DE102017131192A1

DE102017131192A1 - Pufferlösung zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes in extrakorporalem Blut

Info

Publication number: DE102017131192A1
Application number: DE102017131192.0A
Authority: DE
Inventors: Rolf Zander
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2019-06-27
Also published as: US11904083B2; CN111712273A; EP3727493A2; US20200338253A1; WO2019122407A3; WO2019122407A2

Abstract

Um ein Mittel bereitzustellen, mit dem bei Patienten, die unter Lungeninsuffizienz oder vollständigem Ausfall der Lungenfunktion leiden, eine effektivere CO-Reduzierung erreicht wird, wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Pufferlösung vorgeschlagen, wobei die Pufferlösung eine wässrige Lösung ist, die mit dem über einen extrakorporalen Kreislauf geführten Blut des Patienten im Gasaustausch steht und einen Puffer A enthält, der aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 7,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und einen Puffer B, der aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 6,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und wobei die Lösung bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO= 0,2 mmHg ± 0,2 nach Titration einen pH-Wert im Bereich von 8,25 bis 8,35 aufweist. Des Weiteren betrifft die Erfindung auch eine Vorrichtung, mit der unter Verwendung der zuvor erwähnten Flüssigkeit eine extrakorporale Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut herbeigeführt werden kann.

Description

Technischer Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Flüssigkeit zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut bei der Behandlung eines Patienten, der unter Lungeninsuffizienz oder dem vollständigen Ausfall der Lungenfunktion leidet, wobei die Flüssigkeit mit einem Anteil des Blutes des Patienten, der über einen extrakorporalen Kreislauf geführt wird, im Gasaustausch steht. Des Weiteren betrifft die Erfindung auch eine Vorrichtung, mit der unter Verwendung der zuvor erwähnten Flüssigkeit eine extrakorporale Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut herbeigeführt werden kann.
Stand der Technik
Zentrale Aufgabe der Lunge ist der Gasaustausch von Sauerstoff (O₂) und Kohlendioxid (CO₂). Hierbei wird Sauerstoff aufgenommen und Kohlendioxid abgegeben, und in der Lunge finden sich hierfür im Normalzustand optimale Bedingungen.
Die Diffusion von Sauerstoff und Kohlendioxid erfolgt in der Lunge über eine sehr große Fläche von 80 bis 120 m² und das bei geringer Blutfilmdicke und ausreichend langer Kontaktzeit. In Fällen, in denen die Lunge nicht funktionsfähig ist, wie z.B. unter einer Herz-OP, oder wenn die Lunge so stark geschädigt ist, dass sie ihre Gasaustauschfunktion nicht hinreichend ausüben kann, wie z.B. bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome-ARDS), sind medizinische Maßnahmen erforderlich, mit denen die fehlende oder unzureichende Gasaustauschfunktion ersetzt bzw. unterstützt wird.
Die heute verwendeten Geräte zur Unterstützung oder zum vollständigen Ersatz der Gasaustauschfunktion der Lunge sind Membranoxygenatoren, bei denen extrakorporal geführtes Blut durch eine Membran von der Gasphase getrennt ist. Über diese Membran wird Sauerstoff für die Sättigung des Blutes bereitgestellt und Kohlendioxid aus dem Blut in die Gasphase abgegeben. Der prinzipielle Aufbau und die Funktionsweise eines Membranoxygenators sind aus dem Stand der Technik bekannt und beispielsweise in der Patentschrift EP 0 465 506 B1 näher erläutert.
Der Begriff „extrakorporal geführtes Blut“ bzw. die Formulierung „über einen extrakorporalen Kreislauf geführtes Blut“ bezeichnet im Zusammenhang mit dem beschriebenen Stand der Technik und der hier offenbarten Erfindung den Anteil des Blutes eines Patienten, der sich für Zwecke der Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes in einem extrakorporalen Kreislauf befindet, um dort den Gasaustausch mit einem Eliminationsmedium zu ermöglichen.
In modernen Oxygenatoren werden für Zwecke des Gasaustausches zwischen extrakorporalem Blut und Eliminationsmedium mikroporöse Polypropylenhohlfasern verwendet. Das Blut strömt außen im Gegenstrom an diesen Hohlfasern vorbei, während ein Sauerstoff-Luft-Gemisch die Fasern von innen durchströmt. Manche dieser Oxygenatoren sind dahingehend weiterentwickelt worden, dass sie hinsichtlich der Eliminierung von CO₂ aus Patientenblut optimiert sind. Beispielseise wird in EP 2 777 801 A2 eine Vorrichtung zur mindestens teilweisen Eliminierung von CO₂ aus Patientenblut beschrieben, bei der im Gehäuse eine sowohl vom Gas als auch Blut durchströmbare Hohlfaseranordnung mit einer aktiven Faserlänge vorgesehen ist, wobei der Quotient aus aktiver Faserlänge und minimaler Wegstrecke der Blutpassage durch die Hohlfaseranordnung einen bestimmten Wert nicht überschreiten soll.
Technisches Problem
Die physiologischen Normalwerte bei der CO₂-Reduzierung in der Lunge auf der arteriellen Seite bzw. der gemischt-venösen Seite sehen wie folgt aus:

a) auf der gemischt-venösen Seite:
- ■ pH = 7,369
- ■ Kohlendioxid-Partialdruck pCO₂ = 46 mmHg
- ■ Sauerstoff-Partialdruck pO₂ = 40 mmHg
- ■ Sauerstoffsättigung sO₂ = 73 %
b) auf der arteriellen Seite:
- ■ pH = 7,4
- ■ Kohlendioxid-Partialdruck pCO₂ = 40 mmHg
- ■ Sauerstoff-Partialdruck pO₂= 90 mmHg
- ■ Sauerstoffsättigung sO₂ = 96 %

Nach der O₂-Aufnahme von 250 ml/min ist der pCO₂ also von 46 mmHg auf 40 mmHg gesunken und der pO₂ von 40 mmHg auf 90 mmHg gestiegen. Hierbei wurden, also bei einer Druckdifferenz von ΔpCO₂ = 6 mmHg, 212 ml CO₂ entfernt.
Für die CO₂ Diffusion vom Blut zur Eliminationsseite ist die Affinität des auf der Eliminationsseite verwendeten Eliminationsmediums gegenüber der Aufnahme von CO₂ entscheidend. Je höher die Affinität auf der Eliminationsseite im Vergleich zum Blut, desto erfolgreicher läuft die Diffusion ab. Für die Konvektion auf der Eliminationsseite ist die vorherrschende Speicher-Kapazität entscheidend. Je höher die Kapazität auf der Eliminationsseite, desto geringer ist dort der notwendige Durchfluss für den CO₂-Abtransport.
Die in Membranoxygenatoren typischerweise als Eliminationsmedium eingesetzten Gase (Luft oder Gemische von Luft mit Sauerstoff, Stickstoff oder Edelgasen) bieten eine recht geringe Affinität auf der Eliminationsseite für eine mit der Lunge vergleichbare Leistungsfähigkeit bei der CO₂-Diffusion vom Blut zur Eliminationsseite. Außerdem ist zur Aufrechterhaltung der Konvektion auf der Eliminationsseite die Speicher-Kapazität zu gering und muss durch einen hohen Flow (hohe Gasdurchflussrate) kompensiert werden.
Die Physiologie der Lunge kompensiert all dies durch eine extrem große Oberfläche von 80-120 m² sowie mit einer optimalen Geometrie der Gasaustauschflächen in Form von Kugel-Alveolen mit einem Durchmesser von 50 bis 250 µm.
Der Nachteil bei der Verwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Membranoxygenatoren bei der Eliminierung von Kohlendioxid aus dem Blut liegt somit darin, dass die Geräte eine nur unvollkommene Nachahmung der menschlichen Lunge sind. Die Blutschicht ist bei Membranoxygenatoren erheblich dicker und es steht eine nur ca. 2 bis 10 m² große Diffusionsfläche zur Verfügung im Vergleich zu der sehr großen Fläche von bis zu 120 m² bei der Lunge.
Demnach bestand ein Bedarf nach einem Mittel, mit dem bei Patienten, die unter Lungeninsuffizienz oder dem vollständigen Ausfall der Lungenfunktion leiden, eine bessere CO₂-Diffusion und -Konvektion und somit eine effektivere CO₂-Reduzierung erreicht werden kann.
Lösung der Aufgabe
Es hat sich herausgestellt, dass es mit erheblichen Vorteilen verbunden ist, wenn man die in Membranoxygenatoren typischerweise als Eliminationsmedium eingesetzten Gase durch eine Flüssigkeit mit hierfür besonders geeigneten Eigenschaften ersetzt.
Es wird daher gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Pufferlösung zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut bei der Behandlung eines Patienten, der unter Lungeninsuffizienz oder dem vollständigen Ausfall der Lungenfunktion leidet, vorgeschlagen, wobei die Pufferlösung eine wässrige Lösung ist, die mit dem über einen extrakorporalen Kreislauf geführten Blut des Patienten im Gasaustausch steht und einen Puffer A und einen Puffer B enthält, wobei

■ der Puffer A aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 7,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und
■ der Puffer B aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 6,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und wobei

₂

Es hat sich nämlich herausgestellt, dass die für die Aufnahme von CO₂ gewünschte hohe Affinität und die für den CO₂-Abtransport erforderliche Kapazität auf der Eliminationsseite am besten durch eine Flüssigkeit bereitgestellt werden kann, die möglichst weitgehend mit den elektrolytischen Puffereigenschaften des Blutes übereinstimmt.
In der Patentschrift DE 33 212 00 C2 wird die Verwendung einer synthetischen Flüssigkeit als Blutersatz oder als Lösung zur Organaufbewahrung beschrieben, wobei diese Lösung weitgehend mit den elektrolytischen Puffereigenschaften des Blutes übereinstimmt, und erreicht wird dies dadurch, dass die Lösung wenigstens einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 7,9 und einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 6,9 enthält. Die aus dem Stand der Technik bekannten Pufferlösungen waren seinerzeit dahingehend entwickelt worden, dass sie das Verhalten von natürlichem Blut im Hinblick auf das Verhältnis des pH-Wertes und dem Kohlendioxidpartialdruck (pCO₂) des Blutes möglichst optimal simulieren. Mit der vorliegenden Erfindung kann nun erstmals gezeigt werden, dass diese Pufferlösungen auch in einem ganz anderen Kontext mit Vorteil verwendet werden können.
Insbesondere hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäße Pufferlösung mit großem Vorteil zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut bei der Behandlung eines Patienten, der unter Lungeninsuffizienz oder dem vollständigen Ausfall der Lungenfunktion leidet, verwendet werden kann, wenn die Pufferlösung mit dem Blut eines Patienten, dass über einen extrakorporalen Kreislauf geführt wird, im Gasaustausch steht. Grund hierfür ist, dass sich gezeigt hat, dass die erfindungsgemäß verwendete Pufferlösung eine 6-fach höhere Affinität für die Aufnahme von CO₂ im Vergleich zu den üblicherweise als Eliminationsmedium eingesetzten Gasen aufweist und eine 11-fach höhere Affinität in dieser Hinsicht gegenüber Wasser.
Die neue Erkenntnis, welche die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet, besteht insbesondere darin, dass die erfindungsgemäß verwendete Pufferlösung nicht nur eine sehr hohe CO₂-Affinität (ml/l/mmHg) sondern auch eine ausgesprochen hohe Transportkapazität (ml/l) für CO₂ bietet. Die CO₂-Transportkapazität der erfindungsgemäß verwendeten Pufferlösung kann sogar die Transportkapazität von natürlichem Blut übersteigen.
Beispielsweise kann die Pufferlösung bei einem vorgegebenem pH von 7,4 und einem Kohlendioxidpartialdruck (pCO₂) von 40 mmHg 18,7 % mehr CO₂ im Vergleich zu natürlichem Blut transportieren. Bei einem Hämatokrit von 45 % liegt die Bikarbonat-Konzentration nämlich bei 20 mmol/l, zusammengesetzt aus 24 mmol/l Bikarbonat im Plasma und 15 mmol/I Bikarbonat in den Erythrocyten. Wird die Konzentration der freien Kohlensäure von 1,2 mmol/l mit einbezogen führt dies zu einem CO₂-Transport von 475 ml/l in natürlichem Blut. Im Falle der erfindungsgemäßen Pufferlösung können dagegen 564 ml/l erreicht werden.
Der Puffer A besteht erfindungsgemäß aus wenigstens einer Puffersubstanz mit einem pK-Wert von 7,9 ± 0,2 bei einer Temperatur von 37°C und der Puffer B aus wenigstens einer Puffersubstanz und einem pK-Wert von 6,9 ± 0,2 bei einer Temperatur von 37°C. Durch Titration wird die Lösung bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 auf einen pH-Wert im Bereich von 8,25 bis 8,35 eingestellt. Bei einer bestimmten Ausführungsform wird der pH-Wert bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 durch Titration auf den Wert von 8,285 ± 0,02 eingestellt. Bei einer sehr spezifischen Ausführungsform wird der pH-Wert auf den Wert von 8,285 eingestellt.
Von der vorliegenden Erfindung umfasst sind auch Varianten, bei denen die Pufferkombination dadurch erreicht wird, dass aus einer einzigen Puffersubstanz - beispielsweise durch eine chemische Reaktion - zwei Komponenten entstehen, die nach Lösung in Wasser, pK-Werte gemäß der Erfindung zeigen.
Von der vorliegenden Erfindung umfasst sind außerdem auch Mehrkomponentensysteme, bei denen die Pufferlösung aus mehr als zwei Puffersubstanzen besteht. Ein Beispiel für eine Ausführungsform für ein Mehrkomponentensystem, dass drei Komponenten enthält, umfasst eine zusätzliche dritte Puffersubstanz, deren pK-Wert in der Mitte zwischen den pK-Werten der beiden anderen Puffersubstanzen liegt.
Die Pufferlösung kann bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung zusätzlich zu dem Puffer A und dem Puffer B auch wenigstens einen Puffer C und einen Puffer D enthalten, wobei der Puffer C und der Puffer D jeweils aus wenigstens einer Puffersubstanz bestehen, wobei deren pK-Werte bei 37°C im Wesentlichen äquidistant zwischen den pK-Werten 6,9 ± 0,2 und 7,9 ± 0,2 angeordnet sind. Auch bei diesen Ausführungsformen der Erfindung weist die fertige Pufferlösung bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 nach Titration einen pH-Wert im Bereich von 8,25 bis 8,35 auf. Bei einer bestimmten Ausführungsform wird der pH-Wert bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 durch Titration auf den Wert von 8,285 ± 0,02 eingestellt. Bei einer sehr spezifischen Ausführungsform wird der pH-Wert auf den Wert von 8,285 eingestellt.
Die Pufferlösung weist vorzugsweise eine besonders große effektive Kohlendioxid-Affinität auf. Besonders bevorzugt ist die effektive Kohlendioxid-Affinität größer als bei natürlichem Blut. Bei einem Kohlendioxid-Partialdruck von 40 mmHg beträgt die effektive Kohlendioxid-Affinität bei bestimmten Ausführungsformen mindestens 10 ml/l/mmHg, vorzugsweise mehr als 15 ml/l/mmHg. Bei alternativen Ausführungsformen beträgt die effektive Kohlendioxid-Affinität bei einem pCO₂ von 10 mmHg wenigstens 20 ml/l/mmHg, vorzugsweise ≥ 25 ml/l/mmHg, noch bevorzugter ≥ 30 ml/l/mmHg. Hierunter bevorzugt sind die Ausführungsformen, bei denen der pCO₂ der Pufferlösung im Bereich von 0 bis 10 mmHg liegt.
Die Pufferlösung weist vorzugsweise eine besonders große Kohlendioxid-Transportkapazität auf. Besonders bevorzugt ist die effektive Kohlendioxid-Transportkapazität größer als bei natürlichem Blut. Ein Vorteil der erfindungsgemäß eingesetzten Pufferlösung gegenüber natürlichem Blut besteht insbesondere darin, dass die Pufferlösung keine Erythrocyten enthält, während Blut bei gegebenem pCO₂ aus CO₂-reichem Plasma und CO₂-armen Erythrocyten besteht. Bei einem pCO₂ von 40 mmHg beträgt die Kohlendioxid-Transportkapazität bei bestimmten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Pufferlösung wenigstens 500 ml/l und bei alternativen Ausführungsformen beträgt die Kohlendioxid-Transportkapazität bei einem pCO₂ von 10 mmHg wenigstens 250 ml/l.
Der pCO₂ der erfindungsgemäß verwendeten Pufferlösung liegt bei bestimmten Ausführungsformen bei höchstens 0,2 mmHg ± 0,2 und liegt somit im Bereich der fraktionellen Konzentration in der Inspirationsluft.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass die in der Pufferlösung eingesetzten Puffersubstanzen geeignete pK-Werte aufweisen. Insbesondere muss die Pufferlösung einen Puffer A und einen Puffer B aufweisen, wobei der Puffer A aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 7,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und der Puffer B aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 6,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist.
Für Zwecke der Ausführung der Erfindung kommen grundsätzlich alle Puffersubstanzen in Betracht, welche die vorgenannten Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise können die erfindungsgemäß in der Pufferlösung eingesetzten Puffersubstanzen unter den folgenden ausgewählt sein: BICIN (N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)glycin), BES (N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure), TAPS (N-Tris-(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropansulfonsäure), TRICIN (N-Tris-(hydroxymethyl)methyl-glycin), TRIS (Tris-(hydroxymethyl)aminomethan), Imidazol (1,3-Diazol), HEPES (2-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-ethansulfonsäure) und Natriumphosphat (Na₂HPO₄), ohne dass die Erfindung in irgendeiner Form auf diese konkreten Puffersubstanzen beschränkt sein soll.
Bei einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung enthält die verwendete Pufferlösung folgende Bestandteile:

Puffer A TRIS 36,0 mmol/l

Puffer B Na₂HPO₄ 34,0 mmol/l

Titer HCl 12,0 mmol/l
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene erfindungsgemäße Pufferlösung kann als Eliminationsmedium Bestandteil einer Vorrichtung zur extrakorporalen Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut sein. Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung auch eine Vorrichtung, die einen ersten abgegrenzten Bereich für die Aufnahme von extrakorporalem Blut aufweist, und einen zweiten abgegrenzten Bereich für die Aufnahme der erfindungsgemäßen Pufferlösung, wobei der erste und der zweite Bereich in einer Kontaktzone aneinander anliegend nur durch eine Membran, über die zwischen dem Blut und der Pufferlösung ein Gasaustausch stattfinden kann, voneinander getrennt sind.
Bei einer konkret ausgestalteten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung weist der erste abgegrenzte Bereich für die Aufnahme des extrakorporalen Bluts eine Einlassöffnung und eine Auslassöffnung für das Blut auf und ist so eingerichtet, dass das Blut den Bereich von der Einlassöffnung zur Auslassöffnung in einer ersten Flussrichtung durchströmen kann. Der zweite abgegrenzte Bereich für die Aufnahme der Pufferlösung weist bei dieser Ausführungsform eine Einlassöffnung und eine Auslassöffnung für die Pufferlösung auf und ist so eingerichtet, dass die Pufferlösung den Bereich von der Einlassöffnung zur Auslassöffnung in einer zweiten Flussrichtung durchströmen kann.
Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung sind die Flussrichtungen in den einzelnen Bereichen so ausgerichtet, dass die erste Flussrichtung des ersten Bereichs und die zweite Flussrichtung des zweiten Bereichs einander entgegengesetzt verlaufend sind.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist eine Austauschfläche auf, über die in der Kontaktzone durch die Membran der Gasaustausch stattfinden kann. Bei bestimmten Ausführungsformen erstreckt sich die Austauschfläche über wenigstens 1 m², vorzugsweise über wenigstens 2 m². Bei bestimmten Ausführungsformen erstreckt sich die Austauschfläche über höchstens 5 m², vorzugsweise höchstens 3 m².
Vorzugsweise ist die Austauschfläche eine gaspermeable Membran, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist. Wie in EP 2 777 801 A1 beschrieben, kann eine solche Membran beispielsweise aus mikroporösen (z.B. PP = Polypropylen) oder diffusiven Hohlfasern (z.B. PMP = Polymethylpenten) bestehen. Diese Hohlfasern können in parallel ausgerichteten Matten angeordnet sein, und wahlweise kann die Hohlfaseranordnung eine zylindrische Form oder in etwa Quaderform aufweisen.
Die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt, beträgt idealerweise höchstens 15 Vol.-% des Herzzeitvolumens des Patienten, bei dem mittels der Vorrichtung der Kohlendioxidgehalt im Blut extrakorporal reduziert werden soll. Bei bestimmten Ausführungsformen beträgt die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt, höchstens 10 Vol.-% des Herzzeitvolumens.
Ausgehend von der Berechnungsgrundlage eines Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg beträgt die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt, bei bestimmten Ausführungsformen wenigstens 500 ml/min, vorzugsweise 600 ml/min, besonders bevorzugt 750 ml/min. Ausgehend von der Berechnungsgrundlage eines Patienten mit einem Körpergewicht von 7,5 kg beträgt die Durchflussrate bei bestimmten Ausführungsformen wenigstens 50 ml/min, vorzugsweise 60 ml/min, besonders bevorzugt 750 ml/min.
Ausgehend von der Berechnungsgrundlage eines Patienten mit einem Körpergewicht von 75 kg beträgt die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt, bei bestimmten Ausführungsformen höchstens 800 ml/min, vorzugsweise höchstens 700 ml/min, besonders bevorzugt höchstens 600 ml/min. Ausgehend von der Berechnungsgrundlage eines Patienten mit einem Körpergewicht von 7,5 kg beträgt die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt, bei bestimmten Ausführungsformen höchstens 80 ml/min, vorzugsweise höchstens 75 ml/min, besonders bevorzugt höchstens 60 ml/min.
Die Durchflussrate, mit der die Pufferlösung den zweiten abgegrenzten Bereich durchströmt, beträgt je nach ihrer Zusammensetzung nur 50 bis 100 Vol.-% der Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich durchströmt.
Bei bestimmten Ausführungsformen weist die Vorrichtung eine Einrichtung zur Anreicherung des extrakorporal geführten Blutes mit Sauerstoff auf. Hierdurch kann während der CO₂-Reduzierung simultan eine Oxygenierung des Blutes erfolgen, wodurch man sich den Christiansen-Douglas-Haldane-Effekt zu Nutze machen kann. Danach ermöglicht oxygeniertes Blut eine bessere Abgabe von CO₂. Auf diese Weise kann die sO₂ beispielsweise von 50 % auf 100 % in 10 % des ausgetauschten Bluts erhöht werden.
Vorzugsweise weist die Vorrichtung eine Einrichtung zur Regeneration der Pufferlösung auf, mit der aus dem Blut aufgenommenes Kohlendioxid aus der Pufferlösung wieder entfernt werden kann. Besonders bevorzugt erfolgt dies über die quantitative Zufuhr von, wahlweise konzentrierter, Säure, wodurch das zu 98 % in Form von Bikarbonat in der Pufferlösung gespeicherte Kohlendioxid wieder vermehrt in Kohlendioxid umgewandelt wird und in dieser Form ausgasen kann. Vorzugsweise besteht die Einrichtung zur Regeneration der Pufferlösung aus einem Mittel zum Zuführen einer Säure zu der zu regenerierenden Pufferlösung.
Für Zwecke der ursprünglichen Offenbarung wird darauf hingewiesen, dass sämtliche Merkmale, wie sie sich aus der vorliegenden Beschreibung, den Zeichnungen und den Ansprüchen für einen Fachmann erschließen, auch wenn sie konkret nur im Zusammenhang mit bestimmten weiteren Merkmalen beschrieben wurden, sowohl einzeln als auch in beliebigen Zusammenstellungen mit anderen der hier offenbarten Merkmale oder Merkmalsgruppen kombinierbar sind, soweit dies nicht ausdrücklich ausgeschlossen wurde oder technische Gegebenheiten derartige Kombinationen unmöglich oder sinnlos machen. Auf die umfassende, explizite Darstellung sämtlicher denkbarer Merkmalskombinationen wird hier nur der Kürze und der Lesbarkeit der Beschreibung wegen verzichtet.
Des Weiteren wird darauf hingewiesen, dass es für den Fachmann selbstverständlich ist, dass die nachfolgenden Ausführungsbeispiele und die anhängenden Figuren lediglich dazu dienen, die als Ausführungsbeispiele wiedergegebenen möglichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beispielhaft anzugeben. Der Fachmann wird daher ohne Weiteres verstehen, dass darüber hinaus auch alle anderen Ausführungsformen, die die in den Ansprüchen genannten erfindungsgemäßen Merkmale oder Merkmalskombinationen aufweisen, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen. Auf die umfassende, explizite Darstellung sämtlicher denkbarer Ausführungsformen wird hier nur der Kürze und der Lesbarkeit der Beschreibung wegen verzichtet.
Figurenliste

1 zeigt die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes von der jeweiligen respiratorischen Belastung R, (CO₂-Belastung) des Blutes (cHb=159 g/l, BE=0 mmol),
2 zeigt einen Vergleich zwischen der CO₂-Affinität und -Transportkapazität der erfindungsgemäßen Pufferlösung (synth. Blut) und der CO₂-Affinität und Transportkapazität von natürlichem Blut (Blut) in Abhängigkeit vom jeweiligen Kohlendioxidpartialdruck und
3 zeigt schematisch den Grundaufbau einer bestimmten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur extrakorporalen Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut.

Zur Erläuterung der Erfindung ist in 1 die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes von der jeweiligen respiratorischen Belastung R, (CO₂-Belastung) des Blutes dargestellt (cHb=159 g/l, BE=0 mmol).
Parameter der Kurven A bis F ist die unterschiedliche Konzentration der im Blut vorliegenden „nichtflüchtigen Basen“, im Wesentlichen die aus Protein und Phosphat bestehende „PP-Fraktion“, die aufgrund der nicht-respiratorischen Belastung NR verbleibt (meist als BE bezeichnet). Diese PP-Fraktion bestimmt fast ausschließlich die Puffereigenschaften des Blutes, da sie die Bikarbonat-Fraktion obligatorisch aus der jeweils vorliegenden CO₂-Konzentration erzeugt. Darauf ist insbesondere deshalb hinzuweisen, weil das Bikarbonat weit überwiegend im Plasma, die PP-Fraktion weit überwiegend in den Erythrozyten vorliegt (vgl. auch DE 31 13 797 C2 ).
Das so entstandene Bikarbonat erhöht seinerseits die Pufferwirkung beträchtlich: Bei einem pCO₂-Wert von 40 mmHg enthält das Blut 20 ± 0,2 mmol/l Bikarbonat. Dies führt zu einem pH-Wert von 7,4. Die respiratorische Pufferkapazität beträgt dabei 25 ± 0,2 mmol/l/pH, die nichtrespiratorische Pufferkapazität beträgt 65 ± 0,2 mmol/l/pH. Die nichtrespiratorische Pufferkapazität wird dabei zu 40% von der PP-Fraktion und zu 60% von der Bikarbonat-Fraktion repräsentiert.
Die Puffereigenschaften des menschlichen Blutes sind vom pH-Wert, vom CO₂-Partialdruck und der Art des zugeführten Elektrolyten abhängig. Die Zone UP in der Zeichnung ist der unphysiologische, die Zone PAP der pathophysiologische, die Zone P der physiologische Bereich der variablen pH-pCO₂, die Abhängigkeiten der Puffereigenschaften von der Hämoglobinkonzentration oder dem Hämatokrit sind dabei nicht berücksichtigt.
Weiterhin kann 1 entnommen werden, dass bei verschwindendem pCO₂, wenn also nur noch nichtflüchtige Basen (die PP-Fraktion), im Blut verblieben sind, die Kurve D, die auch im physiologischen Bereich P verläuft, die Abszisse bei pH=8,285 schneidet. Das erfindungsgemäß als Pufferlösung eingesetzte synthetische Blut muss demnach diesen Schnittpunkt aufweisen. Der Schnittpunkt kann durch entsprechende Titration mit NaOH oder HCl eingestellt werden.
In 2 ist ein Vergleich zwischen der CO₂-Affinität und -Transportkapazität der erfindungsgemäßen Pufferlösung (synth. Blut) und der CO₂-Affinität und -Transportkapazität von natürlichem Blut (Blut) in Abhängigkeit vom jeweiligen CO₂-Partialdruck dargestellt. Demnach weist bei gegebenem CO₂-Partialdruck die erfindungsgemäße Pufferlösung durchweg eine höhere CO₂-Affinität und -Transportkapazität auf als natürliches Blut.
In 3 ist der Grundaufbau einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur extrakorporalen Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut stark schematisch dargestellt. Zu erkennen ist in der Darstellung der erste abgegrenzte Bereich 1 für die Aufnahme von extrakorporalem Blut und der zweite abgegrenzte Bereich 2 für die Aufnahme der erfindungsgemäßen Pufferlösung. Der erste und der zweite Bereich sind in einer Kontaktzone aneinander anliegend nur durch eine Membran 3, über die zwischen dem Blut und der Pufferlösung ein Gasaustausch stattfinden kann, voneinander getrennt.
Der erste abgegrenzte Bereich 1 weist für die Aufnahme des extrakorporalen Bluts eine Einlassöffnung 4 und eine Auslassöffnung 5 für das Blut auf und ist so eingerichtet, dass das Blut den Bereich von der Einlassöffnung 4 zur Auslassöffnung 5 in einer ersten Flussrichtung 6 durchströmen kann. Der zweite abgegrenzte Bereich 2 weist für die Aufnahme der Pufferlösung eine Einlassöffnung 7 und eine Auslassöffnung 8 für die Pufferlösung auf und ist so eingerichtet, dass die Pufferlösung den Bereich von der Einlassöffnung 7 zur Auslassöffnung 8 in einer zweiten Flussrichtung 9 durchströmen kann. Dabei sind die erste Flussrichtung des ersten Bereichs und die zweite Flussrichtung des zweiten Bereichs einander entgegengesetzt verlaufend ausgerichtet.
Ausführungsbeispiele
Verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Pufferlösung
Zwei-Komponenten-Puffersysteme
Eine Ausführungsform der erfindungsgemäß einzusetzenden Pufferlösung wird in der folgenden Weise hergestellt:

Puffer A TRIS 36,0 mmol/l

Puffer B Na₂HPO₄ 34,0 mmol/l

werden eingewogen und mit HCl als Titer (12,0 mmol/l) in Abwesenheit von CO₂ auf einen pH-Wert von 8,285 titriert.
Mehrkomponentensysteme
Soll die Pufferlösung aus mehr als zwei Komponenten bestehen, so sind nach der Erfindung die pK-Werte der zwei weiteren Puffersubstanzen äquidistant zwischen den pK-Werten 6,9 ± 0,2 und 7,9 ± 0,2 angeordnet.
Eine Ausführungsform für ein Mehr-Komponentensystem, dass drei Komponenten enthält, umfasst folgende Bestandteile:

Puffer A TRIS (pK=7,9) 23,5 mmol/l

Puffer B HEPES (pK=7,4) 19,5 mmol/l

Puffer C Phosphat (pK=6,9) 17,0 mmol/l
Bei dieser Variante der Erfindung liegt der pK-Wert der zusätzlichen dritten Puffersubstanz in der Mitte zwischen den pK-Werten der beiden anderen Puffersubstanzen.
Auf diese Weise lassen sich für den jeweiligen Zweck besonders günstige Stoffkombinationen auswählen. Dabei kann die Stoffkombination auch dadurch erreicht sein, dass ein einziger Stoff -beispielsweise durch eine chemische Reaktion - aus mehreren Komponenten gebildet ist, die nach Lösung in Wasser, pK-Werte gemäß der Erfindung zeigen.
II. Verwendung der erfindungsgemäßen Pufferlösung
Blut mit einer Hämoglobin-Konzentration von cHb=159 g/l, einem Sauerstoff-Partialdruck von pO₂=25 mmHg und einer Sauerstoffsättigung von sO₂=50 % wird mit einer erfindungsgemäßen Pufferlösung im Membranoxygenator behandelt.
Bei simultaner Oxygenierung während der CO₂-Reduzierung wird teilweise der Christiansen-Douglas-Haldane-Effekt genutzt, indem dem extrakorporal geführten Blut Sauerstoff zugeführt wird. Hierbei wird die sO₂ von 50 % auf 100 % in 10 % des ausgetauschten Bluts erhöht.
Die verwendete Pufferlösung umfasst folgende Bestandteile:

Puffer A TRIS 36,0 mmol/l

Puffer B Na₂HPO₄ 34,0 mmol/l

Titer HCl 12,0 mmol/l
Beispiel 1:
Der Partialdruck pCO₂ wird von zu behandelndem venösem Blut im Gegenstrom bei einem Durchfluss von 1:1 von 50 mmHg auf 10 mmHg gesenkt und dabei werden 300 ml/l CO₂ entfernt (vgl. 2: Blut). Die Pufferlösung hat die gleiche Menge an CO₂ aufgenommen und sein CO₂-artialdruck ist von 0 mmHg auf 10,5 mmHg gestiegen (vgl. 2: synth. Blut). Es ist ein Blutdurchfluss von 707 ml/min und ein HZV von 14 % erforderlich.
Beispiel 2:
Der Partialdruck pCO₂ wird von zu behandelndem venösem Blut bei simultaner Oxygenierung von sO₂ 50 % auf 100 % und im Gegenstrom bei einem Durchfluss von 1:1 von 50 mmHg auf 10 mmHg gesenkt und dabei werden 321 ml/l CO₂ entfernt. Die Pufferlösung hat dabei die gleiche Menge an CO₂ aufgenommen und sein CO₂-Partialdruck ist von 0 mmHg auf 16 mmHg gestiegen. Es ist ein Blutdurchfluss von 660 ml/min und ein HZV von 13,2 % erforderlich.
Beispiel 3:
Der Partialdruck pCO₂ wird von zu behandelndem venösem Blut bei simultaner Oxygenierung von sO₂ 50 % auf 100 % und im Gegenstrom bei einem Durchfluss von 1:1 von 55 mmHg (Lungenfunktionsstörung) auf 10 mmHg gesenkt und dabei werden 342 ml/l CO₂ entfernt. Die Pufferlösung hat die gleiche Menge an CO₂ aufgenommen und sein CO₂-Partialdruck ist von 0 mmHg auf 18 mmHg gestiegen. Es ist ein Blutdurchfluss von 620 ml/min und ein HZV von 12,4 % erforderlich.
Beispiel 4:
Der Partialdruck pCO₂ wird von zu behandelndem venösem Blut bei simultaner Oxygenierung von sO₂ 50 % auf 100 % und im Gegenstrom bei einem Durchfluss von 1:1 von 70 mmHg (Hyperkapnie) auf 10 mmHg gesenkt und dabei werden 403 ml/l CO₂ entfernt. Die Pufferlösung hat dabei die gleiche Menge an CO₂ aufgenommen und sein CO₂-Partialdruck ist von 0 mmHg auf 25 mmHg gestiegen. Es ist ein Blutdurchfluss von 526 ml/min und ein HZV von 10,5 % erforderlich.
Bezugszeichenliste

1: erster abgegrenzter Bereich
2: zweiter abgegrenzte Bereich
3: Membran
4: Einlassöffnung für das Blut
5: Auslassöffnung für das Blut
6: erste Flussrichtung
7: Einlassöffnung für die Pufferlösung
8: Auslassöffnung für die Pufferlösung
9: zweite Flussrichtung
10: Vorrichtung zur extrakorporalen Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 0465506 B1 [0004]
EP 2777801 A2 [0006]
DE 3321200 C2 [0017]
EP 2777801 A1 [0035]
DE 3113797 C2 [0045]

Claims

Verwendung einer Pufferlösung zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut bei der Behandlung eines Patienten, der unter Lungeninsuffizienz oder dem vollständigen Ausfall der Lungenfunktion leidet, wobei die Pufferlösung eine wässrige Lösung ist, die mit dem über einen extrakorporalen Kreislauf geführten Blut des Patienten im Gasaustausch steht und einen Puffer A und einen Puffer B enthält, wobei ■ der Puffer A aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 7,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und ■ der Puffer B aus wenigstens einer Puffersubstanz besteht, die einen pK-Wert von 6,9 ± 0,2 bei 37°C aufweist, und wobei ■ die Lösung bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 nach Titration einen pH-Wert im Bereich von 8,25 bis 8,35 aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung zusätzlich zu dem Puffer A und dem Puffer B wenigstens einen Puffer C und einen Puffer D enthält, wobei ■ der Puffer C und der Puffer D jeweils aus wenigstens einer Puffersubstanz bestehen, ■ die pK-Werte der Puffersubstanzen der Puffer C und D bei 37°C zwischen den pK-Grenzwerten 6,9 ± 0,2 und 7,9 ± 0,2 angeordnet sind, wobei die pK-Werte der Puffersubstanzen des Puffers C mit einer Toleranz von ± 0,1 den gleichen Abstand zum niedrigeren pK-Grenzwert aufweisen wie die pK-Werte der Puffersubstanzen des Puffers D zum höheren pK-Grenzwert, und ■ die Lösung bei einem Partialdruck des Kohlendioxids von pCO₂ = 0,2 mmHg ± 0,2 nach Titration einen pH-Wert im Bereich von 8,25 bis 8,35 aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung bei pCO₂ von 40 mmHg eine effektive Kohlendioxid-Affinität von ≥ 10 ml/l/mmHg, vorzugsweise ≥ 15 ml/l/mmHg, aufweist und bei pCO₂ von 10 mmHg eine effektive Kohlendioxid-Affinität von ≥ 20 ml/l/mmHg, vorzugsweise ≥ 25 ml/l/mmHg, noch bevorzugter ≥ 30 ml/l/mmHg.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung bei pCO₂ von 40 mmHg eine effektive Kohlendioxid-Transportkapazität von ≥ 500 ml/l aufweist und bei pCO₂ von 10 mmHg eine effektive Kohlendioxid-Transportkapazität von ≥ 250 ml/l.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung einen Kohlendioxid-Partialdruck pCO₂ von 0,2 mmHg ± 0,2 aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung folgende Bestandteile enthält: Puffer A TRIS 36,0 mmol/l Puffer B Na₂HP0₄ 34,0 mmol/l Titer HCl 12,0 mmol/l
Vorrichtung zur extrakorporalen Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes im Blut (10), wobei die Vorrichtung einen ersten abgegrenzten Bereich (1) für die Aufnahme von extrakorporalem Blut aufweist, und einen zweiten abgegrenzten Bereich (2) für die Aufnahme einer Pufferlösung, wobei der erste (1) und der zweite Bereich (2) in einer Kontaktzone aneinander anliegend nur durch eine Membran (3), über die zwischen dem Blut und der Pufferlösung ein Gasaustausch stattfinden kann, voneinander getrennt sind, und wobei die Pufferlösung die Merkmale der nach einem der Ansprüche 1 bis 6 verwendeten Pufferlösung aufweist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ■ der erste abgegrenzte Bereich (1) für die Aufnahme des extrakorporalen Bluts eine Einlassöffnung (4) und eine Auslassöffnung (5) für das Blut aufweist und so eingerichtet ist, dass das Blut den Bereich von der Einlassöffnung (4) zur Auslassöffnung (5) in einer ersten Flussrichtung (6) durchströmen kann, und ■ der zweite abgegrenzte Bereich (2) für die Aufnahme der Pufferlösung eine Einlassöffnung (7) und eine Auslassöffnung (8) für die Pufferlösung aufweist und so eingerichtet ist, dass die Pufferlösung den Bereich von der Einlassöffnung (7) zur Auslassöffnung (8) in einer zweiten Flussrichtung (9) durchströmen kann, wobei die erste Flussrichtung (6) des ersten Bereichs (1) und die zweite Flussrichtung (9) des zweiten Bereichs (2) einander entgegengesetzt verlaufend ausgerichtet ist.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Austauschfläche, über die in der Kontaktzone durch die Membran (3) der Gasaustausch stattfinden kann, wenigstens 1 m², vorzugsweise wenigstens 2 m², beträgt.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Austauschfläche, über die in der Kontaktzone durch die Membran (3) der Gasaustausch stattfinden kann, höchstens 5 m², vorzugsweise höchstens 3 m², beträgt.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchflussrate, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich (1) durchströmt, höchstens 15 Vol.-% des Herzzeitvolumens des Patienten, bei dem mittels der Vorrichtung der Kohlendioxidgehalt im Blut extrakorporal reduziert werden soll.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchflussrate, mit der die Pufferlösung den zweiten abgegrenzten Bereich (2) durchströmt, 50 bis 100 Vol.-% der Durchflussrate beträgt, mit der das Blut den ersten abgegrenzten Bereich (1) durchströmt.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Einrichtung zur Regeneration der Pufferlösung aufweist, mit der aus dem Blut aufgenommenes Kohlendioxidgehalt aus der Pufferlösung wieder entfernt werden kann.
Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zur Regeneration der Pufferlösung Mittel zum Zuführen einer Säure zu der zu regenerierenden Pufferlösung aufweist.