SI21068A2 - Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol - Google Patents

Abstract

Predloženi izum se nanaša na amlodipin maleat ali njegovo kislinsko adicijsko sol z dobro čistoto. Dobiti se ga da z reakcijo amlodipina ali njegove kislinske adicijske soli z maleinsko kislino v kislem okolju, da dobimo produkt amlodipin maleat. Le ta je v bistvu brez amlodipin aspartata.ŕ

Description

BioOrganics B.V.

Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol

Predloženi izum se nanaša na amlodipin maleat ali njegovo kislinsko adicijsko sol z dobro Čistoto.

Blokatorji kalcijevih kanalov (kalcijevi antagonisti) so koristni pri zdravljenju srčnih stanj, vključno angine in/ali hipertenzije. Za dikarboksilat-dihidropiridinske derivate je na splošno znano, da imajo aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov. Npr. v EP 089 167 in v ustreznem US 4,572,909 je opisan razred 2-amino skupina-3,5-dikarboksilat dihidropiridinskih derivatov kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. V teh patentih je identificirano, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ta spojina, ki je sedaj na splošno znana kot amlodipin, ima naslednjo formulo:

Amlodipin ima dobro biorazpoložljivost in dolg razpolovni čas v telesu. V teh patentih je opisano, da so primerne številne kislinske adicijske soli, vendar je kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol navedena maleatna sol. V primerih 9, 11, 12 in 22 EP 89167 kot tudi v J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) je opisana priprava amlodipin maleata (z molskim razmerjem obeh komponent 1:1) z raztapljanjem reakcijske zmesi, ki vsebuje in situ pripravljeno surovo amlodipinsko bazo, v etilacetat ali v etanol in z dodajanjem temu trdne maleinske kisline, pri čemer se obori maleatna sol amlodipina.

Sol nato izoliramo s filtracijo in prekristaliziramo iz etilacetata ali iz zmesi acetona/etilacetata 1:1.

Vendar tržni produkt amlodipina (NORVASC od Pfizerja) uporablja amlodipin bezilat (benzen sulfonat) in ne amlodipin maleata. Dejansko je v sledečem patentu EP 244 944 in ustreznem US 4,879,303 navedeno, da ima bezilatna sol določene prednosti v primerjavi z znanimi solmi, vključno dobre lastnosti formuliranja. Očitno so bile pomanjkljivosti amlodipin maleata problemi s tabletiranjem in stabilnostjo, tako da je to povzročilo preskok med razvojem v bezilatno sol. (Glej Review of Original NDA za NDA# 19-787 z dne 10.10.1990, ki se da dobiti od FDA po zakonu o svobodi informacij (Freedom of Information Act)). Vprašanja/vzroki stabilnosti in tabletiranja niso javno objavljeni v informaciji, ki je dostopna pri FDA.

Predloženi izum se nanaša na odkritje doslej neopisane nečistote, združene z amlodipin maleatom, in na postopek za preprečevanje njenega nastanka med pripravo. Specifično se predloženi izum nanaša na postopek, ki obsega reakcijo amlodipina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli z maleinsko kislino v kislem okolju, da dobimo produkt amlodipin maleat. Tipično se postopek nanaša na pripravo amlodipin maleatne soli, ki je v bistvu brez amlodipin aspartata, ki obsega stopnje (a) bodisi (1) dodajanja, kontinuirno ali po deležih, vira amlodipina v raztopino ali suspenzijo maleinske kisline, da dobimo raztopino, pri čemer je relativna molska količina maleinske kisline proti amlodipinu, ki smo ga dodali, vsaj 1,01:1, ali (2) kontaktiranja kontinuirno ali po deležih, vira amlodipina z raztopino ali suspenzijo maleinske kisline ob kontroli pH, da dobimo raztopino, pri čemer pH raztopine ne preseže 6,5; in (b) odločenja amlodipin maleata v trdni obliki iz raztopine. Nadalje se predloženi izum nanaša na postopek za čiščenja amlodipin maleata, ki obsega kristaliziran)e ali obarjanje amlodipin maleata iz njegove raztopine, kjer raztopina obsega prebitek maleinske kisline.

Sl. 1 prikazuje IR diagram za material primera 1. Sl. 2 prikazuje DSC krivuljo za material primera 1.

Sl. 3 prikazuje rentgenski difraktogram za material primera 1.

Čeprav je postopek za pretvorbo amlodipinske proste baze ali soli v amlodipinsko maleatno sol v bistvu preprost, smo sedaj odkrili, da lahko pri znanih postopkih za pripravo amlodipin maleata lahko nastanejo znatne količine stranskega produkta s formulo (1):

.COOH ‘COOH (1)

Spojina s formulo (1), ki jo v nadaljevanju imenujemo amlodipin aspartat, je stranski produkt, povezan le z maleatnimi solmi amlodipina, kot se tvori z Michaelovo adicijsko reakcijo amino skupine amlodipina na dvojno vez maleinske kisline.

Sedaj smo odkrili, da lahko s postopkom za pripravo, opisanim v zgoraj navedenih patentih in v literaturi, lahko pripravijo zanemarljive količine amlodipin aspartata kot stranski produkt v laboratorijskem merilu, vendar so znatna povečanja stranskega produkta amlodipin aspartata možna v industrijskem merilu, namreč pri povišanih temperaturah, ki so potrebne za popolno pretvorbo in za pridobivanje amlodipin maleata v dobri kristalni obliki.

Prisotnost stranskega produkta v katerikoli snovi, ki je namenjena dajanju humanemu pacientu kot terapevtsko sredstvo, je na splošno neželena. Z odstranjevanjem stranskih produktov in nečistot lahko pride do višjih stroškov priprave in nižjih dobitkov zaradi izgube materiala v stopnji čiščenja. Tako je prednostno, da dobimo želeni produkt kar takoj s kolikor je mogoče malo stranskimi produkti in nečistotami.

Osnova predloženega izuma je ugotovitev, da lahko amlodipin maleat pripravimo v bistvu brez amlodipin aspartata s skrbno izbiro reakcijskih pogojev. Ugotovili smo namreč, da mora biti pH reakcijske zmesi med tvorbo amlodipin maleata v bistvu kisel. Postopek za pripravo amlodipin maleatne soli, v bistvu brez amlodipin aspartata, ki obsega reakcijo amlodipina z maleinsko kislino, pri čemer je reakcijsko okolje v bistvu kislo, tako tvori osnovni vidik izuma.

Torej obsega prva izvedba predloženega izuma dodajanje izhodnega materiala, ki vsebuje amlodipin (tukaj spodaj: vir amlodipina), raztopini maleinske kisline na tak način, daje maleinska kislina lahko v prebitku glede na amlodipin v reakcijski zmesi; t.j. z dodajanjem amlodipinske baze molskemu ekvivalentu ali prebitni količini maleinske kisline in prednostno njenemu prebitku. Nepresnovljena maleinska kislina, prisotna med dodajanjem amlodipinskega vira, zagotavlja kisli pH za reakcijsko zmes med tvorbo soli. Prednostno dodamo prosto bazo amlodipina ali drugo kislinsko adicijsko sol amlodipina v raztopino ali suspenzijo maleinske kisline v primernem topilu, da dobimo raztopino, kjer je količina maleinske kisline vsaj 1,01-kratnik molske količine amlodipina, prednostno vsaj 1,05-kratnik molske količine amlodipina. Po dodatku se amlodipin maleat izloči v trdnem stanju. Pri tem postopku uporabimo amlodipinski reagent v trdnem stanju ali v raztopini ali v suspenziji in ga lahko šaržiramo kontinuimo ali po deležih. Primeren minimalni prebitek maleinske kisline je okoli 1 molski odstotek ali več, t.j. okoli 1,01 molskih ekvivalentov, prednosten obseg je okoli 5 molskih odstotkov in je lahko celo bistveno višji, npr. do 50 ali 100 molskih odstotkov t.j. 2 molska ekvivalenta. Uporaba prebitne količine maleinske kisline je koristna za pripravo v industrijskem merilu, kjer lahko dejansko količino šaržiranega amlodipina v nekaterih primerih težko določimo.

Amlodipinski vir lahko kontaktiramo z maleinsko kislino v topilu ob kontroli pH, pri čemer vrednost pH vzdržujemo pod vrednostjo 7, prednostno pod 6,5, tipično v območju med 4,5 in 6,5, po izbiri z dodatkom maleinske kisline po deležih ali kontinuimo. Pri pH pod 4,5 prav tako zadovoljivo preprečimo tvorbo amlodipin aspartata, vendar se lahko po drugi strani tvorijo včasih drugi stranski produkti. Na splošno je najbolj ugodno, celo ob kontroli pH, da dodamo amlodipinski vir maleinski kislini kot v prvi izvedbi, vendar se to striktno rečeno ne zahteva. Po dodatku se amlodipin maleat izloči v trdnem stanju.

Ta postopek kontroliranja pH je tudi koristen v primeru, kjer je vir amlodipina neočiščen material, ker je dejanska vsebnost amlodipina v njem normalno znana le približno, in/ali lahko amlodipinski vir vsebuje tudi nečistote ali stranske produkte bazične narave, ki lahko prav tako reagirajo z maleinsko kislino. Npr. surovi amlodipin, dobljen iz deprotekcije ftalimido-amlodipina s prebitkom metilamina, lahko vsebuje sledove metilamina, katerih količino se da določiti le s težavami. Tako pH reakcijske zmesi kontroliramo med dodajanjem ali obdelavo raztopine maleinske kisline ali suspenzije z virom amlodipina in naravnamo, kot z dodatkom kisline, prednostno maleinske kisline, kot je potrebno za vzdrževanje pH kontrole pod vrednostjo manj kot 7, kot je opisano zgoraj.

Po drugi strani lahko pH vzdržujemo v kislem območju z uporabo kislinske adicijske soli amlodipina, kije različna od maleata. Potreben kisel pH naravnamo s sprostitvijo ustrezne kisline iz take soli med tvorbo maleata, kot prikazuje enačba:

amlodipin.HX + maleinska kislina-----> amlodipin maleat + HX, kjer je X anion ustrezne kisline.

Ker ta reakcija poteka v bistvu v ravnotežnem stanju, je treba uporabiti amlodipinske soli, ki so bolj topne v reakcijskem mediju kot amlodipin maleat. Ko se amlodipin maleat izloča iz raztopine, se ravnotežje kontinuirno premika proti tvorbi naslednjega amlodipin maleata. Primerne soli so npr. amlodipin hidroklorid, metansulfonat ali benzensulfonat. Na splošno lahko uporabimo katerokoli primerno sol, ki je bolj topna v reakcijskem topilu kot amlodipin maleat.

Pri postopkih v smislu izuma lahko za reakcijo z maleinsko kislino uporabimo različne vire amlodipina. Npr. lahko uporabimo reakcijsko zmes, dobljeno po končni stopnji amlodipinske sinteze. Taki postopki so znani iz stanja tehnike in njihove končne stopnje običajno obsegajo deprotekcijo amino-zaščitne skupine v amlodipinskem prekurzorju, kot je prikazano v naslednji shemi:

V shemi predstavlja N-Prot substituent ali skupino, ki zaščiti ali maskira amino skupino; lahko obsega benzilamino ali ftalimido skupino (EP 89 167), azido skupino (EP 89 167), tritilamino skupino (EP 599220), heksametilentetramino skupino (EP 902016), itd. Druga koristna sintezna shema za pripravo amlodipina ali njegovih soli z dobrimi dobitki in čistoto preko ftalimidoamlodipinskega intermediata je opisana v provizorični prijavi št. 60/258,613, vloženi 29. decembra 2000, ki je v skupni lasti in katera celotna vsebina je tukaj vključena kot referenca, in v patentni prijavi ZDA št. 09/809,351, vloženi 16. marca 2001, z naslovom: Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in prekurzorji zanj, ki je istočasno v postopku in je v skupni lasti, katere celotna vsebina je tukaj vključena kot referenca.

Po reakciji deprotekcije lahko reakcijsko zmes obdelamo po znanih postopkih, da dobimo s pridom raztopino surovega amlodipina v primernem topilu. Tako raztopino lahko uporabimo kot vir amlodipina za tvorbo amlodipin maleata, v bistvu brez amlodipin aspartata s postopkom v smislu predloženega izuma. Kot alternativa lahko amlodipinsko prosto bazo, dobljeno z amlodipinsko sintezo, izoliramo v trdnem stanju, npr. s postopkom, opisanim v Int. J. Pharm. 133, 72 (1996), in prosto bazo lahko šaržiramo v surovem ali očiščenem stanju. Pri drugi alternativi lahko amlodipinsko prosto bazo (z ali brez njene izolacije) tudi pretvorimo v sol, različno od maleata, pred kontaktom z maleinsko kislino. Amlodipinski vir je lahko v raztopljeni obliki v topilu, material v trdnem stanju ali suspenzija.

Kot je poudarjeno zgoraj, je skupni ključni vidik kateregakoli od postopkov v smislu našega izuma, da vir amlodipina kontaktiramo z maleinsko kislino v kislem okolju. Na splošno ne sme pH reakcijske zmesi prekoračiti vrednosti približno 6,5 med reakcijo tvorbe soli.

Pri postopku v smislu našega izuma se lahko daje uporabiti različna topila ali topilni sistemi. Prednostna topila so tista, v katerih so izhodni materiali zadosti topni in v katerih je proizvedeni amlodipin maleat le slabo topen. Taka topila obsegajo vodo, alkohol, kot metanol, etanol ali izopropanol, ester, kot etilacetat, keton, kot aceton, nitril, kot acetonitril, eter, kot dioksan ali tetrahidrofuran, ogljikovodik, kot toluen, ali njihove zmesi. Prednost predloženega izuma je, da lahko določena topila, ki so neugodna za uporabo pri znanih postopkih, kot vodo, lahko uporabimo brez težav pri predloženem postopku.

Temperatura med kontaktiranjem amlodipinskega vira z maleinsko kislino lahko variira od sobne temperature do vrelišča topila ali topilnega sistema in lahko variira tudi med potekom reakcije. Prednostne temperature so višje kot 40 °C, ko se amlodipin maleat kristalizira iz vroče raztopine, kot dobri in/ali veliki kristali. Če delamo pri sobni temperaturi, se amlodipin maleat obori v majhnih kristalih, ki jih je pogosto težko filtrirati in sušiti. Vendar je tvorba amlodipin aspartata odvisna od temperature. Opazili smo, da kadar maleinsko kislino dodamo amlodipinski bazi kot pri znanem postopku, se tvorijo neželene količine amlodipin aspartata pri temperaturah nad okoli 40 °C. Npr. z dodatkom maleinske kisline amlodipinski bazi v izopropanolu pri 80 °C lahko dobimo amlodipin maleat, onečiščen s približno 0,7 % aspartata. Vendar, kot je v skladu s prednostnimi vidiki izuma, kadar dodamo amlodipin maleinski kislini, lahko uporabimo višje temperature brez težav. To je posebno ugodno, kadar je reakcijska temperatura višja kot 40 °C, npr. če uporabimo topilo, ki zahteva višje temperature za pretvorbo amlodipina ali maleinske kisline v raztopino, ali če je treba reakcijsko zmes koncentrirati z uparjanjem. Npr. z dodatkom amlodipinske baze k 5 % molskemu prebitku maleinske kisline v vročem izopropanolu smo dobili amlodipin maleat z le 0,03 % aspartata.

Pomembnost v bistvu kislega okolja, zlasti prisotnost prebitka maleinske kisline, glede na minimiranje hitrosti tvorbe amlodipin asparata se lahko pokaže tudi pri postopkih čiščenja amlodipin maleata od drugih nečistot s kristalizacijo ali obarjanjem. Zvišane temperature, ki so potrebne za raztapljanje amlodipin maleata v kristalizacij skem ali obarjalnem topilu, lahko prav tako prispevajo k nastanku amlodipin aspartata. Ker je topnost amlodipin aspartata podobna v večini kristalizacij skih topil, običajne kristalizacij ske tehnike ne dopuščajo odločanja amlodipin maleata iz njih in tako ironično kristalizacija pravzaprav onečisti produkt. Če pa je prisoten prebitek maleinske kisline v kristalizacij skem sistemu, se tvorba amlodipin aspartata minimira. Tako se nadaljnji vidik predloženega izuma nanaša na postopek za odločanje amlodipin maleata v trdnem stanju iz raztopine z obarjanjem ali kristalizacijo, označen s tem, daje med ločenjem prisotna prosta maleinska kislina v količini od 1 % do 100 % molskega prebitka, prednostno v količini okoli 5 % molskega prebitka.

Obarjanje ali kristalizacija amlodipin maleata iz raztopine s prebitkom maleinske kisline lahko torej uporabimo kot stopnjo čiščenja. Drugi vidik predloženega izuma obsega tvorbo očiščene amlodipinske proste baze ali njenih soli s pretvorbo oborjenega ali kristaliziranega amlodipin maleata. Specifično, ko amlodipin maleat oborimo ali kristaliziramo iz raztopine, ki vsebuje prebitek maleinske kisline, ga lahko pretvorimo v drugo sol amlodipina z dobro čistoto. Pretvorbo lahko izvedemo direktno z obdelavo amlodipin maleata v raztopini s primemo kislino. Po drugi strani lahko pretvorba tudi vključuje obdelavo amlodipin maleata v raztopini z bazo, bodisi organsko ali anorgansko bazo, da dobimo amlodipinsko prosto bazo, čemur sledi obdelava proste baze, z ali brez njene izolacijo z želeno kislino, da dobimo nameravano amlodipinsko sol. Novo sol lahko oborimo ali kako drugače odstranimo iz topila. Zaradi čistote oborjenega ali kristaliziranega amlodipin maleata lahko tega skupaj s pretvorjenimi solnimi oblikami in fakultativno prosto bazo pripravimo v farmacevtsko sprejemljivi kvaliteti v bistvu brez kakršnegakoli naknadnega čiščenja. Primeri soli, ki se dajo pripraviti s tem postopkom, so amlodipin benzensulfonat (bezilat) in amlodipin hidroklorid.

V običajnih toplih, primernih za kristalizacijo amlodipin maleata, kot vodi, metanolu, etanolu, izopropanolu, acetonu, acetonitrilu, etilacetatu, toluenu in njihovih zmeseh, mora biti potreben prebitek maleinske kisline vsaj 1 molski odstotek in do 100 molskih odstotkov, s pridom med od 5 do 25 molskimi odstotki. Primeren obseg maleinske kisline, koristen v industrijskem postopku, lahko določimo v vsakem posameznem primeru z običajno vrsto poskusov, pri čemer vzamemo v obzir topilo, koncentracijo in temperaturni režim in kot kriterije ocenitve uporabimo dobitek in čistoto.

Amlodipin maleat, ki je v bistvu brez amlodipin aspartata pomeni, da amlodipin maleat vsebuje pod 1 mas. %, prednostno pod 0,5 mas.% bolj prednostno pod 0,2 mas.% in najbolj prednostno pod 0,1 mas.% amlodipin aspartata. Amlodipin maleat, v bistvu brez amlodipin aspartata, lahko uporabimo v terapiji kot farmacevtsko sprejemljivo sol amlodipina. Torej amlodipin maleat, v bistvu brez amlodipin aspartata, tvori drug vidik predloženega izuma.

Molekula amlodipina ima kiralni center na 1,4-dihidropiridinskem obroču in obstoji v dveh optično aktivnih oblikah. Oblike lahko ločimo s kristalizacijo ali kromatografijo, po izbiri v obliki soli, npr. soli z optično aktivno bazo ali kislino, in jih lahko torej pretvorimo v posamezne izomere amlodipin maleata v smislu izuma z zgoraj opisanimi postopki. Posamezne izomere amlodipina ali njihove zmesi lahko uporabimo pri predloženem izumu. Ustrezno so posamezni ali mešani izomeri amlodipin maleata, v bistvu brez amlodipin aspartata, tudi v obsegu predloženega izuma.

Amlodipin maleat, v bistvu brez amlodipin aspartata, lahko uporabimo kot blokator kalcijevih kanalov in tako lahko uporabimo za zdravljenje kakršnegakoli srčnega stanja, ki bi mu koristilo dajanje blokatorja kalcijevih kanalov. Zlasti lahko amlodipin maleat brez amlodipin aspartata uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki zdravljenje

-1010 potrebuje. Specifična oblika angine ni posebej omejena in specifično vključuje kronično stabilno angino pektoris in vazospastično angino (Prinzmetalovo angino). Spojino lahko dajemo na katerikoli primeren način, vključno oralno ali parenteralno. Pacienti, ki naj bi jih nameravali zdraviti, so ljudje in ne-humane živali, zlasti ljudje in ne-humani sesalci.

Spojino običajno dajemo kot del farmacevtskega sestavka. Torej je nadaljnji vidik izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino amlodipin maleata, v bistvu brez amlodipin aspartata, in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti so katerikoli inerten ali neaktiven material, uporabljen pri pripravi farmacevtske dozirne oblike. Npr. ekscipienti za tablete vključujejo, vendar niso nanje omejeni, kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot tiste iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo amlodipin maleat sam ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Tekoče dozirne oblike so tudi vključene, kot oralne tekočine v obliki gošč ali suspenzij, kot tudi injekcijske raztopine. Farmacevtski sestavek lahko formuliramo za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi od zgoraj opisanih farmacevtskih sestavkov lahko po izbiri vsebujejo enega ali več od vsakega od naslednjih ekscipientov, kot so: nosilci, razredčila, barvila, arome, maziva, solubilizima sredstva, razpadna sredstva, veziva in konzervima sredstva.

Farmacevtski sestavek je običajno v enotski dozi. Enotsko dozo dajemo tipično enkrat ali dvakrat dnevno, bolj tipično enkrat dnevno. V primeru transdermalnega obliža enotsko dozo (en obliž) na splošno apliciramo vsaj enkrat mesečno, bolj običajno vsaj enkrat dvotedensko in tipično enkrat tedensko. Učinkovita količina amlodipin maleata brez amlodipin aspartata v enotski dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine je na splošno v območju od 1 do 100 mg, tipično 1 do 50, bolj tipično 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tablete, kapsule, itd.) farmacevtski sestavek tipično vsebuje okoli 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg amlodipin maleata. Zaradi enostavnosti se vse količine nanašajo na ustrezno količino amlodipinske proste baze, predvidene za sestavek. Običajna začetna humana oralna doza amlodipina tako za hipertenzijo kot tudi za angino je 5 mg enkrat dnevno z maksimalno dozo 10 mg enkrat dnevno.

-1111

Majhni, krhki ali starejši posamezniki ali pacient z jetrno insuficienco lahko začnejo z 2,5 mg enkrat dnevno in to dozo lahko uporabimo, kadar dodajamo amlodipin drugi antihipertenzivni terapiji. Specifični primeri farmacevtskih sestavkov vključujejo tiste, opisane v EP 244944, kjer amlodipin maleat v smislu predloženega izuma uporabijo kot aktivno sestavino.

Prednostni farmacevtski sestavki bodo imeli pH v območju od 5,5 do 7,0, kadar merimo kot 20 mas.% vodno suspenzijo, kot je opisano podrobneje v ZDA patentni prijavi št. 09/809,346, vloženi 16. marca 2001, z naslovom: Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat, ki je v skupni lasti in je istočasno v postopku, njena celotna vsebina pa je vključena tukaj kot referenca. Ti sestavki na splošno zagotovijo dobro ali izboljšano stabilnost.

Vse od zgoraj opisanih farmacevtskih sestavkov lahko pripravimo po znanih postopkih in tehnikah. Npr. tablete lahko pripravimo s suho granulacij o/direktno kompresijo ali s klasičnim mokrim granulacijskim postopkom. Tipično lahko pripravimo tablete z mešanjem, polnjenjem in stiskanjem v tablete. Stopnja mešanja lahko obsega mokro granulacijo ali suho granulacijo. Podobno lahko pripravimo kapsule z mešanjem sestavin in polnjenjem kapsule.

Gornji sestavki so tudi koristni pri zmanjšanju simptomov odpovedi srca, izboljšanju sistolične leve ventrikulame funkcije in povečanju fizične sposobnosti pri pacientih z ishemičnim LVD in odpovedi srca brez angine.

Amlodipin maleatne sestavke v smislu izuma lahko tudi uporabimo pri medicinskih uporabah v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi in/ali antianginalnimi sredstvi, npr. z ACE-inhibitorji, kot je benazepril. Kombinacijo lahko izvedemo v obliki enojnega kombinacijskega pripravka, npr. kapsule, ki vsebuje amlodipin maleat in benazepril hidroklorid, ali z ločenim dajanjem zdravil, ki vsebujejo gornja sredstva. Podobno lahko amlodipin maleat tudi kombiniramo s HMG-CoA reduktaznimi inhibitorji, zlasti statini, kot so lovastatin, simvastatin, atorvastatin, itd.

-1212

Torej gre pri predloženem izumu nadalje za postopek za zdravljenje in/ali preprečevanje katerekoli od ali več od angine, hipertenzije in odpovedi srca z dajanjem farmacevtskega sestavka v smislu izuma, ki obsega učinkovito in/ali profilaktično količino amlodipin maleata, trpečemu, ki tako zdravljenje potrebuje.

Pri pripravi amlodipin maleata kot aktivne sestavine ali v farmacevtskem sestavku je lahko koristno, da testiramo glede prisotnosti in/ali količine amlodipin aspartata, da zagotovimo, da so aktivne oblike ali oblike sestavkov v zadostni meri brez aspartatne nečistote. To je koristno pri kontroliranju npr. učinkovitosti kristalizacij skih pogojev, izbranih za pripravo amlodipin maleata, ki je v bistvu brez amlodipin asparata, v skladu s predloženim izumom. Testiranje glede na amlodipin aspartat kot tudi kako narediti amlodipin aspartat kot referenčni standard ali referenčni markerski sestavek, je opisano bolj popolno v ZDA patentni prijavi št. 09/809,347, vloženi 16. marca 2001, z naslovom Referenčni standardi za določitev čistote ali stabilnosti amlodipin maleata in postopki zanje, ki je v skupni lasti in je istočasno v postopku, njena celotna vsebina paje tukaj vključena kot referenca.

PRIMERI

Primer 1

Amlodipin maleat iz surovega amlodipina

Stopnja 1 Razkroj ftalimidoamlodipina

V reaktor Al damo 64 1 40 % vodnega metilamina in 8,0 kg ftalimidoamlodipina ob mešanju. Suspenzijo mešamo 8 ur pri 40-45 °C. Nato dodamo 120 1 toluena in zmes mešamo 30 minut. Nato zmes pustimo stati za ločenje slojev, vodni sloj ločimo in zavržemo. Toluenski sloj speremo s 40 1 vode. Toluensko raztopino koncentriramo na rotacijskem uparjalniku pri 60 °C, dokler se ne pojavi prva oborina (volumen okoli 12 1). Ostanek zlijemo v posodo in uparjalnik speremo s 4 1 etanola, ki ga kombiniramo s

-1313 toluensko raztopino. Vsebnost amlodipina v raztopini določimo s titriranjem. Rezultat: 6,13 kg.

Stopnja 2 Tvorba amlodipin maleata

1,83 kg maleinske raztopine raztopimo v 70 1 etanola pri 50-55 °C v reaktorju A2. Raztopino filtriramo skozi tlačni filter v čist reaktor Al. Reaktor A2 in filter speremo s 7 1 etanola. Temperaturo združene raztopine naravnamo na 50-55 °C.

Raztopino 6,13 kg amlodipinske proste baze iz prejšnje stopnje damo v reaktor A2 in dodamo 66 1 etanola. Raztopino šaržiramo iz reaktorja A2 skozi tlačni filter (tlak z dušikom) v mešano raztopino v reaktor Al. Reaktor in filter izperemo s 7 1 etanola. Temperatura v Al se spontano zviša na 65 °C (hlajenje ni potrebno). Zmes nato mešamo in počasi ohladimo na 15-20 °C. Oborjeni trdni produkt odfiltriramo na nuči, izperemo na filtru z 2x4 1 etanola in posušimo pri temperaturi največ 40 °C.

Dobitek: 5,85 kg amlodipin maleata.

Čistota (HPLC): <0,05 % asparatata

Velikost delcev - povprečno 80-100 pm

Primerjalni postopek kg mokre amlodipinske proste baze suspendiramo v 17,5 1 izopropanola. Suspenzijo segrejemo na 65 °C in dobimo bistro raztopino. Po deležih dodamo 1,17 kg maleinske kisline. Temperatura naraste na 70 °C in spet dobimo bistro raztopino. Dodamo kristalne kali in kristalizacija se začne, pri čemer temperatura naraste na 72,5 °C. Zmes ohladimo na 30 °C v 1,5 ure in nadalje ohladimo na 2 °C v 1 uri. Kristale odfiltriramo in izperemo s 3x5,8 1 izopropanola ter sušimo v vakuumski peči pri 40 °C 2 dni.

-1414

Dobitek: 4960 g

Čistota: 0,63 % amlodipin aspartata

Primer 2

0,58 g maleinske kisline raztopimo v 25 ml vode in segrejemo na približno 60 °C. K tej raztopini po deležih dodamo 2,0 g amlodipina. Raztopina postane rahlo rumena med dodajanjem in po končanem dodajanju se začne iz zmesi obarjati trdna snov. Zmes počasi ohladimo na sobno temperaturo in trdno snov odfiltriramo. Po izpiranju trdne snovi s 5 ml vode trdno snov sušimo v vakuumski peči pri 50 °C 24 ur, pri čemer dobimo 2,4 g (93 %) bele trdne snovi.

HPLC: aspartatna vsebnost 0,01 %

NMR: ustreza amlodipin maleatu.

Primerjalni postopek:

g amlodipina suspendiramo v 25 ml vode in segrejemo na približno 60 °C. K tej suspenziji po deležih dodamo 0,58 g maleinske kisline. Suspenzija postane bistra (rahlo rumena) in trdna snov se začne obarjati. Zmes počasi ohladimo na sobno temperaturo in trdno snov odfiltriramo. Trdno snov izperemo s 5 ml vode in sušimo v vakuumski peči pri 50 °C 24 ur, pri čemer dobimo 2,4 g (93 %) bele trdne snovi.

HPLC: aspartatna vsebnost 0,2 %

NMR: amlodipin maleat + pribl. 10 % amlodipinske proste baze.

Primer 3

Amlodipin maleat iz amlodipin hidroklorida g amlodipin hidroklorida raztopimo v 20 ml vode. K tej raztopini dodamo 0,26 g maleinske kisline in zmes mešamo, dokler ni vse raztopljeno. Po nekaj minutah se

-1515 obori trdna snov in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Trdno snov odfiltriramo preko papirnega filtra in izperemo z 2x5 ml vode. Po sušenju v vakuumski peči dobimo 0,72 g (61 %) produkta kot trdno snov.

Aspartatna vsebnost (HPLC): 0,01 %

Primer 4

Amlodipin maleat iz amlodipin mezilata g amlodipin mezilata raztopimo v 42 ml vode, tej raztopini dodamo 0,23 g maleinske kisline in zmes mešamo, dokler ne dobimo bistre raztopine. Po nekaj minutah se pojavi trdna snov in zmes mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Trdno snov odfiltriramo preko papirnega filtra in izperemo z 2x5 ml vode. Po sušenju v vakuumski peči dobimo 0,73 g (70 %) produkta kot umazano belo trdno snov.

Aspartatna vsebnost (HPLC): 0,01 %

Primer 5

Kristalizacija amlodipin maleata g amlodipin maleata raztopimo v zmesi 60 ml EtOH in 0,055 g maleinske kisline pri refluksu. Raztopino ohladimo v hladilniku na 5-10 °C, oborino filtriramo in posušimo.

Dobitek: 4,5 g

HPLC (ΙΝ): 0,046 % aspartata

Primerjalni postopek g amlodipin maleata raztopimo v 240 ml EtOH pri refluksu. Raztopino ohladimo na 20 °C in nastalo oborino odfiltriramo in posušimo.

-1616

Dobitek: 16,3 g

HPLC (ΙΝ): 0,67 % aspartata

Referenčni primer

Priprava amlodipin aspartata kot referenčnega standarda g amlodipina in 12 g amlodipin maleata stalimo v 300 ml buči. Staljeno snov ohladimo na sobno temperaturo in raztopimo v 300 ml diklorometana. Zmes ekstrahiramo s 300 ml IM raztopine NaOH. Organski sloj zavržemo in vodni sloj nakisamo s 55 ml 6 M raztopine HCI. Zmes ekstrahiramo s 300 ml diklorometana. Sloje ločimo in organski sloj posušimo nad Na₂SO₄. Zmes uparimo do suhega in dobljeno voskasto trdno snov prekristaliziramo iz etanola. Dobljeno lepljivo trdno snov sušimo v vakuumski peči pri 40 °C, pri čemer dobimo 4,7 g umazano belega produkta.

Dobitek: 4,7 g (39 %)

Tal.: 178 °C-183 °C (razp.)

Strokovnjakom bo zlahka očitno, da lahko pri opisanem izumu zlahka naredijo nadaljnje spremembe in modifikacije pri dejanskem izvajanju tukaj opisanih konceptov in izvedb ali se jih lahko naučijo s prakticiranjem izuma, ne da bi se oddaljili od duha in obsega izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.

Claims (22)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol, ki se ga da dobiti po postopku, ki obsega presnovo amlodipina ali njegove kislinske adicijske soli z maleinsko kislino v kislem okolju, da dobimo produkt amlodipin maleat.
2. 2. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 1, označen s tem, da pri postopku amlodipin ali njegovo sol dodamo k ekvivalentu ali molski prebitni količini maleinske kisline.
3. 3. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da pri postopku produkt amlodipin maleat vsebuje manj kot 1 mas. % amlodipin aspartata glede na količino amlodipin maleata.
4. 4. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 3, označen s tem, da pri postopku produkt amlodipin maleat vsebuje manj kot 0,2 mas.% amlodipin aspartata glede na količino amlodipin maleata.
5. 5. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevkih 1 do 4 , v bistvu brez amlodipin aspartata, označen s tem, da pri postopku amlodipin dodajamo kontinuirno ali po deležih v raztopino ali suspenzijo maleinske kisline, da dobimo raztopino, kjer je relativna molska količina maleinske kisline proti amlodipinu, ki smo ga dodali, vsaj 1,01:1, in amlodipin maleat v trdni obliki ločimo iz raztopine.
6. 6. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 5, označen s tem, daje pri postopku relativna molska količina maleinske kisline proti amlodipinu, ki ga dodamo, vsaj okoli 1,05:1.
7. 7. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 5 ali 6, označen s tem, da pri postopku vir amlodipina izberemo iz skupine, ki obstoji iz surovega

   -1818 amlodipina, dobljenega po sintezi amlodipina, očiščene amlodipinske proste baze in kislinske adicijske soli amlodipina, ki ni maleat.
8. 8. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 7, označen s tem, daje pri postopku vir amlodipina v obliki trdnega stanja ali raztopljen v topilu.
9. 9. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevkih 1 do 4, označen s tem, da pri postopku amlodipin spravimo v stik kontinuimo ali po deležih z raztopino ali suspenzijo maleinske kisline ob kontroli pH, da dobimo raztopino, pri čemer pH raztopine ne preseže 6,5; in amlodipin maleat ločimo v trdni obliki iz raztopine.
10. 10. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 9, označen s tem, da pri postopku vir amlodipina izberemo iz skupine, ki obstoji iz surovega amlodipina, dobljenega po sintezi amlodipina; očiščene amlodipinske proste baze; in kislinske adicijske soli amlodipina, ki ni maleat.
11. 11. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 9 ali 10, označen s tem, daje pri postopku vir amlodipina v obliki trdnega stanja ali raztopljen v topilu.
12. 12. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevkih 9 do 11, označen s tem, daje pri postopku vir amlodipina kislinska adicijska sol amlodipina, ki ni maleatna sol, v trdnem stanju ali raztopljena ali suspendirana v primernem topilu.
13. 13. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevkih 9 do 12, označen s tem, da pri psotopku vir amlodipina dodamo raztopini ali suspenziji maleinske kisline.
14. 14. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevkih 1 do 13, označen s tem, da postopek obsega kristaliziranje ali obarjanje amlodipin maleata iz njegove raztopine, kjer raztopina obsega prebitek maleinske kisline.

    -1919
15. 15. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 14, označen s tem, da postopek nadalje obsega pretvorbo amlodipin maleata v drugo kislinsko adicijsko sol.
16. 16. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 14, označen s tem, da pri postopku amlodipin maleat pretvorimo v amlodipin benzen sulfonat, amlodipin hidroklorid ali amlodipin metan sulfonat.
17. 17. Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol po zahtevku 16, označen s tem, da pri postopku pretvorba obsega obdelavo amlodipin maleata z bazo, da dobimo amlodipinsko prosto bazo, in obdelavo amlodipinske proste baze z benzen sulfonsko kislino, metan sulfonsko kislino ali klorovodikovo kislino.
18. 18. Amlodipin maleat po zahtevkih 1 do 17, označen s tem, daje količina amlodipin aspartata manj kot 0,2 mas.%.
19. 19. Farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, označen s tem, da obsega učinkovito količino amlodipin maleata, v bistvu brez amlodipin aspartata, in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
20. 20. Farmacevtski sestavek po zahtevku 19, označen s tem, da je sestavek v obliki enotske doze, ki vsebuje 1 do 20 mg amlodipin maeata in je količina amlodipin aspartata manj kot 0,2 mas.%.
21. 21. Amlodipin benzen sulfonat, ki se da dobiti po postopku zahtevka 15 ali 16.
22. 22. Amlodipin hidroklorid, ki se da dobiti po postopku zahtevka 15 ali 16.