DE10216125A1 - New salts of salmeterol with substituted salicylic acid, useful as well tolerated beta-mimetic agents for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents

New salts of salmeterol with substituted salicylic acid, useful as well tolerated beta-mimetic agents for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease

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DE10216125A1
DE10216125A1 DE2002116125 DE10216125A DE10216125A1 DE 10216125 A1 DE10216125 A1 DE 10216125A1 DE 2002116125 DE2002116125 DE 2002116125 DE 10216125 A DE10216125 A DE 10216125A DE 10216125 A1 DE10216125 A1 DE 10216125A1
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methyl
hydrogen
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Guenter Linz
Rainer Soyka
Andre Steiner
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings

Abstract

Salts of salmeterol (I) with substituted salicylic acids are new. Salmeterol substituted salicylate salts of formula (I) (including enantiomers, enantiomer mixtures and racemates) are new. R1, R2 = H, T, OT, halo, COOH, OH, COOT, COT, NH2, NHT, NT2, SO3H, CF3 or phenyl; T = 1-4C alkyl; R3 = H, T, OT, halo, CF3 or phenyl (optionally substituted by 1-3 of T, OT, halo and/or CF3); provided that at least one of R1-R3 is other than H.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Salicylsäuresalze des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel. The present invention relates to new, substituted salicylic acid salts of Salmeterols, process for their preparation and their use as Drug.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Salze des Salmeterols bereitzustellen, die durch ein hohes Maß an lokaler Verträglichkeit, insbesondere bei der inhalativen Anwendung gekennzeichnet sind. It is an object of the present invention to provide salts of salmeterol which due to a high degree of local tolerance, especially in the case of inhalation Application are marked.

Diese Aufgabe wird durch die nachstehenden substituierten Salicylsäuresalze der Formel 1 gelöst. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Salze der allgemeinen Formel 1


worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, COOH, OH, -COOC1-C4-Alkyl, -CO-C1-C4-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -SO2-O-C1-C4-Alkyl, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. This object is achieved by the substituted salicylic acid salts of the formula 1 below. Accordingly, the present invention relates to salts of the general formula 1


wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, COOH, OH, -COOC 1 -C 4 alkyl, -CO-C 1 -C 4 -Alkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SO 2 -OC 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -OH, -CF 3 or phenyl;
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono-, di- or trisubstituted by one, two or three radicals from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
optionally mean in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Bevorzugt sind Salze der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -NH(Methyl), -N(Methyl)2, -NH(Ethyl), -N(Ethyl)2, -SO2-O-Methyl, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. Preferred salts of formula 1 are those in which
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , -NH ( Methyl), -N (methyl) 2 , -NH (ethyl), -N (ethyl) 2 , -SO 2 -O-methyl, -SO 2 -OH, -CF 3 or phenyl;
R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono-, di- or trisubstituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Besonders bevorzugt sind Salze der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -SO2-OH oder -CF3;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. Salts of formula 1 are particularly preferred, wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , -SO 2 -OH or -CF 3 ;
R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, fluorine, chlorine, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Von erfindungsgemäß besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -SO2-OH;
R3 Wasserstoff oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. Of particular importance according to the invention are compounds of formula 1 in which
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , or -SO 2 -OH;
R 3 is hydrogen or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -SO2-OH;
R3 Wasserstoff
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. According to the invention, particular preference is given to compounds of the general formula 1 in which
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , or -SO 2 -OH;
R 3 is hydrogen
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Von erfindungsgemäß besonderer Bedeutung sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin
R1 und R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, bevorzugt Fluor,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. Of particular importance according to the invention are also compounds of formula 1 , wherein
R 1 and R 2 are hydrogen;
R 3 is phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 , preferably fluorine,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.

Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc. Unless otherwise stated, the alkyl groups are branched and denotes unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms. For example are called: methyl, ethyl, propyl or butyl. To designate the groups Abbreviations may also be methyl, ethyl, propyl or butyl Me, Et, Prop or Bu used. Unless otherwise stated, the Definitions Propyl and butyl all possible isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. butyl and tert-butyl etc.

Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung. Unless otherwise stated, the alkyloxy groups are branched and denotes unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which have a Oxygen atom are linked. Examples include: methylox, ethyloxy, Propyloxy or butyloxy. To designate the groups methyloxy, ethyloxy, Propyloxy or butyloxy may also contain the abbreviations MeO-, EtO-, PropO- or BuO- used. Unless otherwise stated, the Definitions propyloxy and butyloxy all conceivable isomeric forms of the respective Residues. For example, propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy, butyloxy includes iso-butyloxy, sec. butyloxy and tert-butyloxy etc. If necessary, Within the scope of the present invention, instead of the term alkyloxy, the Name alkoxy used. To designate the groups methyloxy, ethyloxy, Accordingly, propyloxy or butyloxy may also reach Expressions methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are used.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe. Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or Iodine. Unless otherwise stated, fluorine and bromine are preferred Halogens. The group CO denotes a carbonyl group.

Die Salze der Formel 1 stellen neue Säureadditionssalze des aus dem Stand der Technik bekannten Salmeterols dar. Salmeterol weist ein Chiralitätszentrum auf. Die vorliegende Erfindung betrifft die Salze der Formel 1 in racemischer oder enantiomerenreiner Form. Hierbei kommt sowohl dem (R)- als auch dem (S)- Enantiomer eine besondere Bedeutung zu. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Salze der Formel 1 in Form der nicht racemischen Gemische der beiden Enantiomere. The salts of formula 1 are new acid addition salts of the salmeterol known from the prior art. Salmeterol has a chiral center. The present invention relates to the salts of formula 1 in racemic or enantiomerically pure form. Both the (R) and the (S) enantiomer are of particular importance. The present invention further relates to the salts of formula 1 in the form of the non-racemic mixtures of the two enantiomers.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Reste R1, R2 und R3, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur Carboxylgruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeutet, ist der Rest R3 bevorzugt in meta-Position und die Reste R1 und R2 in ortho- und/oder para-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeutet, ist bevorzugt wenigstens einer der anderen Reste in meta- oder para-Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeutet sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besonders bevorzugt, in denen die Reste R1, R2 und R3 dieselbe Bedeutung aufweisen. Verbindungen, in denen der Rest R3 nicht Wasserstoff bedeutet, sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung. In diesen Verbindungen ist der Rest R3 bezogen auf die Carboxylgruppe bevorzugt in meta-Position angeordnet. In the compounds of general formula 1 , the radicals R 1 , R 2 and R 3 , if they are not hydrogen, can each be arranged ortho, meta or para with respect to the linkage to the carboxyl group. If none of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, the radical R 3 is preferably linked in the meta position and the radicals R 1 and R 2 in the ortho and / or para position. If one of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, at least one of the other radicals is preferably linked in the meta or para position, particularly preferably in the para position. If none of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, the compounds of the general formula 1 in which the radicals R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning are particularly preferred according to the invention. Compounds in which the radical R 3 is not hydrogen are of particular importance according to the invention. In these compounds, the R 3 group is preferably arranged in the meta position with respect to the carboxyl group.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze 1 ausgehend von der freien Base des Salmeterols kann in Analogie zu Verfahren erfolgen, die im Stand der Technik für die Bildung von Säureadditionssalzen ausgehend von sekundären Aminen bekannt sind. Sie beinhaltet die Umsetzung der freien Base Salmeterol mit Carbonsäuren der Formel 2


worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in geeigneten Lösemitteln, vorzugsweise organischen Lösemitteln. The salts 1 according to the invention can be prepared starting from the free base of the salmeterol in analogy to processes which are known in the prior art for the formation of acid addition salts starting from secondary amines. It involves the reaction of the free base salmeterol with carboxylic acids of formula 2


wherein the radicals R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, in suitable solvents, preferably organic solvents.

Hierzu wird die Säure 2 in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise einem organischen Lösemittel, besonders bevorzugt einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Methanol, Ethanol, iso-Propanol und Diethylether oder Mischungen davon aufgenommen. Gegebenenfalls können die vorstehend genannten Lösemittel auch in Mischungen mit tert.-Butylmethylether oder Cyclohexan zum Einsatz gelangen. Gegebenenfalls werden die in einem der vorstehend genannten Lösemittel aufgeneommenen Säuren 2 unter Erwärmen, vorzugsweise unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des Lösemittels gelöst. Zu dieser Lösung wird Salmeterol, gegebenenfalls gelöst in einem der vorstehend genannten Lösemittel zugegeben. Aus der erhaltenen Lösung werden die Salze 1 gegebenenfalls unter Abkühlen kristallisiert und isoliert. For this purpose, the acid 2 is taken up in a suitable solvent, preferably an organic solvent, particularly preferably a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol and diethyl ether or mixtures thereof. If appropriate, the abovementioned solvents can also be used in mixtures with tert-butyl methyl ether or cyclohexane. If appropriate, the acids 2 taken up in one of the abovementioned solvents are dissolved with heating, preferably with heating, up to the boiling point of the solvent. Salmeterol, optionally dissolved in one of the abovementioned solvents, is added to this solution. If necessary, the salts 1 are crystallized from the solution obtained while cooling and isolated.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Salze der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum zur Anwendung gelangen kann. As has been found, the compounds of formula 1 are characterized by a variety of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be given to those uses for which the salts of the formula 1 according to the invention can be used as beta-mimetics on account of their pharmaceutical activity.

Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (üblicherweise reizinduzierter, anfallsweiser Bronchialspasmus mit Schleimhautschwellung und vermehrter Schleimproduktion), die Behandlung der COPD (chronisch obstruktive Bronchitis), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen und eines drohenden Aborts in der Geburtshilfe (Tokolytikum), die Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykarder Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Bevorzugt finden die Salze der Formel 1 Anwendung bei der Behandlung von Asthma oder COPD. These include, for example, the therapy of bronchial asthma (usually stimulus-induced, seizure-induced bronchial spasm with swelling of the mucous membrane and increased mucus production), the treatment of COPD (chronic obstructive bronchitis), the inhibition of premature labor and an impending abortion in obstetrics (tocolytic), the restoration of the sinus rhythm in the heart with atrio-ventricular block as well as the elimination of bradycardic arrhythmias (antiarrhythmic), the therapy of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) as well as the treatment of itching and inflammation of the skin. The salts of formula 1 are preferably used in the treatment of asthma or COPD.

Die Salze der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, Antiallergika, Leukotrien-Antagonisten, Dopamin-Agonisten, PDEIV-Inhibitoren und Corticosteroiden sowie Wirkstoffkombinationen davon. The salts of formula 1 can be used alone or in combination with other active ingredients. These are in particular anticholinergics, antiallergics, leukotriene antagonists, dopamine agonists, PDEIV inhibitors and corticosteroids, and combinations of active substances thereof.

Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Examples of anticholinergics include ipratropium bromide, Oxitropium bromide and especially tiotropium bromide.

Arzneimittelkombinationen die neben der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Von herausragender Bedeutung sind solche Wirkstoffkombinationen, die neben der Verbindung der Formel 1 kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten, welches nach der im experimentellen Teil angegebenen experimentellen Vorgehensweise erhalten werden kann. Drug combinations which contain tiotropium bromide as a further active ingredient in addition to the compound of formula 1 according to the invention are particularly preferred according to the invention. Of outstanding importance are those active ingredient combinations which, in addition to the compound of the formula 1, contain crystalline tiotropium bromide monohydrate, which can be obtained by the experimental procedure given in the experimental part.

Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD. This combination is particularly important in the treatment of asthma or COPD, especially from COPD.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen. In the context of the present invention, corticosteroids, which can optionally be used in combination with the compound of formula 1 , are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide and dexametasone. In the context of the present invention, the corticosteroids are preferably selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, here the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular the budesonasone and one Importance. If appropriate, only the term steroids is used in the context of the present patent application instead of the term corticosteroids. Reference to steroids in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives which can be formed by the steroids. Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. If necessary, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin- Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. In the context of the present invention, dopamine agonists, which can optionally be used in combination with the compound of formula 1 , are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan. In the context of the present invention, preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compound of the formula 1 , which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance. In the context of the present invention, a reference to the above-mentioned dopamine agonists includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist and, if appropriate, their hydrates. The physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and are maleic acid.

Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Examples of antiallergics which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1 include epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin. Preferred antiallergics which can be used in the context of the present invention in combination with the compound of formula 1 are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, ebastine, desloratidine and mizolastine, with epinastine and desloratidine are particularly preferred. In the context of the present invention, a reference to the abovementioned antiallergics includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.

Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V- 11294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV- Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat. As an example of PDE-IV inhibitors which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1 , there may be mentioned compounds which are selected from the group consisting of enprofylline, roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325.366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A and AWD-12-281. Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo and AWD-12-281. In the context of the present invention, a reference to the PDE-IV inhibitors mentioned above includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist. According to the invention, the physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE-IV inhibitors are understood as pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid , Citric acid, tartaric acid or maleic acid. According to the invention, the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred in this context.

Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Salze der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen und Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Suitable forms of application for the application of the salts of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories and powders etc. The proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50 % By weight of the total composition. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with agents commonly used in dragee coatings, for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar. To achieve a deposit effect or to avoid it of incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the coated tablet case can also be used to achieve a deposit effect consist of several layers, the ones mentioned above for the tablets Excipients can be used.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can also have a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. B. flavorings such as vanillin or orange extract. You can also use suspension aids or Thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example Condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. The one or more active ingredients or combinations of active ingredients Containing capsules can be made, for example, by the Active ingredients mixed with inert carriers such as milk sugar or sorbitol and in Encapsulated gelatin capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Suitable suppositories can be mixed for this, for example provided carriers, such as neutral greases or polyethylene glycol or its derivatives.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Examples of auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable ones organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils Of origin (e.g. peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g. Ethanol or glycerin), carriers such as. B. natural stone powder (e.g. kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse Silica and silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose) Emulsifiers (e.g. lignin, liquor from Sufite, methyl cellulose, starch and Polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ. The application takes place in the usual way, in the therapy of asthma or COPD preferably by inhalation.

Im Falle der inhalativen Anwendung können die Verbindungen in Form von Inhalationspulvern, treibgashaltigen Inhalationslösungen oder -Suspensionen oder treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen zur Anwendung gelangen. In the case of inhalative use, the compounds can be in the form of Inhalable powders, inhalation solutions or suspensions containing propellant gas or propellant-free inhalation solutions or suspensions are used.

Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbare, bevorzugt zur Anwendung gelangende Inhaltionspulver können die Salze 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Salze 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. The inhalable powders which can be used in the context of the use according to the invention and are preferably used can contain the salts 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the salts 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose) , Oligosaccharides and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.

Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können die Salze 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3- Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. The inhalable aerosols containing propellant gas which can be used in the context of the use according to the invention can contain the salts 1 dissolved in the propellant gas or in dispersed form. The propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof. Particularly preferred propellants are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.

Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt. The propellant gas containing usable in the context of the use according to the invention Inhalation aerosols can also contain other components such as cosolvents, Stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants as well as means for adjusting the pH. All of these components are in the State of the art known.

Erfolgt die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Salze 1 in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungsmittel wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis zu 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden gegebenenfalls mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet. If the inhalation of the salts 1 according to the invention takes place in the form of propellant-free solutions or suspensions, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions are suitable as solvents. The solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume. The remaining volume percentages are filled up with water. The solutions or suspensions containing 1 are optionally adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, eg. B. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. In the case of oral use, the tablets can of course besides that mentioned carriers also additives such. As sodium citrate, calcium carbonate and Dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably contain potato starch, gelatin and the like. Can continue Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc for tabletting can also be used. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients can be added the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or Dyes are added.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Salze der Formel 1 bereits bei Dosen im µg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des µg-Bereichs lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. The dosage of the compounds according to the invention is of course strongly dependent on the type of application and the disease to be treated. When administered by inhalation, the salts of Formula 1 are highly effective even at doses in the µg range. The compounds of formula 1 can also be used expediently above the µg range. The dosage can then be in the gram range, for example.

Das nachstehend beschriebene Synthesebeispiel dient der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Es ist allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung eines beispielhaft möglichen Zugangs zur erfindungsgemäßen Verbindung zu verstehen, ohne die Erfindung auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken. Synthesebeispiele 4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-5- (2,4-difluorphenyl)salicylat-Salz 1a

The synthesis example described below serves to further illustrate the present invention. However, it is only to be understood as an exemplary procedure for the further explanation of an example of possible access to the connection according to the invention, without restricting the invention to the object described below by way of example. Synthesis Examples 4-Hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5- (2,4-difluorophenyl) salicylate salt 1a

30 g Salmeterol wird unter Erwärmen zum Rückfluß in 300 mL Essigsäureethylester gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 18.3 g 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsäure (Diflunisal). Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Suspension wird abfiltriert, der Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet. Man erhält 46 g des Titelsalzes als farblosen Feststoff Schmelzpunkt: 104°C 30 g of salmeterol is heated to reflux in 300 ml of ethyl acetate solved. 18.3 g of 5- (2,4-difluorophenyl) salicylic acid are added to this solution (Diflunisal). The solution is allowed to cool to room temperature. The suspension is filtered off, the precipitate is washed with ethyl acetate and in Vacuum dried at 35 ° C. 46 g of the title salt are obtained as a colorless solid Melting point: 104 ° C

In analagoer Art und Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3,5- diisopropyl-salicylat-Salz 1b;
Schmelzpunkt: 115°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-4- chlor-salicylat-Salz 1c;
Schmelzpunkt: 123°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3,5- dichlor-salicylat-Salz 1d;
Schmelzpunkt: 108°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-2,5- dihydroxyterephthalat-Salz 1e; (Base : Säure = 1 : 2).
Schmelzpunkt: 102°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3- methoxysalicylat-Salz 1f;
Schmelzpunkt: 118°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-4- methoxysalicylat-Salz 1g;
Schmelzpunkt: 113°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-5- methoxysalicylat-Salz 1h;
Schmelzpunkt: 114°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-4- methylsalicylat-Salz 1i;
Schmelzpunkt: 116°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-5- aminosalicylat-Salz 1j;
Schmelzpunkt: 146°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3- chlorsalicylat-Salz 1k;
Schmelzpunkt: 108°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-5- 1 sulfo-salicylat-Salz 1l;
Schmelzpunkt: 129°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-5- acetylsalicylat-Salz 1m;
Schmelzpunkt: 80°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(44-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol-3,5- diiodsalicylat-Salz 1n;
Schmelzpunkt: 133°C; The following connections were made in an analogous manner:
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diisopropyl salicylate salt 1b ;
Melting point: 115 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-chloro-salicylate salt 1c ;
Melting point: 123 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-dichloro-salicylate salt 1d ;
Melting point: 108 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-2,5-dihydroxyterephthalate salt 1e ; (Base: acid = 1: 2).
Melting point: 102 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-methoxysalicylate salt 1f ;
Melting point: 118 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methoxysalicylate salt 1g ;
Melting point: 113 ° C .;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-methoxysalicylate salt 1h ;
Melting point: 114 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-4-methylsalicylate salt 1i ;
Melting point: 116 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-aminosalicylate salt 1j ;
Melting point: 146 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3-chlorosalicylate salt 1k ;
Melting point: 108 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-1 sulfo-salicylate salt 1l ;
Melting point: 129 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-5-acetylsalicylate salt 1m ;
Melting point: 80 ° C;
4-hydroxy-α 1 - [[[6- (44-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol-3,5-diiodosalicylate salt 1n ;
Melting point: 133 ° C;

In den vorstehend genannten erfindungsgemäßen Salzen 1 liegen die Base Salmeterol und die Säure der Formel 2 sofern nicht gegenteilig angegeben im molaren Verhältnis Salmeterol : Säure 1 : 1 vor. In the above-mentioned salts 1 according to the invention, the base salmeterol and the acid of the formula 2 are present in the molar ratio salmeterol: acid 1: 1, unless stated otherwise.

Die Identität der vorstehend genannten Verbindungen wurde mittels 1H-NMR- Spektroskopie und ESI-Massenspektrometrie bestätigt. The identity of the above-mentioned compounds was determined by means of 1H-NMR Spectroscopy and ESI mass spectrometry confirmed.

Die erfindungsgemäßen Salze der Formel 1 können gegebenenfalls in Kombination mit beispielsweise kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat zum Einsatz gelangen. Insofern letzteres im Stand der Technik noch nicht bekannt ist, wird dessen Darstellung nachfolgend beschrieben. The salts of formula 1 according to the invention can optionally be used in combination with, for example, crystalline tiotropium bromide monohydrate. Insofar as the latter is not yet known in the prior art, its representation is described below.

Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden. Hieraus ist kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. Tiotropium bromide can be used as in European patent application EP 418 716 A1 described. This is crystalline tiotropium bromide monohydrate Available according to the procedure described below.

In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C 5 abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet.
Ausbeute: 13,4 kg kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat (86% d. Th.) In a suitable reaction vessel, 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred at 80-90 ° C. for at least 15 minutes and then filtered through a heated filter into an apparatus preheated to a jacket temperature of 70 ° C. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. The contents of the apparatus are cooled to 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C 5. With cold water cooling, the apparatus is cooled further to 10-15 ° C and the crystallization is completed by stirring for at least one hour. The crystals are isolated using a suction filter, the isolated crystal slurry is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The crystals obtained are dried at 25 ° C. for 2 hours in a stream of nitrogen.
Yield: 13.4 kg of crystalline tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A Tabletten pro Tablette Wirkstoff 5 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Magnesiumstearat 5 mg 400 mg The following formulation examples illustrate the present invention without, however, restricting its scope: Pharmaceutical Formulation Examples A tablets per tablet active substance 5 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg magnesium stearate 5 mg 400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B Tabletten pro Tablette Wirkstoff 10 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natriumcarboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 330 mg The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together. The mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried. The granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size. B tablets per tablet active substance 10 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg Microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg sodium carboxymethyl 23 mg magnesium stearate 2 mg 330 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Dosieraerosol Wirkstoff 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100 The finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. The sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size. C) metered dose inhaler active substance 0.005 trioleate 0.1 Monofluorotrichloromethane and difluorodichloromethane 2: 3 ad 100

Bei vorstehend aufgeführten Zahlenwerten handelt es sich um Angaben in Gew.-%. Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew.-%). D) Inhalationpulver Wirkstoff 110 µg Lactose Monohydrat ad 25 mg The numerical values listed above are data in% by weight. The suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 µl of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed in higher amounts (for example 0.02% by weight). D) inhalation powder active substance 110 µg Lactose monohydrate ad 25 mg

Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile. D) Inhalationpulver Wirkstoff 50,0 µg Tiotropiumbromidmonohydrat 22,5 µg Lactose Monohydrat ad 25 mg The inhalable powder is prepared in the usual way by mixing the individual components. D) inhalation powder active substance 50.0 µg tiotropium 22.5 µg Lactose monohydrate ad 25 mg

Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile. The inhalable powder is produced in the usual manner by Mixing the individual components.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1


worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, COOH, OH, -COOC1-C4-Alkyl, -CO-C1-C4-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -SO2-O-C1-C4-Alkyl, -SO2- OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Halogen oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 1. Compounds of the general formula 1


wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, COOH, OH, -COOC 1 -C 4 alkyl, -CO-C 1 -C 4 -Alkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SO 2 -OC 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 - OH, -CF 3 or phenyl;
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono-, di- or trisubstituted by one, two or three radicals from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
optionally mean in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1,
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -NH(Methyl), -N(Methyl)2, -NH(Ethyl), -N(Ethyl)2, -SO2-O-Methyl, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 2. Compounds of formula 1 according to claim 1,
wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , -NH ( Methyl), -N (methyl) 2 , -NH (ethyl), -N (ethyl) 2 , -SO 2 -O-methyl, -SO 2 -OH, -CF 3 or phenyl;
R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring may optionally be substituted one, two or three times by one, two or three radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 3. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2,
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -SO2-OH oder -CF3;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 3. Compounds of formula 1 according to claim 1 or 2,
wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , -SO 2 -OH or -CF 3 ;
R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, fluorine, chlorine, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 4. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -SO2-OH;
R3 Wasserstoff oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3,
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 4. Compounds of formula 1 according to claim 1, 2 or 3, wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , or -SO 2 -OH;
R 3 is hydrogen or phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 ,
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 5. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, Iod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -SO2-OH;
R3 Wasserstoff
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 5. Compounds of formula 1 according to any one of claims 1 to 4, wherein
R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , or -SO 2 -OH;
R 3 is hydrogen
with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 und R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3,
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. 6. Compounds of formula 1 according to any one of claims 1 to 4, wherein
R 1 and R 2 are hydrogen;
R 3 is phenyl, where the phenyl ring can optionally be mono- or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3 ,
mean, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6. 7. Medicament, characterized by a content of a compound of formula 1 according to one of claims 1 to 6. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit betamimetischer Wirksamkeit. 8. Use of a compound of formula 1 according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament with betamimetic activity. 9. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. 9. Use of a compound of formula 1 according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
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