SI21064A2 - Amidni derivat amlodipina - Google Patents

Abstract

Derivat amlodipina, ki ima naslednjo formulo, je uporaben kot farmacevtik v zdravljenju angine in hipertenzije bodisi sam ali v kombinaciji z amlodipinom.ŕ

Description

BioOrganics B.V.

Amidni derivat amlodipina

Predloženi izum se nanaša na novo spojino, na postopke za njeno pripravo in na njeno uporabo pri zdravljenju medicinskih motenj. Še zlasti se predloženi izum nanaša na nove derivate amlodipina.

Blokatorji kalcijevih kanalov (kalcijevi antagonisti) so koristni pri zdravljenju srčnih stanj, vključno angine in/ali hipertenzije. Za dikarboksilat-dihidropiridinske derivate je splošno znano, da imajo aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov. Npr., v EP 089 167 in ustreznem US 4,572,909 je opisan razred 2-amino skupina,3,5-dikarboksilat dihidropiridinskih derivatov, kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. V teh dveh patentih je identificirano, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarboml-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ta spojina, ki je sedaj splošno znana kot amlodipin, ima naslednjo formulo:

Amlodipin kaže dobro bio-razpoložljivost in ima dolg razpolovni čas v telesu. V teh patentih je opisano, da so primerne številne kislinske adicijske soli, vendar je kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol identificirana maleatna sol. Vendar pa tržni produkt amlodipina (NORVASC od Pfizerja) uporablja amlodipin bezilat (benzen sulfonat) in ne amlodipin maleata. Dejansko je v kasnejših patentih, EP 244 944 in ustreznem US 4,879,303 navedeno, da ima bezilatna sol določene prednosti v primerjavi z znanimi solmi, vključno dobre lastnosti formuliranja. Očitno so bile pomanjkljivosti amlodipin maleata problemi s tabletiranjem in stabilnostjo, kar je med razvojem povzročilo preskok na bezilatno sol. (Glej Review of Original NDA za NDA # 19-787, 10.10.1990, razpoložljiv pri FDA po zakonu o svobodi informacij (Freedom of Information Act)). Vprašanja/razlogi stabilnosti in tabletiranja niso javno objavljeni v informaciji, kije dostopna pri FDA.

Predloženi izum se nanaša na odkritje novega derivata amlodipina, na njegovo uporabo in na postopke za njegovo pripravo. Specifično predloženi izum zagotavlja spojino z naslednjo formulo (1).

h₃c. h₃co^ o

ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.

Spojina s formulo (1) je koristna kot blokator kalcijevih kanalov in tako se nadaljnji vidiki nanašajo na farmacevtski sestavek, ki obsega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kakor tudi na postopek za zdravljenje angine ali hipertenzije z dajanjem učinkovite količine spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pacientu, ki to zdravljenje potrebuje. Nadalje lahko predloženi izum uporabimo v kombinaciji z amlodipinom kot sestavek farmacevtsko aktivne sestavine. Spojino s formulo (1) lahko pripravimo s postopkom, ki obsega presnovo amlodipina ali njegove soli s spojino karbonilno-aktivirano maleinsko kislino.

Sl. 1 prikazuje ¹ H-NMR spekter za material primera 1.

Spojino s formulo (1) lahko opišemo kot (Z)-4-[(2-{[4-(2-klorofenil)-3(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-2-piridinil]metoksi}etil)amino]-4-okso-2-butenojsko kislino. Razumljivo je, da lahko spojina, predstavljena s formulo (1), obstaja v obliki proste kisline ali v ustrezni obliki amfotermnega iona, in medtem ko sta znotraj pomena strukturne formule vključeni obe obliki, je zaradi enostavnosti prikazana le oblika proste kisline. Nadalje, čeprav se spojina s formulo (1) nanaša na ednino, gre razumeti, da lahko spojina obstoji kot eden od dveh izomerov, povzročenih s kiralnim centrom na 1,4-dihidropiridinskem obroču ali kot zmes izomerov; vsi so zajeti z ednino spojina”.

Spojina s formulo (1) je lahko v obliki soli in je značilno farmacevtsko sprejemljiva sol. Soli vključujejo tiste, tvorjene s kovinskim kationom, kot alkalijskim kationom; tiste, tvorjene z amoniakom ali aminsko spojino, vključno z mono-, di- ali trialkilaminskimi spojinami ali obročnimi aminskimi spojinami, ali s kislino. Bolj specifično kovinske soli vključujejo natrijeve, kalijeve in litijeve soli spojine s formulo (1). Amoniakalne in aminske soli vključujejo soli, izdelane z amoniakom, metilaminom, dimetilaminom, trietilaminom, piridinom in amlodipinom. Ustrezne kislinske soli vključujejo anorganske in organske kisline, kot je klorovodikova, žveplova, fosforjeva, ocetna, propionska, maleinska, fumarna, vinska, benzojska, metansulfonska in benzensulfonska kislina. Soli lahko tvorimo tudi z ambivalentnimi spojinami kot so amino kisline, npr. glicin ali alanin. Prednostne soli vključujejo soli, pripravljene s farmacevtsko sprejemljivo kislino, še zlasti maleinsko kislino. Še ena prednostna sol je sol, ki se tvori z amlodipinom in spojino s formulo (1), še zlasti v molskem razmerju 1:1 spojine s formulo (1) glede na amlodipin.

Spojine s formulo (1) in njene soli so običajno trdne pri sobni temperaturi in so lahko kristalne ali amorfne. Kristalne oblike vključujejo brezvodne oblike, hidratizirane oblike in solvatne oblike. Spojino lahko izoliramo in to z relativno visoko čistoto, značilno nad 50 mas. % čisto, prednostno nad 75 mas.% čisto, bolj prednostno nad 95 mas.% čisto. Vendar pa so vključene tudi relativno nečiste oblike, kot so raztopljene oblike.

Spojino s formulo (1) lahko pripravimo s presnovo amlodipina ali njegove soli s spojino karbonilno aktivirano maleinsko kislino. Reakcija je v bistvu amidacijska reakcija in jo tako favorizira prisotnost kislinskega katalizatorja, povišana temperatura ipd. in takšni drugi amidacijski pogoji, kot so dobro znani strokovnjakom. Spojina karbonilno-aktivirana maleinska kislina pomeni maleinsko kislino ali njen derivat, ki ima dovolj aktivirano karbonilno skupino, da olajša amidacijsko reakcijo z amlodipinom. V nekaterih izvedbah dosežemo karbonilno aktivacijo s prisotnostjo kislinskega katalizatorja, značilno Lewisove kisline kot je aluminijev klorid ali fosforna kislina. Vendar pa je prednostna izvedba uporaba maleinskega kislinskega anhidrida, ki zagotavlja aktivirano karbonilno skupino, ne da bi bil potreben katalizator. Maleinska kislina kot taka, in v odsotnosti katalizatorja ali aktivatorja, ni spojina karbonilno-aktivirana maleinska kislina in ne bo zlahka tvorila spojine s formulo (1), tudi če jo namestimo v prisotnost amlodipina. Reakcija z maleinskim kislinskim anhidridom je podana spodaj.

Na splošno lahko reakcijo tvorbe spojine s formulo (1) izvedemo tako, da amlodipinsko prosto bazo ali njeno sol privedemo v tesen medsebojni stik s spojino aktivirano-karbonilno maleinsko kislino. Prednostno reakcijo izvedemo pri povišani temperaturi, kot je 25-100 °C, bolj tipično 35-50 °C in v ustreznem topilu. Med topili, ustreznimi za adicijsko reakcijo, so aprotična topila, npr. N,N-dimetilformamid, alkoholi, kot je etanol in izopropanol, estri, kot je etilacetat in ogljikovodiki, kot je toluen. Amlodipin in spojino karbonilno aktivirano maleinsko kislino običajno združimo v ustreznih stehiometrijskih razmerjih, namreč 0,9:1 do 1:0,9. Vendar pa lahko koristno uporabimo prebitni amlodipin v primeru, kjer želimo amlodipinsko sol spojine s formulo (1). Torej, v primerih, kadar želimo zmes amlodipina in spojine s formulo (1), kot je natančneje opisano tu spodaj, lahko uporabimo velik molski prebitek amlodipina glede na spojino aktivirano-karbonilno maleinsko kislino, npr. do 50:1, bolj tipično do 20:1 in splošno 2:1 do 10:1 amlodipina glede na spojino karbonilno-aktivirano maleinsko kislino na molski osnovi. Tudi v tej izvedbi lahko neaktivirano-karbonilno maleinsko kislino zagotovimo hkrati s spojino aktiviranokarbonilno maleinsko kislino, da se tvori zmes amlodipin maleatne soli in spojine s formulo (1).

Amlodipinsko prosto bazo lahko pripravimo po postopkih, ki so splošno prikazani v patentu št. U.S. 4,572,909. Druga uporabna sintezna shema za pripravo amlodipina ali njegovih soli z dobrimi dobitki in čistoto preko ftalimidoamlodipinskega intermediata je opisana v provizorični prijavi serijska št. 60/258,613, vloženi 29. decembra 2000, v skupni lasti, celotna vsebina katere je tukaj vključena kot referenca, in v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,351, vloženi 16. marca 2001, kije istočasno v postopku in je v skupni lasti, z naslovom Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in njegovi prekurzorji, celotna vsebina katere je tukaj vključena kot referenca. Maleinska kislina in njen anhidrid, kot tudi kislinski katalizatorji, so tržno dostopni.

Spojino (1) lahko izoliramo iz reakcijskega medija s konvencionalnimi metodami kot je uparjanje ali obarjanje, in jo lahko očistimo s kristalizacijo, npr. pri temperaturi refluksa v ustreznem topilu, npr. estru, kot je etilacetat, alkoholu, kot je propan-2-ol, ali ketonu, kot je aceton. Stereoizomere lahko ločimo s kristalizacijo ali kromatografijo, po izbiri v obliki soli, npr. kot sol z optično aktivno bazo ali kislino s postopki, ki so splošno znani v stroki.

Obdelava spojine (1) z ekvivalentno količino kisline, kot je maleinska kislina, čemur po izbiri sledi stopnja izolacije, kot je obarjanje, uparjanje ali liofilizacija, proizvede kislinsko adicijsko sol spojine s formulo (1) s kislino. Druge soli spojine (1) lahko tvorimo z reakcijo z ekvivalentno količino baze, kot je npr. natrijev hidroksid, da se tvori natrijeva sol spojine s formulo (1).

Spojina s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli so koristni blokatorji kalcijevih kanalov in jih tako lahko uporabimo za zdravljenje kakršnegakoli srčnega stanja, ki bi imelo korist od dajanja blokatorja kalcijevih kanalov. Poleg tega se lahko spojina s formulo (1) pretvori v amlodipin s hidrolizo amidne vezi. Hidroliza amidne vezi se lahko pojavi in vivo, npr. z metabolizacijo v telesu po dajanju. Torej lahko spojino s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli uporabimo kot predzdravilo za amlodipin in jih tako lahko uporabimo na enak način in so uporabne v zdravljenju enakih srčnih stanj kot amlodipin.

Še zlasti lahko spojino s formulo (1) in njene farmacevtsko sprejemljive soli uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki to zdravljenje potrebuje. Specifična oblika angine ni posebno omejena in specifično vključuje kronično stabilno, angino pectoris in vazospastično angino (Prinzmetalovo angino). Spojino lahko dajemo po katerikoli ustrezni poti, vključno oralno ali parenteralno. Pacienti ki jih nameramo zdraviti, vključujejo ljudi in živali, še zlasti živalske sesalce.

Spojino običajno dajemo kot del farmacevtskega sestavka. Torej je nadaljnji vidik izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti vključujejo kakršenkoli inerten ali neaktiven material, uporabljan v izdelavi farmacevtske dozirne oblike. Npr., tabletni ekscipienti vključujejo, toda nanje niso omejeni, kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot so tiste, izdelane iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo spojino s formulo (1) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol samo ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Vključene so tudi druge tekoče oblike, kot so oralne tekočine v obliki zdravilnih tekočin ali suspenzij, kot tudi injektibilne raztopine. Farmacevtski sestavek lahko formuliramo za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi zgoraj opisani farmacevtski sestavki lahko po izbiri vsebujejo enega ali več izmed naslednjih ekscipientov: nosilce, razredčila, barvila, aromatizima sredstva, maziva, solubilizima sredstva, dezintegrante, veziva in konzervanse.

Farmacevtski sestavek je običajno zagotovljen v enotski dozi. Enotsko dozo se značilno daje enkrat ali dvakrat dnevno, bolj značilno enkrat dnevno. V primeru transdermalnega obliža se enotska doza (en obliž) splošno daje vsaj enkrat mesečno, bolj običajno vsaj enkrat na dva tedna in značilno enkrat tedensko. Učinkovita količina spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v enotski dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine je splošno znotraj območja 1 do 100 mg, značilno 1 do 50 mg, bolj značilno 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tabletah, kapsulah itd.), farmacevtski sestavek značilno vsebuje okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Zaradi enostavnosti se vse količine nanašajo na ustrezno količino proste baze, ki je zagotovljena na sestavek.

Se ena izvedba izuma se nanaša na uporabo zmesi spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli z amlodipinom ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo soljo. Kombinacija teh dveh farmacevtsko aktivnih sredstev lahko tvori uporaben sestavek farmacevtsko aktivne sestavine. Splošno sestavek farmacevtsko aktivne sestavine obsega (a) 100 masnih delov amlodipina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli in (b) okoli 0,1 do okoli 1000 masnih delov, običajno 0,5 do 500 masnih delov, bolj značilno 2 do 100 masnih delov spojine s formulo (1) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Amlodipin je prednostno v obliki kislinske adicijske soli, še zlasti maleatne soli. Spojina s formulo (1) je prednostno kislinska adicijska sol, še zlasti maleatna sol ali amlodipinska sol ali njuna zmes. Mešanico lahko dobimo neposredno z nadzorovanjem razmerja spojine karbonilno-aktivirane maleinske kisline glede na ne-karbonilno-aktivirano maleinsko kislino in/ali glede na količino amlodipina. Alternativno lahko sestavek farmacevtsko aktivne sestavine tvorimo z mešanjem amlodipnske spojine s spojino s formulo (1) (ali njenimi ustreznimi oblikami soli itd.) v želenem razmerju.

Za tvorbo farmacevtskega sestavka za zdravljenje hipertenzije ali angine lahko sestavek farmacevtsko aktivne sestavine uporabimo na enak način kot spojino s formulo (1). Specifično takšen farmacevtski sestavek obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivne sestavine in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kot je opisan predhodno. Podobno vsebuje enotska doza med 1 in 100 mg, značilno 1 do 50 mg, bolj značilno 1 do 20 mg, in specifično trdne oralne dozirne oblike (tablete, kapsule itd.) značilno vsebujejo okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg sestavka farmacevtsko aktivne sestavine. Zaradi enostavnosti se navedene količine nanašajo na težo, ki ustreza vsoti proste baze amlodipina in spojine s formulo (1).

Sestavek farmacevtske aktivne sestavine sam zase ali v obliki farmacevtskega sestavka lahko uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki to zdravljenje potrebuje.

Vse zgoraj opisane farmacevtske sestavke lahko izdelamo po znanih metodah in tehnikah. Npr., tablete lahko izdelamo s suhim granuliranjem/neposrednim stiskanjem ali s klasično metodo mokre granulacije. Podobno lahko kapsule izdelamo z mešanjem sestavin in polnjenjem v kapsule. Ustrezen farmacevtski sestavek za zgoraj opisan sestavek farmacevtsko aktivne sestavine, ki ima dobro stabilnost, lahko dobimo z izbiro ekscipientov tako, da imajo pH manjši od 7,0, kadar merimo kot 20 mas.% vodno suspenzijo, kot je bolj popolno opisano v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,346, vloženi 16. marca 2001, kije istočasno v postopku in je v skupni lasti, in ima naslov Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo amlodipin maleat, celotna vsebina katere je tu vključena kot referenca.

Se ena uporaba amlodipin maleamida s formulo (1) je referenčni standard ali referenčni marker za ovrednotenje čisto te amlodipin maleata in farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo amlodipin maleat, kot je bolj popolno opisano v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,347, vloženi 16. marca 2001, kije v skupni lasti in ima naslov Referenčni standard za določevanje čistote ali stabilnosti amlodipin maleata in postopek zanj, celotna vsebina katere je tu vključena kot referenca.

Naslednji primeri ponazarjajo izum.

Primer 1 - priprava spojine s formulo (1) g amlodina raztopimo v 50 ml etil acetata in segrejemo do 60 °C. K tej zmesi dodamo 1,15 g maleinskega anhidrida in zmes stresamo, dokler raztopina ni bistra.

Zmes ohladimo do sobne temperature in pustimo preko noči. Zmes uparimo do suhega in nato sušimo v peči z visokim vakuumom pri 25 °C 3 ure, pri čemer dobimo rumeno trdno snov.

Dobitek: 6,1 g (99 %)

Tal.: 83 °C - 86 °C

Čistota: večja od 95 % (HPLC) ^-NMR spekter:

^-NMR spekter smo izmerili pri 303 K na Bruker Avance-400 v devteriziranem dimetilsulfoksidu pri 400 MHz. Spekter je prikazan na sl. 1.

δ določitev

1.12 (t, 3H, Jii,i2=7,0 Hz, 12-H3)

2.31 (s, 3H, 15-H₃)

3,44 (bq, ~2H, 9-H₂)

3,52 (s, ~3H, 14-H₃)

3,58 (bt, 2H, 8-H₂)

3,99 (m, ~2H, 11-H₂)

4,62 (AB q, 2H, 7-H₂)

5.32 (s, IH, 4-H)

6.27 (d, ~1H, J₄».5'-12,4 Hz, 4”-H)

6,43 (d, ~1H, J₄»,5-=12,4 Hz, 5-H)

7.13 (dt, IH, J₃.4^4-,5-7,7 Hz, J₄.,₆-=l,6 Hz, 4'-H)

7.23 (dt, IH, J₄-,5'=J5',6-7,7 Hz, J₃.₅-=l,0 Hz, 5’-H)

7.28 (dd, IH, J₃'_;4'=7,7 Hz, J_3;5^=l,0 Hz, 3'-H)

7,34 (dd, IH, J₄-,₆-=l,6 Hz, J₅·,6-=7,7 Hz, 6'-H)

8,49 (s, ~1H, 1-H)

9.24 (bt, ~1H, 9’-NH)

-1010

Primer 2 - Priprava zmesi amlodipin maleata in amlodipin amida.

g amlodipina raztopimo v 50 ml etil aceta pri 60 °C. K raztopini dodamo 1,28 g maleinske kisline in 0,12 g anhidrida maleinske kisline in zmes stresamo, dokler ni bistra. Zmes počasi ohladimo do sobne temperature, medtem pa se obori trdna snov. Trdno snov odfiltriramo in speremo z 10 ml etil acetata. Po sušenju v vakuumski peči pri 35 °C 18 ur dobimo 5,55 g trdne snovi.

Po HPLC analizi je vsebnost spojine s formulo (1) glede na amlodipin maleat 1,8 %.

Za izum, ki je opisan, bo strokovnjakom s področja zlahka očitno, da se nadaljnje spremembe in modifikacije aktualnega izvajanja konceptov in izvedb, opisanih tukaj, naredijo zlahka ali se jih da naučiti s prakticiranjem izuma, ne da bi zapustili duh in obseg izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   Spojina s formulo (1) h₃co

   H

   COOH

   O

   O

   Cl (1) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je navedena spojina alkalijska sol, aminska sol ali kislinska adicijska sol.
3. 3. Spojina po zahtevkih 1 ali 2, označena s tem, daje navedena spojina aminska sol.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, daje navedena aminska sol amlodipinska sol navedene spojine.
5. 5. Spojina po zahtevkih 1 ali 2, označena s tem, daje navedena spojina maleatna sol.
6. 6. Farmacevtski sestavek za zdravljenje angine ali hipertenzije, ki je označen s tem, da obsega učinkovito količino spojine s formulo (1)

   -1212 ali njene farmacevtsko sprejemljive soli in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
7. 7. Farmacevtski sestavek po zahtevku 6, označen s tem, da je navedena spojina s formulo (1) v obliki farmacevtsko sprejemljive soli in je navedeni sestavek v enotski dozirni obliki.
8. 8. Farmacevtski sestavek po zahtevkih 6 ali 7, označen s tem, da je farmacevtsko sprejemljiva sol maleatna sol in je navedena spojina s formulo (1) vsebovana v količini, ki usreza 1 do 100 mg.
9. 9. Sestavek farmacevtsko aktivne sestavine, ki obsega amlodipin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol in spojino s formulo (1) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
10. 10. Sestavek po zahtevku 9, označen s tem, da navedeni sestavek obsega 100 masnih delov navedenega amlodipina in 0,1 do 1000 masnih delov navedene spojine s formulo (1).

    -1313
11. 11. Sestavek po zahtevkih 9-10, označen s tem, da navedeni sestavek obsega navedeno spojino s formulo (1) v količini 0,5 do 500 masnih delov.
12. 12. Sestavek po kateremkoli od zahtevkov 9-11, označen s tem, da navedeni sestavek obsega 100 delov amlodipin maleata in 2 do 100 delov maleatne soli, amlodipinske soli ali obeh oblik soli navedene spojine s formulo (1).
13. 13. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino sestavka farmacevtsko aktivne učinkovine po kateremkoli od zahtevkov 9-11, in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
14. 14. Farmacevtski sestavek po zahtevku 13, označen s tem, da je navedeni farmacevtski sestavek v enotski dozirni obliki.
15. 15. Farmacevtski sestavek po zahtevku 14, označen s tem, daje navedena učinkovita količina navedenega sestavka farmacevtsko učinkovite količine znotraj območja 1 do 20 mg.