ZA200502246B

ZA200502246B - Novel medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases

Info

Publication number: ZA200502246B
Application number: ZA2005/02246A
Authority: ZA
Inventors: Thierry Bouyssou; Ingo Konetzki; Andreas Schnapp; Kurt Schromm; Klaus Rudolf; Frank Buettner; Sabine Pestel; Hermann Schollenberger; Claudia Heine; Philipp Lustenberger; Christoph Hoenke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2006-01-25
Also published as: AU2003285326B2; BRPI0316264B8; RS20050361A; CY2014032I2; EP1562603A2; PL375270A1; SI1562603T1; CY2014032I1; LU92433I2; ATE430569T1; BR0316264A; NO20052883L; KR101092247B1; EP1562603B1; EP1562603B3; NZ540661A; ME00354B; ES2326878T3; JP4317138B2; HRP20050432A2

Description

; o

NEUE ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG VON CHRONISCH

OBSTRUKTIVER LUNGENERKRANKUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen

Formel 1

H 2 o R® : Me Me

H . © 1 worin die Reste R!, R2 und R3 die in den Anspriichen und in der Beschreibung genannten

Bedeutungen haben kénnen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von

COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung = chronic obstructive pulmonary disease), sowie neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und Verfahren zu deren

Herstellung.

Hintergrund der Erfindun 1s Betamimetika (8-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Beispielsweise sei diesbeziiglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die

Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschligt.

Zur medikamentdsen Therapie von Erkrankungen ist es haufig wiinschenswert, Arzneimittel mit einer langeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der

Regel gewihrleistet werden, dal die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus iiber einen l#ngeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu hdufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchfithren zu miissen. Die Applikation eines Wirkstoffs in lingeren zeitlichen Abstidnden trigt im ibrigen in hohem Mafe zum Wohlbefinden des Patienten bei.

Besonders wiinschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daB der Patient sich relativ schnell an die regelmiBige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewdhnen kann. : "

@

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie der COPD einen therapeutischen Nutzen entfalten und darliberhinaus durch eine lingere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur

Herstellung von Arzneimitteln mit lingerer Wirksamkeit Verwendung finden konnen. Es istinsbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von COPD einmal taglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden konnen. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur auferordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maf an Selektivitit gegeniiber dem 2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Uberraschenderweise wurde gefunden, da die vorstehend genannten Aufgaben durch

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 geldst werden.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 :

OH »

R 3

R

Oo OH © 1 worin n 1 oder 2, :

R! Wasserstoff, C;-Cy4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C;-C4-Alkyl;

R? Wasserstoff, C;-Cy-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C;-C4-Alkyl;

R? Wasserstoff, C,-Ca4-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-C4-Alkyl, -0-C;-Cs-Alkylen-COOH oder -O-C;-Cy4-Alkylen-CO-0-Cy-Cy-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

®

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1 oder 2,

R! Wasserstoff, Halogen oder C;-C4-Alkyl;

R? Wasserstoff, Halogen oder C;-C4-Alkyl;

R? Wasserstoff, C;-Cs-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-C4-Alkyl, -0-C;-C;-Alkylen-COOH oder -O-C;-Cy4-Alkylen-CO-O-C;-C4-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1 oder 2;

R! Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;

R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;

R? Wasserstoff, C;-Cy4-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C,-Cy-Alkyl, -0-C;-C4-Alkylen-COOH, -O-C;-Cy-Alkylen-CO-O-C;-C4-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin : n ) 1 oder 2,

R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ;

R? Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; rR’ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -0-CH,-CO-O-Methyl oder -O-CH,-COOEthyl; bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der aligemeinen Formel 1, worin n 1 oder 2, :

R! Wasserstoff oder Methyl;

R? Wasserstoff oder Methyl;

R? Wasserstoff, Methyl, OH, Methoxy, -O-CH,-COOH oder -Q-CH,-COOEthyl; bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

®

ErfindungsgemiB von besonderer Bedeutung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1 oder 2,

R! Wasserstoff oder Methyl;

RY. Wasserstoff oder Methyl; rR? Wasserstoff, OH, Methoxy oder -O-CH,-COOH; : bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt ferner auf die Verwendung von

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in denen n = 1 ist und die Reste R' , R? und R? die vorstehend genannten Bedeutungen haben kénnen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel lindenenn=1 oder2, R? ein Rest ausgewihlt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, -0-C;-C4-Alkyl und -O-C;-C4-Alkylen-COOH “und in denen die Reste R! und R? die vorstehend genannten Bedeutungen haben kénnen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von

Verbindungen der allgemeinen Formel 1in denenn=2, R'! und R? Wasserstoff und der

Rest R® die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, zur Herstellung eines

Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

In den Verbindungen der Formel 1 kdnnen die Reste R! und R?, sofern sie nicht

Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho oder meta beziiglich der Verkniipfung zur benzylischen "-CH,"-Gruppe angeordnet sein. Wenn keiner der Reste R' und R?

Wasserstoff bedeutet, ist die erfindungsgemiBe Verwendung derjenigen Verbindungen der

Formel 1 bevorzugt, in denen beide Reste R' und RZ entweder ortho oder beide Reste R und R? meta konfiguriert sind, wobei der Verwendung derjenigen Verbindungen, in denen beide Reste R! und R? ortho-konfiguruert sind, besondere Bedeutung zukommt.

In den Verbindungen der Formel 1 in denen einer der Reste R! und R? nicht Wasserstoff bedeutet, kann dieser ortho oder meta beziiglich der Verkniipfung zur benzylischen

® "-CH."-Gruppe angeordnet sein. In diesem Fall ist insbesondere die erfindungsgemife

Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen der Rest R! oder

R?, der nicht Wasserstoff bedeutet, ortho-konfiguriert ist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannte

Verwendung der Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, ‘Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt ist hierbei die vorstehend genannte Verwendung der Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die Verwendung der R-Enantiomere der

Verbindungen der Formel 1 erfindungsgeméif von herausragender Bedeutung ist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannte

Verwendung der Verbindungen der Formel 1 in Form der Séureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Sduren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal tiglichen Behandlung von COPD.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von COPD, dadurch gekennzeichnet, daB eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung von COPD, dadurch gekennzeichnet, daB eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal tdglich appliziert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind teilweise im Stand der Technik bekannt. Hierzu sei auf die Offenbarung der US 4460581 verwiesen. Teilweise sind die

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 allerdings noch nicht im Stand der Technik offenbart. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diese neuen

Verbindungen der Formel 1 als solche.

®

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ferner Verbindungen der allgemeinen

Formel 1

H =?

R

0 oO OH oo . worin n 1; :

R! Wasserstoff, Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -O-C;-C4-Alkyl;

R? Wasserstoff, Halogen, C,-Cs-Alkyl oder -O-C;-Cy-Alkyl; rR’ C;-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-C4-Alkyl, -O-C,-C4-Alkylen-COOH, -0-C;-C4-Alkylen-CO-0O-C;-Cy-Alkyl, : bedeuten, mit der MaBgabe, daB wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R® nicht gleichzeitig OH sein kann. :

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1;

R! Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R? Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R? C:-Cq-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C;-Cs-Alkyl, -0-C;-C4-Alkylen-COOH, -O-C;-C4-Alkylen-CO-0O-C;-Cy-Alkyl, bedeuten, mit der MaBgabe, daB wenn R' und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R® nicht gleichzeitig OH sein kann.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin : n 1; :

R! Wasserstoff oder C;-Ca-Alkyl;

R? Wasserstoff oder C;-Cy-Alkyl;

R? C,-Cs-Alkyl, OH, -O-C;-Cs-Alkyl, -O-C,-C,4-Alkylen-COOH oder -0-C4-Cy- Alkylen-CO-0-C,-Cy-AlKyl, bedeuten, mit der Mafigabe, da wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R> nicht gleichzeitig OH sein kann.

®

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1; :

R! Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;

R? Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; 5s R® Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -O-CH,-COOMethyl oder -O-CH,-COOEthy], bedeuten, mit der MaBgabe, dal wenn R!' und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R3 nicht gleichzeitig OH sein kann. oo Bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1;

R! . Wasserstoff oder Methyl; rR? Wasserstoff oder Methyl; rR? Methyl, OH, Methoxy, -O-CH,-COOH oder -O-CH,-COOEthyl, bedeuten, mit der MaBgabe, dal wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R3 nicht gleichzeitig OH sein kann.

ErfindungsgemiB bevorzugt sind ferner Verbindungen der aligemeinen Formel 1, worin rR? Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -O-CH,-COOMethyl oder -O-CH,;-COOEthyl, bedeuten und R}, R? und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben konnen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1; rR! Halogen, C;-Cq-Alkyl oder -O-C1-Cy-Alkyl;

R? Halogen, C,-C,-Alkyl oder -O-C,-C4-Alkyl; rR? Halogen, C;-C4-Alkyl oder -O-C,-C4-Alkyl, bedeuten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n I;

R! Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R? Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy ;

R? Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten. . -

_

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin n 1;

R! ‘Wasserstoff;

R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; rR? Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chior, Brom, Methoxy,

Ethoxy, -O-CH;-COOH, -O-CH,-CH;-COOH, -O-CH,-CH,-CH,-COOH, -O-CH,-COOMethyl, -O-CH,-COOEthyl, -O-CH,-CH,-COOMethyl, -0-CH,-CH,-COOEthyl, -O-CH;-CH,-CH,-COOMethyl, -0O-CH,-CH,-CH,-COOQOEthyl, bedeuten.

Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin n 1,

R! Wasserstoff;

R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; rR? OH, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder -O-CH,-COOH, bedeuten.

Femer sind erfindungsgemiB besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin n 1;

R! Wasserstoff:

R? Halogen, C;-Cy-Alkyl oder -O-Cy-Cy-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl;

R® Halogen, C,-C4-Alkyl oder -O-C;-Cq-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl, bedeuten.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 indenenn=1, R! und R?> Wasserstoff und der Rest R? die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Forme] 1, worin n 1;

R!' und R> Wasserstoff;

R? Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy,

o

Ethoxy, -O-CH,-COOH, -O-CH,-CH,-COOH, -0-CH,-CH,-CH,-COOH, -O-CH,-COOMethyl, -O-CH,-COOEthyl, -O-CH,-CH,-COOMethyl, -O-CH,-CH,-COOQEthyl, -O-CH,-CH,-CH,-COOMethyl, -0-CH,-CH,-CH,-COOEthyl, bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1;

R! und R? Wasserstoff; : rR? OH, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy,-O-CH,-COOH, bevorzugt OH, Fluor,

Chlor, Ethoxy oder Methoxy, bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin n 1;

R! und R? Wasserstoff;

R Fluor, Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeuten.

Die vorliegende Exfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin : : n 1

R! Wasserstoff, Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -O-C;-Cq-Alkyl;

R? Wasserstoff, Halogen, C;-Ca-Alkyl oder -O-C-Cy-Alkyl; :

R? Wasserstoff, bedeuten.

Bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Forme! 1, worin n 1;

R! Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R? Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R® Wasserstoff, bedeuten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worn RE n 1;

R! Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;

R? Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; rR? Wasserstoff, bedeuten.

@®

In den Verbindungen der Formel 1 kénnen die Reste R! und R?, sofern sie nicht ‘

Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho oder meta beziiglich der Verkniipfung zur benzylischen "-CH;"-Gruppe angeordnet sein. Wenn keiner der Reste R! und R? : Wasserstoff bedeutet, sind diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen beide Reste R! und R? entweder ortho oder beide Reste R! und R? meta konfiguriert sind, wobei Verbindungen, in denen beide Reste R! und R? ortho-konfiguriert sind, besondere

Bedeutung zukommt.

In den Verbindungen der Formel 1 in denen einer der Reste R' und R? nicht Wasserstoff bedeutet, kann dieser ortho oder meta beziiglich der Verkniipfung zur benzylischen "- ~~ CH,"-Gruppe angeordnet sein. In diesem Fall sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen der Rest R! oder R? , der nicht Wasserstoff bedeutet, ortho-konfiguruert ist.

Besonders bevorzugt sind femer Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die ausgew#hlt sind aus der Gruppe bestehend aus - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsdureethylester)-1,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl }-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on; - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsédure)-1,1-dimethyl-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-on; - 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylaminol-ethyl}- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1, 1-dimethyl-ethylamino]- 1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4}oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

® - 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- : hydroxy-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo0-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl }-phenoxy)-buttersiure; - 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]- 1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Brom-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4}oxazin-3-on; - - 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyr}-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]}-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1 4]oxazin-3-on; - - 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2~(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

® - 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on; Co - 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und - 8-{2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }-6- hydrox y-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on. - Fin weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der

Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemiB von herausragender Bedeutung sind. "Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und kénnen zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S-

Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindun g betrifft die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer Saureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Sauren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen

Verbindungen der Formel 1 zur Verwendung als Arzneimittel. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorstehend genannten neuen Verbindungen der

Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittles zur Behandlung von COPD. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittles zur einmal tdglichen Behandlung von

COPD.

_

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von COPD, dadurch gekennzeichnet, daf eine oder mehrere der vorstehend genannten neuen

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung von COPD, dadurch gekennzeichnet, da8 eine oder mehrere der vorstehend genannten neuen

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal taglich appliziert werden. :

Unter Saureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Sduren werden dabei beispielsweise Salze ausgewihlt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid,

Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat,

Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat,

Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und

Hydromethansulfonat verstanden.

Von den vorstehend genannten Sdureadditionssalzen sind die Salze der

Chlorwasserstoffsiure, der Methansulfonsiure, der Benzoesdure und der Essigsiure erfindungsgemiB besonders bevorzugt.

Zur erfindungsgemiBen Verwendung konnen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen

Enantiomeren oder Racemate zur Anwendung gelangen. Werden die Verbindungen in enantiomerenreiner Form eingesetzt, werden bevorzugt die R-Enantiomere verwendet.

Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt:

Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkiirzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaBt beispielsweise Propyl n-

Propyl und iso-Propyl, Butyl umfa8t iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Buty] etc.

)

Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbriicken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen.

Als Alkyloxygruppen (oder auch -O-Alkylgruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die iiber ein Sauerstoffatom verkniipft sind. Beispielsweise werden genannt:

Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy,

Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkiirzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die

Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen

Reste. So umfaft beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaBt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im

Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy,

Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die

Ausdriicke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung fiir Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte

Halogene.

Die Herstellung der erfindungsgemé#Ben Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der

Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 4460581 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Die nachstehend beschriebenen Beispiele dienen der weitergehenden Illustration von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen, die entsprechend der vorliegenden ’ Brfindung iiberraschenderweise zur Therapie von COPD Verwendung finden kdnnen.

Beispiel 1: 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-2 .6-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl }-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

HN H

Me Me

Me OH

OH ‘

Die Verbindung ist aus der US 4460581 bekannt.

Beispiel 2: 8-{2-[1,1-Dimethyl-3-phenyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzof1.4]Joxazin-3-on 0)

YT H H

HN N

Me Me

Die Verbindung ist aus der US 4460581 bekannt.

Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemiBen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erlduterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschrinken.

Beispiel 3: 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzof1.4loxazin-3-on 0)

HN N

OMe

OH

® a) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylaminol-1-hydroxy-ethyl }-6-benzyloxy- 4H-benzol1.4loxazin-3-on

Zu einer Losung von 3.6 g 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin in 100 mL

Ethanol werden bei 70°C 7.5 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat gegeben und man 148t 15 Minuten rithren. Anschlielend werden innerhalb von 30 Minuten bei 10 bis 20°C 1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Es wird eine Stunde gertihrt, mit 10 mL

Aceton versetzt und iiber weitere 30 Minuten gerthrt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 mL Ethylacetat verdtinnt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und ~ eingeengt. Der Riickstand wird in 50 mL Methanol und 100 mL Ethylacetat gelost und mit konz. Salzsdure sauer gestellt. Nach Zugabe von 100 mL Diethylether fillt das Produkt aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und in 50 mL Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 7 g (68%; Hydrochlorid); Schmp. = 232-234°C. b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-eth ylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzol[1l.4loxazin-3-on 6.8 g der vorstehend erhaltenen Benzylverbindung werden in 125 mL Methanol unter

Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Losungsmittel befreit. Nach

Umkristallisation des Riickstandes in 50 mL. Aceton und etwas Wasser wird ein Feststoff erhalten, der abfiltriert und gewaschen wird.

Ausbeute: 5.0 g (89 %; Hydrochlorid); Schmp. = 155-160°C.

Die (R)- und (S)-Enantiomere von Beispiel 3 konnen aus dem Racemat beispielsweise mittels chiraler HPLC erhalten werden (z.B. Sule: Chirobiotic T, 250 x 22.1 mm von der

Firma Astec). Als mobile Phase kann Methanol mit 0.05 % Triethylamin und 0.05%

Essigsiure verwendet werden. Kieselgel mit einer KorngroBe von 5 um, an das kovalent das Glykoprotein Teicoplanin gebunden ist, kann als Séulenmaterial zum Einsatz gelangen.

Retentionszeit (R-Enantiomer) = 40.1 min, Retentionszeit (S-Enatiomer) = 45.9 min. Die beiden Enantiomere werden nach dieser Methode in Form der freien Basen erhalten.

ErfindungsgemiB von herausragender Bedeutung ist das R-Enantiomer des Beispiels 3.

®

Beispiel 4: 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigs4ureethylester)-1,1-dimethyl- ethylamino}-ethyl}-4H-benzo[1 4loxazin-3-on

NT H

HN N spans oy OF

OH oo 0) a) 8-{2-[1.1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsiureethylester)-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }- 6-benzyloxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

In Analogie zur unter Beispiel 3a) beschriebenen Vorgehensweise wird aus 15 g (6-

Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat und 11.8 g 1,1-Dimethyl-2-(4- phenoxy-essigsiureethylester)-ethylamin Hydrochlorid die Titelverbindung erhalten.

Ausbeute: 16.5 g (69%, Hydrochlorid); Schmp. = 212-214°C. b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsiureethylester)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }- 6-hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on 8 g des vorstehend erhaltenen Benzylalkohols werden in 100 mL Ethanol, 100 mL

Methanol und 10 mL Wasser geldst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird der

Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das beim Abdestillieren der Losungsmittel auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 5.5 g (81%; Hydrochlorid); Schmp. = 137-140°C.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfilhrungsbeispiels kdnnen durch Auftrennung des

Racemats in Analogie zu géngigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. }

®

Beispiel 5: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsdure)-1,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 4loxazin-3-on © H 0 Cn

OH

11 g 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsaureethylester)-ethylamino}-1-hydroxy- ethyl }-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on hydrochlorid (Beispiel 4a) werden in 125 mL Methanol gelost und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach

Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat werden 2.6 g Natriumnhydroxid geldst in 20 mL Wasser gegeben.

Man 148t 30 Minuten refluxieren, destilliert das Methanol ab und versetzt mit 10 mL

Wasser, 20 mL n-Butanol und 3.9 mL Essigsédure. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute: 7 g (87%). Durch Umkristallisation aus 0.5 molarer Salzsdure wird das Hydrochlorid erhalten. Schmp. = 152°C.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfithrungsbeispiels kénnen durch Auftrennung des

Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. : )

Beispiel 6: 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2.4.6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[l .4loxazin-3-on 0 H. e

Me Me

OH :

[ a) 1-(6-Benzyloxy-4H-benzo[ 1.4]oxazin-3-on)-2-[1.1-dimethyl-2-(2 4.6-trimethylphenyl)- ethyliminol-ethanon 7.2 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4loxazin-3-on)-glyoxalhydrat und 3.6 g 1,1-Dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamin werden eine Stunde in 100 mL Ethanol auf 70°C erwimmt. Nach dem Abkiihlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit

Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.6 g (94%); Schmp. = 175°C. b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2.4,6-trimethylphenyl)-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl}-6- benzyloxy-4H-benzof1.4joxazin-3-on 8.6 g der nach der Vorschrift 6a) erhaltenen Schiffschen Base werden in 100 mL Ethanol und 20 mL THF geldst, innerhalb von 30 min bei 10-20°C mit 0.7 g Natriumborhydrid versetzt und eine Stunde gerithrt. Nach Zugabe von 10 mL Aceton wird 30 Minuten nachgerithrt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdiinnt. Das beim Ansiuern mit konz.

Salzsiure auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und gewaschen. Ausbeute: 7.4 g (80%, Hydrochlorid); Schmp. = 235°C (Zersetzung). c) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- - hydroxy-4H-benzo[1.4loxazin-3-on : 7.4 g der unter Stufe b) erhaltenen Benzylverbindung werden in 125 mL Methanol unter

Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. AnschlieBend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das bei

Zugabe von Aceton auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und mit Aceton und

Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5 g (78%, Hydrochlorid); Schmp. 160°C (Zersetzung). : 25 Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfiihrungsbeispiels kénnen durch Auftrennung des

Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden.

Beispiel 7: 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]- ethyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on le) :

H

OH

OH a) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylaminol-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy- 4H-benzof 1.4Joxazin-3-on

Die Titelverbindung wird aus 10 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)- glyoxalhydrat und 4.6 g 1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamin analog zur

Vorschrift fiir Beispiel 3a) hergestellt.

Ausbeute: 9.0 g (64%, Hydrochlorid); Schmp. = 255-258°C. b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzof1.4]oxazin-3-on 5.7 g des vorstehend erhaltenen Kupplungsproduktes werden in Gegenwart von 0.6 g

Palladium auf Kohle (5%ig) in 100 mL Methanol hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat vom

Losungsmittel befreit. Der Riickstand wird unter Erwérmung in Ethanol geldst und dann mit Diethylether versetzt. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und einmal in Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (72%, Hydrochlorid); Schmp. = 159-162°C.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfiihrungsbeispiels konnen durch Auftrennung des

Beispiel 8: 6-Hydroxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on 0)

YP Oy

OH a) 1-(4-Isopropyl-phenyD)-2-methyl-propan-2-ol :

Die Umsetzung einer Grignardverbindung, hergestellt aus 20 g (119 mmol) 4-Jsopropylbenzylchlorid, mit 11.4 ml (155 mmol) Aceton liefert die Zielverbindung als farbloses Ol. Ausbeute: 13.0 g (57%); Massenspekrometrie: [M+H]" = 193.

CY . b) N-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethyl]-acetamid

Es wird eine Ritter-Reaktion mit 10.2 g (53 mmol) 1-(4-Isopropyl-phenyl)-2-methyl- propan-2-ol in der fiir Beispiel 9b) beschriebenen Weise durchgefiihrt. Das

Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei ein Feststoff ausfillt. Dieser wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 9.90 g (80%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 234. ¢) 2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin

Umsetzung von 9.80 g (42 mmol) N-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-acetamid in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 9c). Ausbeute: 7.00 g (71%, Hydrochlorid); Smp. 202-206°C. d) 6-Benzyloxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1.1 -dimethyl-ethylamino l-ethyl}- 4H-benzof1.4)oxazin-3-on 2.18 g (6.1 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on und 1.1 g (5.8 mmol) 2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden eine Stunde bei 50-80°C in 40 mL Ethanol gerithrt. Nach Abktihlung auf Raumtemperatur werden 0.24 g (6.3 mmol) Natrjumborhydrid zugesetzt. Man 14Bt eine Stunde riihren, verdiinnt mit 5 mL Aceton und 148t weitere 30 Minuten rithren. Die Reaktionsmischung wird mit Salzsdure angesiuert, mit 100 mL Wasser und 80 mL Ethylacetat versetzt und mit

Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit. Der Riickstand wird in 20 mL Ethylacetat und 10 mL Wasser gelost, mit konz. Salzsiure sauer gestellt und mit Diethylether verdiinnt.

Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe wird der ausfallende Feststoff abgesaugt und gewaschen. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 1.7 g (52 %, Hydrochlorid); Smp. 220-222°C. e) 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzol1 4loxazin-3-on 1.6 g (3.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-{ 1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on werden in Methanol geldst und mit

Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der ' Katalysator wird abgesaugt, das Losungsmittel abdestilliert und der Riickstand in

Isopropanol auskristallisiert. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 1.1 g (85%, Hydrochlorid); Smp. 248-250°C; Massenspektrometrie: [M+H]" = 399.

®

Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. Beispiel 9: 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzof1.4loxazin-3-on

NT O OH oo

OH a) 1-(4-Ethyl-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol

Zu 39 mL einer 3 molaren Losung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether werden unter Kiihlung mit dem Eisbad 14.8 g (90 mmol) 1-(4-Ethyl-phenyl)-propan-2-on, geldst in

Diethylether, so zugetropft, dass die Temperatur nicht iiber 30°C steigt. Nach beendeter

Zugabe lisst man die Reaktionsmischung 1.5 Stunden refluxieren und hydrolisiert dann mit 10%iger Ammnoniumchlorid-Losung. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wissrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit

Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Ol wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 15.5 g (90%). b) No[2-(4-Ethyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethyl]-acetamid

Zu 15.5 g (87 mmol) 1-(4-Ethyl-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol in 4.8 mL (91 mmol)

Acetonitril und 15 mL Eisessig werden innerhalb von 15 Minuten 6.2 mL konz.

Schwefelsiure zugetropft, wobei die Temperatur auf 65°C ansteigt. AnschlieBend wird eine Stunde gerithrt, mit Eiswasser verdiinnt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt.

Nach weiteren Riihren iiber 30 Minuten wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit

Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat geldst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurlickbleibende O1 versetzt man mit Petrolether, wobei ein

Feststoff ausfillt, der abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 16.3 g (85%); Schmp. 90- 92°C.

® ¢) 2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin 16.3 g (74 mmol) N-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl}-acetamid und 8.0 g

Kaliumhydroxid werden iiber 15 Stunden in 60 mL Ethylenglykol unter Rick{luB erhitzt.

Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit

Natriumsulfat getrocknet und vom Lsungsmittel befreit. Zur Herstellung des

Hydrochlorids wird das Rohprodukt in Acetonitril geldst und nacheinander mit etherischer

Salzsiure und Diethylether versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 11.0 g (69%, Hydrochlorid); Schmp. 165-167°C. d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino |-1-hydroxy-ethyl}-4H- benzo[1.4]oxazin-3-on

Die Zielverbindung wird in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 8d) aus 2.14 g (6.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1.0 g (5.6 mmol) 2-(4-Ethyl-pheny!)-1,1-dimethyl-ethylamin hergestellt. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 1.7 g (54%, Hydrochlorid); Smp. 210-214°C. ¢) 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1.4loxazin-3-on

Die Hydrogenolyse von 1.45 g (2.75 mmol) 6-Benzyloxy-8-{ 2-{2-(4-ethyl-phenyl)-1,1- dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on nach der Vorschrift fiir

Beispiel 8e) liefert die Zielverbindung in Form eines weiBen Feststoffs. Ausbeute: 1.07 g (92%; Hydrochlorid); Smp. 266-269°C; Massenspektrometrie: [M+H]* = 385.

Racemats in Analogie zu gangigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden.

®

Beispiel 10: 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl}-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[ 1.4loxazin-3-on

Ny OH

OR

F

OH : a) 1-Fluor-2-methyl-4-(2-methyl-propenyl)-benzol 100 mL einer 0.5 molaren Losung von 4-Fluor-3-methyl-phenylmagnesiumbromid in THF werden innerhalb von 30 Minuten mit 4.7 mL (50 mmol) Isopropylaldehyd versetzt, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigt. Es wird 30 Minuten geriihrt, 1 Stunde refluxiert und dann mit 10%iger Ammoniumchlorid-Losung hydrolisiert. Nach Abtrennung der organischen Phase extrahiert man mit Diethylether. Die organischen Phasen werden : vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Alkohol wird in 100 mL Toluol gelost, mit 1 g p-Toluensulfonsiure Monohydrat versetzt und drei Stunden am Wasserabscheider unter RiickfluR erwérmt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit konz.

Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird diese mit

Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit. Eine fraktionierte Destillation des Riickstandes liefert das Produkt in Form einer farblosen

Fliissigkeit (Sdp. 80-85°C/10 mbar). Ausbeute: 4.1 g (50%). b) N-[2-(4-Fluor-3-methyl-phenyD)-1.1-dimethyl-cthyl]-formamid

Zu 1.5 g (31 mmol) Natriumcyanid in 5 mL Eisessig werden bei 5-15°C 4.9 mL konz.

Schwefelsdure getropft. AnschlieBend wird die Mischung mit 3.9 g (24 mmol) 1-Fluor-2- methyl-4-(2-methyl-propenyl)-benzen, gelost in 10 mL Eisessig, versetzt und 1 Stunde bei 50-60°C gerithrt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdiinnt, mit konz.

Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Losungsmitteln befreit. Das so erhaltene leicht gelbe Ol wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.3 g (87%).

o c) 2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamin 4.3 g (20.6 mmol) N-[2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl}-formamid, 20 mL ] konz. Salzsiure und 20 mL Wasser werden iiber 2 Stunden unter RiickfluB erwédrmt. Man verdiinnt die Reaktionsmischung mit Wasser, stellt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Riickstand wird in Ethylacetat geldst, mit etherischer

Salzsiure versetzt und gekiihlt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit

Diethylether gewaschen und getrocknet. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 3.9 g (87%,

Hydrochlorid); Schmp. 196-198°C. d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyD)-1,1-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxy- : ethyl}-4H-benzol1.4]oxazin-3-on 1.10 g (3.1 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on und 0.50 g (2.8 mmol) 2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden anlog zu der Vorschrift fiir Beispiel 8d) umgesetzt und aufgearbeitet. Weiler Feststoff.

Ausbeute: 0.75 g (47%, Hydrochlorid); Smp. 228-230°C. : e) 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

Die Hydrierung von 0.70 g (1.4 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- 1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die

Zielverbindung als weiBen Feststoff. Ausbeute: 0.50 g (87%, Hydrochlorid); Smp. 278- 280°C; Massenspektroskopie: [M-+H]" = 389.

Racemats in Analogie zu géngigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden.

_

Beispiel 11: 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1.4]loxazin-3-on 0)

OH

F

OH a) Essigsiure-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl ester 500 mL einer 0.5 molaren Losung von 4-Fluor-6-methylphenylmagnesiumbromid und 23.2 mL (260 mmol) Isopropylaldehyd werden analog zu Beispiel 10a) umgesetzt. Nach

Hydrolyse mit 10%iger Ammoniumchlorid-L&sung wird die wissrige Phase abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit

Natrjumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Alkohol wird dann in 50 mL

Acetanhydrid gelost, mit 1 mL konz. Schwefelsdure versetzt und drei Stunden unter

RiickfluB geriihrt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, eine weitere

Stunde geriihrt und alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und destilliert die Losungsmittel ab. Eine fraktionierte Destillation des Riickstands liefert das Produkt in Form einer farblosen

Flitssigkeit (Sdp. 105-110°C/8 mbar). Ausbeute 29.0 g (52%). b) N-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethyl]-formamid 29.0 g (130 mmol) Essigsiure-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl ester werden analog zur Vorschrift fiir Beispiel 10b) umgesetzt und aufgearbeitet. Gelbes Ol.

Ausbeute: 27.0 g (99%). ¢) 2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamin

Zur Herstellung des Amins werden 27.0 g (130 mmol) N-{2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)- 1,1-dimethyl-ethyl]-formamid wie in der Vorschrift fiir Beispiel 10c) beschrieben umgesetzt. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 15.5 g (55%, Hydrochlorid); Smp. 277-280°C.

d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-[4-fluor-2-methyl-phenyl)-1.1 -dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

Darstellung in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 8d) aus 0.95 g (2.66 mmol) Benzyloxy- 8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.43 g (2.37 mmol) 2-(4- Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin. Ausbeute: 0.75 g (55%, Hydrochlorid);

Smp. 233-236°C. e) 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}- 1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo{1,4]Joxazin-3-on

Die Debenzylierung von 0.70 g (1.36 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-[4-fluor-2-methyl- phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die

Zielverbindung in Form eines weiBen Feststoffs. Ausbeute: 0.50 g (87%, Hydrochlorid);

Smp. 278-280°C; Massenspektroskopie: [M+H]* = 389.

Beispiel 12: 8-{2-[2-(2 4-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino ]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 4)oxazin-3-on 0

YP Mu

F

OH a) 1-(2.4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol

Zu einer Losung von 500 mL 0.25 molarem 2,4-Difluorbenzylmagnesiumbromid in

Diethylether werden innerhalb von 20 Minuten 11.0 mL Aceton, verdiinnt mit 50 mL

Diethylether, zugetropft. AnschlieBend wird 1.5 Stunden unter RiickfluB gertihrt und dann mit 10%iger Ammoniumchlorid-Losung hydrolysiert. Die Etherphase wird abgetrennt, mit

Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die fraktionierte

Destillation des Riickstands liefert den Alkohol als farblose Fliissigkeit (Sdp. 70-73°C/2 mmbar). Ausbeute: 20.0 g (86%). :

® b) N-[2-(2 4-Difluor-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid

Ritter-Reaktion mit 20 g (110 mmol) 1-(2,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol nach dem fiir Beispiel 10b) beschriebenen Verfahren. Gelbes Ol. Ausbeute: 22.0 g (94%). ¢) 2-(2.4-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamin

Umsetzung von 22.0 g (100 mmol) N-[2-(2,4-Difluor-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl]- formamid in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 10c). Ausbeute: 16.0 g (72%,

Hydrochlorid); Smp. 201-203°C. d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(2.4-difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }- 4H-benzof1.41oxazin-3-on

Umsetzung von 0.89 g (2.49 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1,4]Joxazin-3-on und 0.40 g (2.16 mmol) 2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamin in der fiir Beispiel 8d) beschriebenen Weise. Ausbeute: 0.80 g (62%,

Hydrochlorid); Smp. 245-247°C. e) 8-{2-[2-(2.4-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzol[1.4]oxazin-3-on

Die Hydrogenolyse von 0.70 g (1.35 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-1,1- dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die

Zielverbindung als weiBen Feststoff. Ausbeute: 0.48 g (83%, Hydrochlorid); Smp. 279- 280°C; Massenspektroskopie: [M+H]* = 393.

@®

Beispiel 13: 8-{2-[2-(3.5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on : O

OH

“ JS Lael

OH : F a) 1-(3.5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol

Die Zielverbindung wird durch Umsetzung einer Grignardverbindung, hergestelit aus 25.0 g (121 mmol) 3,5-Difluorbenzylbromid, mit 12.6 mL (171 mmol) Aceton erhalten. Gelbes 01. Ausbeute: 13.5 g (60%). 10 . b) 2-(3.5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin

Die Ritter-Reaktion von 5.5 g (29.5 mmol) 1-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol und 1.8 g Natriumcyanid liefert 7.0 g Formamid, das zur Abspaltung der Formylgruppe mit

Salzsiure behandelt wird. Leicht gelbes Ol. Ausbeute: 4.6 g (75%). c) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-difluor-phenyD)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }- 4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

Darstellung aus 1.73 g (4.84 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.80 g (4.32 mmol) 2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamin in der iiblichen Weise. Ausbeute: 1.50 g (58 %, Hydrochlorid); Smp. 240- 244°C. d) 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzo[1.4]loxazin-3-on : Hydrogenolyse von 1.30 g (2.43 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-difluor-phenyl)-1,1- dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die Zielverbindung als weiBen Feststoff. Ausbeute: 0.90 g (86%, Hydrochlorid);

Smp. 150-158°C; Massenspektroskopie: [M+H]" = 393.

®

Racemats in Analogie zu géngigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. Beispiel 14: 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]loxazin-3-on 0)

OH

SPP

2 OPN

OH a) [2-(4-Ethoxy-phenyl)-11-dimethyl-ethyl]-carbaminséure benzyl ester 15.0 g (50 mmol) [2-(4-Hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-carbaminsiure benzyl ester werden mit 7.5 mL (92 mmol) Ethyliodid und 21 g (150 mmol) Kaliumcarbonat iiber 10

Stunden bei 90-100°C geriihrt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem

Abdestillieren der Losungsmittel bleibt ein gelbes Ol (15.0 g, 92%) zurlick, das direkt weiter umgesetzt wird. b) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin

Eine Losung von 15.0 g (49 mmol) [2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]- carbamins#ure benzyl ester in 100 mL Eisessig wird mit 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und anschlieBend bei 5 bar und 40 bis 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lésungsmittel befreit. Der Riickstand wird in wenig Wasser gelost, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Acetonitril gelost und mit etherischer Salzsédure anges#uert. Der nach Zugabe von Diethylether ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 8.8 g (Hydrochlorid, 84%); Schmp. 198-200°C.

® ¢) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino l-1-hydroxy-ethyl }- 4H-benzo[1 4loxazin-3-on 2.14 g (6.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-on und 1.0 g (5.2 mmol) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden in 40 mL

Ethanol eine Stunde bei 50-80°C geriihrt. Nach Abkiihlung auf Raumtemperatur werden 0.23 g (6.0 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und man 1aBt tiber eine weitere Stunde rithren. Die Reaktionsmischung wird mit 5 ml Aceton versetzt, 30 Minuten geriihrt, mit

Fisessig angesauert und eingeengt. Der Riickstand wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt und alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Ldsungsmittel befreit. Der

Riickstand wird wieder in Ethylacetat und Wasser gelost, mit konz. Salzsiure versetzt und mit Diethylether verdtinnt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 2.0 g (61 %, Hydrochlorid); Smp. 214-216°C. d) 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzol1.4]loxazin-3-on 1.5 g (2.8 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl }-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in 80 mL Methanol werden mit 250 mg

Palladium auf Kohle (10 %ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Riickstand wird in 5 mL Ethanol durch Erwérmen gelost, angeimpft und mit Ethylacetat verdiinnt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und gewaschen. WeiBer Feststoff. Ausbeute 1.0 g (83%, Hydrochlorid); Smp. 232-235°C; Massenspektrometrie: [M+H]* = 401.

[| :

Beispiel 15: 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on o

H

Sots a) 1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propanol-2-ol

Erhalten aus der Umsetzung von (3,5-Dimethyl-phenyl)-essigsdureethylester mit

Methylmagnesiumbromid. : b) 2-(3.5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin

Durch Umsetzung von 6.00 g (34 mmol) 1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propanol-2-ol und 2.00 g (41 mmol) Natriumcyanid in einer Ritter-Reaktion werden 2.40 g 2-(3,5-

Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylformamid (35% Ausbeute) erhalten. Zur Freisetzung des Amins wird das Formamid (2.40 g, 11.7 mmol) mit Salzsiure behandelt. Die

Durchftihrung und Aufarbeitung erfolgen in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 10c). Ol.

Ausbeute: 1.70 g (82%); Massenspektroskopie: [M+H]* = 178. c) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-dimethyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-4H-benzof1.4]oxazin-3-on

Darstellung in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 8d) aus 1.47 g (4.1 mmol) Benzyloxy- 8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.65 g (3.7 mmol) 2-(3,5-

Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin. Ausbeute: 1.1 g (51 %, Hydrochlorid); Smp. 220-222°C. d) 8-{2-[2-(3.5-Dimethyl-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl } -6-hydroxy- 4H-benzo[1.4]oxazin-3-on

Die Zielverbindung wurde nach Hydrogenolyse von 0.90 g (1.71 mmol) 6-Benzyloxy-8- {2-[2-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl } -4H- benzo[1,4]oxazin-3-on und Umkristallisation des Rohproduktes aus Isopropanol erhalten. WeiBer Feststoff. Ausbeute: 0.50 g (69%, Hydrochlorid); Smp. 235-238°C;

Massenspektroskopie: [M+H]* = 385.

®

Beispiel 16: 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1.4]0x azin-8- yD-ethylamino]-2-methyl-propyl }-phenoxy)-buttersiure © H

TL o> © OH 0] a) 4-[4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-phenoxyl-butterséureethylester 4.5 g (15.0 mmol) [2-(4-Hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl}-carbaminsiure benzyl ester, 2.3 mL (16.0 mmol) 4-Brom-buttersdureethylester, 2.3 g (16.6 mmol) Kaliumcarbonat und 0.3 g (1.8 mmol) Kaliumiodid in 20 mL Dimethylformamid werden 13 h Stunden bei 120°C erwirmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdiinnt und nacheinander mit Wasser, Natriumhydroxid-Losung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Riickstand reinigt man chromatographisch (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 9:1). Es werden 5.0 g eines gelben Ols isoliert, das in 50 mL Essigsaure geldst wird und mit 1.0 g Palladium auf Kohle : als Katalysator bei 40°C und 3 bar hydriert wird. Der Kataysator wird abfiltriert und das " Filtrat vom Losungsmitttel befreit. Der Riickstand wird in Diethylether geldst und mit etherischer Salzsiure versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 2.9 g (66% tiber zwei Stufen, Hydrochlorid); Smp. = 103-105°C. b)4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-0x0-3.4-dihydro-2H-benzo[ 1.4loxazin-8-y1)-2-hydroxy- ethylamino]-2-methyl-propyl } -phenoxy)-buttersaureethylester 1.20 g (3.36 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.90 g (3.22 mmol) 4-[4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-phenoxy]-buttersaureethylester werden in der fiir Beispiel 8d) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird in 10 mL Ethylacetat und 10 mL Wasser geldst und unter Rithren mit Oxalsdure versetzt. Die

Losung verdiinnt man mit Diethylether und der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 1.20 g (54%, Oxalat); Smp. 223-227°C. c)4-(4-{2-] 2-(6-Benzyloxy-3-0x0-3 4-dihydro-2H-benzo[1.4]oxazin-8-y1)-2-hydroxy- ethylamino]-2-methyl-propyl }-phenoxy)-butterséure

Eine Losung von 1.00 g (1.73 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-y1)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)- buttersiureethylester in 25 mL Methanol wird mit 2.5 mL 1 N Natriumhydroxid-Lésung versetzt, 30 Minuten refluxiert und dann mit 1 N Salzsiure neutralisiert. Die Lésung wird eingeengt und das zuriickbleibende Ol durch Erwérmen in 5 mL n-Butanol geldst. Nach

Zugabe einer Kristallisationshilfe fillt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit Aceton und

Diethylether gewaschen wird. Ausbeute: 0.75 g (79%); Smp. 216-218°C. d) 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-ox0-3.4-dihydro-2H-benzo[1.4]1oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl }-phenoxy)-buttersdure 0.70 g (1.28 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8- yl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl } -phenoxy)-buttersdure werden in 25 mL

Methanol und 2 mL Essigsiure gelost und in Gegenwart von 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Losungsmittel befreit. Das Produkt erh#lt man durch Kristallisation aus einem Methanol/Aceton-Gemisch. Ausbeute: 0.40 g (68%); Smp. 201-204°C;

Massenspektroskopie: [M+H]" = 459.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfithrungsbeispiels kénnen durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden.

Beispiel 17: 8-{2-[2-(3.4-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- : hydroxy-4H-benzo[1.4loxazin-3-on - 0

YT OH y

HN aod

F

OH a) 1-(3.4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol

Aus 23.0 g (111 mmol) 3,4-Difluorbenzylbromid wird ein Grignard hergestellt, den man dann mit 11.6 mL (158 mmol) Aceton umsetzt. Leicht gelbes Ol. Ausbeute: 9.7 g (47%);

RgWert: 0.55 (Ethylacetat/Petrolether = 1:3). : b) N-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid

Die Zielverbindung wird iiber eine Ritter-Reaktion mit 4.0 g (21.5 mmol) 1-(3,4-Difluor- phenyl)-2-methyl-propan-2-ol erhalten. Leicht gelbes Ol. Ausbeute: 4.0 g (87%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 214. ¢) 2-(3.4-Difluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamin 4.00 g (18.5 mmol) N-[2-(3 ,A-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid werden in

Ethanol gelost, mit konz. Salzsdure versetzt und tiber Nacht unter Ritickflul erwarmt. Die

Reaktionslosung wird auf Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gelbes Ol. Ausbeute: 3.2 g (92%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 186. d) 8-{2-[2-(3.4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy- 4H-benzof1.4]oxazin-3-on 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 185 mg (1 mmol) 2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden 30 Minuten in 5 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur geriihrt. Man kiihlt auf 0°C ab und tropft unter Argonatmosphire 1.5 mL einer 2 molaren Lésung von Lithiumborhydrid in

Tetrahydrofuran zu. Es wird 30 min bei Raumtemperatur geriihrt, mit 10 mL

Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, eine weitere Stunde gerithrt und dann iber

Extrelut ® filtriert. Das das Ethanolamin enthaltende Eluat wird vom Losungsmittel befreit.

Der Riickstand wird in Methanol gelsst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. AnschlieBend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Weiler Feststoff. Ausbeute: 31 mg (6%, Trifluorethylacetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 393.

®

Racemats in Analogie zu géngigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. Beispiel 18: 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylaminol-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on 5 H } Renee! : F

OH

. a) 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol

Herstellung aus 20 g (97 mmol) (2-Chlor-4-fluor-phenyl)-essigsduremethylester und 98 mL einer 3 molaren L6sung von Methylmagnesinmbromid in Analogie zur Vorschrift fiir

Beispiel 8a). b) N-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethyl]-formamid 7.5 g (37 mmol) 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol wurden nach der fiir

Beispiel 10b) beschriebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Ol wurde zur weiteren Reinigung an einer kurzen Kieselgelsdule chromatographiert (Petrolether/Ethylacetat = 9:1)..0l. Ausbeute 7.4 g (87%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 230/232, €) 2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin

Umsetzung von 7.4 g (32 mmol) N-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]- formamid wie in der Vorschrift fiir Beispiel 17c) beschrieben. Braunes Ol. Ausbeute: 5.14 g (79%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 202/204. : d) 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 202 mg (1 mmol) 2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden in Analogie zur Vorschrift fiir Beispiel 10d) mit Lithiumborhydrid umgesetzt. Zur

Debenzylierung des so erhaltenen Ethanolamins wird dieses in 3 mL Dichlormethan gelost

_ und auf -78°C abgekithlt. Bei dieser Temperatur tropft man 2 ml einer 1 molaren Losung von Bortribromid in Dichlormethan zu und 148t langsam auf Raumtemperatur erwdrmen.

Die Reaktionsmischung wird mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt und tiber Extrelut® filtriert. Das Eluat wird vom Losungsmittel befreit und der Riickstand mittels Chromatographie gereinigt. Weiler Feststoff. Ausbeute: 70 mg (13%,

Trifluorethylacetat); Massenspektroskopie: M+H]" = 409/11.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfiihrungsbéispiels kénnen durch Auftrennung des ~ Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- : methoden erhalten werden.

Beispiel 19: 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on 0 :

H

Cl

OH

Eine Losung von 300 mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H- benzo[1,4Joxazin-3-on und 200 mg (1.09 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamin in 3 mL Ethanol wurde mit Molsieb versetzt und 90 Minuten bei 80°C geriihrt.

Man lieB auf Raumtemperatur abkithlen, fiigte 35 mg (0.91 mmol) Natriumborhydrid hinzu und lieB 1 Stunde riihren. AnschlieBend wurde die Reaktionsmischung mit

Natriumhydrogencarbonat-Lsung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Losungsmittel befreit und der Riickstand chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat/Methanol), wobei 305 mg Ethanolamin gewonnen werden konnten. Dieses wurde in 3 mL Dichlormethan geldst und unter

Argonatmosphire auf -78°C abgekiihlt. Es wurden 3 mL einer 1 molaren Losung von

Bortribromid in Dichlormethan zugetropft und man lie eine Stunde bei -78°C und 20

Minuten bei Raumtemperatur Rithren. Dann tropfte man bei -78°C 3 mL konz. Ammoniak-

Losung zu und lie 5 Minuten rithren. Die Reaktionsmischung wurde mit

Ammonjumchlorid-Losung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Riickstand zur weiteren Reinigung chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol + 1% Ammoniak).

Beigefarbener Feststoff: 93 mg (26%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 391.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfiihrungsbeispiels kénnen durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden.

Beispiel 20: 8-{2-[2-(4-Brom-phenyl)-1.1-dimethyl-¢thylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hvdroxy-4H-benzol1.4loxazin-3-on 10 .

NY OH

H

Br

OH

Die Ethanolamindarstellung und Debenzylierung erfolgten in der fiir Beispiel 19 beschriebenen Weise aus 300 mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H- benzo[l,4Joxazin-3-on und 250 mg (1.09) mmol) 2-(4-Brom-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamin. Beigefarbener Feststoff. Ausbeute: 54 mg (14%); Massenspektrometrie: [M+H]" = 435, 437.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfithrungsbeispiels konnen durch Auftrennung des

Beispiel 21: 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1.1-dimethyl-ethylamino I-1-hydroxy-ethyl }-6- : hydroxy-4H-benzol[1.4]oxazin-3-on : @) yO OH ,

HN CL

- :

OH

@® . 300 mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 183 mg (1.09 mmol) 2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin wurden in 3 ml}

Ethanol gelést. Es wurde Molsieb zugegeben und 30 Minuten auf 80°C erwirmt. Nach

Abkiihlung auf Raumtemperatur wurden 35 mg (0.91 mmol) Natriumborhydrid zugegeben.

Man lieB 1 Stunde bei Raumtemperatur rithren, gab dann zur Reaktionsmischung

Natriumhydrogencarbonat-Losung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Riickstand chromatograhiert (Laufmittel:

Hexan/Ethylacetat/Methanol). Das so erhaltene Ethanolamin (223 mg) wurde zur

Abspaltung der Benzylschutzgruppe in Methanol geldst und mit 150 mg

Palladiumhydroxid als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der

Katalysator wurde mittels Filtration iiber Celite® abgetrennt, das Filtrat vom

Losungsmittel befreit und der Riickstand chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol). Beigefarbener Feststoff. Ausbeute: 76 mg (22%);

Massenspektrometrie: [M+H]" = 375.

Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausfithrungsbeispiels kdnnen durch Auftrennung des

Racemats in Analogie zu gingigen, im Stand der Technik bekannten Racematspaltungs- methoden erhalten werden. .

In Analogie zu den vorstehend beschriebenen Synthesebeispielen konnen ferner die nachfolgenden, erfindungsgeméBen Verbindungen der Formel ]1 erhalten werden:

Beispiel 22: 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[ 1,4Joxazin-3-on; :

Beispiel 23: 8-{2-[2-(4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-on;

Beispiel 24: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 25: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1, 1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4Joxazin-3-on;

Beispiel 26: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 27: 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 28: 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 29: 8-{2-[2-(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1- hydroxy-ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 30: 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl }-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 31: 8-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, :

Beispiel 32: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;

Beispiel 33: 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino}-1-hydroxy-ethyl }- 6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; Beispiel 34: 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethy!} -6- .hydroxy-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-on;

Beispiel 35: 8-{2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl }-6- hydroxy-4H-benzo(1,4]oxazin-3-on.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 konnen allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemiBen Wirkstoffen der Formel 1 zur erfindungsgeméBen Anwendung gelangen. Gegebenenfalls konnen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in

Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden.

® :

Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andere

Betamimetica, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien-

Antagonisten und Corticosteroiden sowie Wirkstoffkombinationen davon.

Als bevorzugt Beispiele fiir Anticholinergika sind zu nennen Ipratropium-, Oxitropium- und Tiotropiumsalze. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgeméBen

Verbindungen der Formel 1 vorstehend genannte Salze enthalten, enthalten bevorzugt- solche Salze des Ipatropiums, Oxitropiums oder Tiotropiums in denen das Anion ausgewihlt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, gegebenenfalls in Form eines ihrer Solvate oder Hydrate.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls : in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen kdnnen, Verbindungen verstanden, die ausgewihlt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide,

Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide,

Rofleponide und Dexametasone. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden

Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schlieBt im Rahmen der vorliegenden Frfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden konnen, mit ein. Als mogliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt:

Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate,

Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls kénnen die

Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen kdnnen, Verbindungen verstanden, die ausgewihlt sind aus der Gruppe bestehend aus

Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schlieBt im Rahmen der vorliegenden

Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch vertrigliche Ssureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den oo physiologisch vertriglichen Saureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden kénnen, werden beispielsweise pharmazeutisch vertrigliche Salze verstanden, die ausgewihlt aus den Salzen der Salzsdure,

Bromwasserstoffsaure, Schwefelsdure, Phosphorsidure, Methansulfonsiure, Essigsture,

Fumarsiure, Bernsteinsiure, Milchséure, Zitronenséure, Weinsiure und Maleinsure sind.

Als Beispiel fiir Antiallergika, die erfindungsgemi8 mit der Verbindung der Formel 1 als

Kombination zum Einsatz kommen konnen, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin,

Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden,

Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin,

Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schliefit im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch vertrdgliche Saureadditionssalze ein.

Als Beispiel fiir PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemaB mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen kénnen, seien genannt Verbindungen, die ausgewihlt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay- 198004, CP-325,366, BY 343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A und AWD-12-281. Eine

Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schlieSt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch vertragliche Saureadditionssalze ein. Unter den physiologisch vertriglichen Siureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden konnen, werden erfindungsgeméB pharmazeutisch vertrigliche Salze verstanden, die ausgewihlt aus den Salzen der Salzsdure, Bromwasserstoffsiure,

Schwefelsaure, Phosphorséure, Methansulfonssure, Essi gsdure, Fumarsiure, Bernsteinsdure, Milchs#ure, Zitronensiure, Weirisdure oder Maleinsiure sind.

ErfindungsgemiB bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewahlt aus der

Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und

Methansulfonat. . Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zzpfchen, Losungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90

Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen.

Entsprechende Tabletten konnen beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdiinnungsmitteln, wie

Co 42-

®

Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstéirke oder

Alginsiure, Bindemitteln, wie Stirke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie

Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie

Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten konnen auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend konnen Dragees durch Uberziehen von analog den Tabletten hergestellten

Kernen mit iiblicherweise in Drageetiberziigen verwendeten Mitteln, beispielsweise

Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestelit werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilititen kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die

Drageehiille zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwihnten Hilfsstoffe verwendet werden kénnen.

Sifte der erfindungsgeméBen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen konnen zusitzlich noch ein SiiBungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder

Orangenextrakt, enthalten. Sie konnen auerdem Suspendierhilfsstoffe oder :

Dickungsmittel, wie N atriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise

Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie : p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Losungen werden in tiblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien,

Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der

Ethylendiamintetraessigsdure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und Joder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als

Verdiinnungsmittel gegebenenfalls organische Losungsmittel als Losevermittler bzw.

HilfLosungsmittel eingesetzt werden konnen, hergestelit und in Injektionsflaschen oder

Ampullen oder Infusionsflaschen abgefiillt.-

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden

Kapseln konnen beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten

Trigern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zipfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafiir vorgesehenen

Tragermitteln, wie Neutralfetten oder Polyithylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische

Losungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdolfraktionen), Ole pflanzlichen Ursprungs (z.B.

ErdnuB- oder Sesamol), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder

Glycerin), Tragerstoffe wie z.B. natiirliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsure und Silikate),

Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin,

Sufitablaugen, Methylcellulose, Stirke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B.

Magnesiumstearat, Talkum, Stearins4ure und Natriumlaurylsulfat) erwéhnt.

Im Falle der oralen Anwendung kdnnen die Tabletten selbstverstdndlich aufler den genannten Trigerstoffen auch Zusatze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und

Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stirke, vorzugsweise Kartoffelstirke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin konnen

Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wiBriger Suspensionen konnen die Wirkstoffe aufer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei der erfindungsgemiBen Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von

COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie

Inhalationslésungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem

Begriff treibgasfreie Inhalationsldsungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslosungen umfaBt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren

Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

ErindungsgemiB einsetzbare Inhalationspulver konnen 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.

Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, kénnen zur Darstellung dieser erfindungsgemédBen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:

Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, a

®

Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die

Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschlieBlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt

Lactose, hochst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgeméBen Inhalationspulver eine maximale mittlere TeilchengroBe von bis zu 250pm, bevorzugt zwischen 10 und 150xm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80pm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren TeilchengroBe von 1 bis 9um beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewihlt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren

Hilfsstoffen. SchlieBlich wird zur Herstellung der erfindungsgeméfen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren TeilchengroBe von 0,5 bis 10pm, besonders bevorzugt von 1 bis 5pm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemiBen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschlieBendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Die erfindungsgemiBen Inhalationspulver konnen mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.

ErfindungsgemiBe treibgashaltige Inhalationsaerosole kénnen 1 im Treibgas geldst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei konnen 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide geldst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente geldst und die andere dispergiert enthalten sein konnen.

Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der

Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind -ausgewihlt aus der Gruppe bestehend aus

Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und

Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans,

Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase kénnen dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewhlt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.

®

Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole konnen ferner weitere Bestandteile wie

Kosolventien, Stabilisatoren, oberflichenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, _ Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.

Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole konnen mittels im Stand der

Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.

Ferner kann die Applikation der erfindungsgemafen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslosungen und Inhalationssuspensionen. Als Losungsmittel kommen hierzu wissrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lsungen in Betracht.

Das Lisungsmittel kann ausschlieBlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegeniiber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefiillt. Die 1 enthaltenden Losungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Sduren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts kdnnen Sduren ausgewihlt aus anorganischen oder organischen Sauren Verwendung finden. Beispiele fiir besonders geeignete anorganische Siuren sind Salzsdure, Bromwasserstoffsaure,

Salpetersiure, Schwefelsiure und/oder Phosphorsiure. Beispiele fiir besonders geeignete organische S#uren sind: Ascorbinsiure, Zitronensiure, Apfelsdure, Weinsiure,

Maleinssure, Bernsteinsaure, Fumarsiure, Essigsdure, Ameisensdure und/oder

Propionsdure und andere. Bevorzugte anorganische Sauren sind Salzsdure, Schwefelsdure.

Es konnen auch die Siuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein

Siureadditionssalz bilden. Unter den organischen Sauren sind Ascorbinsiure, Fumarsaure und Zitronensiure bevorzugt. Gegebenenfalls kénnen auch Gemische der genannten

S#uren eingesetzt werden, insbesondere in Fillen von Siuren, die neben ihren

Sauerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronenséure oder

Ascorbinsgure. ErfindungsgemiB besonders bevorzugt wird Salzsdure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.

In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsdure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder

Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausfiihrungsformen beinhalten diese

Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausfiihrungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslosungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.

Den treibgasfreien Inhaltionslosungen kdnnen Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere

Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol,

Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsiureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhan g jeder pharmakologisch vertrigliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Losungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern.

Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwiinschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zihlen z.B. oberfléichenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin,

Olsiure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren,

Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die

Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewéhrleisten oder verlingern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte

Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zihlen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zdhlen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsiure, sofern nicht bereits fiir die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und dhnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder

Provitamine.

Konservierungsstoffe kénnen eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schiitzen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesiure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten

Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in

Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.

Bevorzugte Formulierungen enthalten aufler dem Losungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.

In einer anderen bevorzugten Ausfithrungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.

Die Dosierung der erfindungsgemiBen Verbindungen ist naturgeméB stark von der

Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhéngig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im pg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des pg-Bereichs, lassen sich die

Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1, als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschrinken:

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

A) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 1 100 mg : Milchzucker 140 mg

Maisstarke 240 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg 500 mg :

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstirke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lsung von

Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das

Granulat, der Rest der Maisstirke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Grofe verpreBt.

B) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 1 80 mg

Milchzucker 55 mg

Maisstirke 190 mg

Mikrokristalline Cellulose 35mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Natrium-carboxymethylstirke 23 mg

Magnesiumstearat ’ 2mg 400 mg : Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstérke, Milchzucker, mikrokristalline

Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstirke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstirke und das

Magnesiumstearat, vermischt und verpreft das Gemisch zu Tabletten geeigneter GroBe. (6) Ampullenlésung

Wirkstoff 1 S0mg

Natriumchlorid 50 mg

Aqua pro inj. 5ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser geldst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lésung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefiilit, die anschlieBend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

D) Dosieraerosol

Wirkstoff 1 0,005 : Sorbitantrioleat 0,1 :

Monofluortrichlormethan und

TG134a: TG227 2:1 ad 100

Die Suspension wird in einen iiblichen Aerosolbehilter mit Dosierventil gefiillt. Pro

Betitigung werden vorzugsweise 50 ul Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewiinschtenfalls auch hoher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew .-%).

E) Losungen (in mg/100ml)

Wirkstoff 1 3333 mg

EDTA 50.0 mg

HCI (1n) ad pH 34 - Diese Losung kann in iiblicher Art und Weise hergestellt werden.

BF Inhalationpulver

Wirkstoff 1 12 ug

Lactose Monohydrat : ad 25 mg

Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in tiblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentanspriiche

1. Verwendung von Verbindungen der aligemeinen Formel 1 OH RA 3

R . 0) OH | 0 1 worin n 1 oder 2, R! Wasserstoff, C;-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C;-C4-Alkyl; R? Wasserstoff, C;-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C;-Cs-Alkyl; R® Wasserstoff, C;-Cs-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-Cs-Alkyl, -0-C;-C4-Alkylen-COOH oder -O-C;-C4-Alkylen-CO-0-C;-Cq-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD. 2) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin n 1 oder 2, R! Wasserstoff, Halogen oder Cy-C4- Alkyl; R? Wasserstoff, Halogen oder C;-Cy-Alkyl; R? Wasserstoff, C,-Cs-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-C4-Alkyl, -0-C;-C4-Alkylen-COOH oder -O-C,-Cs-Alkylen-CO-0-C,-Cy-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD. 3) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin n 1 oder 2; R! Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; rR? Wasserstoff, C;-Cy-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C;-Cs-Alkyl, -0-C1-C4-Alkylen-COOH, -O-C;-Cy-Alkylen-CO-0O-C;-C4-Alkyl, bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD. :

® 4) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin ‘n 1 oder 2, : R! Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; R? Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ; rR? Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -0-CH,-CO-0O-Methyl oder -O-CH,-COOEthy]; bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD.

10 . 5) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, nach einem der Anspriiche 1 bis 4, worin n 1 oder 2, R! Wasserstoff oder Methyl; R? Wasserstoff oder Methyl; rR? Wasserstoff, Methyl, OH, Methoxy, -O-CH,-COOH oder -O-CH;-COOEthyl; bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD. 6) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Anspriiche 1 bis 5, worin die Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, bevorzugt in Form der enantiomerenreinen Verbindungen vorliegen. 7) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der : Anspriiche 1 bis 6, worin die Verbindungen der Formel 1 in Form der Siureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Sauren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate vorliegen.

® 8) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 OH a2 ; R ‘HN N n R’ ] Ao OH 0 - 1 worin n 1; R' Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl oder -O-C;-Ca-Alkyl; R? _ Wasserstoff, Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -O-C,-C4-Alkyl; rR’ C,-Cs-Alkyl, OH, Halogen, -O-C;-C4-Alkyl, -O-C1-Cy-Alkylen-COOH, -0-C;-Cy-Alkylen-CO-0O-C;-Cy-Alkyl, bedeuten, mit der MaBgabe, daB wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R? nicht gleichzeitig OH sein kann. 9) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; R! Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R? Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; rR? C,-Cy-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C;-C4-Alkyl, -0-C;-C4-Alkylen-COOH, -O-C;-C4-Alkylen-CO-0O-C;-Cy-Alkyl, Co bedeuten, mit der MaBgabe, dal wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R® nicht gleichzeitig OH sein kann. 10) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; : R! Wasserstoff oder C;-Cs-Alkyl; R? Wasserstoff oder C;-C4-Alkyl; R3 C-Cs-Alkyl, OH, -O-C;-Cs-Alkyl, -O-C;-C4-Alkylen-COOH oder -0-C1-C4- Alkylen-CO-0-Cy-Cs-Alkyl, bedeuten, mit der MaBgabe, da wenn R! und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R® nicht gleichzeitig OH sein kann.

® : 11) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; : R! Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R? Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; Rr Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -0O-CH,-COOMethyl oder -O-CH,-COOEthyl, bedeuten, mit der MaBgabe, da wenn R' und R? jeweils ortho-Methyl bedeuten, R® nicht gleichzeitig OH sein kann. 12) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Anspriiche 8 bis 11, worin : R® Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -O-CH,-COOMethy! oder -0-CH,-COOEthyl, : bedeutet und R}, R? und n die in den Anspriichen 8 bis 11 genannten Bedeutungen haben konnen. 13) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; R! Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -0-C,;-Cy-Alkyl; R? Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -O-C;-Cq-Alkyl; : R® Halogen, C;-Cq-Alkyl oder -O-C;-Cs-Alkyl, bedeuten. 14) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 13, worin n 1; R! Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R? Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy ; Rr? Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten.

® 15) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin - n 1; Rr! Wasserstoff; R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R? Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, -0-CH,-COOH, -O-CH,-CH,-COOH, -O-CH,-CH,-CH,-COOH, i -0-CH;-COOMethyl, -O-CH,-COOEthyl, -O-CH,-CH,-COOMethyl, -O-CH,-CH;-COOEthyl, -O-CH;-CH;-CH;-COOMethyl, -O-CH,-CH,-CH;-COOEthyl, bedeuten. 16) Verbindungen der allgemeinen Forme! 1 nach Anspruch 15, worin n 1; R! Wasserstoff; R? Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; rR’ OH, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder -O-CH>-COOH, bedeuten. 17) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; R'und R? Wasserstoff; rR? Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, -O-CH,-COOH, -O-CH,-CH,-COOH, -O-CH,-CH,-CH,-COOH, -0-CH,-COOMethyl, -O-CH,-COOEthyl, -O-CH;-CH,-COOMethyl, -0-CH;-CH,-COOEthy], -O-CH,-CH,-CH,-COOMethyl, -O-CH,-CH,-CH,-COOEthyl, bedeuten. 18) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 17, worin n 1; R! und R? Wasserstoff; } 10 R OH, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy,-O-CH;-COGOH, bevorzugt OH, Fluor, Chlor, Ethoxy oder Methoxy, bedeuten.

19) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 8, worin n 1; R! Wasserstoff, Halogen, C;-C4-Alkyl oder -O-C;-Cs-Alkyl, R? Wasserstoff, Halogen, C;-Cs-Alkyl oder -O-C;-Cy-Alkyl; RS Wasserstoff, bedeuten. 20) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 19, worin n 1; R! Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R? Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R® Wasserstoff, bedeuten. 21) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Anspiich 8 bis 20, worin die Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, bevorzugt in Form der enantiomerenreinen Verbindungen vorliegen. 22) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Anspiich 8 bis 21, worin die Verbindungen der Formel 1 in Form jhrer Saureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Sauren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate vorliegen. 23) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemiB einem der Anspriiche 8 bis 22 als Arzneimittel. : ‘ 24) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemif einem der Anspriiche 8 bis 22, zur Herstellung eines Arzneimitels zur Behandlung von COPD. 25) Phamazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gem#B8 einem der Anspriiche 8 bis 22. 26) Inhaltiv applizierbare pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Forme} 1 gem#8 einem Anspriiche 8 bis 22.

27) Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, da sie ausgewdhlt ist aus der Gruppe bestehend aus Inhalationspulvern, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslgsungen.