NL1018759C1 - Amlodipinehemimaleaat. - Google Patents
Amlodipinehemimaleaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1018759C1 NL1018759C1 NL1018759A NL1018759A NL1018759C1 NL 1018759 C1 NL1018759 C1 NL 1018759C1 NL 1018759 A NL1018759 A NL 1018759A NL 1018759 A NL1018759 A NL 1018759A NL 1018759 C1 NL1018759 C1 NL 1018759C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amlodipine
- hemimalate
- solvent
- hypertension
- effective amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
AMLODIPINEHEMIMALEAAT
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige 5 uitvinding betrekking op een nieuw zuuradditiezout van amlodipine.
Farmaceutische producten met anti-angina en anti-hypertensieve eigenschappen worden beschreven in US 4,572,909 en US 4,879,303. Een bijzonder belangrijke 10 verbinding van die, welke beschreven worden, is amlodipine, ±2-[(2-amino-ethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedicarbonzuur-3-ethyl-5-methylester. Amlodipine heeft de volgende structuurformule: 15 .
H
o T 0 20 cya
De verbinding wordt gebruikt voor de bereiding van 25 een geneesmiddel met calciumkanaalblokkerende activiteit, dat bruikbaar is bij de beheersing van hypertensie en angina pectoris. Bijzonder bruikbare vormen van amlodipine voor gebruik in de menselijke geneeskunde zijn maleaat- en benzeensulfonaatzouten ervan. De voorbeelden 30 9, 11, 12 en 22 van US 4,572,909 alsook J. Med. Chem.
29, 1698 (1986), beschrijven de bereiding van amlodipinemaleaat (in een 1:1 molaire verhouding) door een reactiemengsel, dat in situ bereide, ruwe amlodipinebase bevat, op te lossen in ethylacetaat of 35 ethanol en vast maleinezuur toe te voegen, waarbij het 1018759· 2 maleaatzout van amlodipine neerslaat. Het zout wordt dan geïsoleerd door filtratie en herkristalliseerd vanuit ethulacetaat of vanuit aqeton/ethylacetaat 1:1. De beschrijving van amlodipinemaleaat uit de stand der 5 techniek ging dus over een verbinding met een 1:1 molaire verhouding tussen amlodipine -en maleïnezuur. Deze verbinding moet preciezer amlodipinewaterstofmaleaat genoemd worden.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de 10 ontdekking van een nieuw zout van amlodipine, dat bruikbaar is voor de bereiding van geneesmiddelen die amlodipine bevatten en een geschikte equivalent zijn voor het op de markt zijnde amlodipinebenzeensulfonaat. Specifiek gezegd heeft de onderhavige uitvinding 15 betrekking op amlodipinehemimaleaat met formule (1) / H \ / CH3 \ ΛΪΟΟΗ r/rV^"’ Koch ' if ^ (1).
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft 25 betrekking op een werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met maleïnezuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinehemimaleaat te vormen.
30 Een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het aan een patiënt die dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van een amlodipinehemimaleaat, alsook op een 35 farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat samen met een farmaceutisch aanvaarbare hulpstof omvat.
1018759¾ 3
Fig. 1 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 1.
Fig. 2 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 2.
5 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking van een nieuwe vorm van een maleaatzout van amlodipine, namelijk amlodipinehemimaleaat. Een hemimaletaat wordt gekenmerkt door in wezen een 2:1 molaire verhouding tussen amlodipine en maleïnezuur. De 10 verbinding met formule (1) is bruikbaar voor de behandeling van diverse cardiovasculaire stoornissen, bijvoorbeeld hypertensie en angina.
De verbinding met formule (1) heeft een chiraal centrum op de 1,4-dihydropyridinering van de 15 amlodipinerest en kan dus in twee optisch actieve vormen voorkomen. De vormen kunnen door middel van kristallisatie of chromatografie worden gescheiden van de vrije base, eventueel als een zout met een optisch actief zuur, en worden omgezet in het overeenkomstige 20 hemimaleaatzout. De individuele isomeren en mengsels daarvan van de verbinding met formule (1) vallen alle binnen het kader van de enkele term "amlodipinehemimale aat" .
De onderhavige uitvinding verschaft ook een 25 werkwijze voor de bereiding van de verbinding met formule (1), die omvat het in contact brengen van amlodipine of een zout daarvan met maleïnezuur om amlodipinehemimaleaat te vormen. Bij voorkeur wordt het amlodipinehemimaleaat uit het oplosmiddel neergeslagen na de stap van het in 30 contact brengen. Het neerslaan kan spontaan gebeuren bij de temperatuur van het mengen, maar het kan ook worden vergemakkelijkt door de verkregen oplossing af te koelen, het volume van de oplossing te verkleinen of door een contra-oplosmiddel toe te voegen, d.w.z. een vloeistof 35 die mengbaar is met het oplosmiddel en waarin het amlodipinehemimaleaat minder oplosbaar. is. In één uitvoeringsvorm worden twee molaire equivalenten van amlodipine of een zout daarvan gemengd met één equivalent 10t8759if 4 maleïnezuur of het ammoniumzout daarvan in een geschikt oplosmiddel, gevolgd door het neerslaan van de amlodipinehemimaleaatverbinding uit het oplosmiddel. De temperatuur kan variëren van het smeltpunt van het 5 oplosmiddel, meer in het algemeen vanaf kamertemperatuur, tot de temperatuur van het kookpunt van het oplosmiddel.
Amlodipinehemimaleaat kan echter worden gevormd, wanneer één equivalent van amlodipine of een zout daarvan in contact wordt gebracht met één equivalent maleïnezuur; 10 bijv. door 1:1 molaire hoeveelheden amlodipinebase en maleïnezuur op te lossen in een zeer verdunde waterige omgeving (tenminste 200 ml water per 1 gram amlodipine) bij kamertemperatuur, waardoor amlodipinehemimaleaat spontaan kristalliseert na een bepaalde rustperiode.
15 De vrije base van amlodipine kan worden bereid volgens de werkwijzen die op algemene wijze uiteengezet zijn in US 4.572.909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via ftaalimidoamlodipine als 20 een tussenverbinding wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258.613, die werd indiend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom 25 zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als 30 referentie. Maleïnezuur is commercieel verkrijgbaar.
Geschikte oplosmiddelen omvatten water, een alcohol zoals methanol of ethanol, een keton zoals aceton of methylisobutylketon, een ester zoals ethylacetaat, een ether zoals diethylether of tetrahydrofuran, een nitril 35 zoals acetonitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, een koolwaterstof zoals hexaan of tolueen en mengsels daarvan.
1018759¾ 5
Teneinde de vorming van bepaalde onzuiverheden tijdens de zoutvormingsreactie te vermijden, kan het gewenst zijn dat het amlodipine en maleïnezuur worden gecombineerd onder zure omstandigheden, zoals vollediger 5 wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258.612, die werd ingediend op 29 december 2000 en waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in 10 behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.
15 Het neergeslagen amlodipinehemimaleaat kan worden geïsoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel gevolgd door wassen en/of drogen en het kan worden gezuiverd door kristallisatie, bijvoorbeeld bij een 20 verhoogde temperatuur in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een keton zoals aceton. Dergelijke werkwijzen maken de productie van de verbinding in kristallijne toestand mogelijk.
25 Het amlodipinehemimaleaat kan ook wórden verkregen in amorfe vorm, bijv. door het vriesdrogen van een oplossing daarvan, die gevormd wordt met een geschikt oplosmiddel, bijv. in water. Dergelijke amorfe vormen kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne 30 vorm, omdat ze kunnen worden verkregen in een fijnpoederige vorm met goede oplosbaarheidseigenschappen.
Amlodipinehemimaleaat kan bestaan in een oplosmiddelvrije vorm of het kan worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. Na de gebruikelijke isolatie van 35 een product, dat verkregen wordt door kristallisatie of neerslaan van amlodipinehemimaleaat uit een waterige oplossing, d.w.z. na filtratie, wassen en drogen onder vacuüm bij omgevingstemperatuur, wordt normaal een 1018759* 6 hydraat van amlodipinehemimaleaat verkregen. Het product bevat diverse hoeveelheden water (tot 70 %) en na langer drogen onder vacuüm onder licht verhoogde temperatuur vermindert de hoeveelheid water tot een watergehalte van 5 ongeveer 1,9 - 2,0 %, hetgeen overeenkomt met een monohy-draat. Aan de andere kant kunnen na het onderwerpen van watervrij amlodipinehemimaleaat aan langdurig staan onder verhoogde vochtigheid hydraten worden geïsoleerd die 2,5, 4 en 5 molaire equivalenten water bevatten. De 10 amlodipinehemimaleaathydraten, vooral het monohydraat, vormen een bijzonder aspect van de uitvinding en alle worden omvat door de bovenstaande formule (1) alsook door de enkele term "amlodipinehemimaleaat".
Onder drogen bij verhoogde temperaturen kan het 15 gebonden water uit een hydraat worden verwijderd onder de vorming van een anhydraat. De anhydraatvorm van amlodipinehemimaleaat is in wezen metastabiel (hygroscopisch) en onder omgevingsvochtigheid en in het bijzonder bij verhoogde vochtigheid absorbeert deze 20 langzaam water en wordt het een gehydrateerde vorm. De stap van dehydratie en rehydratie kan ten voordele worden gebruikt voor het verbeteren/manipuleren van de kris-talgrootte van het amlodipinehemimaleaathydraat. Dit is bruikbaar voor praktische toepassingen van het 25 hemimaleaat in farmaceutische doseringsvormen zoals tabletten of capsules, waarin de deeltjesgrootte van de actieve verbinding van belang kan zijn.
Een methanolsolvaat van amlodipinehemimaleaat kan worden bereid door het neerslaan van 30 amlodipinehemimaleaat uit een methanoloplossing, filteren en drogen van de verkregen vaste stof onder vacuüm bij omgevingstemperatuur. Het methanolsolvaat bevat ongeveer 6 % methanol, hoewel de hoeveelheid gebonden methanol kan variëren. Langdurig drogen onder vacuüm bij verhoogde 35 temperatuur levert een ongesolveerd amlodipinehemimaleaat op dat identiek is aan het hierboven beschreven anhydraat.
tOt8759· 7
Er wordt niet uitgesloten dat amlodipinehemiraaleaat ook solvaten vormt met andere oplosmiddelen die bruikbaar zijn bij zijn bereiding of zuivering; dergelijke solvaten vallen ook binnen het kader van de uitvinding.
5 Amlodipinehemimaleaat kan worden gekarakteriseerd aan de hand van een reeks van fysische kenmerken. Het vertoont een IR-spectrum dat duidelijk te onderscheiden is van dat van amlodipinemaleaat. Indien verkregen in gehydrateerd of gesolveerde vorm, heeft het geen 10 gedefinieerd smeltpunt; DSC- ,en TGA-analyse duiden erop dat het smelt onder het vrijkomen van het gebonden oplosmiddel in het bereik van ongeveer 85 - 100°C.
De structuur en verhouding amlodipine/maleïnezuur van het product kunnen worden bevestigd door het NMR-15 'spectrum te meten en dit te vergelijken met dat van amlodipinemaleaat, dat bereid wordt met een werkwijze uit de stand der techniek.
Amlodipinehemimaleaat kan in vivo omgezet worden in amlodipine en het heeft düs in wezen de farmaceutische 20 activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve is amlodipinehemima-leaat een bruikbaar calciumkanaalblokkerend middel en het kan dus gebruikt worden om elk hartziekte te behandelen waarbij het nuttig zal zijn een calciumkanaalblokkerend middel toe te 25 dienen. In het bijzonder kan het amlodipinehemimaleaat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet in het bijzonder 30 beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastissche angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De "patinten" die men beoogt te behandelen, omvatten mensen 35 en niet-menselijke dieren, vooral mensen en niet-menselijke zoogdieren.
De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat voor het 101 87 59« 8 behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat. Hulpstoffen omvatten elk inert of niet-actief materiaal dat gebruikt 5 wordt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor tabletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar zijn niet hiertoe beperkt. Capsules zoals die gemaakt van gelatine, kunnen amlodipinehemimaleaat alleen of gemengd 10 met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in 15 de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel één of meer van de volgende hulpstoffen bevatten: dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegrerende 20 middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.
Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer algemeen eenmaal per dag. In het geval van een 25 transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (één pleister) in algemeen eenmaal per maand opgebracht, meer gebruikelijk tenminste eenmaal per twee weken en in het algemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat in een eenheidsdosis voor het 30 behandelen of voorkomen van hypertensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van 1 - 100 mg, vaak 1 -50 mg en meestal 1 - 20 mg. In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het algemeen ongeveer 1, 2,5, 35 5,0 of 10 mg van het amlodipinehemimaleaat. Voor de eenvoud verwijzen alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine die aan het preparaat wordt verschaft. De gebruikelijke 1018759* 9 aanvankelijke orale dosis amlopodine voor mensen voor zowel hypertensie als angina is 5 mg eenmaal per dag, met een maximale dosis van 10 mg eenmaal per dag. Kleine, broze of oudere individuen of patiënten met 5 leverinsufficiëntie kunnen starten met 2,5 mg eenmaal per dag en deze dosis kan worden gebruikt, wanneer amlodipine samen met een andere anti-hypertensie therapie wordt gegeven. Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in 10 EP 244944, waarin amlodipinehemimaleaat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.
Farmaceutische preparaten met voorkeur zullen een pH hebben binnen het bereik van ongeveer 5,5 tot 7,0, wanneer ze gemeten worden als een 20 gew.%-ige waterige 15 slurrie, zoals in meer detail beschreven wordt in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken vaii amlodipine, derivaten 20 daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Deze preparaten verschaffen in het algemeen een goede of verbeterde stabiliteit.
Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten 25 kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld worden gemaakt door droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke werkwijze van natte verkorreling. In het algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, 30 afvullen en persen tot tabletten. De mengstap kan een natte verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen te mengen en de capsule af te vullen.
De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.
35
Voorbeeld 1 - Amlodipinehemimaleaat 50 g van de vrije base van amlodipine en 7,1 g maleïnezuur worden toegevoegd aan 1250 ml water van 50°C.
1018759» 10
Het mengsel wordt verwarmd tot 80°C en 10 minuten geroerd. De resulterende suspensie laat men afkoelen tot kamertemperatuur en hij wordt 10 uur geroerd bij kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze 5 wordt afgefiltreerd, gewassen met 2 x 50 ml water en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C.
Opbrengst: 55,7 g (98 % opbrengst berekend op basis van het maleïnezuur).
Smeltpunt: 89,7°C - 94,7°C (5°C/min.) 10 ongecorrigeerd.
Massaspectrum: FAB+: 933,2 NMR-spectrum: 15 5'[fY 0 6'ΚΛο 2-Ah
,4^0^V°0^12 2 YH
15^Κ^Υ°Υ^ΝΗ02 20
Het Ή-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.
25 δ toekenning 1,13 (t, 3H, J1112 = 7,0 Hz, H-12) ; 2.33 (s, 3H, H-15); 2,95 (bdd, 2H, H-9) ; 3,53 (s, 3H, H-14); 30 3,59 (bt, 2H, H-8) ; 4,00 (m, 2H, H-ll); 4,65 (ABq, 2H, H-7); 5.34 (S, 1H, H-4); 6,07 (S, 1H, H-2"); 35 7,15 (dt, 1H,' J314, = J41/5, = 7,8 Hz, J4, 6, = 1,5 Hz, H-4’); 7,25 (bt, 1H, H-51); 1018759¾ 11 7,28 (dd, 1H, J3,i4, = 7,8 Hz, J3,51 = 1,0
Hz, H-3'); 7.37 (dd, 1H, J5,i6, = 7,6 Hz, J4,6, = 1,5 Hz, H-6').
5 13C-NMR-spec trum:
Het 13C-NMR-spectrum wordt gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide 10 bij 100,6 MHz.
Ö toekenning 13,97 (C-12); 18,07 (C-15); 15 36,76 (C-4); 39.58 (C-9); 50.37 (C-14); 59,23 (C-ll); 66.59 (C-7); 20 69,52 (C-8); 101,85, 101,88 (C-3, C-5); . 127,27 (C-5'); 127,65 (C-41); 128,90 (C-3 *); 25 130,92 (C-6); 131,10 (C-2'); 136,01 (2x C-2"); 145,16, 145,22 (C-2, C-6) ; 145,72 (C-l1); 30 166,25 (C-10); 167,10, 167,21 (2xC-l"f C-13).
IR-spectrum (KBr): Zie Fig. 1.
35 Voorbeeld 2 - Amlodipinehemimaleaat-monohydraat 2 g amlodipine wordt toegevoegd aan een oplossing van 284 mg maleïnezuur in 50 ml water. De suspensie wordt in 10 minuten verwarmd tot 80°C totdat bijna alles is 1018759* 12 opgelost. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Na 1 nacht roeren bij kamertemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C gedurende 2 uur.
5 Watergehalte (TGA): 2,9 % water;
Na lager drogen gedurende 2 dagen bij 30°C onder vacuüm daalde het gehalte water tot 2,0 %.
DSC: smeltendotherm 83,1 - 92,1°C.
IR-spectrum: zie Fig. 2.
10
Voorbeeld 3 - Amlodipinehemimaleaat-hydraat 285 mg maleïnezuur wordt opgelost in 500 ml water. Het mengsel wordt op een waterbad verwarmd tot 80°C en er wordt 2 g amlodipine aan toegevoegd. Het mengsel wordt 15 15 minuten geroerd en de resulterende suspensie wordt gefiltreerd. Het filtraat laat men afkoelen tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze wordt afgefiltreerd. De vaste stof lijkt op kleine glanzende plaatjes (kristallen). Deze worden gedroogd in 20 een vacuümoven bij 25°C gedurende 1 nacht.
DSC: smeltendotherm 93,9 - 100,0°C.
TGA: watergehalte 3,1 %.
Zuiverheid (HPLC): 98,9 %.
25 Voorbeeld 4 - Amlodipinehemimaleaat - bereiding vanuit een 1:1 molair mengsel 0,57 g maleïnezuur wordt opgelost in 1000 ml water. Onder roeren wordt er 2 g amlodipine (molaire equivalent) aan toegevoegd. Na 2 dagen staan in het donker bij 30 omgevingstemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C.
DSC: smeltendotherm 76,4 - 88,8°C.
Zuiverheid (HPLC): 99+ %.
35 Voorbeeld 5 - Amlodipinehemimaleaat-hydraat - bereiding vanuit een 1:1 molair mengsel.
Aan een oplossing van 0,57 g amlodipine in 500 ml water wordt 2 g amlodipine toegevoegd. Het amlodipine 1018759* 13 lost op en er wordt een nieuwe vaste stof gevormd. Na 2 dagen staan bij omgevingstemperatur in het donker wordt de suspensie afgegoten. De natte vaste stof wordt gedroogd onder vacuüm bij 30°C gedurende 2 uur.
5 TGA: smeltendotherm 92,0 - 100,0°C, water 6,5 %.
Zuiverheid (HPLC): 99+ %.
Voorbeeld 6 - Amlodipinehemimaleaat -methanolsolvaat.
10 2 g amlodipinebase wordt opgelost in 10 ml methanol. 285 mg maleïnezuur wordt opgelost in 10 ml methanol. Deze oplossing wordt toegevoegd aan de methanoloplossing van amlodipine en bij -20°C gezet. Na 5 dagen wordt de gevormde vaste stof afgefiltreerd en 15 gedroogd onder vacuüm bij omgevingstemperatuur.
Methanolgehalte: 6,5 %.
DSC: smeltendotherm 92,5 - 96,5°C.
Nu de uitvinding is beschreven, zal het voor 20 deskundigen in het vak gemakkelijk te zien zijn, dat verdere veranderingen en modificaties in de werkelijke implementatie van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen kunnen worden aangebracht of worden geleerd door de uitvinding in de praktijk te brengen, 25 zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd in de volgende conclusies.
1018759*
Claims (14)
1. Amlodipinehemimaleaat met formule (l) tCH3^N^x\_/N^NH2\ COOH »,coJX^™, VC . & A (1).
2. Amlodipinehemimaleaat in een kristallijne 10 toestand.
3. Amlodipinehemimaleaat-monohydraat.
4. Werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met maleinezuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van 15 een oplosmiddel om amlodipinehemimaleaat te vormen.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, een alcohol, een keton, een ester, een ether, een nitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel, een 20 koolwaterstof en mengsels daarvan.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, methanol, ethanol, aceton, methylisobutylketon, ethylace,taat, diethylether, 25 tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexaan, tolueen en mengsels daarvan.
7. Werkwijze volgens één van de conclusies 4-6, die verder het neerslaan van het amlodipinehemimaleaat uit de oplossing omvat.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij dit neerslaan spontaan is of wordt geïnduceerd door de temperatuur te verlagen, het volume te verkleinen of een contra-oplosmiddel toe te voegen.
9. Werkwij ze voor het behandelen of voorkomen van 35 angina of hypertensie, die omvat het aan een patiënt die f018759« dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de verbinding amlodipinehemimaleaat-monohydraat is.
11. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming -van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3 en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, waarbij dit preparaat een eenheidsdoseringsvorm voor orale toediening is en de effectieve hoeveelheid ligt binnen het bereik van 1 - 20 mg op basis van het gewicht van de vrije base van amlodipine.
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11 of 12, waarbij deze eenheidsdoseringsvorm een tablet- of capsulevorm is.
14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, 12 of 13, waarbij de èffectieve hoeveelheid 2,5, 5 of 10 20 mg is, gebaseerd op het gewicht van de vrije base van amlodipine. 101 87 59*
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1018759A NL1018759C1 (nl) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | Amlodipinehemimaleaat. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1018759A NL1018759C1 (nl) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | Amlodipinehemimaleaat. |
NL1018759 | 2001-08-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1018759C1 true NL1018759C1 (nl) | 2001-11-02 |
Family
ID=19773873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1018759A NL1018759C1 (nl) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | Amlodipinehemimaleaat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NL (1) | NL1018759C1 (nl) |
-
2001
- 2001-08-15 NL NL1018759A patent/NL1018759C1/nl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
KR20030097596A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
BE1014454A6 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
ZA200500372B (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
NL1018759C1 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
AU723267B2 (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
CA2028394A1 (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
NL1018760C1 (nl) | Amlodipinefumaraat. | |
SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
NL1018758C1 (nl) | Aspartaatderivaat van amlodipine. | |
CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
AU2001100435A4 (en) | Amlodipine fumarate | |
KR100491636B1 (ko) | R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산염산염의변형된형태 | |
CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
SI21066A2 (sl) | Amlodipin fumarat | |
SI21065A2 (sl) | Aspartatni derivat amlodipina | |
JPH08807B2 (ja) | 新規ホモベラトリルアミン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SD | Assignments of patents |
Owner name: SYNTHON LICENSING, LTD. |
|
SD | Assignments of patents |
Owner name: PFIZER LIMITED |
|
VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060301 |