<Desc/Clms Page number 1>
AMLODIPINEHEMIMALEAAT
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een nieuw zuuradditiezout van amlodipine.
Farmaceutische producten met anti-angina en antihypertensieve eigenschappen worden beschreven in US 4, 572, 909 en US 4, 879, 303. Een bijzonder belangrijke verbinding van die, welke beschreven worden, is amlodipine, i2-[ (2-amino-ethpxy) methyl]-4- (2-
EMI1.1
chloorfenyl) pyridinedicarbonzuur-3-ethyl-5-methylester. Amlodipine heef'de
EMI1.2
EMI1.3
De verbinding wordt gebruikt de bereiding van een geneesmiddel, dat bruikbaar is bij de beheersing van hypertensie en angina pectoris. Bijzonder bruikbare vormen van amlodipine voor gebruik in de menselijke geneeskunde zijn maleaat- en benzeensulfonaatzouten ervan. De voorbeelden 9,11, 12 en 22 van US'4, 572, 909 alsook J. Med. Chem.
29,1698 (1986), beschrijven de bereiding van amlodipinemaleaat (in een 1 : 1 molaire verhouding) door een reactiemengsel, dat in situ bereide, ruwe amlodipinebase bevat, op te lossen in ethylacetaat of ethanol en vast maleinezuur toe te voegen, waarbij het
<Desc/Clms Page number 2>
maleaatzout van amlodipine neerslaat. Het zout wordt dan geïsoleerd door filtratie en herkristalliseerd vanuit ethulacetaat of vanuit aceton/ethylacetaat 1 : 1. De beschrijving van amlodipinemaleaat uit de stand der techniek ging dus over een verbinding met een 1 : 1 molaire verhouding tussen amlodipine-en maleinezuur. Deze verbinding moet preciezer amlodipinewaterstofmaleaat genoemd worden.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de ontdekking van een nieuw zout van amlodipine, dat bruikbaar is voor de bereiding van geneesmiddelen die amlodipine bevatten en een geschikte equivalent zijn voor het op de markt zijnde amlodipinebenzeensulfonaat.
Specifiek gezegd heeft de onderhavige uitvinding betrekking op amlodipinehemimaleaat met formule (1)
EMI2.1
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft be. frekking op een werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met maleïnezuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinehemimaleaat te vormen.
EMI2.2
Een verder aspect van de onderhavige uitvinding t heeft bdtBkking bp een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het aan
EMI2.3
een patient die behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van alsook op een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of, hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat samen met een farmaceutisch aanvaarbare hulpstof omvat.
EMI2.4
. r t S
<Desc/Clms Page number 3>
Fig. 1 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 1.
Fig. 2 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 2.
De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking van een nieuwe vorm van een maleaatzout van amlodipine, namelijk amlodipinehemimaleaat. Een hemimaletaat wordt gekenmerkt door in wezen een 2 : 1 molaire verhouding tussen amlodipine en maleïnezuur. De verbinding met formule (1) is bruikbaar voor de behandeling van diverse cardiovasculaire stoornissen, bijvoorbeeld hypertensie en angina.
De verbinding met formule (1) heeft een chiraal centrum op de 1, 4-dihydropyridinering van de amlodipinerest en kan dus in twee optisch actieve vormen voorkomen. De vormen kunnen door middel van kristallisatie of chromatografie worden gescheiden van de vrije base, eventueel als een zout met een optisch actief zuur, en worden omgezet in het overeenkomstige hemimaleaatzout. De individuele isomeren en mengsels daarvan van de verbinding met formule (1) vallen alle binnen het kader van de enkele term "amlodipinehemimaleaat".
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de bereiding van de verbinding met formule ie omvat het in contact brengen van amlodipine of een zout daarvan, met maleinezuur om amlodipinehemimaleaat te vormen. Bij voorkeur wordt het amlodipinehemimaleaat uit het, oplosmiddel neergeslagen na de stap van het in contact brengen., Het neerslaan kan spontaan gebeuren bij de, temperatuur van het mengen, maar het kan ook worden vergemakke. ijkt door de verkregen oplossing af te koelen, het volume van de oplossing te verkleinen of door een contra-oplosmiddel toe te voegen, d. w. z. een vloeistof die, mengbaar is met het oplosmiddel en waarin het amiodipinehemimaleaat minder oplosbaar is.
In een
EMI3.1
uitvoeringsvorm worden twee molaire equivalenten van , geringsv amlodipine of zout daarvan gemengd met een equivalent
<Desc/Clms Page number 4>
eenmaleinezuur of het ammoniumzout daarvan in een geschikt oplosmiddel, gevolgd door het neerslaan van de amlodipinehemimaleaatverbinding uit het oplosmiddel. De temperatuur kan variëren van het smeltpunt van het oplosmiddel, meer in het algemeen vanaf kamertemperatuur, tot de temperatuur van het kookpunt van het oplosmiddel.
Amlodipinehemimaleaat kan echter worden gevormd, wanneer een equivalent van amlodipine of een zout daarvan in contact wordt gebracht met een equivalent maleinezuur ; bijv. door 1 : 1 molaire hoeveelheden amlodipinebase en maleinezuur op te lossen in een zeer verdunde waterige omgeving (tenminste 200 ml water per 1 gram amlodipine) bij kamertemperatuur, waardoor amlodipinehemimaleaat spontaan kristalliseert na een bepaalde rustperiode.
De vrije base van amlodipine kan worden bereid volgens de werkwijzen die op algemene wijze uiteengezet zijn in US 4. 572. 909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via ftaalimidoamlodipine als een, tussenverbinding wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258. 613, die werd indiend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amiodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.
Maleinezuur is commercieel verkrijgbaar.
Geschikte oplosmiddelen omvatten water, een alcohol zoals methanol of ethanol, een keton zoals aceton of methylisobutylketon, een ester zoals ethylacetaat, een ether zoals diethylether of tetrahydrofuran, een nitril zoals acetonitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, een koolwaterstof zoals hexaan of tolueen en mengsels daarvan.
<Desc/Clms Page number 5>
Teneinde de vorming van bepaalde onzuiverheden tijdens de zoutvormingsreactie te vermijden, kan het gewenst zijn dat het amlodipine en maleinezuur worden gecombineerd onder zure omstandigheden, zoals vollediger wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258. 612, die werd ingediend op 29 december 2000 en waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hieran wordt opgenqmen als referentie.
Het neergeslagen amlodipinehemimaleaat kan worden geisoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke
EMI5.1
werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel \0. . gevolgd door wassen en/of drogen en het kan worden, bijvoorbeeld een e lyerd dqor ristall een g gezu.i.verddoorkristallisatieverhoogde temperatuur in een, geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een ketonzoalsaceton. Dergelijkewerkwijzenmakende productie van de verbinding in kristallijne toestand mogelijk.
EMI5.2
Het kan ook worden verkregen - ) n .. het vriesdrogen van een amlodipinehemimaleaatoplossing daarvan, die gevormd wordt met een geschikt oplosmiddel, bijv. in water. Dergelijke amorfe. yo. rmen
EMI5.3
kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne t'O '" " ". - " J vorm, omdat ze kunnen worden verkregen in een "' < .. '',.."',.'i fnpoederice vorm met goede oplosbaarheidseigengc-happen.
-l- 7 ;- ( ,, t-, t ;Amlodipinehemimaleaatkanbestaanineen oplosmiddelvrije vorm of het kan worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. Na de gebruikelijke isolatie van
EMI5.4
een product, dat wordt doorkristallisatie, ; : .. " '" neerslaan van amlodipinehemimaleaat uit een waterige oplossing, d,. wassen en drogen onder oplossing, c vacuüm bij omgevingstemperatuur,, z, 17
<Desc/Clms Page number 6>
hydraat van amlodipinehemimaleaat verkregen. Het product bevat diverse hoeveelheden water (tot 70 %) en na langer drogen onder vacuüm onder licht verhoogde temperatuur vermindert de hoeveelheid water tot een watergehalte van ongeveer 1, 9-2, 0 %, hetgeen overeenkomt met een monohydraat.
Aan de andere kant kunnen na het onderwerpen van watervrij amlodipinehemimaleaat aan langdurig staan onder verhoogde vochtigheid hydraten worden geïsoleerd die 2, 5, 4 en 5 molaire equivalenten water bevatten. De amlodipinehemimaleaathydraten, vooral het monohydraat, vormen een bijzonder aspect van de uitvinding en alle
EMI6.1
worden omvat door de bovenstaande formule (1) alsook door de a @ enkele term"amlodipinehemimaleaat".Onder drogen bij verhoogde temperaturen kan het gebenden water uit een hydraat worden verwijderd onder de vorming van een anhydraat. De anhydraatvorm van amlodipinehemimaleaat is in wezen metastabiel (hyg, rosco isch) en onder omgevingsvochtigheid en in het birzonder bij verhoogde vochtigheid absorbeert deze langzaam water en wordt het een gehydrateerde vorm.
De stap yan dehydratie en rehydratie kan ten voordele worden gebruikt voor het verbeteren/manipuleren van de kris-
EMI6.2
fa. van het amlodipinehemimaleaathydraat. Dit is ta bruikbaar voor praktische toepassingen van het hemim. a. leaat in farmaceutische doseringsvormen zoals tabletten of capsules, waarin de deeltjesgrootte van de actieve verbinding van belang kan zijn.
Een methanolsolvaat van amlodipinebemimaleaat kan worden bereid doqr het neerslaan van
EMI6.3
arnlodipinehem. uit een methanoloplossing, filteren r en drogen van de verkregen vaste stof onder bij imaleaatomgevingstemperatuur. Het methanolsolvaat bevat ongeyeer 6. %, methanol, hoewel de hoeveelheid gebonden methanol kan y, ar. ieren. Langdurig drogen onder vacuüm bij verhoogde
EMI6.4
een ongesolveerd amiodipinehemimaleaat IP op dat identiek is aan het hierboven beschreven anhydraat. j I .
<Desc/Clms Page number 7>
Er wordt niet uitgesloten dat amlodipinehemimaleaat ook solvaten vormt met andere oplosmiddelen die bruikbaar zijn bij zijn bereiding of zuivering ; dergelijke solvaten vallen ook binnen het kader van de uitvinding.
Amlodipinehemimaleaat kan worden gekarakteriseerd aan de hand van een reeks van fysische kenmerken. Het vertoont een IR-spectrum dat duidelijk te onderscheiden is van dat van amlodipinemaleaat. Indien verkregen in gehydrateerd of gesolveerde vorm, heeft het geen gedefinieerd smeltpunt ; DSC-. en TGA-analyse duiden erop dat het smelt onder het vrijkomen van het gebonden oplosmiddel in het bereik van ongeveer 85-100 C.
De structuur en verhouding amlodipine/maleïnezuur van het product kunnen worden bevestigd door het NMRspectrum te meten en dit te vergelijken met dat van amlodipinemaleaat, dat bereid wordt met een werkwijze uit de stand der techniek.
, Amlodipinehemimaleaat kan in vivo omgezet worden in amlodipine en het heeft dus in wezen de farmaceutische activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve is amlodipinehemima-leaat een bruikbaar
EMI7.1
calciumkanaalblokkerend middel en het kan dus gebruikt om elk hartziekte te behandelen waarbij het nuttig wordenzal ijn een calciumkqnaalblokkerend middel toe te dienen,. In het bijzonder kan het amlodipinehemimaleaat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die dat behoeft.
De specifieke vorm van angina is niet in het bijzonder beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina
EMI7.2
pectoris en vasospastissche angina (angina van pectgris Prinzmetal), De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De "patinten"die men beoogt te, behandelen, omvatten mensen en niet-menselijke dieren, vooral mensen en nietmenselijke zoogdieren.
De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat voor het
<Desc/Clms Page number 8>
behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat. Hulpstoffen omvatten elk inert of niet-actief materiaal dat gebruikt wordt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm.
Hulpstoffen voor tabletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar zijn niet hiertoe beperkt. Capsules zoals die gemaakt van gelatine, kunnen amlodipinehemimaleaat alleen of gemengd met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vor van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel een of meer
EMI8.1
van de volgende hulpstoffen bevatten dragers, v'u er ngsmiddelen, smeermdde. middelen, en conserveermiddelen.
) et preparaat wordt normaal verschafft ;in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer algemeen eenmaal per dag. In het geval van een transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (een p. l, eist. er) in algemeen eenmaal per maand opgebracht, meer gebruikelijk tenminste eenmaal per twee weken en in het a. l. gemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat in een eenheidsdosis voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina ligt in
EMI8.2
ht, . een het bereik van 1-ion mg, vaak 1 5p g, mg. In vaste orale doseri meri (tablet doseringsvormen bevat het farmaceutische preparaat in het algemeen ongeveer 5, jf mg van het amlodipinehemimaleaat.
Voor de een w eenvoud alle hoeveelheden naar de ''''-''" overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine die c3an het pre aan het preparaat wordt verschaft. De gebruikelijke
<Desc/Clms Page number 9>
aanvankelijke orale dosis amlopodine voor mensen voor zowel hypertensie als angina is 5 mg eenmaal per dag, met een maximale dosis van 10 mg eenmaal per dag. Kleine, broze of oudere individuen of patiënten met leverinsufficiëntie kunnen starten met 2, 5 mg eenmaal per dag en deze dosis kan worden gebruikt, wanneer amlodipine samen met een andere anti-hypertensie therapie wordt gegeven. Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in EP 244944, waarin amlodipinehemimaleaat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.
Farmaceutische preparaten met voorkeur zullen een pH
EMI9.1
hebben binnen het bereik van ongeveer 5, tot 7, wanneer ze gemeten worden als een 20 gew. waterige slurrie, zoals in meer detail beschreven wordt in de t}.
5gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Deze preparaten verschaffen in het algemeen een goede of verbeterde
EMI9.2
stabiliteit. í "I
Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en
EMI9.3
technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld worden ¯1.,, ^ - ") gemaakt door. droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke werkwijze van natte verkorreling.
In het algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, afvullen en persen tot tabletten. De mengstap kan een natte. verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door
EMI9.4
de bestanddelen te mengen en de capsule af te vullen.
\ De volgende Voorbeelden de uitvinding.
I- t . !-
Voorbeeld -Amlodipinehemimaleaat ervan de vrije base van amlodipine en 7, 1 g maleïnezuur worden toegevoegd aan 1250 ml water van 50 C.
<Desc/Clms Page number 10>
Het mengsel wordt verwarmd tot 800C en 10 minuten geroerd. De resulterende suspensie laat men afkoelen tot kamertemperatuur en hij wordt 10 uur geroerd bij kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze wordt afgefiltreerd, gewassen met 2 x 50 ml water en gedroogd in een vacuümoven bij 30 C.
Opbrengst : 55, 7 g (98 % opbrengst berekend op basis van het maleïnezuur).
Smeltpunt :89,7 C-94,7 C(5 C/min.) ongecorrigeerd.
Massaspectrum : FAB+ : 933, 2
NMR-spectrum :
EMI10.1
Het 2H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz. toekenning
EMI10.2
1, (t, 3H, J 12 = 7, Hz, H-12)
132, 33 (s, 3H, H-15) ; 2, 95 (bdd, 2H, H-9) ; 3, 53 (s, 3H, H-14) ;' 3, 59' (bt, 2H, H-8) ; 4, 00 (m, 2H, H-ll) ; 4, 65 (ABq, 2H, H-7) ; 5,34 (s, 1H, H-4) ;
EMI10.3
6, (s, 1H, H-2") w t1 7, (dt, , ,.
Hz, J,.,.
07.=1,5 Hz, H-4') ; 7, 25 (bt, 1H, H-5') ;
<Desc/Clms Page number 11>
7, 28 (dd, 1H, J3',4,= 7,8Hz, J3',5'=1,0
Hz, H-3') ;
EMI11.1
7, 37 (dd, 1H, J,. = Hz, 5
Hz, H-6').
13C=NMR-spectrum :
Het 13C=NMR-spectrum wordt gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100, 6 MHz. b toekenning 13, 97 (C-12) ;
13,07 (C-15);
36,76 (C-4);
39, 58 (C-9) ;
50, 37 (C-14) ;
59,23 (C-11);
66, 59 (C-7) ;
69, 52 (C-8) ; 101, 85, 101, 88 (C-3, C-5) ; 127, 27 (C-5') ;
127,65 (C-4'); 128, 90 (C-3') ;
130, 92 (C-6) ; 131, 10 (C-2') ;
EMI11.2
136, (2x C-2") 01l45k16, 145, 22 (C-2, C-6) ; 145,72 (C-1'); 166, 25 (C-10) ;
EMI11.3
167, C-13).
Tu-spectrum (KBr) Zie Fig. 1.
Voorbeeld 2 2 g amlodipine wordt toegevoegd aan een oplossing van 284 mg maleinezuur in 50 ml water. De suspensie wordt in 10 minuten verwarmd tot 800C totdat bijna alles is
<Desc/Clms Page number 12>
opgelost. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Na 1 nacht roeren bij kamertemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een
EMI12.1
vacuümoven bij 300C gedurende 2 uur.
Watergehalte (TGA)
Na lager drogen gedurende 2 dagen bij 300C onder vacuüm daalde het gehalte water tot 2, 0 %.
DSC : smeltendotherm 83, 1-92, 1 C.
IR-spectrum : zie Fig. 2.
Voorbeeld 3 - Amlodipinehemimaleaat-hydraat
285 mg maleinezuur wordt opgelost in 500 ml water.
Het mengsel wordt op een waterbad verwarmd tot 800C en er wordt 2 g amlodipine aan toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en de resulterende suspensie wordt gefiltreerd. Het filtraat laat men afkoelen tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze wordt afgefiltreerd. De vaste stof lijkt op kleine glanzende plaatjes (kristallen). Deze worden gedroogd in een vacuümoven bij 250C gedurende 1 nacht.
DSC : smeltendotherm 93, 9-100, 0 C.
TGA : watergehalte 3, 1 %.
Zuiverheid (HPLC) : 98, 9 %.
Voorbeeld 4 - Amlodipinehemimaleaat - bereiding vanuit een 1 : 1 molair mengsel
0, 57 g maleinezuur wordt opgelost in 1000 ml water.
Onder, roeren wordt er 2 g amlodipine (molaire equivalent) aan toegevoegd. Na 2 dagen staan in het donker bij omgevingstemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 30 C.
DSC : smeltendotherm 76, 4-88, 8 C.
Zuiverheid (HPLC) : 99+ %.
EMI12.2
Voorbeeld 5 bereiding vanuit een 1 : 1 molair mengsel.
Aan een oplossing van 0,57 g amlodipine in 5,00 ml water wordt 2 g amlodipine toegevoegd. Het amlodipine
<Desc/Clms Page number 13>
lost op en er wordt een nieuwe vaste stof gevormd. Na 2 dagen staan bij omgevingstemperatur in het donker wordt de suspensie afgegoten. De natte vaste stof wordt gedroogd onder vacuüm bij 300C gedurende 2 uur.
TGA : smeltendotherm 92, 0-100, 0 C, water 6,5%.
Zuiverheid (HPLC) : 99+ %.
Voorbeeld 6 - Amlodipinehemimaleaat - methanolsolvaat.
2 g amlodipinebase wordt opgelost in 10 ml methanol. 285 mg maleinezuur wordt opgelost in 10 ml methanol. Deze oplossing wordt toegevoegd aan de methanoloplossing van amlodipine en bij-20 C gezet. Na 5 dagen wordt de gevormde vaste stof afgefiltreerd en gedroogd onder vacuüm bij omgevingstemperatuur.
Methanolgehalte : 6, 5 %.
DSC : smeltendotherm 92, 5-96, 5 C.
Nu de uitvinding is beschreven, zal het voor deskundigen in het vak gemakkelijk te zien zijn, dat
EMI13.1
verdere veranderingen en modificaties de werkelijke . 1 implementatie van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen kunnen worden aangebracht of worden geleerd door de uitvinding in de praktijk te brengen, zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd in de volgende conclusies.