DE10258695A1

DE10258695A1 - New 2-(2-hydroxy-2-(3-methylsulfonylamino-4-hydroxyphenyl)ethylamino-4-(pyrid-2-ylamino)-2-methylbutane used e.g. for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease

Info

Publication number: DE10258695A1
Application number: DE2002158695
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2004-06-24

Abstract

2-(2-Hydroxy-2-(3-methylsulfonylamino-4-hydroxyphenyl)ethylamino-4-(pyrid-2-ylamino)-2-methylbutane (I) is new. An Independent claim is also included for new intermediate compounds of formula (II)-(V). Q = benzyloxy.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, langwirksames Betamimetikum, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to a new, long-acting beta mimetic, process for its production and its use as a medicine.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.Betamimetics (β-adrenergic substances) are known from the prior art. You can choose from a variety of therapeutic areas of application can be used sensibly.

Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch wird in der Regel gewährleistet, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.For drug therapy of diseases it is common desirable, Medicines with a longer one Provide duration of action. This usually ensures that the concentration required to achieve the therapeutic effect of the active ingredient in the organism a longer one Period is given without too frequent, repeated administration of the Perform drug to have to. The application of an active ingredient at longer intervals contributes to to a high degree to the well-being of the patient.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können.It is therefore the task of the present Invention to provide beta mimetics by a longer duration of action are marked and thus for the manufacture of medicinal products with longer Effectiveness can be used.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannte Aufgabe durch die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gelöst wird.Surprisingly it was found that the aforementioned task by connecting the general Formula 1 solved becomes.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel 1

gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Base oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, sowie gegebenenfalls in Form der davon gebildeten Hydrate oder Solvate. Wird die Verbindungen der Formel 1 in enantiomerenreiner Form eingesetzt, ist das R-Enantiomer erfindungsgemäß bevorzugt.Accordingly, the present invention relates to a compound of formula 1

optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free base or the pharmaceutically acceptable acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, and optionally in the form of the hydrates or solvates formed therefrom. If the compounds of formula 1 are used in enantiomerically pure form, the R-enantiomer is preferred according to the invention.

Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden erfindungsgemäß solche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, und Derivaten der Sulfamidsäure, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Derivaten der Sulfamidsäure besonders bevorzugt sind.Among pharmaceutically acceptable Acid addition salts according to the invention Salts understood that selected are from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, formic acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, Tartaric acid, and derivatives of sulfamic acid, where the salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, formic acid, acetic acid and derivatives of sulfamic acid in particular are preferred.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Eine beispielhafte Vorgehensweise ist schematisch in Schema 1 skizziert.The preparation of the compound according to the invention can be analogous to procedures already known in the prior art respectively. An exemplary procedure is shown schematically in the diagram 1 outlined.

Ausgehend vom Amid der Formel a wird durch Hofmann-Umlagerung das Amin b erhalten, welches durch Umsetzung mit einem geeigneten Pyridinderivat, vorzugsweise mit einem Halogen-substituierten Pyridinderivat, besonders bevorzugt mit 2-Brompyridin, die Verbindung c erhalten. Letztere läßt sich ebenfalls unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Acetylierungsverfahren in die Verbindung d überführen.Starting from the amide of formula a obtained by Hofmann rearrangement the amine b, which by reaction with a suitable pyridine derivative, preferably with a halogen substituted Pyridine derivative, particularly preferably with 2-bromopyridine, the compound c received. The latter can be also using acetylation methods known in the art transfer to compound d.

Die Verbindung der Formel f, die unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren aus dem entsprechenden 2-Acetamid-phenol e erhalten werden kann, wird sodann in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Verfahren in das Halbacetal j überführt. Letzteres ist in situ aus dem korrespondierenden Aldehyd durch Umsetzung mit Ethanol erhältlich. Aus dem Halbacetal j wird nach Umsetzung mit dem Amin d die Verbindung k erhalten. Diese Umsetzung umfaßt nach Bildung der Schiffschen Base die Reduktion der Iminbindung sowie der Carbonylfunktion. In den letzten Schritten der Synthese erfolgt die Deblockierung der Aminofunktion zu l sowei die Abspaltung der Benzylschutzgruppe zu 1.The compound of formula f that using methods known in the art from corresponding 2-acetamide-phenol e can then be obtained in analogy to processes known in the prior art into the hemiacetal j convicted. The latter is in situ from the corresponding aldehyde by reaction with Ethanol available. After reaction with the amine d, the hemiacetal j becomes the compound get k. This implementation includes after the formation of the Schiffsche Base the reduction of the imine bond and the carbonyl function. In The final steps in the synthesis unblock the amino function to l and the splitting off of the benzyl protecting group to 1.

Schema 1:

Scheme 1:

Dem Intermediat der Formel j kommt für die Synthese der vorliegenden Erfindung eine besondere Bedeutung zu. Aus diesem Grunde zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Verbindung der Formel j als solches.The intermediate of formula j comes for the Synthesis of the present invention is of particular importance. For this reason, another aspect of the present invention aims to the compound of formula j as such.

Insofern das Intermediat der Formel j aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel j' erhalten wird, zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf das Intermediat der Formel j'

als solches.In so far as the intermediate of formula j is obtained from the corresponding aldehyde of formula j ', a further aspect of the present invention is aimed at the intermediate of formula j'

as such.

Für die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ebenfalls bedeutsam sind die Intermediate der Formeln k und l. Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Intermediate k und l als solches.For the representation of the compound of the invention is also significant are the intermediates of the formulas k and l. Accordingly concerns the present invention further the intermediates k and l as such.

Wie gefunden wurde, zeichnet sich die Verbindung der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum zur Anwendung gelangen kann.As was found, stands out the connection of Formula 1 through a variety of applications in the therapeutic field. Such possible applications should be emphasized for which the compound of the invention Formula 1 due to its pharmaceutical effectiveness as a beta amimetic can be used.

Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (üblicherweise reizinduzierter, anfallsweiser Bronchialspasmus mit Schleimhautschwellung und vermehrter Schleimproduktion), die Behandlung der COPD (chronisch obstruktive Bronchitis), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen und eines drohenden Aborts in der Geburtshilfe (Tokolytikum), die Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykarder Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.These are, for example, the therapy bronchial asthma (usually Irritation-induced, seizure-like bronchial spasm with swelling of the mucous membrane and increased mucus production), the treatment of COPD (chronic obstructive bronchitis), the inhibition of premature labor and one threatened abortion in obstetrics (tocolytic), the restoration the sinus rhythm in the heart with atrio-ventricular block as well as the remedy bradycardia arrhythmia (Antiarrhythmic), therapy for circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and the treatment of itching and inflammation of the skin.

Bevorzugt findet die Verbindung der Formel 1 Anwendung bei der Behandlung von Asthma oder COPD.The connection of the Formula 1 application in the treatment of asthma or COPD.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden.The connections of the general Formula 1 can be used alone or in combination with others pharmacologically active ingredients are used.

Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Corticosteroiden sowie Wirkstoffkombinationen davon.This is particularly true anticholinergics, possibly other betamimetics, antiallergics, PDE IV inhibitors, PAF antagonists, leukotriene antagonists and corticosteroids as well Drug combinations thereof.

Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid.As examples of anticholinergics are too call this ipratropium bromide, oxitropium bromide and in particular the tiotropium bromide.

Arzneimittelkombinationen die neben der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1 das Tiotropiumbromid, gegebenenfalls in Form eines seiner Solvate oder Hydrate, als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt gelangt Tiotropiumbromid in Form seines Monohydrats, insbesondere in Form seines kristallinen Monohydrats, zur Anwendung. Dieses kristalline Monohydrat ist detailliert in der WO 02/30928 beschrieben.Drug combinations the next the compound of the invention of formula 1, the tiotropium bromide, optionally in the form of a its solvates or hydrates, contained as a further active ingredient, are particularly inventive prefers. Tiotropium bromide is particularly preferably in the form its monohydrate, especially in the form of its crystalline monohydrate, to use. This crystalline monohydrate is detailed in of WO 02/30928.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.Within the scope of the present invention are among corticosteroids, possibly in combination can be used with the compound of formula 1, compounds understood who selected are from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, Budesonide, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide and Dexametasone. Are preferred in the context of the present invention the corticosteroids selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, Budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, with budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, especially the budesonide and the fluticasone are of particular importance due. If necessary, within the scope of the present patent application instead of the term corticosteroids, only the term steroids used. A reference to steroids concludes in the context of the present Invention a reference to salts or derivatives derived from the steroids can be formed with a. As possible Salts or derivatives are mentioned for example: sodium salts, sulfobenzoates, Phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, Palmitate, pivalate or furoate. If necessary, the Corticosteroids are also present in the form of their hydrates.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologich verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.In the context of the present invention, dopamine agonists, which can optionally be used in combination with the compound of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan. In the context of the present invention, preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compound of the formula 1, which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance. A reference to the above dopamine agonists includes within the scope of the present invention a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally their hydrates. The physiologically acceptable acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and are maleic acid.

Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.As an example of antiallergics that according to the invention with the Compound of formula 1 can be used as a combination called epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipine, Cexchlorpheniramine, Pheniramine, Doxylamine, Chlorphenoxamine, Dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin. Preferred antiallergic agents within the scope of the present Invention in combination with the compound of formula 1 for use can get are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, Levocabastine, Loratadine, Ebastine, Desloratidine and Mizolastine being Epinastine and desloratidine are particularly preferred. A reference the above-mentioned antiallergics include in the frame of the present invention a reference to their where appropriate existing pharmacologically acceptable acid addition salts.

Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281, wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1 besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat.As an example of PDE-IV inhibitors that according to the invention with the Compound of formula 1 can be used as a combination called compounds that are selected are from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A and AWD-12-281. Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of from Enprofylline, Roflumilast, Ariflo and AWD-12-281, whereby AWD-12-281 as a combination partner with the compound of formula 1 according to the invention is particularly preferred. A reference to the above PDE-IV inhibitors include in the context of the present invention a reference to their, if appropriate existing pharmacologically acceptable acid addition salts. Under the physiologically tolerable Acid addition salts, which are formed by the aforementioned PDE-IV inhibitors can, are pharmaceutical according to the invention compatible Salts understood that selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, Acetic acid, fumaric acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, Tartaric acid or maleic are. Preferred according to the invention in this context, the salts selected from the group consisting from acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate.

Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Suitable forms of application for application of the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, Solutions, Powder etc. The proportion of pharmaceutically active compounds) should in each case in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50 % By weight of the total composition. Appropriate tablets can for example by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, like cornstarch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained. The Tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can be coated accordingly of cores produced analogously to the tablets with usually used in coated tablets Agents, for example kollidon or shellac, gum arabic, Talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities the core also consist of several layers. The same can also the coated tablet consist of several layers to achieve a deposit effect, using the excipients mentioned above for the tablets can be.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.juices of the active ingredients according to the invention or combinations of active ingredients can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. she can Moreover Suspending agents or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, Wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.

Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilflösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.solutions are in more common Manner, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent optionally organic solvents as a mediator or auxiliary solvents can be used manufactured and in injection bottles or ampoules or infusion bottles bottled.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active ingredients or capsules containing active ingredient combinations, for example be prepared by combining the active ingredients with inert carriers, such as Milk sugar or sorbitol, mix and encapsulate in gelatin capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be mixed, for example, with carriers provided for this purpose produce such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.Examples of auxiliary substances are Water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils Origin (e.g. peanut or sesame oil), monofunctional or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin), excipients such as. natural Rock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk) synthetic Rock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g. Cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor, Methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, the Tablets of course except the carriers mentioned also additives, such as. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like included. Lubricants, such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions can the active ingredients except the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or dyes are added.

Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindung der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.In the preferred according to the invention Application of the compound of formula 1 for the therapy of asthma or COPD are particularly preferred administration forms that can be administered by inhalation or pharmaceutical formulations used. As an inhalable Dosage forms come in inhalation powder, propellant aerosols or propellant-free inhalation solutions into consideration. In the context of the present invention are of the term propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. The Dosage forms that can be used in the context of the present invention described in detail in the following part of the description.

Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.Inhalable powder that can be used according to the invention can 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically harmless Contain auxiliaries.

Ist 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.Is 1 mixed with physiological Contain safe additives can be used to represent this Inhalable powder according to the invention the following physiologically acceptable excipients for use get: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (e.g. Dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. Sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries together. Mono- or disaccharides are preferably used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, however not exclusively in the form of their hydrates is preferred. As particularly preferred in According to the invention, lactose, most preferably lactose monohydrate as an adjuvant for use. The auxiliaries exhibit within the Inhalable powder according to the invention a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150μm, particularly preferably between 15 and 80 μm. If necessary, it can appear useful, the above-mentioned excipients finer Excipient fractions with an average particle size of 1 up to 9μm to mix. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of excipients that can be used. Eventually for the preparation of the inhalable powder according to the invention micronized Active ingredient 1, preferably with an average particle size of 0.5 up to 10μm, especially preferably from 1 to 5 μm, mixed with the excipient mixture. Process for the preparation of the Inhalable powder according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing the components are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can applied by means of inhalers known from the prior art become.

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can 1 dissolved in the propellant or contained in dispersed form. For the production of inhalation aerosols usable propellant gases are known from the prior art. suitable Propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of Methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures the same are used. Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and Mixtures of the same.

Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The inhalation aerosols containing propellant gas can also other components such as cosolvents, stabilizers, surface-active Agents (surfactants), antioxidants, lubricants and agents included to adjust the pH. All of these components are known in the art.

Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.The above-mentioned propellant gas Inhalation aerosols can using inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers).

Ferner kann die Applikation von 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.Furthermore, the application of 1 in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions. Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions. The solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume. The remaining volume percentages are filled up with water. The solutions or suspensions containing 1 are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2, using suitable acids set to 5. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in the case of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.

In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.In these formulations, if necessary on the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as Stabilizer or complexing agent can be dispensed with. Other embodiments include this connection (s). In such a preferred embodiment the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml. Inhalation solutions are generally preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.

Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.The propellant-free inhalation solutions can be co-solvents and / or further auxiliaries are added. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example Alcohols - especially Isopropyl alcohol, glycols - especially Propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, Glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. In this context, everyone under auxiliary and additives pharmacologically acceptable Understood substance that is not an active ingredient, but together with that Active ingredient (s) in the pharmacologically acceptable solvent can be formulated to the qualitative properties of the drug formulation to improve. These substances preferably do not develop at all or in context with the desired therapy no significant or at least no unwanted pharmacological effect. The auxiliaries and additives include e.g. surfactants Fabrics such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, Antioxidants and / or preservatives that extend the useful life ensure or extend the finished pharmaceutical formulation, flavorings, Vitamins and / or other additives known in the art. The additives include also pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already for used the adjustment of pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar Vitamins or provitamins occurring in the human organism.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. As Preservatives are known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or Benzoates such as sodium benzoate in the known from the prior art Concentration. The above preservatives are preferably in concentrations of up to 50mg / 100ml, especially preferably contain between 5 and 20 mg / 100ml.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.Preferred formulations included except the solvent Water and the active ingredient 1 only benzalkonium chloride and sodium edetate.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.In another preferred embodiment sodium edetate is dispensed with.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnet sich die Verbindung der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, läßt sich die Verbindung der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.The dosage of the compounds according to the invention is naturally strong depends on the type of application and the disease to be treated. at The compound of the formula excels by inhalation 1 already with doses in the μg range by a high effectiveness. Above the μg range, too Use compound of formula 1 sensibly. The dosage can then for example, are also in the gram range.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1, als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.Another aspect of the present The invention relates to the pharmaceutical formulations mentioned above, characterized by a content of a compound of formula 1, as such, particularly preferably the aforementioned inhalation Applicable pharmaceutical formulations.

Das nachstehend beschriebene Synthesebeispiel dient der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Es ist allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung eines beispielhaft möglichen Zugangs zur erfindungsgemäßen Verbindung zu verstehen, ohne die Erfindung auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken. a) Verbindung der Formel a: Synthesebeispiel:

89 g 2-Nitropropan werden in 150 mL Ethanol gelöst und mit 3,5 mL 33%iger Kaliumhydroxid-Lösung unter Rückfluss gerührt. Es werden 71 g Acrylamid in 150 mL Ethanol gelöst dazugetropft. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 58 g (36% d. Th.) von a. Fp = 74-78°C. b) Verbindung der Formel b:

The synthesis example described below serves to further illustrate the present invention. However, it is only to be understood as an exemplary procedure for further explaining an example of possible access to the connection according to the invention, without restricting the invention to the subject matter described below by way of example. a) Compound of formula a: Synthesis example:

89 g of 2-nitropropane are dissolved in 150 ml of ethanol and stirred under reflux with 3.5 ml of 33% potassium hydroxide solution. 71 g of acrylamide dissolved in 150 ml of ethanol are added dropwise. The solution is stirred under reflux for 2 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from water. 58 g (36% of theory) of a. Mp = 74-78 ° C. b) compound of the formula b:

Zu einer Lösung von 100 mL Wasser und 120 g Natriumhydroxid werden bei 0 °C 30,6 g Brom getropft. Anschließend wird gemäß Stufe a hergestelltes Amid a portionsweise zu der Lösung gegeben. Es wird 30 min bei 20°C gerührt und weitere 60 min bei 60-70°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 mL konz. Natriumhydroxid dazugegeben und zweimal mit je 300 mL Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und die Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 53 g (63% d. Th.) von b. Fp (Zersetzung) = 268°C. c) Verbindung der Formel c:

30.6 g of bromine are added dropwise to a solution of 100 ml of water and 120 g of sodium hydroxide at 0.degree. Amide a prepared in step a is then added to the solution in portions. The mixture is stirred at 20 ° C for 30 min and stirred at 60-70 ° C for a further 60 min. After cooling, 100 mL conc. Sodium hydroxide added and extracted twice with 300 mL ether. The solvent is distilled in vacuo. The residue is dissolved in acetonitrile, mixed with ethereal hydrochloric acid and the crystals are filtered off with suction. 53 g (63% of theory) of b. Mp (decomposition) = 268 ° C. c) compound of the formula c:

108 g Brompyridin werden auf 150°C erwärmt und bei dieser Temperatur werden 64 g des gemäß Stufe b hergestellten Amins b zugetropft. Es wird 5 Stunden bei 150-160°C gerührt, anschließend auf Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniumhydroyid-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahiert zweimal mit Essigester und engt das Lösungsmittel im Vakauum ein. Der Rückstand wird fraktionniert destilliert und anschließend aus Toluol auskristallisiert. Man erhält 46 g (46% d. Th.) von c. Fp = 63-64 °C. d) Verbindung der Formel d:

108 g of bromopyridine are heated to 150 ° C. and 64 g of the amine b prepared in step b are added dropwise at this temperature. It is stirred for 5 hours at 150-160 ° C, then poured onto ice water and concentrated. Ammonium hydride solution made alkaline. The mixture is extracted twice with ethyl acetate and the solvent is concentrated in vacuo. The residue is fractionally distilled and then crystallized from toluene. 46 g (46% of theory) of c. Mp = 63-64 ° C. d) compound of the formula d:

36 g der Verbindung c werden mit 100 mL Acetanhydrid 2 Stunden bei 80 °C und weiter 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nicht umgesetztes Anhydrid wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird auf Eis gegeben und mit Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Anschließend wird zweimal mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird in 250 mL Methanol gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Raney-Nickel bei 30°C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum destilliert, der Rückstand in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Man erhält 40 g (90% d. Th.) von d in Form seines Hydrochlorides. Fp = 190°C. e) Verbindung der Formel e:

36 g of compound c are stirred with 100 mL acetic anhydride for 2 hours at 80 ° C. and for a further 12 hours at room temperature. Unreacted anhydride is removed in vacuo, the residue is poured onto ice and made alkaline with ammonium hydroxide solution. The mixture is then extracted twice with ethyl acetate. The solvent is removed, the residue is dissolved in 250 ml of methanol and hydrogenated at 30 ° C. with the addition of catalytic amounts of Raney nickel. The solvent is distilled in vacuo, the residue is dissolved in ethanol and mixed with ethereal hydrochloric acid. 40 g (90% of theory) of d are obtained in the form of its hydrochloride. Mp = 190 ° C. e) compound of the formula e:

Zu einer Lösung von 10 L Essigsäureethylester und 2500 g o-Aminophenol werden unter Rühren innerhalb von 20 min 10 L Acetanhydrid zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Beim Abkühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Der Rückstand wird eingeengt und aus Ether erneut auskristallisiert. Man erhält 4202 g (94% d. Th.) von e.To a solution of 10 L of ethyl acetate and 2500 g of o-aminophenol are 10 with stirring within 20 min L Acetic anhydride added. It is then refluxed for 2 hours touched. When cooling down crystallizes the desired one Connection off. The residue is concentrated and recrystallized from ether. You get 4202 g (94% of theory) of e.

f) Verbindung der Formel f:

f) compound of the formula f:

Zu einer Lösung von 4202 g der Verbindung e in 21 L Ethylenchlorid werden unter Rühren 6960 g Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben. Dabei sollte die Temperatur nicht über 60°C steigen. Es wird 2.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, umkristallisiert und anschließend getrocknet. Man erhält 3330 g (79% d. Th.) der gewünschten Verbindung f. Fp = 228 °C.To a solution of 4202 g of the compound e in 21 L of ethylene chloride are 6960 g of aluminum chloride with stirring added in portions. The temperature should not rise above 60 ° C. It will reflux for 2.5 hours touched. The cooled down Reaction mixture was under stirring added to a mixture of ice and water. The fancy crystals are suction filtered, recrystallized and then dried. You get 3330 g (79% of theory) of the desired Connection f. Mp = 228 ° C.

g) Verbindung der Formel g:

g) compound of the formula g:

3330 g der Verbindung f werden mit 2460 mL Benzylchlorid, 2845 g Kaliumcarbonat in 13.3 L Dimethylformamid unter Rückfluss gerührt. Nach einer Stunde kühlt man ab, saugt den organischen Rückstand ab und wäscht mit 4 L Essigsäureethylester nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Die Verbindung g wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. h) Verbindung der Formel h:

3330 g of compound f are stirred with 2460 ml of benzyl chloride, 2845 g of potassium carbonate in 13.3 L of dimethylformamide under reflux. After one hour, the mixture is cooled, the organic residue is filtered off with suction and washed with 4 L of ethyl acetate. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from isopropanol. The compound g is reacted without further purification. h) compound of the formula h:

Zu einer Lösung von 4000 g der Verbindung g in 20 L Methanol wird unter Rückfluss innerhalb von 30 min eine Lösung aus 4000 g Kaliumhydroxid in 4 L Wasser gegeben. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man kühlt ab und die gewünschte Verbindung h kristallisiert aus der Lösung aus.To a solution of 4000 g of the compound g in 20 L of methanol is refluxed a solution within 30 min added from 4000 g of potassium hydroxide in 4 L of water. Then will 4 hours under reflux touched. You cool and the desired one Compound h crystallizes out of the solution.

Die Verbindung h wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. i) Verbindung der Formel i:

The compound h is reacted without further purification. i) compound of the formula i:

Zu 3266 g der in 10 L Pyridin gelösten Verbindung h tropft man innerhalb von einer Stunden bei 20°C 1866 g Methansulfonsäurechlorid und rührt weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung färbt sich dunkelrot. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 50 L Eiswasser gegeben und die gewünschte Verbindung i kristallisiert unter Rühren aus. Die Verbindung i wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.To 3266 g of the compound dissolved in 10 L pyridine h 1866 g of methanesulfonic acid chloride are added dropwise at 20 ° C. in the course of one hour and moves another 4 hours at this temperature. The solution turns dark red. After 12 The solution is poured onto 50 L of ice water for hours at room temperature and the one you want Compound i crystallizes out with stirring. The connection i is implemented without further cleaning.

j) Verbindung der Formel j:

j) compound of the formula j:

Eine Lösung von 48 g der Verbindung i, 16,65 g Selendioxid und 9.75 mL Wasser werden in 225 mL Dioxan 6 Stunden im Rückfluss gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 mL Ethanol gelöst, über Aktivkohle filtriert und kristallisiert anschließend aus. Man erhält 42 g der Verbindung j (76.5% d. Th.).A solution of 48 g of the compound i, 16.65 g selenium dioxide and 9.75 mL water are in 225 mL dioxane 6 hours in reflux touched. The solution is cooled and concentrated in vacuo. The backlog will dissolved in 70 mL ethanol, over activated carbon then filtered and crystallized. 42 g are obtained compound j (76.5% of theory).

k) Verbindung der Formel k:

k) compound of the formula k:

10,5 g des gemäß Stufe d hergestellten Amins d werden mit 14,5 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-1,2-dihydroxy-ethyl)-methylsulfonsäureamid in 125 mL Ethanol 90 min bei 40-50°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 4 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird mit Essigsäure sauer gestellt, auf Wasser gegeben, mit Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit 1.8 g Oxalsäure versetzt. Man erhält 15,7 g (67% d. Th.) von k in Form seines Oxalates. Fp = 162-163°C.10.5 g of the amine prepared according to step d d with 14.5 g of 2-benzyloxy-5- (2-ethoxy-1,2-dihydroxy-ethyl) -methylsulfonamide implemented in 125 mL ethanol for 90 min at 40-50 ° C. The reaction mixture is chilled and 4 g of sodium borohydride were added to the solution. The solution will be with acetic acid acidified, poured into water, basic with ammonia solution and extracted with ethyl acetate and then the solvent distilled in vacuo. The residue is dissolved in acetonitrile and mixed with 1.8 g of oxalic acid. You get 15.7 g (67% of theory) of k in the form of its oxalate. Mp = 162-163 ° C.

l) Verbindung der Formel l:

l) compound of formula l:

15,6 g der gemäß Stufe k hergestellten Verbindung k in Form seiner Base werden mit 8,1 g Kaliumhydroxid, 100 mL Ethanol und 20 mL Wasser zusammengegeben. Es wird zwei Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum destilliert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Es wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Anschließend wird mit 200 mL Essigester extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 mL Ethanol gelöst und mit 1,3 g Oxasäure versetzt. Man erhält 10 g (69% d. Th.) der Verbindung I in Form seines Oxalates. Fp = 181-182°C.15.6 g of the compound prepared according to step k k in the form of its base with 8.1 g of potassium hydroxide, 100 ml of ethanol and 20 mL water combined. It will reflux for two hours touched. The solvent is distilled in vacuo and the residue is dissolved in water. It will with conc. hydrochloric acid acidified and made alkaline with ammonium hydroxide. Then will extracted with 200 mL ethyl acetate and the solvent removed in vacuo. The residue is dissolved in 50 mL ethanol and with 1.3 g oxa acid added. You get 10 g (69% of theory) of compound I in the form of its oxalate. Mp = 181-182 ° C.

m) Verbindung der Formel 1:

m) compound of formula 1:

9 g der Base gemäß Stufe I erhältlichen Verbindung I werden in 100 mL Methanol mit 1 g Palladium-Katalysator (Pd/C 5%) versetzt und bei Raumtemperatur unter Rühren hydriert. Nach etwa 30 min wird der Katalysator abfiltriert und das Lösemittel im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und kristallisiert nach Animpfen aus. 5,1 g der Kristalle werden in Ethanol aufgeschlämmt und mit 0,6 g Ameisensäure versetzt. Die Verbindung 1 kristallisiert in Form ihres Formiates aus. Man erhält 5,6 g (88% d. Th.) der Verbindung 1. Fp = 142-144°C.9 g of the base obtainable according to stage I. Compound I are in 100 mL of methanol with 1 g of palladium catalyst (Pd / C 5%) and hydrogenated at room temperature with stirring. After about 30 minutes, the catalyst is filtered off and the solvent distilled in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile and crystallizes after inoculation out. 5.1 g of the crystals are slurried in ethanol and with 0.6 g formic acid added. Compound 1 crystallizes in the form of its formate out. You get 5.6 g (88% of theory) of compound 1. mp = 142-144 ° C.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 5 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Magnesiumstearat 5 mg 400 mg The following formulation examples illustrate the present invention without, however, in it Restrict the scope: Pharmaceutical formulation examples A) tablets per tablet active substance 5 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg magnesium stearate 5 mg 400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.The finely ground active ingredient, milk sugar and part of the cornstarch are mixed together. The mixture is sieved, followed by one with a solution of polyvinylpyrrolidone moistened in water, kneaded, wet granulated and dries.

Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 10 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 330 mg The granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size. B) tablets per tablet active substance 10 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg Microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg Sodium carboxymethyl starch 23 mg magnesium stearate 2 mg 330 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Ampullenlösung Wirkstoff 10 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml The finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. The sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size. C) Ampoule solution active substance 10 mg sodium chloride 50 mg Aqua per inj. 5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. D) Dosieraerosol Wirkstoff 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100 The active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent. The solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient. D) MDI active substance 0.005 trioleate 0.1 Monofluorotrichloromethane and difluorodichloromethane 2: 3 ad 100

Bei vorstehend aufgeführten Zahlenwerten handelt es sich um Angaben in Gew.-%. Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%). E) Lösungen (in mg/100ml) Wirkstoff 333.3 mg Tiotropiumbromid 333.3 mg Benzalkoniumchlorid 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (1N) ad pH 3.4 The numerical values listed above are data in% by weight. The suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 μl of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed in higher amounts (for example 0.02% by weight). E) Solutions (in mg / 100ml) active substance 333.3 mg tiotropium 333.3 mg benzalkonium chloride 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (1N) ad pH 3.4

Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden. F) Inhalationpulver Wirkstoff 6 μg Tiotropiumbromidmonohydrat 6 μg Lactose Monohydrat ad 25 mg This solution can be prepared in the usual way. F) inhalation powder active substance 6 μg tiotropium 6 μg Lactose monohydrate ad 25 mg

Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.The preparation of the inhalable powder takes place in the usual Way by mixing the individual components.

Claims

Compound of formula 1

Compound of form 1 according to claim 1 in the form of individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free base or the pharmaceutically acceptable one Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, and optionally in the form of the hydrates or solvates formed therefrom.

Medicinal product characterized by a content of a compound according to claim 1 or 2.

Use of a compound of formula 1 according to claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament with betamimetic Effectiveness.

Pharmaceutical formulation containing a compound according to claim 1 or 2.

Intermediate of formula j

Intermediate of formula j '

Intermediate of the formula k

Intermediate of formula I.