CZ12615U1 - Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou. Konkrétně se předkládané technické řešení zabývá novými směsnými solemi amlodipinu s kyselinami.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využívány k léčení srdečních onemocnění jako je angína nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 uvádějí skupinu 2-amino-3,5-dikarboxydihydropyridinových derivátů jako io užitečných biokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato chemická sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:

Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech uvedeno množství potenciálně vhodných směsných solí s kyselinami, včetně fumarátů, jako nejpreferovanější směsná sůl s kyselinou je označen maleat. Nicméně komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) využívá amlodipinbesylat (amlodipinbenzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EU 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí je výhodné, například pro snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léku k přiklonění se k přípravě besylatu. (Viz Review of Originál NDA pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení se týká fumarátových solí amlodipinu. Konkrétně je jedním aspektem technického řešení sůl amlodipinu a kyseliny fumarové. Dalším aspektem technického řešení je amlodipinfumarát v krystalickém stavu. Preferovanou formou amlodipinfumarátu je amlodipinhemifumarát.

Předkládané technické řešení se dále zabývá chemickým procesem, který zahrnuje kontakt volné báze amlodipinu nebo jeho soli a kyselinou fumarovou nebo její amonnou solí v přítomnosti rozpouštědla vedoucí k tvorbě amlodipinfumarátu.

Mezi další aspekty technického řešení patří způsob léčby a prevence anginy nebo vysokého krevního tlaku vyznačující se podáváním účinného množství amlodipinfumarátu pacientovi trpícímu touto nemocí, tak jako farmaceutický prostředek využívaný k léčení a/nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku obsahující účinné množství amlodipinfumarátu společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.

-1 CZ 12615 Ul

Toto technické řešení poskytuje novou sůl amlodipinu, která nevykazuje problémy spojené s maleatovou solí aje tak vhodným ekvivalentem kbesylatové soli. Podle předkládaného technického řešení je poskytována složená sůl amlodipinu s kyselinou fumarovou - amlodipinfumarát.

Kyselina fumarová existuje na rozdíl od kyseliny maleinové v transkonfiguraci. Bylo zjištěno, že 5 problémy spojené s tvorbou a/nebo stabilitou amlodipinmaleátu jsou způsobeny kontaktem dusíku aminoskupiny amlodipinu s dvojnou vazbou kyseliny maleinové vedoucím k tvorbě amlodipinaspartátu, který má následující chemický vzorec:

Tato reakce je adicí Michaelova typu. Předkládané technické řešení předchází tvorbě amlodipin10 aspartatu volbou jiného solného aniontu. Podrobněji, přestože kyselina maleinová i kyselina fumarová obsahují dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy, je adici Michaelova typu zabráněno přítomností kyseliny fůmarové, jejíž konfigurace je trans. Reakcí s kyselinou fumarovou tedy nemůže dojít k tvorbě aspartatového derivátu a lze se tak vyvarovat problémům spojeným s nečistotami a nestabilitou spojenými s amlodipinem.

Amlodipinfumarát, jak je zde užíváno, je jakákoliv směsná sůl s kyselinou připravená reakcí kyseliny fůmarové s amlodipinem, neboli jakákoliv sůl složená z amlodipinového kationtu a aniotu kyseliny fůmarové. Je zde například zahrnuta pevná a rozpuštěná forma, tak jako forma krystalická a amorfní. Dále, aby došlo k tvorbě sloučeniny amlodipinfumarátu není vyžadováno, aby poměr amlodipinu ke kyselině fůmarové byl 1:1, přestože je zde tento poměr zahrnut.

Například preferový amlodipinfumarát má tento poměr 2:1, což odpovídá amlodipinhemifumarátu. Tento a další specifické poměry amlodipinu k fumarátu jsou všechny zahrnuty v jednotném termínu amlodipinfumarát. Krystalické formy mohou zahrnovat formy bezvodé, hydráty, solváty, atd. Dále je třeba si uvědomit, že tato sloučenina může existovat jako jeden ze dvou enantiomerů, vzhledem k přítomnosti chirálního centra na 1,4-dihydropyridinovém řetězci.

Tyto formy mohou být rozděleny například pomocí krystalizace nebo chromatografie volné báze amlodipinu nebo jeho soli s opticky aktivní kyselinou a následným převedením na odpovídající fumarátovou sůl. Jednotlivé enantiomery, stejně tak jako jejich směs, jsou rovněž zahrnuty v jednotném výrazu amlodipinfumarát.

Amlodipinfumarát může být připraven kontaktem amlodipinu (ve formě volné báze) nebo jeho soli s kyselinou kromě fumarátové soli, s kyselinou fumarovou nebo její amonnou solí ve vhodném rozpouštědle, především v takovém kde jsou kyselina fumarová i amlodipin kompletně rozpuštěny. Z takovéhoto roztoku nebo reakční směsi amlodipinfumarát vypadává (precipituje) ve formě sraženiny. Srážení může být spontánní v závislosti na použitém rozpouštědle a podmínkách. Alternativně může být srážení indukováno snížením teploty rozpouštědla, speciálně pokud je počáteční teplota při kontaktu zvýšena. Srážení může být také podpořeno snížením objemu roztoku nebo přidáním kontrarozpouštědla, to jest tekutiny mísitelné s rozpouštědlem ve které je amlodipinfumarát méně rozpustný.

Amlodipin nebo jeho sůl využívaný v předkládaném technického řešení může být připraven metodami popsanými v technikách zaznamenaných ve výše zmíněných patentech a v patentu US

4 572 909. Kyselina fumarová ajejí amonná sůl jsou zkušenému pracovníkovi velmi dobře známé a snadno dostupné.

-2CZ 12615 Ul

Rozpouštědla vhodná pro přípravu soli zahrnují vodu, alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ketony jako je aceton nebo methylisobutylketon, estery jako je ethylacetat, étery jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril, dipolárňí aprotická rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, uhlovodíky jako je hexan nebo toluen nebo jejich směsi. Jsou preferována rozpouštědla ve kterých jsou reaktanty více rozpustné než produkt ;amlodipinfumarát. Tak dochází při reakci k spontánnímu srážení vznikající fumarátové soli z roztoku. Příkladem jsou alkoholy jako je ethanol a isopropanol, estery jako je ethylacetat a uhlovodíky jako je toluen.

Vysrážená fumarátóvá sůl může být izolována v pevném stavu pomocí běžných metod jako je filtrace nebo centrifugace, po kterých může následovat promývání a/nebo sušení a může být přečištěna pomocí krystalizace, například za zvýšené teploty z vhodného rozpouštědla, například vody, alkoholu jako je methanol nebo ketonu jako je aceton. Výše popsané metody umožňují přípravu amlodipinfumarátu v krystalickém stavu.

Amlodipinfumarát vzniká přednostně jako sůl vyznačující se molámím poměrem mezi amlodipinem a kyselinou fumarovou 2:1 (= amlodipin(2:l)fumarát neboli amlodipin-hemifumarát), protože je taková sůl nerozpustná nebo jen částečně rozpustná ve vodě a v běžně užívaných organických rozpouštědlech. K tvorbě amlodipinhemifumarátu může dojít i pokud je k přípravě soli použito nadbytku amlodipinu nebo nadbytku kyseliny fumarové. Pro svou omezenou rozpustnost ve vodě je amlodipinfumarát v určitých části předkládaného technického řešení preferovanou sloučeninou, především pro farmaceutické prostředky s nízkou nebo zvýšenou mírou uvolňování. Díky nízké rozpustnosti ve vodě je možné snadno snižovat nebo zvyšovat profil uvolňování amlodipinu v těle. Použitím této soli jako aktivní složky v tabletách nebo kapsulích mohou být jiné způsoby podporování nízkého nebo zvýšeného uvolňování (například speciální potahování, speciální pomocné látky jako jsou nerozpustné polymery atd.) redukovány nebo vyloučeny.

Amlodipinfumarát může být získán v amorfním stavu například lyofilizací roztoku amlodipinu a kyseliny fumarové ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě. Takové amorfní stavy mohou být výhodné v porovnání se stavy krystalickými, protože lze látku získat ve velmi jemném práškovém stavu vyznačujícím se dobrou rozpustností.

Amlodipinfumarát a přesněji amlodipinhemifumarát mohou existovat vbezvodém stavu nebo mohou být izolovány jako hydrát či solvát. Hydráty a solváty amlodipinfumarátu, především hydráty a solváty amlodipinhemifumarátu tvoří další aspekt technického řešení.

Amlodipinfumarát může být charakterizován pomocí množství běžných metod jako je IR spektrum, teplota tání, DSC křivka, atd. Struktura a poměr amlodipinu ke kyselině fumarové mohou být zjištěny měřením *H - NMR spektra a/nebo titračními metodami.

Amlodipinfumarát je in vivo přeměňován na volnou bázi amlodipinu a sdílí tedy farmaceutickou aktivitu amlodipinu. Tato sloučenina může být využívána jako vhodná forma amlodipinu pro podávání amlodipinu příslušnému pacientovi. Vzhledem kjeho omezené rozpustnosti v tělesných tekutinách představuje amlodipinhemifumarát vhodnou formou soli amlodipinu využitelnou především k výrobě farmaceutických prostředků s nízkou nebo modifikovanou mírou uvolňování, avšak jeho použití není pouze takto omezeno.

Amlodipinfumarát je užitečný blokátor vápníkových kanálů a může tak být používán k léčení jakýchkoliv srdečních onemocnění, kde může být prospěšné podávání blokátoru vápníkových kanálů. Amlodipinfumarát může být používán zejména k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh angíny není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou anginu (Prinzmetalova angina). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.

-3 CZ 12615 Ul

Chemická sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem předkládaného technického řešení je tedy farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny, který obsahuje účinné množství amlodipinfumarátu a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Pomocné látky zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky přidávané do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule tvořené třeba želatinou mohou obsahovat amlodipinfumarát samotný nebo ve směsi š dalšími pomocnými látkami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí stejně tak jako injektovatelné roztoky.

Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo Více následujících pomocných látek: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá, ochranné látky.

Farmaceutický prostředek je běžně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je podá15 vána buď jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nej častěji jednou týdně. Účinné množství směsné soli kyseliny fumarové s amlodipinem v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nej častěji 1 až 20 mg. V pevných formách určených k orálnímu podávání obsahuje farmaceutický prostředek obvykle okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg amlodipinfumarátu. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku. Specifické příklady farmaceutických prostředků zahrnují příklady popsané v patentu EP 244 944, kde byl jako aktivní složka použit amlodipinhemifumarát.

Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny pomocí známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulací následovanou přímou kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Obvykle jsou tablety vyráběny smícháním, plněním a následným lisováním do tablet. Krok smíchání může zahrnovat mokrou granulací nebo suchou granulací. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1 - Amlodipinhemifumarát g amlodipinu je rozpuštěno ve 100 ml ethanolu. K tomuto roztoku je za laboratorní teploty přidáno 2,83 g kyseliny fumarové rozpuštěné ve 100 ml horkého ethanolu. Utvořená pevná fáze je odfiltrována a promyta 2x10 ml ethanolu. Po vysušení ve vakuové sušárně při 35 °C je získáno lig bílé pevné látky.

Teplota tání: 170,5 °C až 172,5 °C.

’H - NMR spektrum:

-4CZ 12615 Ul ’Η - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °G na přístroji Bruker Avance-400 v deuterované kyselině octové při 400 MHz.

	δ (ppm)	přiřazení
	1,14	(t, 3H, JiU2=7,0Hz, H-12);
5	2,32	(s, 3H, H-15);
	3,36	(bdd, 2H, H-9);
	3,59	(s, 3H, H-14);
	3,90	(bt, 2H, H-8);
	4,04	(q, 2H, J1U2=7,0Hz,H-ll);
10	4,77	(ABq, 2H, H-7);
	5,41	(s, 1H, H-4);
	6,86	(s, 1H, H-2),
	7,05	(dt, 1H, J3’,4'=J4',5'=7, 8Hz, J4 >6=1,5Hz, H-4');
	7,15	(dt, ÍH, J4j5=J5';6'=7,8Hz, J3.5.=1,0Hz, H-5’);
15	7,23	(dd, 1H, J3'j4'=7,8Hz, J3-5.=l,0Hz, H-3');
	7,41	(dd, 1H, Jy>6'=7, 8Hz, J4\6.=l,5Hz, H-6').
	13C - NMR spektrum:
	13C - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji i
	deuterované kyselině octové při 100,6 MHz.
20	δ [ppm]	přiřazení
	14,53	(C-12);
	19,15	(C-15);
	38,29	(C-4);
	40,63	(C-9);
25	51,54	(C-14);
	61,70	(C-ll);
	67,72	(C-8);
	68,81	(C-7);
	102,93	(C-3);
30	104,37	(C-5);
	128,04	(C-5');
	128,66	(C-4');
	130,24	(C-3');
	132,48	(C-6');
35	133,26	(C-2');
	135,35	(2xC-2);

146,36,146,45 (C-2,C-6); 146,85 (C-l');

168,78 (C-10);

169,70,169,75 (2xC-l,C13).

Příklad 2 - Amlodipinhemifumarát g volné báze amlodipinu je rozpuštěno v 75 ml dimethylsulfoxidu. K tomuto roztoku se za laboratorní teploty přidá 2,84 g kyseliny fumarové. Za laboratorní teploty je získán čirý roztok a za okamžik dochází k tvorbě pevné látky. Pevná látka je přefiltrována a promyta 2x10 ml vody.

Po vysušení ve vakuové sušárně při 50 °C je získáno 10,5 g bílé pevné látky.

Teplota tání: 170,8 °C až 172,6 °C.

-5 CZ 12615 Ul

Příklad 3 - Amlodipinhemifumarát g kyseliny filmařové je při 50 °C rozmícháno ve směsi 100 ml ethanolu a 10 ml vody. K tomuto roztoku je během 10 minut po dávkách přidáno 5 g volné báze amlodipinu. Pevná látka se vytvoří přibližně po 5 minutách po dokončení přidáváni. Suspenze je zahřívána dokud není získán roztok, poté je směs pomalu ochlazena na pokojovou teplotu. Vytvořená pevná látka je přefiltrována a promyta 2x20 ml směsi ethanol/voda (9/1 obj./obj. %). Po sušení ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 18 hodin je získáno 3,21 g bílé pevné látky.

Teplota tání: 170,3 °C až 172,6 °C.

Příklad 4 - Farmaceutická tableta obsahující amlodipinhemifumarát ío Složení:

ADP sůl ekviv. k ADP bázi:	5,0 mg	10,0 mg
Amlodipin hemifumarát	5,71 mg	11,42 mg
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý	63,0 mg	126,0 mg
Mikrokrystalická celulosa	124,1 mg	248,1 mg
Glykolát sodný vázaný na škrob	4,0 mg	8,0 mg
Stearát hořeěnatý	2,0 mg	4,0 mg
Celkem	198,81 mg	397,52 mg

Výrobní postup:

- Amlodipin hemifumarát je proset přes 500 pm síto.

- Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, mikrokrystalická celulosa, glykolát sodný vázaný na 15 škrob a stearát hořeěnatý jsou prosety přes 850 pm síto.

- Amlodipinhemifumarát, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, mikrokrystalická celulosa a glykolát sodný vázaný na škrob jsou přeneseny do mixéru ajsou mixovány po dobu 15 minut při 25 rpm.

- Je přidán stearát hořeěnatý a prášková směs je míchána dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.

- Tablety jsou vylisovány pomocí excentrického lisu Korsch ΕΚ0.

V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími patentovými nároky.

Claims (7)

1. 25 NÁROKY NA OCHRANU

   1. Směsná sůl amlodipinu s kyselinou fumarovou.
2. 2. Amlodipinfumarát v krystalickém stavu.
3. 3. Sůl amlodipinu podle nároku 1 nebo 2, kde je solí amlodipinhemifumarát.

   -6CZ 12615 Ul
4. 4. Farmaceutický prostředek použitelný k léčení a/nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě 5 jednotkové dávky určené k orálnímu podávání a účinné množství je v rozmezí 1 až 20 mg, vztaženo na hmotnost volné báze amlodipinu.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že jednotková dávka je ve formě tablety nebo kapsule.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se ío t í m , že účinné množství je 2,5, 5 nebo 10 mg, vztaženo na hmotnost volné báze amlodipinu. 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že chemická sloučenina je amlodipinhemifumarát. <

   15 Konec dokumentu