ES2625510T3 - Sistema de soporte hepático - Google Patents

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ES2625510T3
ES2625510T3 ES12194166.0T ES12194166T ES2625510T3 ES 2625510 T3 ES2625510 T3 ES 2625510T3 ES 12194166 T ES12194166 T ES 12194166T ES 2625510 T3 ES2625510 T3 ES 2625510T3
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ES
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hollow fiber
dialyzer
fiber membrane
space
particulate material
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Ralf Flieg
Stephan Aldinger
Markus Storr
Bernd Krause
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Gambro Lundia AB
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Abstract

Un dispositivo de soporte hepático para llevar a cabo la purificación de la sangre en un paciente que sufre insuficiencia hepática, caracterizado por que comprende (a) un primer dializador (1) de membrana de fibras huecas que no permite el paso de una cantidad esencial de albúmina a través de la pared de la membrana y que está perfusionado con la sangre (6) del paciente, y en el que la disolución (9) de dializado se hace pasar en un flujo continuo a través del espacio (4a) del filtrado en una dirección opuesta al flujo de la sangre en las fibras huecas (3a); (b) un segundo dializador (2) de membrana de fibras huecas que permite el paso de cantidades esenciales de albúmina a través de la pared de las membranas (3b) de fibras huecas, en el que el espacio (4b) del filtrado está cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas y no está perfusionado con ninguna disolución de diálisis; y (c) un material (5) en partículas que puebla el segundo espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que el material en partículas comprende al menos un adsorbente.

Description

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DESCRIPCION
Sistema de soporte hepatico Campo tecnico
La presente descripcion se refiere a un sistema artificial, extracorporeo, para la sustitucion y/o asistencia del hngado, que comprende un dispositivo de dialisis hepatica para llevar a cabo la hemodialisis en un paciente que sufre insuficiencia hepatica, que se caracteriza por que comprende un primer dializador de membrana de fibra hueca estandar que no permite el paso de una cantidad esencial de albumina a lo largo de la pared de la membrana y que se perfusiona con la sangre del paciente, y un segundo dializador de membrana de fibra hueca que permite el paso de cantidades esenciales pero definidas de albumina a traves de la pared de la membrana y que recibe la sangre del primer hemodializador estandar, y en el que el espacio del filtrado esta cerrado desde el espacio de la luz de las fibras huecas y esta poblado de material adsorbente que puede comprender uno o mas adsorbentes diferentes. El sistema se puede usar para el tratamiento de insuficiencia hepatica aguda e insuficiencia hepatica aguda sobre cronica.
Descripcion de la tecnica relacionada
Existe la necesidad de desarrollar o mejorar sistemas y dispositivos artificiales para la sustitucion y/o asistencia del tngado que se usen para apoyar a pacientes con funcion al lfmite de su tngado hasta que su tngado se regenera o hasta que se obtiene un hngado donante para el transplante. En la tecnica anterior se conocen varios sistemas que sirven para este fin. En principio, tal soporte hepatico, tambien denominado a menudo como dialisis hepatica, es un tratamiento de destoxificacion, y se usa para pacientes con diversos trastornos hepaticos, tales como, por ejemplo, smdrome hepatorrenal, hepatopatfa cronica descompensada, insuficiencia hepatica aguda, disfuncion del injerto tras el transplante hepatico, insuficiencia hepatica tras cirugfa del hfgado, insuficiencia hepatica secundaria, insuficiencia multiorganica, o prurito intratable en colestasis. Es similar a hemodialisis, y se basa en los mismos principios. En el documento US 2008/185322 y en el documento GB 1470206 se describen dos dispositivos basados en estos principios. Al igual que un dispositivo hepatico bioartificial, es una forma de soporte hepatico extracorporeo artificial.
El denominado smdrome hepatorrenal (HRS) es una afeccion medica potencialmente mortal que consiste en un deterioro rapido de la funcion renal en individuos con cirrosis o insuficiencia hepatica masiva. El HRS es habitualmente mortal a no ser que se lleve a cabo un transplante hepatico, aunque diversos tratamientos, tales como la dialisis, pueden evitar el avance de la afeccion.
El HRS puede afectar a individuos con cirrosis (independientemente de la causa), hepatitis alcoholica grave, o insuficiencia hepatica masiva, y habitualmente se produce cuando la funcion hepatica se deteriora rapidamente debido a una lesion aguda tal como una infeccion, hemorragia en el tubo digestivo, o uso excesivo de medicaciones diureticas. El HRS es una complicacion relativamente comun de la cirrosis, que aparece en el 18% de cirroticos dentro del ano de su diagnostico, y en el 39% de los cirroticos dentro de los cinco anos de su diagnostico. Se cree que el deterioro de la funcion hepatica provoca cambios en la circulacion que suministra a los intestinos, alterando el flujo sangumeo y el tono de los vasos sangumeos en los rinones. La insuficiencia renal de HRS es una consecuencia de estos cambios en el flujo sangumeo, en vez de un dano directo al rinon. Se han definido dos formas de smdrome hepatorrenal: el HRS de tipo 1 supone una disminucion rapidamente progresiva en la funcion renal, mientras que el HRS de tipo 2 esta asociado con ascitis (acumulacion de fluido en el abdomen), que no mejora con medicaciones diureticas estandar.
Por ejemplo, el riesgo de muerte en smdrome hepatorrenal es muy elevado; la mortalidad de los individuos con HRS de tipo 1 es alrededor de 50% a lo largo del corto plazo. La unica opcion de tratamiento a largo plazo para la afeccion es el transplante de hngado. Como opcion de tratamiento a corto plazo antes del transplante, la dialisis hepatica puede resultar ser vitalmente importante para el paciente.
Un aspecto cntico del smdrome clmico en insuficiencia hepatica es la acumulacion de toxinas no aclaradas por el hngado que falla. En base a esta hipotesis, la eliminacion de sustancias lipofilas, unidas a albumina, tales como bilirrubina, acidos biliares, metabolitos de aminoacidos aromaticos, acidos grasos de cadena media, y citocinas, debena de ser beneficioso para el curso clmico de un paciente con insuficiencia hepatica.
En los sistemas de dialisis hepatica, tales como el sistema MARS®, la sangre es limpiada en un circuito extracorporeo que es una combinacion tanto de dialisis renal como hepatica. Los metodos consolidados para la dialisis renal sola no son aplicables para la insuficiencia hepatica, debido a que la dialisis renal elimina solamente toxinas solubles en agua. El hngado elimina normalmente toxinas unidas a albumina. La albumina es una protema encontrada en la sangre que porta sustancias insolubles en agua, incluyendo toxinas. Por esta razon, los sistemas como el sistema MARS® hacen uso de albumina humana exogena para limpiar la sangre, debido a que la albumina elimina las toxinas que se unen a la albumina endogena en la sangre que la disolucion acuosa en la dialisis renal no puede eliminar, tal como bilirrubina no conjugada, acidos biliares, aminoacidos y acidos grasos hidrofobos. Una porcion significativa de toxinas son moleculas solubles en agua de peso molecular bajo y medio, cuya concentracion se puede incrementar por la insuficiencia hepatica y la insuficiencia renal. Estas moleculas se pueden eliminar de forma eficaz mediante hemodialisis. De este modo, se piensa que el sistema MARS® sustituye a la funcion
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destoxificadora del Idgado con respecto a toxinas solubles en agua y unidas a albumina. Los principios de este sistema ya se describieron en el documento EP 0615780 A1.
La sangre del paciente en el actual sistema MARS® se hace pasar a un homodializador de membrana de fibra hueca. El lado del dializado del dializador proporciona una albumina humana limpia que actua como un dializado. A medida que la sangre del paciente se mueve a lo largo de la membrana, las toxinas solubles en agua y unidas a protema en la sangre son transportadas a traves de la membrana y en la disolucion de albumina del dializado al otro lado. La membrana es impermeable a albumina y a otras protemas valiosas tales como hormonas y factores de coagulacion, manteniendolas en la circulacion del paciente. La sangre limpia vuelve entonces al paciente. Mientras, la disolucion de albumina que porta las toxinas se recicla haciendola pasar primero a traves de un dializador de bajo flujo. Este proceso elimina sustancias solubles en agua de la disolucion de albumina. La albumina se hace pasar entonces a traves de un adsorbente de carbono activado, y, tras pasar un filtro que elimina las partfculas de carbono, pasa a traves de un intercambiador de aniones que elimina las toxinas unidas a albumina. La albumina reciclada puede entrar entonces nuevamente al dializador y unirse nuevamente a toxinas que de este modo se pueden eliminar de la sangre del paciente. El sistema MARS®, aunque es eficaz, es relativamente complejo, y requiere que se alimente albumina exogena al sistema, lo que tambien hace al sistema comparativamente caro.
Otro sistema de soporte hepatico conocido, el sistema Prometheus® (FPSA, separacion fraccionada de plasma y adsorcion) se basa en la separacion fraccionada de plasma a traves de un filtro permeable a albumina (AlbuFlow®) y una dialisis de flujo elevado en el circuito sangumeo. El sistema utiliza una membrana denominada AlbuFlow®, que es permeable para protemas mas grandes tales como albumina. En este sistema, la sangre se bombea primeramente a traves del filtro AlbuFlow®, que retiene celulas sangumeas y moleculas proteicas grandes. El lfquido sangumeo, o plasma, junto con albumina y moleculas proteicas mas pequenas, se alimenta entonces a traves de dos adsorbentes que separan toxinas de la albumina y se unen a ellas. Tras la adsorcion el plasma sangumeo con la albumina destoxificada se une con las celulas de la sangre retenidas por el filtro AlbuFlow. Finalmente, la sangre es dializada para eliminar las toxinas solubles en agua restantes, y la sangre filtrada se reintroduce entonces en el paciente. El sistema no requiere albumina exogena en el circuito secundario, puesto que la albumina endogena entra al circuito secundario via la membrana AlbuFlow®. Aun asf, el sistema Prometheus® requiere el fraccionamiento del plasma, y tambien engloba varios componentes, haciendo tambien a este sistema relativamente complejo.
Otro enfoque, que se denomina “SEPET”, se basa en la filtracion selectiva del plasma, que implica eliminar de la sangre del paciente una fraccion plasmatica espedfica que contiene sustancias (incluyendo sustancias toxicas) dentro de un intervalo de pesos moleculares espedfico. El metodo se ha descrito, por ejemplo, en el documento WO 2004/014315 (A2).
Sena extremadamente deseable reducir la complejidad de los sistemas existentes respectivos y/o mejorar la eficiencia de la eliminacion de las toxinas hepaticas, especialmente con respecto a la eliminacion de ciertas moleculas indeseadas, tales como bilirrubina no conjugada, acidos biliares y/o IL-6. Sena especialmente importante idear un metodo o dispositivo que permita la eliminacion eficiente de toxinas hepaticas unidas a protema. Se sabe que los sistemas actuales tienen limitaciones con respecto a su comportamiento de eliminacion con respecto a toxinas fuertemente unidas, tales como bilirrubina no conjugada. Tambien, la acumulacion de citocinas proinflamatorias en insuficiencia hepatica aguda esta asociada con una elevada mortalidad. Se sabe que IL-6, IL-ip y TNF inducen inflamacion necrotica masiva del tejido hepatico.
Los solicitantes han desarrollado ahora un dispositivo para el tratamiento de insuficiencia hepatica que es simple y que es capaz de dispensarse con fraccionamiento del plasma, albumina exogena y componentes extras tales como cartuchos de adsorbentes, y al mismo tiempo logra un comportamiento de eliminacion significativamente mejorado para una variedad de toxinas hepaticas. En una primera etapa, la sangre del paciente se perfusiona a traves de un hemodializador estandar, tal como, por ejemplo, un dializador de flujo elevado como se conoce en la tecnica. Esta primera etapa, que en principio tambien se puede llevar a cabo como una segunda etapa, sirve para eliminar toxinas solubles en agua, que ya reduce la carga de toxinas en la sangre, la cual se perfusiona entonces a traves de un segundo dializador que se centra en la adsorcion de toxinas que no senan eliminadas eficientemente mediante hemodialisis estandar. En una segunda etapa, opcionalmente tambien en una primera etapa, la sangre limpia que ha abandonado el primer dializador entra en las fibras huecas del segundo dispositivo de filtro, que comprende una membrana que permite el paso de una cantidad esencial pero limitada de albumina a traves de la pared de la membrana. La albumina, que junto con toxinas unidas a ella y componentes mas pequenos de la sangre que no se podnan eliminar mediante el dializador de flujo elevado, pasa al espacio del filtrado del dializador, se pone en contacto allf con ciertos adsorbentes que pueblan el espacio del filtrado del dispositivo y que sirven para eliminar toxinas unidas a protema, toxinas hidrofobas y toxinas solubles en agua, todas las cuales se pueden denominar genericamente como “toxinas hepaticas”. El espacio del filtrado esta en comunicacion fluida solamente con el espacio de la luz de las fibras huecas. En consecuencia, todos los componentes que no fueron adsorbidos o unidos por el material en partmulas en el espacio del filtrado pueden entrar nuevamente al espacio de la luz de las fibras huecas y abandonar el dializador junto con la sangre, y se pueden devolver directamente al paciente.
El nuevo dispositivo de dialisis hepatica combina asf las funciones de varios de los componentes mencionados anteriormente de los sistemas conocidos. Al mismo tiempo, el nuevo dispositivo es capaz de mejorar
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significativamente la eficiencia de destoxificacion del sistema. En particular, las toxinas hepaticas fuertemente unidas a albumina, tales como bilirrubina no conjugada, acido biliar y citocinas inflamatorias tales como interleucina 6 (IL-6), son eliminadas con una mayor eficiencia. El dispositivo ademas no requiere ninguna maquina de dialisis espedficamente adaptada. La invencion proporciona as^ un sistema mejorado y al mismo tiempo menos complejo para la eliminacion de toxinas hepaticas, espedficamente toxinas hepaticas unidas a albumina, de la sangre en sistemas de soporte hepatico extracorporeos para el tratamiento de insuficiencia hepatica.
Los modulos del filtro de fibras huecas, que comprenden material en partfculas en el lado del filtrado, son conocidos en la tecnica. Los ejemplos para dispositivos que hacen uso de este principio se describen, por ejemplo, en el documento US 2011/0218512 A1, que se refiere a metodos de terapia antiviral que comprenden hacer pasar sangre o plasma a traves de un dispositivo de hemodialisis de afinidad por lectina. En el dispositivo, la sangre se hace pasar a traves de la luz de una membrana de fibras huecas, en la que las lectinas estan situadas en el espacio extraluminal del cartucho, que acepta e inmoviliza los virus. El documento US 2009/0304677 A1 se refiere a metodos para eliminar de la sangre partfculas microvesiculares tales como exosomas, en los que, en una realizacion espedfica, la sangre se hace pasar a traves de un circuito de circulacion extracorporea que usa un cartucho de fibras huecas. Sin embargo, hasta ahora no se han conocido tales dispositivos de filtro que combinen membranas de fibras huecas espedficas que permitan pasar una cantidad definida de albumina a traves de la pared de la membrana, por un lado, y por otro lado, material activo, en partfculas, en el lado del filtrado de la membrana, combinando asf, en un dispositivo, varias funcionalidades que de otro modo han de ser prestadas con varios dispositivos.
Tambien, aunque se conocen en la tecnica ciertos sistemas de dialisis hepatica que sirven para eliminar ciertas toxinas que van de la mano con la insuficiencia hepatica, no se han conocido sistemas tales que combinen dializadores estandar de flujo elevado en lmea con un dializador integrado tal como se describe despues, ambos situados en el circuito de la sangre. La presente invencion describe tales dispositivos por primera vez, y tambien describe su uso en terapias de soporte hepatico.
Sumario
La presente invencion se refiere a un sistema de soporte hepatico nuevo y mejorado para el tratamiento de insuficiencia hepatica. El sistema de soporte hepatico es un sistema extracorporeo que comprende componentes para llevar a cabo la hemodialisis en un paciente que sufre insuficiencia hepatica y se caracteriza por que comprende un primer dializador (1) de membrana de fibras huecas estandar que no permite el paso de una cantidad esencial de albumina a traves de la pared de la membrana y que se perfusiona con la sangre del paciente, y un segundo dializador (2) de membrana de fibras huecas que permite el paso de ciertas cantidades definidas de albumina a traves de la pared de la membrana, en el que el espacio del filtrado esta cerrado desde el espacio de la luz de las fibras huecas y esta poblado por material en partfculas que comprende uno o mas adsorbentes diferentes.
La presente invencion tambien se refiere a un dializador (2) de membrana de fibras huecas (veanse las Fig. 1 y 2) para el tratamiento extracorporeo de sangres o productos de la sangre (denominados aqrn generalmente y de forma comun como “sangre”, si no se indica de otro modo), que comprende un alojamiento de filtro cilmdrico, un haz de membranas (3b) de fibras huecas esencialmente paralelas, que pueden ser rectas u onduladas y que se distribuyen longitudinalmente en el alojamiento, un espacio (4b) del filtrado, que esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas y que opcionalmente esta en comunicacion fluida con un medio (10b) de entrada y opcionalmente un medio (11b) de salida. El espacio (4b) del filtrado esta poblado de material (5) en partfculas que comprende uno o mas adsorbentes que sirven para unir o adsorber, desde el permeado que ha pasado la pared de la membrana de fibras huecas, toxinas que se acumulan en casos de insuficiencia hepatica. El dializador comprende ademas un medio (7b) de entrada para alimentar la sangre que se puede recibir desde el paciente o desde el hemodializador (1) al espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas, y un medio (8b) de salida para eliminar la sangre tratada desde la luz de las membranas (3) de fibras huecas, que entonces se devuelve al paciente o se hace pasar al dializador (1).
La presente invencion tambien se refiere a mejorar la eliminacion de compuestos indeseados de la sangre, en casos de insuficiencia hepatica, con un sistema de soporte hepatico segun la invencion. Esto se logra incorporando en el dializador (2) de membrana de fibras huecas una membrana (3b) que se caracteriza por un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 170 y 320 kD, y por un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 10 y 20 kD. Tal membrana permitira que una cantidad suficiente de albumina y cualquier toxina que pueda estar unida a ella pase la pared de la membrana y entre en contacto con el material (5) en partfculas que puebla el espacio (4b) del filtrado del dializador. El permeado limpio, que comprende, por ejemplo, la albumina sin esencialmente toxinas unidas a ella, puede abandonar el espacio del filtrado al volver a entrar al espacio de la luz de las membranas de fibras huecas, desde donde puede abandonar el dializador (2) a traves del medio (8b) de salida, y se puede devolver al paciente.
La presente invencion tambien se refiere a un dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que la membrana permite el paso de sustancias que tienen un peso molecular de hasta 45 kD con un coeficiente de tamizado medido segun ISO 8637 en sangre completa de entre 0,1 y 1,0. La membrana permite el paso de albumina que tiene un peso molecular de alrededor de 68 kD con un coeficiente de tamizado de entre 0,1 y 0,3 segun ISO8637 con plasma
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bovino (60 g/l), 37°C, Qb max y UF 20%. Segun una realizacion de la invencion, el coeficiente de tamizado de la albumina es alrededor de 0,2.
La presente invencion tambien se refiere a un dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que la membrana tiene un coeficiente de tamizado para albumina de entre 0,05 y 0,2 segun ISO8637 con plasma bovino (60 g/l), 37°C, QB max y UF 20%.
La presente invencion tambien se refiere a un dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que la membrana (3b) de fibras huecas permite una ecualizacion de la concentracion esencial de albumina entre el lado de la sangre y el lado del filtrado del dializador (2) despues de entre 0,8 y 1,2 horas de tratamiento a caudales sangumeos de entre 200 y 500 ml/min. El termino “esencial”, en este contexto, se refiere al hecho de que tal ecualizacion de la concentracion se puede alcanzar solamente en partes del dializador, es decir, en alrededor del tercio central del dializador.
La presente invencion tambien se refiere a un dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que el uno o mas adsorbentes en el espacio (4b) del filtrado se escogen del grupo que consiste en material en partfculas cargado, hidrofilo y no cargado, hidrofobo. El material cargado comprende partfculas de intercambio ionico tales como, por ejemplo, material de intercambio anionico o de intercambio cationico. El material hidrofobo comprende carbono activado, nanotubos de carbono, sflice hidrofoba, polfmeros estirenicos, polfmeros de polidivinilbenceno, y copolfmeros de estireno-divinilbenceno. El material en partfculas en el espacio del filtrado puede consistir en uno o mas adsorbentes hidrofilos, cargados, o uno o mas adsorbentes no cargados, hidrofobos, o puede consistir en una mezcla de uno o mas adsorbentes hidrofilos y uno o mas adsorbentes hidrofobos.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un sistema de soporte hepatico segun la invencion para la eliminacion de toxinas hepaticas de fluidos en terapias extracorporeas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una representacion esquematica de la porcion esencial del sistema de soporte hepatico de la invencion, en la que (2) representa el dializador de membrana de fibras huecas que comprende una membrana (3b) de fibras huecas que permite el paso de cantidades esenciales pero limitadas de albumina al espacio (4b) del filtrado, que esta poblado con uno o mas adsorbentes (5). Por razones de claridad, en la Figura solamente se muestra esquematicamente una fibra. El espacio del filtrado esta cerrado desde el espacio de la luz de las fibras huecas. La sangre (6), representada como una flecha de lmea continua, que entra al dializador en la entrada (7b), es el retenido de un primer hemodializador (1) estandar, que comprende una membrana de hemodialisis de flujo elevado estandar para la eliminacion de compuestos de pesos moleculares mas pequenos y que en consecuencia esta perfusionada con una disolucion (9) de dialisis, representada como una flecha discontinua, que entra al espacio del filtrado a traves de la entrada (10a) y fluye en la direccion opuesta a la direccion de flujo de la sangre dentro del espacio de la luz de las fibras huecas (3a) antes de que abandone el dializador en el puerto (11a) de salida. La sangre tratada abandona el dializador (1) en la salida (8a) y entra subsiguientemente al dializador (2). La albumina y compuestos mas pequenos, que comprenden toxinas hepaticas unidas a albumina y solubles en agua, que van a ser capturados por el adsorbente en el lado del filtrado, se dejan pasar la membrana del dializador (2). El permeado limpio puede volver a entrar al lado de la luz de las membranas de fibras huecas y abandonar el dispositivo junto con la sangre a traves de la salida (8b). En esta Figura, la entrada opcional (10b) y la salida opcional (11b) estan cerradas. El dializador (1) de fibras huecas es un dializador estandar que esta perfusionado, en el lado del filtrado, con fluido (9) de dialisis, que entra al filtro en el puerto (10a) de entrada y que lo abandona en el puerto (11a) de salida. Las membranas (3a) de fibras huecas del dializador (1), representadas aqrn como una sola fibra, no permiten el paso de cantidades esenciales de albumina, sino que sirven para eliminar de la sangre (6) componentes solubles en agua, que tambien se van a eliminar de la sangre cuando se usa el dializador para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal.
La Figura 2 muestra otra representacion esquematica del dializador (2) de membrana de fibras huecas, que es un componente del sistema de soporte hepatico extracorporeo de la invencion. El dializador (2) de membrana de fibras huecas que comprende un alojamiento (2b) de filtro cilmdrico, un haz de fibras huecas (3b) esencialmente paralelas distribuidas longitudinalmente en dicho alojamiento (2b), en el que los extremos abiertos de las fibras huecas estan en comunicacion fluida con un medio de entrada (7b) y un medio de salida (8b), y en el que los extremos estan embebidos en un compuesto sellante (2c) de manera que los extremos abiertos de las fibras huecas (3b) se extienden a lo largo del compuesto sellante (2c). El dializador comprende ademas un espacio (4b) del filtrado, que esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas. El espacio (4b) del filtrado puede estar opcionalmente en comunicacion fluida con un medio de entrada (10b) y un medio de salida (11b) para eliminar el permeado del alojamiento (2b), pero generalmente estara cerrado. El espacio (4b) del filtrado esta poblado homogeneamente con material adsorbente en partfculas (5) que es capaz de interaccionar con los componentes del permeado, por ejemplo con toxinas hepaticas que pueden no estar unidas o pueden estar unidas a albumina. En la presente representacion, la sangre (6) que procede del paciente entra al dializador (2) en la entrada (7b), y abandona el dializador (2) en la salida (8b). La entrada (10b) y la salida (11b) opcionales estan cerradas.
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La Figura 3 muestra una representacion muy esquematica del sistema de soporte hepatico de la presente invencion. La sangre se extrae del paciente (12) para su tratamiento extracorporeo. En la presente Figura, la sangre entra primeramente al dializador (1), y despues perfunde el dializador (2). Los dializadores (1) y (2) de membrana de fibras huecas se describen con mas detalle en la Figura 1. La maquina de dialisis usada en el sistema se presenta como (13).
La Figura 4 muestra un dispositivo (14) de llenado que se puede usar para llenar el material adsorbente en un dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion. El dializador se puede situar en el soporte (17) del dispositivo, que puede tener una ranura (18) para alojar el puerto (11b) de salida y opcionalmente tambien el puerto (10b) de entrada del modulo del filtro. El soporte (17) esta fijado a una unidad (15) rotable, que esta en comunicacion con un vibrador lineal neumatico (16). El vibrador (16) se puede mover en vaiven dentro de las ranuras (16a) y (16b), ajustando de ese modo el desplazamiento angular de la unidad (15) rotable y el soporte (17). La unidad (15) rotable, junto con el soporte (17), se disena como un elemento movil que se puede mover en vaiven alrededor de esencialmente el eje longitudinal del modulo. El dispositivo (14) de llenado se puede disenar para permitir una colocacion vertical (90°) del modulo del filtro durante el llenado (Fig. 5B) o una inclinacion del modulo del filtro (Fig. 5A), dependiendo del proceso de llenado (seco o suspension) y de las caractensticas del adsorbente.
La Figura 5 muestra una representacion esquematica del procedimiento para el llenado en suspension de un modulo del filtro con material en partfculas, en el que el filtro (2) se mantiene en una posicion vertical (90°) y la suspension del material en partfculas se introduce en el espacio del filtrado via el puerto de salida (11b). Se habilita un impactador (20) y un vibrador (16). La suspension se bombea en (QRez) desde un tanque (21) de alimentacion que esta equipado con un agitador (24). El disolvente abandona el modulo en el puerto (8b) de entrada tras haber pasado la pared de la membrana, mientras que el material en partfculas permanece en el espacio del filtrado, y el disolvente se bombea (QBout) al tanque (22) receptor. El disolvente se puede bombear nuevamente (QBin) al modulo via el puerto (7b) de entrada a fin de ayudar al proceso de llenado, en el que se usa una unidad (23) de desaereacion, que esta en comunicacion con una bomba (19b) de vado, para evitar la introduccion de burbujas de aire. El puerto (10b) de entrada esta cerrado.
La Figura 6 muestra un montaje para el ensayo in vitro del sistema de soporte hepatico segun la invencion. El montaje es recirculante y comprende, por ejemplo, una maquina de dialisis PrismafleX® (Gambro Lundia AB, Suecia) (25), y una unidad (30) de calentamiento de la sangre, que se ajusta a 38°C. Para proporcionar el dializador (1), se usa un conjunto oXiris®, que esta conectado a un Prototipo (dializador (2)) segun el Ejemplo 2. El sistema comprende ademas un conjunto (26) de disoluciones de ensayo, que consiste en plasma humano que esta complementado con bilirrubina conjugada y no conjugada, acido quenodesoxicolico, creatinina y cloruro de amonio (vease el Ejemplo 3), que se calienta en un bano de agua (27) a alrededor de 37°C con un calentador (29). El conjunto se agita con la ayuda de un agitador magnetico (28). Se pueden tomar muestras en Bin, Bzw o Bout, a fin de medir la concentracion de las sustancias de ensayo antes, durante y despues de haber pasado los dializadores.
La Figura 7 muestra los resultados para la eliminacion de creatinina que se han obtenido en el Ejemplo 3 con un montaje de ensayo segun la Figura 6. La Figura 7A representa la eliminacion total de creatinina en mg despues de 4, 8 y 10 horas. La Figura 7B muestra los datos de aclaramiento para creatinina en ml/min. Se muestran diversas ventanas de tiempo para describir las caractensticas del aclaramiento del sistema a lo largo del tiempo.
La Figura 8 muestra los resultados para la eliminacion de amonio que se han obtenido en el Ejemplo 3 con un montaje de ensayo segun la Figura 6. La Figura 8A representa la eliminacion total de amonio en mg despues de 4, 8 y 10 horas. La Figura 8B muestra los datos de aclaramiento para creatinina en ml/min. Se muestran diversas ventanas de tiempo para describir las caractensticas del aclaramiento del sistema a lo largo del tiempo.
La Figura 9 muestra los resultados para la eliminacion de acido quenodesoxicolico (CDCA) que se han obtenido en el Ejemplo 3 con un montaje de ensayo segun la Figura 6. La Figura 9A representa la eliminacion total de CDCA en mg despues de 4, 8 y 10 horas. La Figura 9B muestra los datos de aclaramiento para creatinina en ml/min. Se muestran diversas ventanas de tiempo para describir las caractensticas del aclaramiento del sistema a lo largo del tiempo.
La Figura 10 muestra los resultados para la eliminacion de bilirrubina que se han obtenido en el Ejemplo 3 con un montaje de ensayo segun la Figura 6. Las Figuras 10A y B representan la eliminacion total de bilirrubina no conjugada y conjugada en mg despues de 4, 8 y 10 horas, respectivamente. La Figura 10C muestran la eliminacion total de bilirrubina total en mg despues de 4, 8 y 10 horas. Las Figuras 10D, E y F muestran los datos de aclaramiento para bilirrubina no conjugada, conjugada y total en ml/min., respectivamente. Se muestran diversas ventanas de tiempo para describir las caractensticas del aclaramiento del sistema.
Descripcion detallada
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La presente invencion se refiere a un sistema de soporte hepatico (Fig. 3) para el tratamiento de un paciente que sufre insuficiencia hepatica, que se caracteriza por que comprende, en el circuito sangumeo, un primer dializador (1) de membrana de fibras huecas que no permite el paso de una cantidad esencial de albumina a traves de la pared de la membrana y que se perfusiona con la sangre (6) del paciente que entra al dializador en el puerto (7a) de entrada, y en el que la disolucion (9) del dializado se hace pasar en un flujo continuo a traves del espacio (4a) del filtrado en una direccion opuesta al flujo sangumeo dentro de las fibras huecas (3a), y un segundo dializador (2) de membrana de fibras huecas que permite el paso de ciertas cantidades de albumina a traves de la pared de la membrana y que recibe la sangre tratada (6) del paciente (12) o del primer dializador (1) a traves del puerto (7b) de entrada, en el que el espacio (4b) del filtrado esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas y no esta perfundido por ninguna disolucion de dialisis, y en el que un material (5) en partmulas, que comprende material hidrofilo y/o hidrofobo, puebla el espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas. En principio, es posible pasar en primer lugar la sangre a traves del dializador (2) de membrana de fibras huecas y, despues, a traves del dializador (1) de membrana de fibras huecas. Sin embargo, puede ser ventajoso eliminar en primer lugar las toxinas solubles en agua mediante hemodialisis estandar, reduciendo de este modo la carga de toxinas de la sangre antes de que entre al dializador (2). El dializador (2) sirve principalmente para eliminar toxinas que surgen tfpicamente en situaciones de insuficiencia hepatica, especialmente toxinas unidas a protema (unidas a albumina) que son lipofilas (hidrofobas), y que no se pueden eliminar con sistemas de dialisis que estan disponibles para la dialisis renal y la eliminacion de toxinas uremicas estandar.
En el contexto de la presente invencion, la expresion “cantidades esenciales de albumina” o “ciertas cantidades de albumina” significa que la membrana de fibras huecas del dializador (2) permite el paso de albumina con un coeficiente de tamizado medido segun ISO8637 con plasma bovino (nivel proteico 60 g/l), 37°C, Qb max (generalmente entre 200 y 500 ml/min,) y UF 20%, de entre 0,1 y 0,3. De este modo, la albumina, junto con las toxinas hepaticas que se pueden unir a ella, entraran en contacto con el material en partmulas en el espacio del filtrado, con lo que dichas toxinas unidas y no unidas se pueden eliminar de forma eficaz. Al mismo tiempo, la membrana (3b) de fibras huecas espedfica que se usa en el dializador (2) evita el paso de protemas todavfa mas grandes, tales como, por ejemplo, factores de coagulacion, tal como fibrinogeno, y otros componentes que se debenan de retener esencialmente en la sangre del paciente. El dializador (1) no permite el paso de cantidades esenciales de albumina a traves de la pared de la membrana, lo que significa que el coeficiente de tamizado para la albumina segun se mide segun ISO8637 con plasma bovino (nivel proteico 60 g/l), 37°C, esta por debajo de 0,01 a QBmax y UF20%.
El dializador (1) de membrana de fibras huecas que se usa en un sistema de soporte hepatico segun la invencion puede ser un dializador como se usa actualmente para hemodialisis, hemofiltracion o hemodiafiltracion en tratamientos extracorporeos de pacientes en dialisis renal. Segun un aspecto de la presente invencion, las membranas de fibras huecas que se pueden usar en un dializador (1) de membrana de fibras huecas son las denominadas membranas de bajo flujo; incluso se da preferencia a los dializadores de membrana de flujo elevado descritos posteriormente mas abajo. Los dializadores de bajo flujo se caracterizan generalmente por una menor permeabilidad en comparacion con membranas de flujo elevado. Las membranas de bajo flujo se pueden caracterizar por tener un coeficiente UF por debajo de 15 ml/h/mm Hg, y un aclaramiento de p2-microglobulina por debajo de 10 ml/min. En base a los coeficientes de tamizado de dextrano, las membranas de bajo flujo se pueden caracterizar ademas por un corte de peso molecular (MWCO) (kg/mol) de 10-20, y un comienzo de retencion del peso molecular (MWRO) de entre 2 y 4 kD. El MWRO se define como el peso molecular mas bajo para el cual el coeficiente de tamizado es 0,9. La permeabilidad al agua de las membranas de bajo flujo generalmente esta en el intervalo de 2-5-10"4 cm/(bares) (con NaCl al 0,9% en peso a 37 ± 1°C y Qb 100-500 ml/min).
Segun una realizacion de la invencion, las membranas de fibras huecas que se pueden usar en un dializador (2) de membrana de fibras huecas son las denominadas membranas de flujo elevado. La expresion “flujo elevado” se usa algunas veces de forma indistinta. Las membranas de flujo elevado se caracterizan generalmente por su elevada permeabilidad en comparacion con membranas de bajo flujo, que incrementan el aclaramiento in vitro de ciertas moleculas marcadoras tales como vitamina B12 que tiene un peso molecular de alrededor de 1,4 kD. Las membranas de flujo elevado tambien se caracterizan por su capacidad para eliminar solutos de mayor peso molecular, tal como p2-microglobulina (11,8 kD). En el contexto de la presente invencion, las expresiones “flujo elevado” y “membrana de flujo elevado”, respectivamente, se refieren a membranas que tienen un coeficiente UF de >15 ml/h/mm Hg, en las que el coeficiente UF determina la cantidad de presion que se debe de ejercer a traves de la membrana de dialisis (presion transmembranica) para generar un volumen dado de ultrafiltrado por unidad de tiempo, un aclaramiento de p2-microglobulina de >20 ml/min., preferiblemente entre 20 y 40 ml/min. segun se mide en HD convencional con Qb 300-400 ml/min. y Qd 500 ml/min. para areas de membrana entre alrededor de 1,7 y 2,1 m2, y un coeficiente de transferencia de masa (KoA) de >450 ml/min. En el contexto de la presente invencion, una membrana de flujo elevado se define ademas mediante una permeabilidad de la membrana al agua de 40-90-10' 4cm/ (bares) (con NaCl al 0,9% en peso a 37 ± 1°C y Qb 100-500 ml/min). La perdida de albumina de una membrana de flujo elevado, en el contexto de la presente invencion, es <0,5 g en HD convencional, despues de 4h y Qb de 250 ml/min. y Qd 500 ml/min. Las membranas de flujo elevado se caracterizan ademas por un radio de poros de alrededor de 3,5-5,5 nm, en comparacion con membranas de bajo flujo con un radio de poros de alrededor de 2-3 nm, y con membranas de corte elevado con radio de poros de 8-12 nm, como se basa en los coeficientes de tamizado de dextrano determinados como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente US n° 13/477473. En
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base a dichos coeficientes de tamizado de dextrano, las membranas de flujo elevado se pueden caracterizar ademas por un corte de peso molecular (MWCO) (kg/mol) de 25-65 y un comienzo de retencion del peso molecular (MWRO) de entre 5 y 10 kD.
Los dializadores de flujo elevado y de bajo flujo pueden estar hechos de diversos materiales, que comprenden materiales celulosicos y sinteticos. Segun una realizacion de la presente invencion, la membrana de los dializadores (1) de membrana de fibras huecas comprende al menos un polfmero hidrofobo y al menos un polfmero hidrofilo. Segun una realizacion de la invencion, el polfmero hidrofobo se escoge del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), politetrafluoretileno (PTFE), o combinaciones de los mismos, y el al menos un polfmero hidrofilo se escoge del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), polialcohol vimlico (PVA), y copolfmero de polioxido de propileno y polioxido de etileno (PPO-PEO). Segun todavfa otra realizacion de la invencion, las membranas de flujo elevado usadas en dializadores (1) de membrana de fibras huecas comprenden un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio, y estan opcionalmente recubiertas, en su superficie, con polietilenimina (PEI), preferiblemente PEI de peso molecular elevado, y ademas pueden tener injertada opcionalmente en ellas heparina.
Segun una realizacion de la invencion, el dializador (1) comprende una membrana a base de polietersulfona, poliamida, y polivinilpirrolidona, que tiene una estructura de tricapa asimetrica y que muestra una permeabilidad hidraulica (Lp) de alrededor de 5 x 10"4 cm/bares. Tal membrana esta contenida, por ejemplo, en filtros vendidos por Gambro Lundia AB con el nombre comercial Polyflux® P21L. Otro ejemplo para una fibra que se puede usar en un dializador (1) segun la presente invencion es una membrana que comprende polietersulfona, poliamida, y polivinilpirrolidona, que tiene una estructura de tricapa asimetrica y que muestra una permeabilidad hidraulica Lp de alrededor de 80 x 10"4 cm/bares. Tal membrana esta contenida, por ejemplo, en filtros vendidos por Gambro Lundia AB con el nombre comercial Polyflux® P210H. Otro ejemplo para una fibra que se puede usar en un dializador (1) segun la invencion es una membrana que comprende poliariletersulfona y polivinilpirrolidona, y que tiene una estructura de tricapa asimetrica y que muestra una permeabilidad hidraulica (Lp) de alrededor de 80 x 1o-4 cm/bares. Tal membrana esta contenida, por ejemplo, en filtros vendidos por Gambro Lundia AB con el nombre comercial Polyflux® Revaclear. Segun otra realizacion de la invencion, el sistema de soporte hepatico de la invencion comprende, como dializador (1), el dializador oXiris™, que comprende una membrana a base de un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio, que tiene una estructura de gel homogenea y esta recubierta con polietilenimina y heparina, tambien disponible de Gambro. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, una membrana que se puede usar en el dispositivo de la presente invencion es una membrana obtenida tambien a partir de un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio, que tiene una estructura de gel homogenea y esta contenida en filtros vendidos con el nombre comercial Filtral® (Gambro). Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el sistema de soporte hepatico de la invencion comprende, como dializador (1), el dializador Nephral®ST, que comprende una membrana a base de un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio, tambien disponible de Gambro. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el sistema de soporte hepatico de la invencion comprende, como dializador (1), el dializador Evodial®, que comprende una membrana a base de un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio, que tiene una estructura de gel homogenea y esta recubierta con polietilenimina y heparina, tambien disponible de Gambro. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el sistema de soporte hepatico de la invencion puede comprender, como dializador (1), dializadores vendidos por Fresenius Medical Care como FX 80 y FX 100, que comprenden ambos la denominada membrana Helixone®, o los dializadores Optiflux® F180NR o F200NR, dializadores vendidos por Baxter Healthcare Corporation como Xenium XPH 210 o Xenium XPH 190, o los dializadores vendidos por Asahi Kasei Medical Co. como Rexeed-18S y Rexeed- 21S.
El dializador (2) de membrana de fibras huecas, que se usa en el sistema de soporte hepatico segun la invencion, se caracteriza por que comprende un alojamiento de filtro cilmdrico, un haz de membranas (3b) de fibras huecas esencialmente paralelas distribuidas longitudinalmente en el alojamiento, un espacio (4b) del filtrado, que esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas y que esta en comunicacion fluida con un medio de entrada (7b) para alimentar sangre al espacio de la luz de las fibras huecas (3b) del dializador y un medio de salida (8b) para eliminar la sangre tratada desde la luz de las fibras huecas (3b), en el que el espacio (4b) del filtrado del dializador (2) esta poblado de material (5) en partfculas, que comprende al menos un adsorbente. La membrana de fibras huecas del dializador (2) se caracteriza por que es una denominada membrana de corte elevado, que se puede caracterizar generalmente por tener un tamano promedio de poros en la capa selectiva de la membrana mayor que los tipos de membranas convencionales, tales como membranas de flujo elevado, y, conectado con ello, mayores coeficientes de tamizado para moleculas mas grandes. El tamano medio de poros de una membrana da una indicacion del tamano de la mediana o promedio de los poros en una superficie de la membrana. Se puede referir al radio o al diametro. Tambien describe el tamano de partfculas que las membranas seran capaces de rechazar o de dejar pasar. Los poros de las membranas tienden a ser mas bien no uniformes, y como tales, cualquier suposicion de la forma y volumen es principalmente con el fin de hacer un modelo y una interpretacion matematicos. Sin embargo, el tamano promedio de los poros puede dar una descripcion exacta y un analisis cuantitativo de como se comportara una membrana en ciertas situaciones. Una membrana de corte elevado, en el contexto de la presente invencion, se refiere a membranas que se definen por un tamano promedio de poros en la capa selectiva de mas de 7 nm, en general de entre 8 a 12 nm, segun se determina de acuerdo con la siguiente ecuacion [1] tomada de Aimar et al.: “A contribution to the translation of retention curves into pore size
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distributions for sieving membranes”. J. Membrane Sci. 54 (1990)339-354,
a = 0,33 (MM)0,46 [1]
y basada en coeficientes de tamizado de dextrano determinados como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente US n° 13/477473, Ejemplo 3.
Como se usa aqm, la expresion “coeficiente de tamizado (S)” se refiere a la propiedad ffsica de una membrana para excluir o dejar pasar moleculas de un peso molecular espedfico. El coeficiente de tamizado en sangre completa, plasma o agua se puede determinar segun el estandar ISO8 637, 2010. Explicado de forma simple, el coeficiente de tamizado de una membrana se determina bombeando una disolucion de protema (por ejemplo, plasma bovino o humano) en condiciones definidas (Qb, TMP y velocidad de filtracion) a traves de un haz de membranas y determinando la concentracion de la protema en la alimentacion, en el retenido y en el filtrado. Si la concentracion de la protema en el filtrado es cero, se obtiene un coeficiente de tamizado de 0%. Si la concentracion de protema en el filtrado es igual a la concentracion de la protema en la alimentacion y en el retenido, se obtiene un coeficiente de tamizado de 100%.
Segun un aspecto de la presente invencion, la membrana del dializador (2) de membrana de fibras huecas comprende al menos un polfmero hidrofobo y al menos un polfmero hidrofilo. Segun una realizacion de la invencion, el polfmero hidrofobo se escoge del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), politetrafluoretileno (PTFE), o combinaciones de los mismos, y el al menos un polfmero hidrofilo se escoge del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), polialcohol vimlico (PVA), y copolfmero de polioxido de propileno y polioxido de etileno (PPO- PEO). Segun otra realizacion de la invencion, la membrana de los dializadores (2) de membrana de fibras huecas comprende un polfmero hidrofobo escogido del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES) y polisulfona (PSU), y un polfmero hidrofilo escogido del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG) y polialcohol vimlico (PVA). En todavfa otra realizacion de la invencion, la membrana de los dializadores (2) de membrana de fibras huecas comprende un polfmero hidrofobo escogido del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES) y polisulfona (PSU), y el polfmero hidrofilo polivinilpirrolidona (PVP).
Segun otro aspecto de la presente invencion, la membrana del dializador (2) de membrana de fibras huecas se caracteriza por un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 170 y 320 kD, y un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 10 y 20 kD. Segun otra realizacion de la invencion, la membrana tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 90 y 200 kD. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, la membrana tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 120 y 170 kD.
La membrana de fibras huecas del dializador (2) permite que cierta cantidad suficiente de albumina pase la pared de la membrana y entre en contacto con el material (5) en partmulas que puebla el espacio (4b) del filtrado del dializador. La albumina, en el contexto de la presente invencion, puede tener unida a ella toxinas hepaticas que seran eliminadas al menos por etapas al entrar en contacto con el material (5) en partmulas en el espacio del filtrado. Es obvio que otras toxinas hepaticas tambien pueden pasar la pared de la membrana y pueden ser adsorbidas por o se pueden unir al material (5) en partfculas. El permeado limpio, que comprende la albumina con esencialmente ninguna toxina unida a ella, puede abandonar el espacio del filtrado al volver a entrar en el espacio de la luz de las membranas de fibras huecas, desde donde puede abandonar el dializador (2) a traves del medio (8b) de salida. Por supuesto, una molecula dada, tal como albumina, puede pasar la pared de la membrana mas de una vez durante su paso a traves del dializador (2), y de este modo puede tener mas de una oportunidad de entrar en contacto con el material (5) en partmulas, con lo que se pueden eliminar toxinas unidas.
Segun otra realizacion de la invencion, la membrana del dializador (2) de membrana de fibras huecas se caracteriza por que permite el paso de sustancias que tienen un peso molecular de hasta 45 kD con un coeficiente de tamizado, medido en sangre completa, de entre 0,1 y 1,0 segun ISO 8637.
Segun otra realizacion de la invencion, la membrana del dializador (2) de membrana de fibras huecas tiene un coeficiente de tamizado para albumina, medido en plasma sangumeo bovino, de entre 0,05 y 0,3 segun ISO 8637 con Qb max y UF 20%, 37°C, contenido de protema plasmatica 60g/l, y un coeficiente de tamizado para albumina, medido en sangre completa, de entre 0,1 y 0,3 segun ISO 8637 a 37°C, nivel proteico 60 g/l, Qb max y UF 20%.
La fabricacion de una membrana para preparar el dializador (2) de membrana de fibras huecas sigue un procedimiento de inversion de fase, en el que un polfmero o una mezcla de polfmeros se disuelve en un disolvente para formar una disolucion polimerica. La disolucion se desgasifica y se filtra, y despues se mantiene a una temperatura elevada. Subsiguientemente, la disolucion polimerica se extruye a traves de una ranura anular exterior de una boquilla que tiene dos aberturas concentricas. Simultaneamente, un fluido central se extruye a traves de una abertura interna de la boquilla. A la salida de la boquilla giratoria, el fluido central entra en contacto con la disolucion polimerica, y en este momento se inicia la precipitacion. El proceso de precipitacion es un intercambio del disolvente desde la disolucion polimerica con el no disolvente del fluido central. Por medio de este intercambio, la disolucion
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polimerica invierte su fase desde la fase fluida a una fase solida. En la fase solida, la estructura de poros, es decir, asimetna y la distribucion de tamanos de poros, se genera por la cinetica del intercambio de disolvente/no disolvente. El procedimiento funciona a una cierta temperatura que influye en la viscosidad de la disolucion polimerica. La temperatura en la boquilla giratoria y la temperatura de la disolucion polimerica del fluido central es 30 a 80°C. La viscosidad determina la cinetica del proceso de formacion de poros a traves del intercambio de disolvente con el no disolvente. Subsiguientemente, la membrana preferiblemente se lava y se seca. Mediante la seleccion de las condiciones de precipitacion, por ejemplo la composicion, la temperatura y la velocidad del fluido central, los polfmeros hidrofobos e hidrofilos se “congelan” de tal forma que una cierta cantidad de grupos terminales hidrofilos estan situados en la superficie de los poros y crean dominios hidrofilos. El polfmero hidrofobo construye otros dominios. Para evitar la adsorcion de protemas, es necesaria una cierta cantidad de dominios hidrofilos en el area superficial de los poros. El tamano de los dominios hidrofilos debena de estar preferiblemente en el intervalo de 20 a 50 nm. A fin de repeler la albumina de la superficie de la membrana, los dominios hidrofilos tambien necesitan estar dentro de una cierta distancia entre sf Mediante la repulsion de la alumina de la superficie de la membrana, se evita el contacto directo de la albumina con el polfmero hidrofobo, y en consecuencia la absorcion de la albumina. La disolucion polimerica usada para preparar la membrana comprende preferiblemente 10 a 20% en peso de polfmero hidrofobo y 2 a 11 % en peso de polfmero hidrofilo. El fluido central comprende generalmente 45 a 60% en peso de medio de precipitacion, escogido de agua, glicerol y otros alcoholes, y 40 a 55% en peso de disolvente. En otras palabras, el fluido central no comprende ningun polfmero hidrofilo. En una realizacion, la disolucion polimerica que sale a traves de las aberturas de la ranura exterior esta expuesta, en el exterior de la fibra que precipita, a una mezcla de vapor humedo/aire. Preferiblemente, la mezcla de vapor humedo/aire tiene una temperatura de al menos 15°C, mas preferiblemente al menos 30°C, y no mas de 75°C, mas preferiblemente no mas de 60°C. Preferiblemente, la humedad relativa en la mezcla de vapor humedo/aire esta entre 60 y 100%. Ademas, el vapor humedo en la atmosfera exterior que rodea a la disolucion polimerica que sale a traves de las aberturas de la ranura exterior incluye preferiblemente un disolvente. El contenido de disolvente en la mezcla de vapor humedo/aire esta preferiblemente entre 0,5 y 5,0% en peso, relacionado con el contenido de agua. El efecto del disolvente en la atmosfera de vapor de temperatura controlada es controlar la velocidad de precipitacion de las fibras. Cuando se emplea menos disolvente, la superficie exterior obtendra una superficie mas densa, y cuando se usa mas disolvente, la superficie exterior tendra una estructura mas abierta.
Antes de la extrusion, se pueden anadir aditivos adecuados a la disolucion polimerica. Los aditivos se usan para formar una estructura apropiada de los poros y optimizar la permeabilidad de la membrana, la permeabilidad hidraulica y difusiva, y las propiedades de tamizado. En una realizacion preferida, la disolucion polimerica contiene 0,5 a 7,5% en peso de un aditivo adecuado, escogido preferiblemente del grupo que comprende agua, glicerol y otros alcoholes. El disolvente se puede escoger del grupo que comprende N-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAC), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), butirolactona, y mezclas de dichos disolventes. Los metodos para producir membranas adecuadas se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/056460 A1 o en la solicitud de patente US n° 13/477473.
Segun una realizacion de la invencion, las membranas de fibras huecas que se pueden usar para preparar un dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion son membranas que son conocidas en la tecnica y que se usan actualmente en dializadores comercialmente disponibles con los nombres comerciales HCO1100® o Theralite® de Gambro Lundia AB. Por ejemplo, la membrana Theralite® se prepara a partir de polietersulfona y PVP, y tiene un grosor de pared de 50 |im y un diametro interno de 215 |im. Con plasma bovino que tiene un nivel proteico de 60 g/l (nivel de albumina 20-30 g/l) a 37°C y a Qb=250 ml/min., Qd=500 ml/min. y UF=0 ml/min., la perdida de albumina durante las primeras 4 horas es alrededor de hasta 28 g, y tras 4 horas la perdida promedio de albumina por hora (±20%) es alrededor de7 g para una membrana como se usa en el dializador Theralite®.
Segun otra realizacion de la invencion, la densidad de empaquetamiento de las fibras o la distribucion de las fibras en el dializador (2) esta en el intervalo de 20% a 50%. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el area total de la membrana del dializador (2) esta en el intervalo de entre 1,0 y 2,1 m2. Las fibras en el dializador se distribuyen preferiblemente de forma homogenea a lo largo de la longitud del alojamiento cilmdrico del modulo del filtro, lo que significa que la distancia entre las fibras individuales permanece esencialmente la misma a lo largo de la longitud total de las fibras. En otra realizacion de la invencion, la distribucion de las fibras esta entre 25% y 55%. En todavfa otra realizacion de la invencion, la distribucion de las fibras esta entre 25% y 45%.
Las fibras que se pueden usar para producir un modulo segun la invencion pueden ser rectas o rizadas, en el que las fibras rizadas son fibras que tienen una cierta ondulacion que es esencialmente sinusoidal pero que se puede desviar de tal ondulacion sinusoidal a lo largo de la longitud de la fibra, es decir, la longitud de onda y/o amplitud de los rizos de una sola fibra o entre dos o mas fibras pueden ser diferentes. Las fibras onduladas y los metodos para ondular fibras son conocidos en la tecnica, y se han descrito, por ejemplo, en el documento EP 1 257 333 A1. Es posible combinar fibras rectas y rizadas en un dispositivo. En una realizacion de la invencion, todas las fibras en el modulo del filtro son onduladas. Segun otra realizacion de la invencion, todas las fibras en el modulo del filtro son fibras rectas. Para un dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion, puede ser ventajoso usar fibras onduladas con una amplitud de entre 0,1 mm y 0,9 mm y una longitud de onda de entre 3,5 mm y 11,5 mm. Por ejemplo, la fibra hueca estandar que se usa en un dializador Theralite® tiene una amplitud de 0,6 mm y una longitud de onda de alrededor de 7,3 mm.
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Segun otra realizacion de la invencion, el area superficial de la membrana de un dializador (2) de membrana de fibras huecas esta en el intervalo de 1,0 a 2,1 m2 Generalmente, un area superficial de membrana de entre 1,3 y 1,8 m2 sera suficiente para permitir una eliminacion eficaz de las toxinas hepaticas con el dializador (2) segun la invencion. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, las dimensiones de las fibras estan en el intervalo de 180250 |im (diametro interno) y 35-80 |im (grosor de la pared).
Segun un aspecto de la invencion, el dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion comprende un haz de membranas de fibras huecas microporosas como se describio anteriormente, y comprende ademas, en el espacio del filtrado del modulo, un material (5) en partfculas que puebla el espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que el material (5) en partfculas es capaz de inmovilizar o adsorber toxinas hepaticas que han pasado la membrana de fibras huecas. El material en partfculas puede consistir en material hidrofobo y/o hidrofilo, y se escoge del grupo que consiste en adsorbentes que contienen oxfgeno, adsorbentes a base de carbono y adsorbentes a base de polfmeros, o combinaciones de los mismos. La expresion “adsorcion”, como se usa aqrn, se refiere al reparto preferente de sustancias de la fase lfquida sobre la superficie de un sustrato solido (el material en partfculas). La adsorcion ffsica esta causada principalmente por fuerzas de Van der Waals y fuerzas electrostaticas entre moleculas de adsorbato y los atomos que componen la superficie adsorbente. De este modo, los adsorbentes se caracterizan en primer lugar por propiedades de superficie tales como area superficial y polaridad. Los adsorbentes no polares se denominan generalmente como “hidrofobos”. Los adsorbentes carbonosos, los adsorbentes polfmeros y la silicalita son adsorbentes no polares tipicos.
La expresion “material en partfculas”, como se usa aqrn, se refiere al material que se llena en y puebla el espacio del filtrado de un modulo o filtro de membrana de fibras huecas. A lo largo de la descripcion, el material en partfculas generalmente consiste en partfculas que tienen un cierto diametro promedio. En aras de la simplicidad, se considera que dichas partfculas tienen una forma convexa, cuyo diametro se define como la distancia mas grande que se puede formar entre dos lmeas paralelas opuestas tangentes a su frontera, y la anchura se define como la mas pequena de tal distancia. En general, se supone que las partfculas son de naturaleza esencialmente esferica, queriendo decir que el diametro y la anchura son los mismos. Segun otra realizacion de la invencion, el material en partfculas consiste en partfculas que tienen un diametro de entre 1 |im y 300 |im.
Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el espacio del filtrado esta poblado homogeneamente con un material en partfculas con una cierta relacion de llenado que se adapta al material en partfculas usado, la densidad de empaquetamiento en el alojamiento y la geometna del propio alojamiento, que comprende el volumen disponible del espacio del filtrado. La expresion “homogeneo”, como se usa aqrn, significa que el material en partfculas, es decir, las partfculas de las que consiste, esta uniformemente distribuido a lo largo del espacio del filtrado. Esto significa que el numero promedio de partfculas por volumen, por ejemplo cm3, es esencialmente el mismo a lo largo del espacio. La expresion “esencialmente el mismo”, usada en relacion con el numero promedio de partfculas en un cm3, significa que el numero de partfculas en un area volumetrica dada de 1 cm3 puede diferir del numero de partfculas en un segundo area volumetrica de 1 cm3 pero en no mas de hasta 20%, preferiblemente no mas de 10%.
La expresion “relacion de llenado”, como se usa aqrn, se refiere a la relacion del volumen en ml de la cantidad maxima del material en partfculas, en su forma seca o en forma humeda, respectivamente, que se puede acomodar en el espacio del filtrado de un modulo de membrana de fibras huecas dado (Vpm) y el volumen utilizable en ml del espacio del filtrado de dicho modulo (Vfs):
Vpm (ml)
Relacion de llenado VFS(ml)
VpM(ml) representa asf el volumen del material en partfculas que se puede acomodar en el espacio del filtrado del dispositivo. VFs(ml) representa el espacio del filtrado utilizable, que es conocido o que se puede determinar facilmente para un modulo de filtro de membrana de fibra hueca dado. De este modo, una relacion de 1,0 significana que todo el volumen utilizable del espacio del filtrado esta ocupado por el material en partfculas. Cuanto menor se haga la relacion, menos material en partfculas esta presente en el espacio del filtrado del modulo. La relacion de llenado siempre se refiere a los modulos en los que esencialmente todo el volumen utilizable del modulo se ha agotado. “Agotado”, en el contexto de la presente invencion, significa que no se puede introducir en el dispositivo mas material en partfculas. VpM(ml) se puede calcular a partir de la cantidad total de material en partfculas en g que se puede introducir en el modulo por un metodo dado, dividida entre la densidad aparente (g/ml) del material. La densidad aparente de un material en partfculas se define como la masa de las partfculas del material por el volumen total que ocupan. Se debena de senalar que la densidad aparente de un material en partfculas puede cambiar dependiendo de como se trate el material. Por ejemplo, el material en partfculas, vertido simplemente en un cilindro, tendra una cierta densidad aparente (“densidad aparente”). Si el cilindro se agita, las partfculas se moveran y habitualmente se asentaran mas proximas, dando como resultado una mayor densidad aparente. Por esta razon, la densidad aparente del material en partfculas en un filtro que se preparo segun la invencion se denomina como una “densidad golpeada” (p), que en principio se refiere a la densidad aparente del material en partfculas tras la compactacion. Para un material dado, p se puede determinar segun DIN ISO 3953. La densidad aparente maxima (“densidad golpeada”) se alcanza cuando no tiene lugar mas compactacion del material. El volumen VpM(ml) del material en partfculas que se puede acomodar en el espacio del filtro de un modulo de membrana de fibras huecas
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dado se puede calcular de este modo:
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mPM representa la cantidad de material en particulas que se podria acomodar en el espacio del filtrado del modulo. mPM se puede determinar, por ejemplo, restando la cantidad de material en particulas que queda (separado por filtracion y secado, en caso de que el material se introdujo en el modulo como una suspension) de la cantidad inicial de material en particulas (seco). Segun un aspecto de la presente invencion, el dializador (2) proporciona relaciones de llenado en un intervalo de entre 0,6 y 1,0. Segun otro aspecto de la invencion, el dializador (2) proporciona relaciones de llenado en un intervalo de entre 0,4 y 0,7. En todavia otro aspecto de la invencion, el dializador (2) proporciona relaciones de llenado en un intervalo de entre 0,3 y 0,5.
El material hidrofobo no cargado o no polar para unir y/o adsorber toxinas hepaticas, que puebla el espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion, se puede escoger de un intervalo de materiales que son conocidos generalmente en la tecnica. Segun un aspecto de la presente invencion, el material en particulas hidrofobo se escoge del grupo que consiste en carbono activado, nanotubos de carbono, sflice hidrofoba, poflmeros estirenicos, poflmeros de polidivinilbenceno y copoflmeros de estireno-divinilbenceno. Por ejemplo, se puede usar un carbono activado en forma de particulas como polvo o granulos finos de un tamano menor que 1,0 mm con un diametro promedio entre 0,001 y 0,15 mm, o como carbono activado granular con un tamano de particulas relativamente mas grande en comparacion con el carbono activado en polvo. El carbono activado granular tiene la ventaja de una manipulacion mas facil y de una mayor seguridad con respecto a su retencion en el espacio del filtrado. El carbono activado que se puede usar en el dializador (2) segun la invencion puede ser particulas de carbono activado granular lavadas con acido. Segun un aspecto de la presente invencion, el tamano de particulas del carbono activado granular esta en el intervalo de malla >10 (2,0 mm) y malla <40 (0,420 mm). Segun otro aspecto de la presente invencion, el tamano de particulas del carbono activado esta en el intervalo de alrededor de 0,200 mm. El area superficial total del carbono activado que se puede usar ventajosamente segun la invencion esta en el intervalo de 600 m2/g y 1200 m2/g. Tal carbono activado se puede adquirir, por ejemplo, como Norit® GAC 1240 PLUS A (Norit Nederland BV). Los ejemplos para el material hidrofobo polimerico que se puede usar son, por ejemplo, poflmeros estirenicos como DOWEX™ OpTIPORE™ L493 y V493 o Amberlite® XAD®-2, poflmeros de polidivinilbenceno o copoflmeros de estireno-divinilbenceno (por ejemplo, Amberlite® XAD4 o Amberchrom™ CG161), poli(1-fenileten-1,2-diflo) (Thermocole), o sflice hidrofoba, que es sflice que tiene grupos hidrofobos enlazados quimicamente a la superficie, o combinaciones de los mismos. La sflice hidrofoba se puede obtener tanto de sflice pirolizada como de sflice precipitada. Otro material hidrofobo que se puede usar es conocido como Ujotit, un copoflmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional, que esta disponible como Ujotit PA-30, Ujotit PA-40 o Ujotit PA-20. Segun una realizacion de la presente invencion, el material en particulas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende un copoflmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional, tal como Ujotit PA-30. Las particulas o perlas de Ujotit PA-30 tienen un diametro promedio de entre 80-200 y una superficie espedfica de entre 750-850 m2/g. Segun otra realizacion de la presente invencion, el material en particulas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende carbono activado, tal como, por ejemplo, Norit® GAC 1240 PLUS A (Norit Nederland BV). Segun todavia otra realizacion de la invencion, el material en parflculas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende, como material hidrofobo no cargado, una combinacion de al menos un carbono activado y al menos un copoflmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional.
El material hidrofilo cargado o polar para unirse a y/o adsorber toxinas hepaticas, que puebla el espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion, se puede escoger de un intervalo de materiales que son conocidos en la tecnica. Segun otro aspecto de la presente invencion, el material en particulas puede consistir en particulas de intercambio cationico que se pueden usar sin modificacion adicional. Tal material de intercambio cationico se basa generalmente en matrices de agarosa, celulosa, dextrano, metacrilato, poliestireno o poliacido acrflico. Tales materiales son conocidos generalmente y estan comercialmente disponibles, por ejemplo, con los nombres comerciales tales como Sepharose® CM, Sephadex, Toyopearl®, Amberlite®, Diaion™, Purolite®, Dowex® y Duolite® SO3H, respectivamente.
Segun otro aspecto de la presente invencion, el material en particulas puede consistir en material de intercambio anionico que se puede usar sin modificacion adicional. Tal material de intercambio anionico se puede basar en poliestireno o estireno-divinilbenceno y que puede estar no modificado o modificado con acidos sulfonicos, poliaminas o aminas cuaternarias o terciarias. Segun un aspecto de la invencion, las particulas se basan en un copoflmero de estireno y divinilbenceno que porta grupos activos tales como grupos amonio cuaternario, grupos dimetiletanolamina, grupos dimetiletanolbencilamonio, grupos benciltrialquilamonio, grupos funcionales bencildimetil(2-hidroxietil)amonio y/o trimetilbencilamonio. Segun un aspecto espedfico de la presente invencion, las particulas usadas se basan en un copoflmero de estireno y divinilbenceno que porta grupos amonio cuaternario. Segun un aspecto de la invencion, el copoflmero de estireno y divinilbenceno porta grupos funcionales trimetilbencilamonio, que tambien se denomina como Colestiramina, Cuemid, MK-135,cholbar, Cholbar, Questran, Quantalan, Colestyramine o Dowex® 1x2-Cl. Tales medios de intercambio anionico que se pueden usar son conocidos, por ejemplo, con el nombre comercial Amberlite®. Amberlite® comprende, por ejemplo, una matriz formada de estireno-divinilbenceno que tiene grupos activos o funcionales tales como grupos amonio cuaternario,
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grupos bencildimetil(2-hidroxietil)amonio o grupos dimetiletanolamina. Otros medios de intercambio anionico que se pueden usar son conocidos, por ejemplo, con el nombre comercial Dowex®. Dowex® comprende, por ejemplo, una matriz formada de estireno-divinilbenceno que puede tener grupos activos o funcionales tales como trimetilbencilamonio. Segun una realizacion de la invencion, el material en partfculas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno que porta grupos funcionales trimetilbencilamonio, tales como, por ejemplo, Colestiramina, Cuemid, MK-135,Cholbar, Cholbar, Questran, Quantalan, Colestyramine, Purolite® o Dowex® 1x2-Cl.
Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el material en partfculas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende una combinacion de al menos un carbono activado, al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional, y al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno que porta grupos funcionales trimetilbencilamonio. Las relaciones posibles entre los componentes respectivos estan en el intervalo de 1:1:1 y 10:5:1. Segun todavfa otra realizacion de la invencion, el material en partfculas en el espacio del filtrado del dializador (2) comprende una combinacion de al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional y al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno que porta grupos funcionales trimetilbencilamonio. Las relaciones posibles entre los componentes respectivos estan en el intervalo de 10:1 a 1:1.
Segun una realizacion de la invencion, el material en partfculas polimerico se usa en forma de perlas que son partfculas pequenas, esencialmente esfericas, que pueden diferir en tamano y composicion y pueden tener un diametro promedio en el intervalo de 100 nm a 5 mm, y especialmente en el intervalo de 3 |im a 300 |im.
Para preparar un dializador (2) de membrana de fibras huecas segun la invencion, el material en partfculas se introduce preferiblemente en el espacio del filtrado de una manera que permita una distribucion homogenea del material (5) dentro del espacio (4b) del filtrado. El material (5) en partfculas se puede introducir en el espacio del filtrado en una forma seca, en el que el material se introduce desde la parte superior a la parte inferior a traves del puerto (10b) de entrada. En este caso, el modulo del filtro debena de tener una posicion inclinada. El material en partfculas tambien se puede introducir en el espacio del filtrado como una suspension, por ejemplo en agua. El material en partfculas seco o la suspension del material tambien se puede introducir en el espacio del filtrado desde la parte superior a la parte inferior a traves del puerto (10b) de entrada. En la alternativa, la suspension se puede introducir en el espacio del filtrado desde la parte inferior a la parte superior a traves del puerto (11b) de salida, en el que el modulo del filtro se mantiene en una posicion vertical o inclinada, preferiblemente en una posicion vertical. En el contexto de la presente invencion, las expresiones “puerto de entrada” y “puerto de salida” se asignan a ciertos puertos tales como (10b) y (11b), independientemente de su uso real para introducir o eliminar material hacia dentro o hacia fuera del espacio del filtrado. Por ejemplo, un “puerto de salida”, como el puerto (11b) de salida, se puede usar en principio para eliminar fluido del espacio del filtrado desde el dispositivo, y de este modo sirve como una “salida”, pero tambien se puede usar para introducir material en el dispositivo, sirviendo de este modo como una “entrada”. Sin embargo, a fin de evitar asignaciones dobles, los puertos respectivos se han denominado puertos de “entrada” o de “salida” sin desear restringir los puertos a un cierto uso.
El modulo segun la invencion se debena de preparar de tal manera que el espacio del filtrado este poblado homogeneamente con el material hidrofobo. Al mismo tiempo, es ventajosa una relacion de llenado elevada a fin de mejorar la capacidad del dispositivo. En consecuencia, es deseable una relacion de llenado elevada de entre 0,6 y 1,0, incluso aunque relaciones de llenado menores puedan tambien ser suficientes para lograr resultados muy buenos. Entonces se pueden preferir relaciones menores. Como eso, los modulos se disenan para proporcionar una permeacion optimizada del flujo de manera que una vez que las sustancias presentes en el fluido a tratar, que comprende las toxinas hepaticas diana, entran en el espacio del filtrado del modulo, se distribuyen uniformemente a lo largo del material en partfculas activo y se adsorberan o uniran y de este modo se eliminaran con una eficiencia elevada. Como se describe anteriormente, el proceso de llenado se puede lograr, por ejemplo, con un dispositivo de llenado que se disena para permitir la colocacion del modulo en un cierto angulo de inclinacion, preferiblemente entre 45° y 90°C con respecto a su eje longitudinal. Tal dispositivo de llenado (Figura 4A y 4B) se puede disenar para optimizar el proceso de llenado rotando alternativamente el modulo del filtro de fibras huecas en direccion de las agujas del reloj y en sentido contrario a las agujas del reloj alrededor de su eje longitudinal en sucesion rapida con un desplazamiento angular total mmimo (0) de alrededor de 10°. El movimiento rotacional del modulo durante el llenado del espacio del filtrado, opcionalmente en combinacion con un cierto angulo de inclinacion para el material seco, permite una distribucion y deposicion mejoradas del material en partfculas entre las fibras huecas a lo largo de todo el espacio utilizable del alojamiento. Preferiblemente, el modulo durante el proceso de llenado se expone adicionalmente a una fuerza que se aplica perpendicular al eje longitudinal del modulo con la ayuda de un medio de golpeo. Tal impacto de empuje o de golpeo sobre el modulo del filtro durante el llenado mejora adicionalmente la distribucion y deposicion homogeneas del material en partfculas en el espacio del filtrado. La fuerza de empuje o de golpeo se puede lograr, por ejemplo, complementando el dispositivo de llenado como se muestra en la Figura 4A y B con un impactador de intervalos neumatico. Incrementa ademas la cantidad total de material en partfculas que se puede depositar de forma homogenea en el espacio del filtrado del modulo. Segun una realizacion de la invencion, el proceso de llenado se logra introduciendo el material en partfculas en el espacio del filtrado en su forma humeda (Fig. 4B). Una descripcion detallada del proceso de llenado que se puede aplicar para preparar un modulo segun la invencion se describe en la solicitud de patente europea titulada “Dispositivo de filtro que combina perlas y fibras”, que se presento por el solicitante el mismo dfa que la presente solicitud, y que se incorpora aqrn como referencia.
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Sin embargo, se puede usar cualquier medio o procedimiento para introducir las partfculas hidrofobas en el espacio del filtrado, en tanto que las partfculas se distribuyan en el espacio del filtrado de manera que permitan la presencia y distribucion homogenea de suficiente material para permitir la eliminacion eficiente de las toxinas hepaticas diana del fluido a tratar.
Para preparar un modulo segun la invencion, se pueden usar diversos tipos de alojamientos, que comprenden aquellos conocidos en la tecnica como alojamientos para hemodializadores, hemodiafiltros o plasmafiltros. Los alojamientos del filtro de dialisis se pueden producir a partir de una variedad de materiales plasticos mediante una variedad de procedimientos, tal como el moldeo por inyeccion. Por ejemplo, los policarbonatos y los polipropilenos se usan ampliamente en una variedad de aplicaciones de moldeo y extrusion, y tambien se pueden usar para el modulo descrito aqrn. Por ejemplo, es posible usar un alojamiento que se usa de otro modo para un filtro de dialisis estandar, tal como, por ejemplo, el alojamiento Polyflux® 210H. Sin embargo, es manifiesto que se pueden usar otros alojamientos que tengan dimensiones diferentes sin desviarse del espmtu de la presente invencion.
Segun un aspecto de la invencion, el dializador (2) de membrana de fibras huecas es parte de un sistema o dispositivo de soporte hepatico extracorporeo para la eliminacion de toxinas hepaticas, incluyendo toxinas hepaticas unidas a albumina, de la sangre. Tales sistemas de soporte hepatico se usan para tratar afecciones de insuficiencia hepatica. El tratamiento consiste preferiblemente en la eliminacion de toxinas hepaticas que comprenden toxinas unidas a protema procedentes de la sangre del paciente. En el contexto de la presente invencion, las sustancias que, en el curso de la insuficiencia hepatica, se ha mostrado que se acumulan espedficamente y/o afectan negativamente al paciente y que necesitan ser eliminadas por un sistema de soporte hepatico se denominan como “toxinas hepaticas”. Las toxinas hepaticas, en el sentido de la presente descripcion, comprenden asf, sin limitacion, amomaco, mercaptanos, fenoles, bilirrubina, acidos biliares (por ejemplo acido quenodesoxicolico), ciertos vasodilatadores (por ejemplo, aldosterona, norpinefrina, vasopresion, renina plasmatica), metabolitos de aminoacidos aromaticos, acido lactico, urea, acido urico, acidos grasos de cadena media y citocinas pro- y anti- inflamatorias (por ejemplo, IL6, IL8, IL10, TNFa, sTNFaRI), factor inhibidor de la leucemia (LIF), inhibidores del crecimiento de celulas hepaticas tales como TGF-pi, y farmacos que pueden provocar dano o insuficiencia hepatica (por ejemplo, diazepam, acetaminofeno, fenilbutazona). Por ejemplo, los acidos biliares hidrofobos son citotoxicos a concentraciones elevadas, y su acumulacion en los hepatocitos puede conducir a apoptosis o necrosis. Se cree que las citocinas pro-inflamatorias median la inflamacion hepatica, apoptosis y necrosis de celulas hepaticas, la colestasis, y la fibrosis (vease, por ejemplo, Stauber et al (2010): MARS and Prometheus in Acute-on-Chronic Liver Failure: Toxin Elimination and Outcome. Trans-plantationsmedizin 22:333-338). El tratamiento de un paciente que sufre insuficiencia hepatica, con un dispositivo de soporte hepatico segun la invencion, da como resultado un nivel en sangre reducido de tales toxinas hepaticas. Se debena observar aqrn que tales toxinas, como se eliminan generalmente durante hemodialisis renal estandar, y que tambien se podnan denominar como toxinas “renales” o “uremicas” (urea, etc.), tambien seran eliminadas por el sistema de soporte hepatico mediante un dializador (1) de membrana de fibras huecas. En el contexto de la presente invencion, la expresion “toxinas hepaticas” engloba generalmente tales toxinas uremicas.
La expresion “insuficiencia hepatica”, en el contexto de la presente invencion, se refiere a la incapacidad del Idgado para realizar su funcion sintetica y metabolica normal como parte de la fisiologfa normal. La insuficiencia hepatica conduce asf, por ejemplo, a una destoxificacion insuficiente de albumina, que es seguido de un agotamiento de la capacidad de union de la albumina y un enriquecimiento de las toxinas de otro modo unidas a albumina, por ejemplo de bilirrubina no conjugada. El tratamiento esta indicado, por ejemplo, a una concentracion de bilirrubina de >10 mg/dl. Sin embargo, hay trastornos hepaticos en los que esta indicado un tratamiento de dialisis hepatica, pero que no se caracteriza por mayores niveles de bilirrubina. Los trastornos que estan asociados con la expresion “insuficiencia hepatica”, como se usa en la presente invencion, incluyen, pero no se limitan a, smdrome hepatorrenal, enfermedad hepatica cronica descompensada, insuficiencia hepatica aguda, disfuncion del injerto tras transplante hepatico, insuficiencia hepatica tras cirugfa hepatica, insuficiencia hepatica secundaria, fallo multiorganico, intoxicacion exogena, o prurito intratable en colestasis, etc.
La dialisis hepatica segun la invencion se puede llevar a cabo (Fig. 3) haciendo pasar la sangre del paciente (12) a un primer dializador (1). El dializador (1) se perfusiona con la sangre (6) del paciente que entra al dializador en el puerto (7a) de entrada, y una disolucion (9) de dializado, que entra al dializador (1) en el puerto (10a) de entrada, se hace pasar en un flujo continuo a traves del espacio (4a) del filtrado en direccion opuesta al flujo de sangre en las fibras huecas (3a). Se piensa que el dializador (1) elimina eficazmente moleculas mas pequenas, que se pueden denominar como toxinas uremicas, de la misma manera como se eliminan tambien en tratamientos de hemodialisis renal proporcionados a pacientes con disfuncion renal. En consecuencia, el dializador (1) no permite el paso de una cantidad esencial de albumina a traves de la pared de la membrana. La sangre tratada abandona el dializador (1) en el puerto (8a) de salida, y entra al dializador (2) a traves del puerto (7b) de entrada. El segundo dializador (2) de membrana de fibras huecas, que permite el paso de cantidades esenciales de albumina a traves de la pared de la membrana y que recibe la sangre (6) del primer dializador (1) a traves del puerto (7b) de entrada, tiene un espacio (4b) del filtrado que esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas. El espacio del filtrado no esta perfundido por ninguna disolucion de dialisis, sino que esta poblado con un material (5) en partfculas que esta constituido por uno o varios materiales que son capaces de unirse a o de adsorber toxinas hepaticas.
Es otra ventaja del presente sistema de soporte hepatico que, para realizar el tratamiento segun la invencion, no se
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necesita ninguna maquina de dialisis adicional o espedficamente adaptada. Las maquinas de dialisis que se usan actualmente para tratamientos de hemodialisis de pacientes que sufren enfermedades renales cronicas o agudas tambien se pueden usar para el actual sistema de soporte hepatico. Los ejemplos de monitores de dialisis que se pueden usar son, por ejemplo, las maquinas de dialisis PrismafleX® o Artis™, ambas de Gambro, o la serie de maquinas de dialisis 2008, 4008 y 5008 de Fresenius Medical Care. Generalmente, el sistema de soporte hepatico segun la invencion se puede realizar en los modos CRRT estandar, tales como CVVHD o CVVHDF.
Los caudales usados en sistemas de soporte hepatico segun la invencion pueden variar a lo largo de un cierto intervalo, y son conocidos por las personas con pericia en la tecnica. Los caudales estandar son, por ejemplo, un Qb (flujo sangumeo) de 100-500 ml/min., preferiblemente 150-250 ml/min., un Qd para unidades IC (por ejemplo PrismafleX®) de 100-800 ml/min. y un Qd para unidades de dialisis cronica estandar de 300-800 ml/min. El tiempo de tratamiento puede variar para un paciente dado. Sin embargo, los tiempos de tratamiento estan habitualmente en el intervalo de 8 a 10 horas.
Se sabe que la albumina se puede adsorber, en cierto grado, al adsorbente que esta presente en el espacio del filtrado del dializador (2). La albumina se sintetiza solamente en el tugado. La concentracion de albumina en plasma en seres humanos sanos oscila habitualmente entre 33 y 52 g/l. La velocidad normal de smtesis de albumina es alrededor de 0,2 g por kg de peso corporal por dfa, y existe un estado estacionario entre la smtesis de albumina y el metabolismo. Se cree que la cantidad de albumina metabolizada diariamente es proporcional a la concentracion plasmatica, queriendo decir que un porcentaje fijo de alrededor de 10% de contenido de albumina plasmatica se metaboliza por dfa. La semivida de la albumina es inversamente proporcional a la concentracion de albumina plasmatica, esto es, un menor contenido de albumina da como resultado una mayor semivida, mientras que el aumento de las concentraciones de albumina provoca que la velocidad metabolica aumente en hasta 50% (Boldt, Br. J. Anaesth. (2010) 104 (3): 276-284). Por lo tanto, puede no ser necesaria una sustitucion de la albumina que se puede adsorber por el adsorbente durante el tratamiento con un sistema de soporte hepatico segun la invencion. Sin embargo, la sustitucion de la albumina puede estar indicada especialmente en casos de peritonitis bacteriana espontanea (SBP), smdrome hepatorrenal (HRS), y smdrome de post-paracentesis (PPS), debido al hecho de que el tugado esta gravemente en peligro. La sustitucion se puede hacer segun el estado de la tecnica, sobre todo mediante infusion. Por lo tanto, segun un aspecto de la invencion, el tratamiento de soporte o dialisis hepatica segun la invencion puede ser seguido de la sustitucion de albumina que se adsorbe durante el tratamiento, a fin de mantener un nivel de seroalbumina por encima de 30 g/l.
Sera facilmente manifiesto para un experto en la tecnica que se pueden realizar diversas sustituciones y modificaciones en la invencion descrita aqrn sin separarse del alcance y esprntu de la invencion. La presente invencion se ilustrara ahora a tftulo de ejemplos no limitantes de realizaciones preferidas a fin de facilitar adicionalmente la comprension de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparacion de una membrana de fibras huecas para uso en el modulo del dializador (2)
Se usan dos disoluciones para la formacion de la membrana, la disolucion polimerica que consiste en componentes polimericos hidrofobos e hidrofilos (21% en peso) disueltos en N-metil-pirrolidona, y la disolucion central que es una mezcla de N-metil-pirrolidona y agua. La disolucion polimerica contiene polietersulfona (PES 14,0% en peso) y polivinilpirrolidona (PVP 7,0% en peso) como componentes de construccion de la membrana. La disolucion contiene ademas NMP (77,0% en peso) y agua (2,0% en peso). La disolucion central contiene agua (53,0% en peso) y NMP (47,0% en peso). Durante el proceso de formacion de la membrana, la disolucion polimerica y central se ponen en contacto con una hilera o chorro, y la membrana precipita. Para mantener el proceso, se usa una temperatura definida y constante (58°C) de la hilera, de la disolucion polimerica y de la disolucion central. La fibra hueca precipitada cae a traves de un eje humidificado lleno de vapor (100% de humedad relativa, 54°C) a un bano de coagulacion/lavado (20°C, ~4% en peso de NMP). La membrana se lava adicionalmente en dos banos de agua adicionales (70°C-90°C) con un flujo en contracorriente (250 l/h). El secado de la membrana se realiza en lmea, en el que se elimina el agua restante, y tras la formacion del haz de fibras, el haz se conserva en un alojamiento.
Ejemplo 2
Preparacion de un dializador (2) de membrana de fibras huecas que comprende fibras huecas y material en partmulas en el espacio del filtrado (llenado en suspension)
Se usaron fibras huecas estandar preparadas segun el Ejemplo 1 para preparar modulos del filtro con material en partmulas activo en el lado del filtrado del modulo. Los alojamientos usados poseen conectores en el lado de la sangre y el lado del filtrado segun ISO 8637:2004. Las fibras tuvieron un diametro interno de 215 |im, y un grosor de pared de 50 |im. Las fibras se rizaron ligeramente con una profundidad de 0,6 mm o 0,8, como se muestra en la Tabla I. El area superficial de la membrana total fue 1,9 m2 o 1,7 m2, como se muestra en la Tabla I. Los alojamientos tuvieron un diametro de 48 mm y una longitud total (longitud de la fibra eficaz) de 270 mm. El material
5
10
de envasado consistio en poliuretano.
Tabla I
Prototipos
2 3 4 5 6 7 9
Area de la membrana A [m2]
1,9 1,9 1,9 1,9 1,7 1,7 1,9
Ujotit PA-30 [g]
46, 92 39,17 43,69 35,63 60,42 42,47 34,39
Colestiramina [g]
5,21 13,06 6,72 17,82 20,14 21,24 17,20
Carbono activo [g]
0 0 16,81 17,82 0 21,24 17,20
Cantidad total de material en partfculas [g]
52,13 52,23 67,22 71,27 80,56 84,95 68,79
Profundidad de la ondulacion [mm]
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,8
Se llenaron siete filtros con material en partfculas como se muestra en la Tabla I segun el montaje de llenado como se muestra en la Figura 4 y como se indica en la Tabla II. El material en partfculas usado fue partfculas de Ujotit PA- 30, que tienen un diametro promedio de entre 80-200|im y una superficie espedfica de entre 750-850 m2/g (Dr. Felgentrager & Co. - Oko-chem. und Pharma GmbH, Dessau-RoUlau, Alemania), colestiramina (Purolite® A430MR de Purolite GmbH, Ratingen, Alemania), y carbono activado (Norit® GAC 1240 PLUS A, Norit Nederland BV, Pafses Bajos).
Tabla II(A)
Prototipo n°
Filtro [g] Ujotit PA30/ 200 (seco) [%] Colestiramina (seca) [%] Carbono activado (seco) [%] Volumen de la suspension [L]
2
241,58 90 10 0 4,8
3
239,93 75 25 0 5
4
239,65 65 10 25 5
5
240,09 50 25 25
5
6
268,69 75 25 0 5
7
271,02 50 25 25 5
9
282,36 50 25 25 5
Tabla II(B)
Prototipo n°
Cantidad total de material en partfculas p (vibrador lineal pneumatico) [bar] p (impactador de intervalos pneumatico) [bar] Metodo (suspension)
2
52,13 5,5 4,5 (42 golpes por min) Arriba hacia abajo
3
52,23 5,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba
4
67,22 5,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba (sin inclinacion)
5
71,27 5,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba (sin inclinacion)
6
80,56 6,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba (sin inclinacion)
7
84,69 6,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba (sin inclinacion)
9
68,79 6,5 4,5 (42 golpes por min) Abajo hacia arriba (sin inclinacion)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los filtros se pesaron para identificar la masa inicial de los filtros. Los filtros se instalaron entonces en el soporte (18) del dispositivo (14) de llenado, y se adjunto un impactador de intervalos neumatico (Netter Druckluft-Intervallklopfer PKL 190, Netter GmbH, Alemania) al modulo del filtro (Fig. 5). El soporte (18) se ajusto a una inclinacion de 70°, cuando fue aplicable. Los puertos (10b) y (11b) de salida se cerraron, y se abrio el puerto (7b) de entrada. Tambien se abrio el puerto (8b) de salida. Se conecto un vibrador lineal neumatico (Netter Druckluft-Kolbenvibrator NTK 15x, Netter GmbH, Alemania) al sistema y se ajusto a 5,5 bares. En una primera etapa, los filtros se llenaron en el lado de la sangre, y el lado del filtrado con agua RO (osmosis inversa) desgasificada, evitando burbujas de aire. El impactador de intervalos neumatico, asf como el vibrador lineal neumatico, se conecto a aire comprimido, y las bombas se pusieron en marcha con un caudal de 100 ml/min. Las perlas se alimentaron en el espacio del filtrado en la parte inferior del dispositivo y rapidamente se sedimentaron en la parte superior del mismo, seguido del llenado gradual del modulo con perlas desde la parte superior hasta que se lleno completamente el espacio del filtrado. El proceso se detuvo una vez que el espacio del filtrado se lleno completamente y la presion en el sistema aumento y las perlas sin usar que quedan en el tanque de alimentacion se secaron y se pesaron. Los resultados que muestran la cantidad total de material en partfculas que se introdujo en el espacio del filtrado se pueden tomar de la Tabla I. Las densidades golpeadas de los materiales mostrados en la Tabla I (Ujotit PA-30; colestiramina; carbono activo) se pueden usar para calcular la relacion de llenado para los modulos segun DIN ISO 3953.
Ejemplo 3
Eliminacion de toxinas hepaticas
El sistema de soporte hepatico segun la invencion (vease la Figura 1) se ensayo en un montaje de ensayo recirculante (Figura 6) que comprende los Prototipos del Ejemplo 2 como dializador (2) y un filtro oXiris® (Gambro) como dializador (1) en una maquina PrismafleX® (Gambro). El conjunto de ensayo de 3000 ml contema 75 o 375 mg/l de bilirrubina conjugada (Sigma), 25 o 125 mg/l de bilirrubina no conjugada Mw 842,9 (Calbiochem), 100 o 1000 mg/l de acido quenodesoxicolico (CDCA) (Sigma), 1000 mg/l de creatinina anhidra (Sigma-Aldrich) y 20 mg/l de cloruro de amonio >99,5% (Roth) en plasma humano Octaplas® LG (grupo sangumeo 0, de Octapharma) que se mantiene a alrededor de 37°C. Las mayores concentraciones respectivas se usaron para los Prototipos 6, 7 y 9 (veanse las Figuras 7-10). El conjunto contema ademas 5 ml de heparina (Heparin-Natrium-25000-ratiopharm). Se anadieron 60 ml de HCl 0,1M para alcanzar un pH neutro. El conjunto se protegio de la luz en todo momento. Los dializadores se conectaron a la maquina como se prescribio, y se ejecutaron en modo CVVHDF. El dializador oXiris® (1) se hizo funcionar desde la parte inferior a la parte superior. Se conecto un calentador de sangre (PrismaTherm® II) aguas abajo y se ajusto a 38°C. El sistema se inundo con 2 x 21 NaCl 0,9% que comprende 5000 IU/l de heparina. Qb=200 ml/min., Qd=1,5 l/h y fluido de sustitucion 1 l/h (total: 2,5 l/h). UF=0 l/h. El sistema se hizo funcionar durante 10 h. Despues de eso, el filtro y las lmeas de sangre se inundaron con NaCl 0,9%. Se tomaron muestras de 3x 1,5 ml despues de 0 min., 10 min., 30 min., 60 min., 90 min., 120 min., 2 h, 3 h, 4 h, 4,25 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 8,25 h, 9 h y 10 h a Bin, Bzw y Bout, respectivamente. Se anadio 1 ml de heparina despues de 60 min. y despues de cada otra hora. La disolucion plasmatica (100 ml) se anadio tras 4 h y 8 h, que contiene 18,75 mg de bilirrubina conjugada, 6,25 mg de bilirrubina no conjugada, 25 mg de acido quenodesoxicolico, 250 mg de creatinina, y 60 mg de cloruro de amonio. Esta “pizca” se omitio en algunos casos, como se indica en las Figuras. La disolucion de dialisis usada fue Prismasol® 2 (Gambro).
Las muestras obtenidas durante los ensayos se analizaron. Las muestras de bilirrubina se evaluaron con el kit de ensayo Bilirubin Auto Direct FS de DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alemania, para bilirrubina conjugada, y con el kit de ensayo ABX Pentra Bilirubin Total CP de HORIBA ABX SAS, Francia, para bilirrubina total. Las concentraciones de CDCA se determinaron con la ayuda del kit de acido biliar de Trinity Biotech (St. Louis, USA). Las concentraciones de cloruro de amonio se determinaron con el kit de ensayo de amomaco Enzytec® fluid de scil Diagnostics GmbH (Viernheim, Alemania). Las concentraciones de creatinina se determinaron con la ayuda del kit Creatinine Enzymatic PAP de Dialab (Sasbach a. K., Alemania).
Los resultados para la eliminacion total de creatinina (en mg) se muestran en la Figura 7A. El aclaramiento de creatinina se muestra en la Figura 7B. Los resultados para la eliminacion total de amonio (en mg) se muestran en la Figura 8A. El aclaramiento de amonio se muestra en la Figura 8B. Los resultados para la eliminacion total de CDCA (en mg) se muestran en la Figura 9A. El aclaramiento de CDCA se muestra en la Figura 9B. Finalmente, la Figura 10A muestra la eliminacion total (en mg) de bilirrubina no conjugada; la Figura 10B muestra la eliminacion total (en mg) de bilirrubina conjugada (en mg). La Figura 10C muestra la cantidad eliminada total de bilirrubina (no conjugada y conjugada), en mg. El aclaramiento para no conjugada y conjugada, asf como el aclaramiento de bilirrubina total (no conjugada y conjugada), se muestra en las Figuras 10D, 10E y 10F, respectivamente.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo de soporte hepatico para llevar a cabo la purificacion de la sangre en un paciente que sufre insuficiencia hepatica, caracterizado por que comprende
    (a) un primer dializador (1) de membrana de fibras huecas que no permite el paso de una cantidad esencial de albumina a traves de la pared de la membrana y que esta perfusionado con la sangre (6) del paciente, y en el que la disolucion (9) de dializado se hace pasar en un flujo continuo a traves del espacio (4a) del filtrado en una direccion opuesta al flujo de la sangre en las fibras huecas (3a);
    (b) un segundo dializador (2) de membrana de fibras huecas que permite el paso de cantidades esenciales de albumina a traves de la pared de las membranas (3b) de fibras huecas, en el que el espacio (4b) del filtrado esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas (3b) de fibras huecas y no esta perfusionado con ninguna disolucion de dialisis; y
    (c) un material (5) en partfculas que puebla el segundo espacio del filtrado del dializador (2) de membrana de fibras huecas, en el que el material en partfculas comprende al menos un adsorbente.
  2. 2. Un dispositivo de soporte hepatico segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la membrana (3b) de fibras huecas del dializador (2) tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 170 y 320 kD, y un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 10 y 20 kD.
  3. 3. Un dispositivo de soporte hepatico segun la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, caracterizado por que la membrana (3a) de fibras huecas tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 25 y 65 kD, y un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 5 y 10 kD.
  4. 4. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la membrana (3a) de fibras huecas comprende al menos un polfmero hidrofobo y al menos un polfmero hidrofilo, en el que el polfmero hidrofobo se escoge del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), politetrafluoretileno (PTFE), o combinaciones de los mismos, y el al menos un polfmero hidrofilo se escoge del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), polialcohol vimlico (PVA), y copolfmero de polioxido de propileno y polioxido de etileno (PPO-PEO), o comprende un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio.
  5. 5. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la membrana (3b) de fibras huecas comprende al menos un polfmero hidrofobo y al menos un polfmero hidrofilo, en el que el polfmero hidrofobo se escoge del grupo que consiste en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), politetrafluoretileno (PTFE), o combinaciones de los mismos, y el al menos un polfmero hidrofilo se escoge del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), polialcohol vimlico (PVA), y copolfmero de polioxido de propileno y polioxido de etileno (PPO-PEO).
  6. 6. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que la membrana (3b) de fibras huecas permite el paso de sustancias que tienen un peso molecular de hasta 45 kD con un coeficiente de tamizado medido en sangre completa de entre 0,1 y 1,0.
  7. 7. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la membrana (3b) de fibras huecas tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 170 y 320 kD, y un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 15 y 20 kD.
  8. 8. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el dializador (2) de membrana de fibras huecas esta situado aguas abajo del dializador (1) de membrana de fibras huecas.
  9. 9. Un dispositivo de soporte hepatico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el material (5) en partfculas es hidrofobo y/o hidrofilo, y se escoge del grupo que consiste en adsorbentes que contienen oxfgeno, adsorbentes a base de carbono, y adsorbentes a base de polfmeros, o combinaciones de los mismos.
  10. 10. Un dispositivo de soporte hepatico segun la reivindicacion 9, caracterizado por que el material en partfculas hidrofobo se escoge del grupo que consiste en carbono activado, nanotubos de carbono, sflice hidrofoba, polfmeros estirenicos, polfmeros de polidivinilbenceno y copolfmeros de estireno-divinilbenceno.
  11. 11. Un dispositivo de soporte hepatico segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el material en partfculas hidrofilo comprende una combinacion de al menos un carbono activado, al menos un copolfmero de estireno y
    divinilbenceno sin ningun grupo funcional y al menos un copoUmero de estireno y divinilbenceno que posee grupos funcionales trimetilbencilamonio, o comprende una combinacion de al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno sin ningun grupo funcional y al menos un copolfmero de estireno y divinilbenceno que posee grupos funcionales trimetilbencilamonio.
    5 12. El dializador (2) de membrana de fibras huecas, caracterizado por que comprende (i) un haz de membranas de
    fibras huecas que tiene un corte de peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 170 y 320 kD y un comienzo de retencion del peso molecular en agua, basado en coeficientes de tamizado de dextrano, de entre 10 y 20 kD, (ii) un espacio (4b) del filtrado que esta cerrado desde el espacio de la luz de las membranas de fibras huecas, y (iii) un material (5) en partfculas que esta situado en el lado del filtrado del dializador 10 (2), en el que el material en partfculas comprende al menos un adsorbente escogido del grupo que consiste en
    adsorbentes que contienen oxfgeno, adsorbentes a base de carbono, y adsorbentes a base de polfmeros, y combinaciones de los mismos.
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