SI21066A2 - Amlodipin fumarat - Google Patents

Abstract

Spojine amlodipin fumaratne soli so koristne kot blokatorji kalcijevih kanalov in pri zdravljenju ali preprečevanju angine ali hipertenzije. Fumaratne soli odpravljajo tvorbo določenih potencialnih nečistot, za katere je bilo ugotovljeno, da so povezane z amlodipin maleatom.ŕ

Description

Predloženi izum se nanaša na novo spojino, na postopke za njeno pripravo in na njeno uporabo v zdravljenju medicinskih motenj. Še zlasti se predloženi izum nanaša na nove kislinske adicijske soli amlodipina.

Blokatorji kalcijevih kanalov (kalcijevi antagonisti) so koristni pri zdravljenju srčnih stanj, vključno angine in/ali hipertenzije. Za dikarboksilat-dihidropiridinske derivate je splošno znano, da imajo aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov. Npr. EP 089 167 in ustrezen US 4,572,909 opisujeta razred 2-amino skupina-3,5-dikarboksilat dihidropiridinskih derivatov kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. Ta dva patenta identificirata, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dibidropiridin. Ta spojina, ki je sedaj splošno znana kot amlodipin, ima naslednjo formulo:

Amlodipin kaže dobro bio-razpoložljivost in ima dolg razpolovni čas v telesu. V teh patentih je opisano, da so primerne številne kislinske adicijske soli, vključno s fumarati, vendar je kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol identificirana maleatna sol. Vendar pa tržni produkt amlodipina (NORVASC od Pfizerja) uporablja amlodipin bezilat (benzen sulfonat) in ne amlodipin maleata. Dejansko je v kasnejših patentih EP 244 944 in ustreznem US 4,879,303 navedeno, da ima bezilatna sol določene prednosti v primerjavi z znanimi solmi, vključno dobre lastnosti formuliranja. Očitno so bile pomanjkljivosti amlodipin maleata problemi s tabletiranjem in stabilnostjo, kar je med razvojem povzročilo preskok na bezilatno sol (glej Review of Original DNA za DNA # 19-787 10.10.1990, kije razpoložljiv pri FDA po zakonu o svobodi informacij (Freedom of Information Act)). Spodnja vprašanj a/razlogi stabilnosti in tabletiranja niso javno objavljeni v informaciji, ki je dostopna pri FDA.

Predloženi izum se nanaša na fumaratne soli amlodipina. Še zlasti se po enem vidiku izum nanaša na kislinsko adicijsko sol amlodipina s fumamo kislino. Še en vidik izuma se nanaša na amlodipin fumarat v kristalnem stanju. Prednostna oblika amlodipin fumarata je amlodipin hemifumarat.

Izum se nanaša tudi na postopek, ki obsega vzpostavitev amlodipinske proste baze ali njegove soli v stik s fumamo kislino ali njeno amonijevo soljo v prisotnosti topila, da se tvori amlodipin fumarat.

Nadaljnji vidiki izuma vključujejo postopek za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije, ki obsega dajanje učinkovite količine amlodipin fumarata pacientu, ki to zdravljenje potrebuje, kot tudi na farmacevtski sestavek za uporabo v zdravljenju in/ali preprečevanju angine ali hipertenzije, ki obsega učinkovito količino amlodipin fumarata skupaj s farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.

Ta izum se nanaša na novo sol amlodipina, ki nima problemov, povezanih z maleatno soljo, in je ustrezen ekvivalent bezilatni soli. Po predloženem izumu je zagotovljena kislinska adicijska sol amlodipina s fumamo kislino, t.j. amlodipin fumarat.

Za razliko od maleinske kisline, obstaja fumama kislina v trans konfiguraciji. Sedaj smo odkrili, da je problem s tvorbo in/ali stabilnostjo amlodipin maleata možnost za aminski dušik amlodipina, da reagira z dvojno vezjo maleinske kisline, pri čemer se tvori amlodipin aspartat z naslednjo formulo:

Ta reakcija je Michaelov tip adicije. Predloženi izum se izogiba tvorbi amlodipin aspartata z izbiro drugačnega aniona soli. Čeprav tako maleinska kislina kot fumama kislina vsebujeta ogljikovo dvojno vez, je zaradi transkonfiguracije fumame kisline še zlasti onemogočeno, da bi se Michaelov tip adicije pojavil s fumamo kislino. Zatorej aspartatnega derivata ne moremo tvoriti s fumamo kislino in se temu določenemu vprašanju nečistote/stabilnosti, sedaj znanemu, da je povezan z amlodipinom, izognemo.

Amlodipin fumarat, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni kakršnokoli kislinsko adicijsko sol, tvorjeno s presnovo/združevanjem fumame kisline z amlodipinom; npr. kakršnokoli sol, ki obsega amlodipinske katione in anione fumame kisline. Npr. vključene so tako trdne kot raztopljene oblike, kot so kristalne in amorfne oblike. Nadalje ni potrebno, daje razmerje amlodipina proti fumami kislini 1:1, čeprav je takšno vključeno, da bi imeli spojino amlodipin fumarat. Npr. prednostni amlodipin fumarat ima razmerje 2 : 1, kar ustreza hemifumaratu. Ta in druga specifična razmerja amlodipina proti fumami kislini so vsa zajeta v enem generičnem terminu amlodipin fumarat. Kristalne oblike so lahko brezvodne, hidrati, solvati itd. Nadalje gre razumeti, da lahko spojina zaradi prisotnosti kiralnega centra na 1,4dihidropiridinskem obroču obstaja kot eden izmed dveh enantiomerov. Oblike lahko ločimo npr. s kristalizacijo ali kromatografijo amlodipinske proste baze ali njene soli z optično aktivno kislino in lahko jih prevedemo v ustrezno fumaratno sol. Posamezni enantiomeri, kot tudi njihove zmesi, so prav tako zajeti s posameznim izrazom amlodipin fumarat.

Amlodipin fumarat lahko pripravimo z vzpostavitvijo amlodipina (kot proste baze) ali njegove kislinske adicijske soli, drugačne od fumarata, v stik s fumamo kislino ali njeno amonijevo soljo v ustreznem topilu, prednostno tako s fumamo kislino kot amlodipinom, ki sta oba popolnoma raztopljena v ustreznem topilu. Splošno se amlodipin fumarat obori iz raztopine ali reakcijske zmesi. Obarjanje je lahko spontano v odvisnosti od uporabljenega topila in pogojev. Alternativno lahko obarjanje induciramo z znižanjem temperature topila, še zlasti če je začetna temperatura ob stiku povišana. Obarjanje lahko olajšamo tudi z znižanjem volumna raztopine ali z dodajanjem kontratopila, t.j. tekočine, ki se meša s topilom, v kateri je amlodipin fumarat manj topen. Amlodipin ali njegovo sol za uporabo v izdelavi predloženega izuma lahko dobimo s postopki, ki so dobro znani v stroki, vključujoč tiste, ki so opisani v zgoraj omenjenih patentih, kot tudi v US 4,572,909. Še ena uporabna sintezna shema za izdelavo amlodipina ali njegovih soli v dobrih dobitkih in čistoti preko ftalimidoamlodipin intermediata je opisana tudi v provizorični prijavi serijska št. 60/258,613, vloženi 29. decembra 2000, v skupni lasti, katere celotna vsebina je tu vključena kot referenca, in v ZDA patentni prijavi serijska št. 09/809,351, vloženi 16. marca 2001, v skupni lasti in naslovljeni Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in njegovi prekurzorji celotna vsebina katere je tu vključena kot referenca. Fumama kislina in njene amonijeve soli so dobro znane kot take in so zlahka na voljo strokovnjaku s področja.

Topila, uporabna za izvedbo reakcije soli, vključujejo vodo, alkohol, kot je metanol ali etanol, keton, kot je aceton ali metil izobutil keton, ester, kot je etilacetat, eter, kot je dietileter ali tetrahidrofuran, nitril, kot je acetonitril, dipolama aprotična topila, kot je dimetilsulfoksid ali dimetilformamid, ogljikovodike, kot je heksan ali toluen in njihove zmesi. Prednostna topila so tista, v katerih so reaktanti bolj topni kot je produkt amlodipin fumarat. Na ta način reakcijo tvorbe soli spremlja spontano obarjanje proizvedene fumaratne soli iz raztopine. Primeri so alkoholi, kot je etanol in izopropanol, estri, kot je etil acetat in ogljikovodiki kot je toluen.

Oborjeno fumaratno sol lahko izoliramo v trdnem stanju s konvencionalnimi postopki kot je filtriranje ali centrifugiranje, čemur po izbiri sledi spiranje in/ali sušenje, in jo lahko očistimo s kristalizacijo, npr. pri povišani temperaturi v ustreznem topilu, npr.

vodi, alkoholu, kot je metanol ali ketonu, kot je aceton. Zgoraj opisani postopki omogočajo proizvodnjo spojine amlodipin fumarata v kristalnem stanju.

Amlodipin fumarat se prednostno tvori kot sol z molskim razmerjem 2 : 1 med amlodipinom in fumamo kislino (= amlodipin (2 : 1) fumarat ali amlodipin hemifumarat) saj je takšna sol netopna ali le slabo topna v vodi in v večini običajno uporabljanih organskih topil. Amlodipin hemifumarat se lahko tvori celo takrat, kadar pri tvorbi soli uporabimo prebitek amlodipina ali prebitek fumame kisline. Zaradi njegove omejene topnosti v vodi, je amlodipin fumarat prednostno spojina za določene izvedbe predloženega izuma, še zlasti za farmacevtske sestavke s počasnim ali podaljšanim sproščanjem. Ker ima nizko topnost v vodi lahko profil sproščanja amlodipina v telesu lažje uravnavamo in podaljšamo. Z uporabo te soli kot aktivne sestavine v tabletah ali kapsulah se lahko izognemo ali zmanjšamo druga sredstva za povečanje počasnega ali podaljšanega sproščanja (npr. posebni prevleki, posebnim ekscipientom, kot so netopni polimeri itd.).

Amlodipin fumarat lahko dobimo tudi v amorfni obliki npr. z liofilizacijo raztopine amlodipina in fumame kisline v ustreznem topilu, npr. v vodi. Takšne amorfne oblike so lahko prednostne v primerjavi s kristalnimi oblikami, saj jih lahko dobimo v fino uprašeni obliki z dobrimi lastnostmi topnosti.

Amlodipin fumarati in še zlasti amlodipin hemifumarat, lahko obstajajo v obliki brez topila, ali pa ga lahko izoliramo kot hidrat ali solvat. Hidrati in solvati amlodipin fumarata, še zlasti hidrati ali solvati amlodipin hemifumarata, tvorijo še en vidik izuma.

Amlodipin fumarat lahko okarakteriziramo z množico običajnih metod, kot je IR spekter, tališče, krivulja DSC itd. Strukturo in razmerje amlodipin/fumama kislina lahko dokažemo z merjenjem 'H-NMR spektra in/ali s titracijskimi metodami.

Amlodipin fumarat se pretvori v amlodipinsko prosto bazo in vivo in tako sodeluje pri farmacevtski aktivnosti amlodipina. Potemtakem lahko spojino uporabimo kot ustrezno obliko amlodipina za dajanje amlodipina pacientu, ki ga potrebuje. Zaradi svoje omejene topnosti v telesnih tekočinah je amlodipin hemifumarat še zlasti koristna oblika soli amlodipina, še zlasti za izdelovanje končnih oblik s počasnim ali modificiranim sproščanjem, toda njegova uporaba nanje ni omejena.

Amlodipin fumarat je uporaben blokator kalcijevih kanalov in ga tako lahko uporabimo za zdravljenje kakršnegakoli srčnega stanja, ki bi imelo korist od dajanja blokatorja kalcijevih kanalov. Še zlasti lahko amlodipin fumarat uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki ga potrebuje. Specifična oblika angine ni posebno omejena in specifično vključuje kronično stabilno angino pectoris in vazospastično angino (Prinzmetalovo angino). Spojino lahko dajemo po katerikoli ustrezni poti, vključno oralno ali parenteralno. Pacienti, ki jih nameravamo zdraviti, vključujejo ljudi in živali, še zlasti ljudi in sesalce.

Spojino običajno dajemo kot del farmacevtskega sestavka. Potemtakem je nadaljnji vidik izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino amlodipin fumarata in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti vključujejo kakršenkoli inertni ali neaktivni material, ki ga uporabimo v izdelavi farmacevtske dozirne oblike. Npr. tabletni ekscipienti vključujejo, toda nanje niso omejeni, kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot so tiste, izdelane iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo amlodipin fumarat sam ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Vključene so tudi tekoče dozirne oblike, kot so oralne tekočine v obliki raztopin ali suspenzij, kot tudi injektibilne raztopine. Farmacevtski sestavek je lahko formuliran za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi zgoraj opisani farmacevtski sestavki lahko po izbiri vsebujejo enega ali več izmed naslednjih ekscipientov: nosilce, razredčila, barvila, aromatizima sredstva, maziva, solibilizima sredstva, dezintegrante, veziva in konzervanse.

Farmacevtski sestavek običajno pripravimo v enotski dozi. Enotsko dozo značilno dajemo enkrat ali dvakrat dnevno, bolj značilno enkrat dnevno. V primeru transdermalnega obliža enotsko dozo (en obliž) splošno dajemo vsaj enkrat mesečno, bolj običajno vsaj enkrat na dva tedna, in značilno enkrat tedensko. Učinkovita količina fumame kislinske adicijske soli amlodipina v enotski dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine je splošno znotraj območja od 1 do 100 mg, značilno 1 do 50 mg, bolj značilno 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tabletah, kapsulah itd.) farmacevtski sestavek značilno vsebuje okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg amlodipin fumarata. Zaradi enostavnosti se vse količine nanašajo na ustrezno količino amlodipinske proste baze dobavljene sestavku. Specifični primeri farmacevtskih sestavov vključujejo tiste, ki so opisani v EP 244944, kjer je amlodipin hemifumarat uporabljen kot aktivna sestavina.

Vse zgoraj opisane farmacevtske sestavke lahko pripravimo z znanimi metodami in tehnikami. Npr., tablete lahko izdelamo s suho granulacijo/direktnim stiskanjem ali s klasično metodo mokre granulacije. Značilno tablete izdelamo z mešanjem, polnjenjem in stiskanjem v tablete. Stopnja mešanja lahko obsega mokro granulacijo ali suho granulacijo. Podobno lahko izdelamo kapsule z mešanjem sestavin in polnjenjem v kapsule.

Naslednji primeri ponazarjajo izum.

Primer 1

Amlodipin hemifumarat g amlodipina raztopimo v 100 ml etanola. K tej raztopini dodamo pri sobni temperaturi 2,83 g fumame kisline, raztopljene v 100 ml vročega etanola. Trdno snov, ki se tvori, filtriramo in speremo z 2x10 ml etanola. Po sušenju v vakuumski peči pri 35 °C dobimo lig bele trdne snovi.

Tal.: 170,5 °C-172,5 °C.

¹ H-NMR spekter

¹ H-NMR. spekter smo izmerili pri 303,2 K na Bruker Avance-400 v devterizirani ocetni kislini pri 400 MHz.

δ (ppm) določitev

1,14 (t,3H,J_ZU2=7,0Hz,H-12);

2,32 (s, 3H, H-15);

3,36 (bdd, 2H, H-9);

3,59 (s, 3H, H-14);

3,90 (bt, 2H, H-8);

4,04 (q, 2H,,//7 72=7,0Hz, H-l 1);

4,77 (Abq, 2H, H-7);

5,41 (s, IH, H-4);

6,86 (s, IH, H-2);

7,05 (dt, IH, J₃'₄^ Λτ=7,8Ηζ, Λ',6'=1,5Ηζ, H-4');

7,15 (dt, IH, Λ-,5'=Λ',6'=7,8Ηζ, J₃^= 1,0Hz, H-5');

7,23 (dd, IH, Λ^7,8Ηζ, Λ,₅<=1,0Ηζ, H-3');

7,41 (dd, IH, Λ-,₆.=7,8Ηζ, Λ',6'=1,5Ηζ, H-6');

¹³C-NMR spekter:

...

C-NMR spekter smo izmerili pri 303,3 K na Bruker Avance-400 v devtenziram ocetni kislini pri 100,6 MHz.

δ [ppm]

14.53 19,15 38,29 40,63

51.54 61,70 67,72 68,81 102,93 104,37 128,04 128,66 130,24 132,48 133,26 135,35

146,36,146,45

146,85

168,78

169,70,169,75 določitev (C-12);

(C-15);

(C-4);

(C-9);

(C-14);

(C-ll);

(C-8);

(C-7);

(C-3);

(C-5);

(C-5¹);

(C-4');

(C-3¹);

(C-6’);

(C-2¹); (2xC-2); (C-2,C-6); (C-1’);

(C-10);

(2xC-l,C13).

-1010

Primer 2

Amlodipin hemifumarat g amlodipinske proste baze raztopimo v 75 ml dimetilsulfoksida. K tej raztopini dodamo pri sobni temperaturi 2,84 g fumame kisline. Pri sobni temperaturi dobimo bistro raztopino nekaj trenutkov predno se tvori trdna snov. Trdno snov odfiltriramo in speremo z 2x10 ml vode. Po sušenju v vakuumski peči pri 50 °C dobimo 10,5 g bele trdne snovi.

Tal.: 170,8 °C-172,6 °C

Primer 3

Amlodipin hemifumarat g fumame kisline raztopimo v zmesi 100 ml etanola in 10 ml vode pri 50 °C. K tej raztopini dodamo 5 g amlodipinske proste baze v delih v obdobju 10 minut. Trdna snov se tvori približno 5 minut po tem, ko je dodajanje končano. Suspenzijo segrevamo, dokler ne dobimo raztopine in zmes počasi ohladimo do sobne temperature. Dobimo trdno snov, katero odfiltriramo in speremo z 2x20 ml zmesi etanol/voda (9/1 v:v). Po sušenju v vakuumski peči pri 40 °C 18 ur dobimo 3,21 g bele trdne snovi.

Tal.: 170,3 °C-172,6°C.

-1111

Primer 4

Farmacevtska tableta, ki obsega amlodipin hemifumarat

Sestava:

ADP sol ekv. ADP bazi:	5,0 mg	10,0 mg
amlodipin hemifumarat	5,71 mg	11,42 mg
brezvodni kalcijev hidrogen fosfat	63,0 mg	126,0 mg
mikrokristalna celuloza	124,1 mg	248,1 mg
natrijev škrobni glikolat	4,0 mg	8,0 mg
magnezijev stearat	2,0 mg	4,0 mg
Skupno	198,81 mg	397,52 mg

Postopek izdelave:

- Amlodipin hemifumarat presejemo skozi 500 gm sito.

- Brezvodni kalcijev hidrogen fosfat, mikrokristalno celulozo, natrijev škrobni glikolat in magnezijev stearat presejemo skozi 850 gm sito.

- Amlodipin hemifumarat, brezvodni kalcijev hidrogen fosfat, mikrokristalno celulozo in natrijev škrobni glikolat prenesemo v mešalnik s prostim padom in mešamo 15 minut pri okoli 25 obr/min.

- Dodamo magnezijev stearat in praškasto mešanico mešamo še nadaljnjih 5 minut pri okoli 25 obr/min.

- Tablete stisnemo z uporabo Korsch EKO ekscentrične stiskalnice.

Claims (8)

1. Patentni zahtevki

   1. Kislinska adicijska sol amlodipina s fumamo kislino.
2. 2. Amlodipin fumarat v kristalnem stanju.
3. 3. Amlodipinska sol po zahtevkih 1 ali 2, označena s tem, da je sol amlodipin hemifumarat.
4. 4. Farmacevtski sestavek za uporabo v zdravljenju in/ali preprečevanju angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino spojine po kateremkoli od zahtevkov 1-3 in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
5. 5. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4, označen s tem, daje navedem sestavek v enotski dozirni obliki za oralno dajanje in je navedena učinkovita količina znotraj območja 1-20 mg na osnovi teže amlodipinske proste baze.
6. 6. Farmacevtski sestavek po zahtevkih 4 ali 5, označen s tem, daje navedena enotska dozirna oblika oblika tablete ali kapsule.
7. 7. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov 4-6, označen s tem, da je navedena učinkovita količina 2,5, 5 ali 10 mg na osnovi teže amlodipinske proste baze.
8. 8. Farmacevtski sestavek po kateremkoli od zahtevkov 4-7 , označen s tem, da je navedena spojina amlodipin hemifumarat.