CN1935119A - 氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂以及其制备方法。该固体制剂中加入了甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶，并通过一种研磨等量递增法制备，有效地减少了氯吡格雷的右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体，增加了固体制剂的稳定性和安全性。

Description

氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种药物的固体制剂及其制备方法，尤其是氯吡格雷硫酸盐的固体制剂和通过研磨等量递增法制备该固体制剂的方法。

[背景技术]

氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效。专利FR2215948和FR2530247公开了氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。

氯吡格雷通常以其硫酸盐形式给药。其结构如下：

现市售的氯吡格雷硫酸盐的片剂存在很多缺陷，长期以来，对氯吡格雷硫酸盐固体制剂研究主要集中于解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题，提高其稳定性。

专利EP1310245中报道了氯吡格雷与常用润滑剂硬脂酸镁之间的相互作用会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。该专利中公开了使用硬脂酸锌、硬脂酸或者硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁作为润滑剂解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题。其片剂的制备采用干法或湿法制粒压片。

专利US5520928(1996-05-28)公开了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片剂的制备采用干法压片，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；专利WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片剂的制备采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；US4591592(1986-05-27)公布了将硬脂酸、安息香酸、酒石酸或反丁烯二酸作抗氧剂与硬脂酸镁一同使用解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题，其片剂的制备采用湿法制粒。

WO2005/070464公开了通过使用氢化植物油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂克服片剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题。该专利中公开的片剂的制备采用直接粉末压片。

但是，在实践中发现，氯吡格雷硫酸盐片剂中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为较多量的氯吡格雷左旋异构体。现有技术报道氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，并且动物实验结果显示氯吡格雷的左旋异构体的毒性显著高于氯吡格雷的右旋异构体。临床上氯吡格雷主要用于心脏和血管支架手术中，该手术风险高，即使氯吡格雷左旋物的含量稍有增加，对于手术的成功率也有很大影响，现有片剂中氯吡格雷的右旋异构体极易转化为氯吡格雷左旋异构体，增加毒性和手术风险。因此临床上对该药物的质量要求非常高，氯吡格雷左旋物的含量已成为生产质量控制的一个重要参数。而对氯吡格雷左旋物的含量的控制问题一直未得到解决。

[发明内容]

本发明的目的是提供一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体的问题，提高氯吡格雷固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。

本发明中采用如下技术方案：以氯吡格雷硫酸盐作为主药，以无水乳糖、预胶化淀粉、聚甘油硬脂酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、甘油棕榈酸硬脂酸脂等作为辅料，干法压片。

本发明中，发现使用甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶可以很好的抑制氯吡格雷固体制剂中氯吡格雷右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体。

上述氯吡格雷硫酸盐其含量为固体制剂重量的14.3～40.0％。

上述甘油棕榈酸硬脂酸脂为润滑剂，其含量为固体制剂重量的0.8～1.2％，微粉硅胶的含量为固体制剂重量的3.3～4.8％。

上述辅料中，无水乳糖的含量为固体制剂重量的19.7～28.5％；预胶化淀粉的含量为固体制剂重量的12.5～18.0％；聚甘油硬脂酸酯的含量为固体制剂重量的17.1～24.7％；羧甲基淀粉钠作为崩解剂，其含量为固体制剂重量的5.9～8.5％。

上述固体制剂包括：片剂，胶囊剂、颗粒剂等。

本发明提供了一种氯吡格雷硫酸盐固体制剂的制备方法，该方法通过研磨等量递增法制备。

上述方法为：

1)将聚甘油硬脂酸酯与氯吡格雷硫酸盐混合后均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。

2)将操作1)所得颗粒与无水乳糖、预胶化淀粉、微粉硅胶混合均匀后再压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。

3)将操作2)所得颗粒与羧甲基淀粉钠和甘油棕榈酸硬脂酸脂混合均匀后经适宜方法制成相应固体制剂。

上述操作1)中，为了能够充分混合，将上述物料于球型粉碎机中混合粉碎30分钟后，再将粉碎腔体及其内的物料升温至摄氏45度至55度再研磨粉碎30分钟。所述的压制得片剂，硬度为2.0kg/cm²至2.8kg/cm²；所述粉碎的颗粒是通过快速整粒机1.0mm筛网整粒粉碎，筛取60目以上的细颗粒。

上述操作2)中压制得片剂硬度为2.0kg/cm²至2.8kg/cm²；所述粉碎的颗粒是通过快速整粒机1.0mm筛网整粒粉碎，筛取40目至60目的颗粒。

上述操作3)中适宜的方法制成固体制剂，包括直接压制得到片剂、混合均匀装制胶囊等。

意外的发现，本发明的研磨等量递增法制得的氯吡格雷硫酸盐片剂在稳定性试验中显示其中的氯吡格雷左旋异构体的含量几乎没有明显增加，进一步提高了氯吡格雷硫酸氢盐片剂的稳定性，同时提高了临床安全性。

下面经过检测说明本发明的有益效果。

一、检测指标及方法

以ULTRONES-OVM为填充剂，在柱温25℃，检测波长为220nm条件下，以乙腈-0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(25∶75)为流动相，进行加速和长期稳定性试验检测左旋氯吡格雷的含量。国家标准规定，氯吡格雷左旋物的含量不得超过1％。

二、实施例样品与现有技术对照品中左旋氯吡格雷的检测结果

1、长期稳定性试验

2、加速稳定性试验

[具体实施例]

1、单位片重为0.175g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂处方及研磨等量递增法制备工艺

组成	含量(g)
		氯吡格雷硫酸氢盐	32.6
无水乳糖	64.78
		预胶化淀粉	41.0
聚甘油硬脂酸酯	56.17
		羧甲基淀粉钠	19.27
微粉硅胶	10.91
		甘油棕榈酸硬脂酸脂	2.75

1)、将氯吡格雷硫酸氢盐32.6g与聚甘油硬脂酸酯56.17g混合均匀，压片，将所得片剂粉碎后过60目筛。

2)将操作1)得到的颗粒与无水乳糖64.78g、预胶化淀粉41.0g和微粉硅胶10.91g充分混合压片，将所得片剂粉碎后过40-60目筛。

3)、将操作2)所得物料与羧甲基淀粉钠19.27g和甘油棕榈酸硬脂酸脂2.75g混合均匀后压片。

2、单位片重为0.150g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂处方及研磨等量递增法

制备工艺

组成	含量(g)
		氯吡格雷硫酸氢盐	32.6
无水乳糖	55.2
		预胶化淀粉	34.9
聚甘油硬脂酸酯	47.8
		羧甲基淀粉钠	13.9
微粉硅胶	8.3
		甘油棕榈酸硬脂酸脂	2.24

1)、将氯吡格雷硫酸氢盐32.6g与聚甘油硬脂酸酯47.8g混合均匀，压片，将所得片剂粉碎后过60目筛。

2)将操作1)得到的颗粒与无水乳糖55.2g、预胶化淀粉34.9g和微粉硅胶8.3g充分混合压片，将所得片剂粉碎后过40-60目筛。

3)、将操作2)所得物料与羧甲基淀粉钠13.9g和甘油棕榈酸硬脂酸脂2.24g混合均匀后压片。

3、单位片重为0.063g，氯吡格雷含量25mg/片的片剂处方及研磨等量递增法制备工艺

组成	含量(g)
		氯吡格雷硫酸氢盐	32.6
无水乳糖	15.8
		预胶化淀粉	10.0
聚甘油硬脂酸酯	13.7
		羧甲基淀粉钠	4.7
微粉硅胶	2.66
		甘油棕榈酸硬脂酸脂	0.67

1)、将氯吡格雷硫酸氢盐32.6g与聚甘油硬脂酸酯56.17g混合均匀，压片，将所得片剂粉碎后过60目筛。

2)将操作1)得到的颗粒与无水乳糖64.78g、预胶化淀粉41.0g和微粉硅胶10.91g充分混合压片，将所得片剂粉碎后过40-60目筛。

3)、将操作2)所得物料与羧甲基淀粉钠19.27g和甘油棕榈酸硬脂酸脂2.75g混合均匀后压片。

Claims (4)

1、一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂，其特征是：以氯吡格雷硫酸盐作为主药，配入以无水乳糖、预胶化淀粉、聚甘油硬脂酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂为辅料。

2、如权利要求1所述固体制剂，其特征是：所述的甘油棕榈酸硬脂酸脂含量为固体制剂重量的0.8～1.2％，微粉硅胶的含量为固体制剂重量的3.3～4.8％。

3、如权利要求1或2所述固体制剂，其特征是：所述的无水乳糖的含量为固体制剂重量的19.7～28.5％；预胶化淀粉的含量为固体制剂重量的12.5～18.0％；聚甘油硬脂酸酯的含量为固体制剂重量的17.1～24.7％；羧甲基淀粉钠的含量为固体制剂重量的5.9～8.5％。

4、如权利要求1或2所述的氯吡格雷硫酸盐固体制剂的制备工艺，其特征是：

1)将聚甘油硬脂酸酯与氯吡格雷硫酸盐混合后均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。

2)将操作1)所得颗粒与无水乳糖、预胶化淀粉、微粉硅胶混合均匀后再压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。

3)将操作2)所得颗粒与羧甲基淀粉钠和甘油棕榈酸硬脂酸脂混合均匀后经适宜方法制成应固体制剂。