CN102285996A - 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途 - Google Patents

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姚小青
孙长海
董凯
张存彦
刘乃娜
李俊侠
王承睿
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及苯磺酸氯吡格雷晶型II及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗血小板聚集药物中的用途。所述的苯磺酸氯吡格雷晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.400、16.380、17.200、21.100、21.440、22.020、23.240、24.580度2θ处有峰。

Description

一种苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅱ及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种药物化合物苯磺酸氯吡格雷晶型II及其制备方法和用途。
背景技术
氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂。
2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡咯雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元。
氯吡咯雷可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。
本发明人在试验的过程中，通过试验摸索，获得一种稳定性好，重现性好的新的氯吡格雷苯磺酸盐晶型II。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、重现性好的苯磺酸氯吡格雷晶型II。
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型II，其结构式如下：
Figure BDA0000052840240000011
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型II，经X-粉末衍射法，红外吸收光谱分析法、差示扫描量热法(DSC)差示热分析法测定了其特征。
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型II，具有以下光谱学特性，采用日本理学R II gaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在14.400、16.380、17.200、21.100、21.440、22.020、23.240、24.580度2θ处有峰。
本发明的苯磺酸氯吡格雷晶型II，具有以下光谱学特性和物理化学特性：
1.X-粉末衍射
采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA。其X粉末衍射具有如下特征峰：
表1
  峰号   角(2θ)   d-值  强度(Cps)   II/II0
  1   9.020   9.7959   959   11
  2   10.520   8.4023   1979   22
  3   10.860   8.1400   2108   24
  4   11.760   7.5189   1707   19
  5   13.280   6.6616   1179   13
  6   13.680   6.4677   2556   29
  7   14.120   6.2671   2200   25
  8   14.400   6.1459   3821   43
  9   15.460   5.7268   1204   14
  10   16.380   5.4071   8865   100
  11   17.200   5.1512   3494   39
  12   18.020   4.9186   3081   35
  13   18.620   4.7614   2515   28
  14   18.880   4.6964   2068   23
  15   21.100   4.2070   4365   49
  16   21.440   4.1411   4662   53
  17   22.020   4.0333   4485   51
  18   22.540   3.9414   3133   35
  19   23.240   3.8243   8122   92
  20   24.580   3.6187   4195   47
  21   25.140   3.5394   1988   22
  22   25.580   3.4795   2932   33
  23   25.920   3.4346   2506   28
  24   26.780   3.3262   2133   24
  25   27.460   3.2454   1964   22
  26   28.660   3.1122   3018   34
  27   28.960   3.0806   1539   17
  28   30.140   2.9626   1303   15
  29   30.500   2.9285   1305   15
  30   32.880   2.7217   1025   12
  31   36.020   2.4913   1065   12
  32   36.460   2.4623   1249   14
  33   42.800   2.1111   965   11
2.熔化/分解温度
用日本理学标准型TG-DTA分析仪测定苯磺酸氯吡格雷的熔化/分解温度。将5.6mg苯磺酸氯吡格雷置于其中，以约10℃/分钟的升温速率加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。苯磺酸氯吡格雷的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度，此晶型在123℃、233℃有吸收峰。
3.红外光谱显示的特征吸收如下：
3444.24cm-1、2965.98cm-1、2570.65cm-1、1754.90cm-1、1446.35cm-1、613.25cm-1处有峰的红外吸收。
本发明的另一个目的在于提供苯磺酸氯吡格雷晶型II的制备方法。
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型II的制备方法，包括以下步骤：
称取的氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解均匀，冷却，滴加苯磺酸乙酸乙酯溶液，至不产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，真空干燥，即得苯磺酸氯吡格雷晶型II。
优选的，本发明的制备方法在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供一种含有苯磺酸氯吡格雷晶型II的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，含有有效剂量的苯磺酸氯吡格雷晶型II，和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，通过加入药学上可接受的载体制备成制剂。
本发明所述的制剂可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂或胶囊剂。
本发明苯磺酸氯吡格雷晶型II药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
本发明的药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。
本发明的另一个目的在于提供苯磺酸氯吡格雷晶型II在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用。
其中，所述缺血性脑血管疾病包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
本发明的苯磺酸氯吡格雷晶型II，其重现性极好，稳定性好，易于合成，制备方法简便、易于操作、用时短，成本低，易于工业化生产。
本发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(40℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)，考察指标为考察指标为含量及有关杂质，并与现有的产品作了比较。在各种条件下放置10天后，本发明的晶型化学稳定性显著优于现有的产品；
试验组：选用本发明苯磺酸氯吡格雷晶型II
对照组：选用现有的苯磺酸氯吡格雷晶型
现有的苯磺酸氯吡格雷晶型的稳定性与发明苯磺酸氯吡格雷晶型II的稳定性比较。
Figure BDA0000052840240000051
试验结果显示：本发明的苯磺酸氯吡格雷晶型II在稳定性方面优于现有的苯磺酸氯吡格雷晶型。
附图说明
附图1表示的是苯磺酸氯吡格雷的X-射线粉末衍射图。
附图2表示的是苯磺酸氯吡格雷的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
附图3表示的是苯磺酸氯吡格雷的红外光图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：苯磺酸氯吡格雷晶型II
称取氯吡格雷游离碱20.0g，加入60mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙酸乙酯溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例2：苯磺酸氯吡格雷晶型II
称取氯吡格雷游离碱20.0g，加入150mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙酸乙酯溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例3：苯磺酸氯吡格雷晶型II
称取氯吡格雷游离碱20.0g，加入240mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙醚溶液约5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例4：本发明的片剂
每片含75mg活性成分的片剂制备：
Figure BDA0000052840240000061
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2～3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：本发明的胶囊剂
每囊含75mg氯吡格雷活性成分的胶囊剂制备：
Figure BDA0000052840240000062
Figure BDA0000052840240000071
工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50～60℃烘箱中干燥约2～3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。

Claims (10)

1.一种苯磺酸氯吡格雷晶型II，其特征在于：其X-粉末衍射具有如下特征峰：在14.400、16.380、17.200、21.100、21.440、22.020、23.240、24.580度2θ处有峰。
2.按照权利要求1所述的苯磺酸氯吡格雷晶型II，其特征在于：具有以下光谱学特性：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪对样品的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
  峰号   角(2θ)   d-值  强度(Cps)   I/IO   1   9.020   9.7959   959   11   2   10.520   8.4023   1979   22   3   10.860   8.1400   2108   24   4   11.760   7.5189   1707   19   5   13.280   6.6616   1179   13   6   13.680   6.4677   2556   29   7   14.120   6.2671   2200   25   8   14.400   6.1459   3821   43   9   15.460   5.7268   1204   14   10   16.380   5.4071   8865   100   11   17.200   5.1512   3494   39   12   18.020   4.9186   3081   35   13   18.620   4.7614   2515   28   14   18.880   4.6964   2068   23   15   21.100   4.2070   4365   49   16   21.440   4.1411   4662   53   17   22.020   4.0333   4485   51   18   22.540   3.9414   3133   35   19   23.240   3.8243   8122   92   20   24.580   3.6187   4195   47   21   25.140   3.5394   1988   22   22   25.580   3.4795   2932   33   23   25.920   3.4346   2506   28   24   26.780   3.3262   2133   24   25   27.460   3.2454   1964   22   26   28.660   3.1122   3018   34   27   28.960   3.0806   1539   17   28   30.140   2.9626   1303   15   29   30.500   2.9285   1305   15   30   32.880   2.7217   1025   12   31   36.020   2.4913   1065   12   32   36.460   2.4623   1249   14   33   42.800   2.1111   965   11
3.按照权利要求1的苯磺酸氯吡格雷晶型II，差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度，此晶型在123℃、233℃有吸收峰。
4.按照权利要求1的苯磺酸氯吡格雷晶型II，其特征在于，其在3444.24cm-1、2965.98cm-1、2570.65cm-1、1754.90cm-1、1446.35cm-1、613.25cm-1处有峰的红外吸收。
5.一种制备权利要求1所述苯磺酸氯吡格雷晶型II的方法，包括以下步骤：
称取的氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解均匀，冷却，滴加苯磺酸乙酸乙酯溶液，至不产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，真空干燥，即得苯磺酸氯吡格雷晶型II。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取氯吡格雷20.0g，加入60mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙酸乙酯溶液5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末。
或者
称取氯吡格雷20.0g，加入150mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙酸乙酯溶液5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末。
或者
称取氯吡格雷20.0g，加入240mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的苯磺酸乙酸乙酯溶液5ml，至不产生沉淀，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末。
7.含有权利要求1所述苯磺酸氯吡格雷晶型II的药物组合物。
8.按照权利要求7所述的药物组合物，由以下原料经过加工制成：
每片含75mg活性成分的片剂制备：
Figure FDA0000052840230000031
工艺：将苯磺酸氯吡格雷晶型II、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2～3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
9.按照权利要求7所述的药物组合物，由以下原料经过加工制成：
每囊含75mg氯吡格雷活性成分的胶囊剂制备：
Figure FDA0000052840230000041
工艺：将苯磺酸氯吡格雷晶型II、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50～60℃烘箱中干燥2～3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
10.权利要求1的苯磺酸氯吡格雷晶型II在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用，其中所述缺血性脑血管疾病包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
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CN104193762A (zh) * 2014-08-04 2014-12-10 浙江车头制药股份有限公司 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法

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