DE10051318A1 - New N-substituted phenyethanolamine derivatives, useful as beta-mimetics having a long duration of action, e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia - Google Patents

New N-substituted phenyethanolamine derivatives, useful as beta-mimetics having a long duration of action, e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia

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DE10051318A1 DE2000151318 DE10051318A DE10051318A1 DE 10051318 A1 DE10051318 A1 DE 10051318A1 DE 2000151318 DE2000151318 DE 2000151318 DE 10051318 A DE10051318 A DE 10051318A DE 10051318 A1 DE10051318 A1 DE 10051318A1
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Abstract

1-Phenyl-N-(substituted tert. butyl)-2-aminoethanol derivatives (I) are new. Phenyl-ethanolamine derivatives of formula (I) (including optical isomers, mixtures of enantiomers, racemates, free bases and acid addition salts) are new. R3 = benzyl (optionally substituted by methoxy); and R4 = H; or R3 + R4 = -C(O)CH2O- (with the C(O) bonded to N); and R2 = 4-dimethylaminophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, benzimidazol-1-ylmethyl or 3-(methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-ylmethyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Betamimetika der allgemeinen Formel 1
The present invention relates to novel betamimetics of general formula 1

worin die Reste R1 und R2 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.wherein the radicals R 1 and R 2 may have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.Betamimetics (β-adrenergic agents) are known in the art. They can be useful in a variety of therapeutic application areas be used.

Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.For the medical treatment of diseases, it is often desirable To provide drugs with a longer duration of action. This can be done in the Usually be ensured that to achieve the therapeutic effect required concentration of the active substance in the organism over a longer period Period is given, without too frequent, repeated administration of the drug to have to perform. The application of an active substance in longer temporal Distances, moreover, contributes greatly to the well-being of the patient.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können.It is therefore an object of the present invention to provide betamimetics which are characterized by a longer duration of action and thus for the production of Medicaments with longer effectiveness can be used.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.Surprisingly, it has been found that the above-mentioned object by Compounds of general formula 1 are solved.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Accordingly, the present invention relates to compounds of general formula 1

worin
R1 eine Gruppe
wherein
R 1 is a group

wobei
R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff
oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
in which
R 3 is benzyl, which may optionally be substituted by methoxy;
R 4 is hydrogen
or
R 3 and R 4 together form a -CO-CH 2 -O- bridge, wherein the carbonyl group of this bridge is bonded to the nitrogen,
R 2 is a radical selected from

wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist,
bedeuten.in which
R 5 is dimethylamino, methoxy or butoxy;
X is a nitrogen or a carbon,
R 6 if X is nitrogen, methoxyphenyl or if X is carbon, a fused phenyl ring, which is also linked to X,
mean.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
Preference is given to compounds of the general formula 1
wherein
R 1 is a radical selected from

R2 ein Rest ausgewählt aus
R 2 is a radical selected from

bedeuten.mean.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
Particular preference is given to compounds of the general formula 1
wherein
R 1 is a radical selected from

R2 ein Rest ausgewählt aus
R 2 is a radical selected from

bedeuten.mean.

Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die folgenden Verbindungen der Formel 1:
Of outstanding importance according to the invention are the following compounds of formula 1:

  • - 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol,- 1- [3- (4-methoxybenzyl-amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2- methyl-2-butylamino] ethanol,
  • - 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,- 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N- dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol,
  • - 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,- 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2- methyl-2-propylamino] ethanol,

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 kann R1 für die Gruppe
In the compounds of the formula 1 according to the invention, R 1 may be the group

und bevorzugt für eine der Gruppen
and preferably for one of the groups

stehen. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind insbesondere die bevorzugt, in den die Hydroxylgruppe in den vorstehend genannten Resten R1 in ortho- oder meta-Position zum Aminosubstituenten steht. Besonders bevorzugt steht die Hydroxygruppe in ortho-Position zum Amino-Rest.stand. Of the compounds of the formula 1 according to the invention, preference is given in particular to those in which the hydroxyl group in the abovementioned radicals R 1 is ortho or meta to the amino substituent. Particularly preferably, the hydroxy group is ortho to the amino radical.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie z. B. Essig-, Oxal-, Fumar-, Diglycolsäure oder Methansulfonsäure.The invention relates to the respective compounds of the formula 1 optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of single enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example, hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as z. As acetic, oxalic, fumaric, diglycolic acid or methanesulfonic acid.

Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.Of the above-mentioned acid addition salts, the salts of Hydrochloric acid, methanesulfonic acid and acetic acid particularly preferred according to the invention.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1). The preparation of the compounds of the invention may be as follows explained, in part in analogy to the prior art already known Procedures (Scheme 1).  

Schema 1Scheme 1

Ausgehend von geeignet substituierten Aldehyden 2, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Hydrate vorliegend können, gelingt die Umsetzung mit den Aminen 3 zu den Schiffschen Basen der Formel 4. Verfahren zur Bildung von Schiffschen Basen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Schiffschen Basen werden schließend zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 reduziert. Diese Reduktion kann beispielsweise mit Methallsalzhydriden vom Typ des Natriumborhydrids in analogie zu bekannten Standardverfahren erfolgen. Gegebenenfalls kann der Einsatz von Schutzgruppen (z. B. Benzylschutzgruppe) erforderlich sein. Deren Einfügung und Abspaltung sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt.Starting from suitably substituted aldehydes 2, which may also be present in Form present their hydrates, the reaction with the amines 3 succeeds the Schiff bases of formula 4. Process for the formation of Schiff's bases are known from the prior art. These ships will be bases closing reduced to the compounds of formula 1 according to the invention. These Reduction can be achieved, for example, with metal salt hydrides of the Sodium borohydrides in analogy to known standard methods. Optionally, the use of protective groups (eg benzyl protecting group) to be required. Their insertion and removal are the expert in the state known to the art.

Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.The synthesis examples described below serve the more extensive Illustration of the present invention. They are only as exemplary To understand procedures for further explanation of the invention, without the same to the subject described below by way of example restrict.

Beispiel 1example 1 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N- dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol

Darstellung der Schiffschen Base (Verbindung der Formel 4)Preparation of the Schiff base (compound of formula 4)

Zu einer auf 70°C erwärmten Lösung von 250 ml Ethanol und 9,6 g (0,05 Mol) 3-(4- N,N-Dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamin gibt man 19,1 g (0,058 Mol) (2H- 5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-glyoxalhydrat und rührt 15 Minuten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 24 g = 99% d. Th.; Fp = 201-204°C.To a heated to 70 ° C solution of 250 ml of ethanol and 9.6 g (0.05 mol) of 3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamine are added 19.1 g (0.058 1 mol (2H-5-benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl) -glyoxalhydrat and stirred for 15 minutes After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and dried.
Yield: 24 g = 99% of theory. Th .; Mp = 201-204 ° C.

Reduktion der Schiffschen Base zu 1-[2n-5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8- yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylamino-phenyl)-2-methyl-2-propylaminolethanolReduction of Schiff base to 1- [2n-5-benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-8- yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylamino-phenyl) -2-methyl-2-propylaminolethanol

24 g der Schiffschen Base (0,0495 mol) werden in einer Mischung von 120 ml Ethanol/120 ml Dioxan suspendiert und innerhalb von 30 Minuten bei 10-20°C mit 2 g NaBH4 versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Aceton wird 30 Minuten nachgerührt, mit 300 ml Essigester verdünnt, die Essigesterphase zweimal mit ∼ 200 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand wird mit Alkohol/Aceton durch Ansäuern mit konz. Salzsäure das Dihydrochlorid isoliert und abgesaugt.
Ausbeute: 17,5 g = 62,6% d. Th.; Fp = 180-185°C.24 g of Schiff's base (0.0495 mol) are suspended in a mixture of 120 ml of ethanol / 120 ml of dioxane and 2 g of NaBH 4 are added over 30 minutes at 10-20 ° C. and stirred for one hour. After addition of 10 ml of acetone is stirred for 30 minutes, diluted with 300 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate phase washed twice with ~ 200 ml of water, dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. From the residue with alcohol / acetone by acidification with conc. Hydrochloric acid, the dihydrochloride isolated and filtered with suction.
Yield: 17.5 g = 62.6% d. Th .; Mp = 180-185 ° C.

Abspaltung der Schutzgruppen zur TitelverbindungCleavage of the protecting groups to the title compound

3,5 g der vorstehend erhaltenen Benzylverbindung (0,0066 Mol) werden in 75 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, abgesiebt und die ausgefallenen Kristalle abgetrennt.
Ausbeute: 2,4 g = 82,8% d. Th.; Fp = 216-218°C (Hydrochlorid).3.5 g of the benzyl compound obtained above (0.0066 mol) are hydrogenated in 75 ml of methanol with the addition of 0.5 g of Pd / C at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is concentrated, sieved and the precipitated crystals are separated off.
Yield: 2.4 g = 82.8% d. Th .; Mp = 216-218 ° C (hydrochloride).

Beispiel 2Example 2 1-[2-H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n- butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol

Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 189-190°C (Methansulfonat). The preparation of the titrel compound is carried out in analogy to the procedure in Example 1. mp = 189-190 ° C (methanesulfonate).  

Beispiel 3Example 3 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)- 2-methyl-2-butylamino]ethanol1- [3- (4-methoxybenzyl-amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) - 2-methyl-2-butylamino] ethanol

Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 154-155°C (Acetat).The preparation of the titrel compound is carried out in analogy to the procedure in Example 1. mp = 154-155 ° C (acetate).

Beispiel 4Example 4 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) - 2-methyl-2-propylamino] ethanol

Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 202-205°C (Hydrochlorid).The preparation of the titrel compound is carried out in analogy to the procedure in Example 1. mp = 202-205 ° C (hydrochloride).

Beispiel 5Example 5 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4- methoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1. Fp = 175-179°C (Hydrochlorid).The preparation of the title compound is carried out in analogy to the procedure under Example 1. mp = 175-179 ° C (hydrochloride).

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können. As has been found, the compounds of general formula 1 are distinguished through a variety of applications in the therapeutic field. To emphasize are such applications, for which the Compounds of formula 1 according to the invention due to their pharmaceutical Efficacy as a betamimetic preferably can be applied.  

Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (Erschlaffung des Bronchialmuskels), die Behandlung der endzündlichen Komponente in der COPD, die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.These are, for example, the therapy of bronchial asthma (relaxation of the Bronchial muscle), the treatment of the inflammatory component in COPD, the inhibition of early onset labor in obstetrics (tocolysis), the Restoration of sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block as well the correction of bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), the therapy circulatory shock (vasodilation and cardiac output increase) as well as the treatment of itching and inflammation of the skin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.The compounds of general formula 1 may be used alone or in combination with Other active compounds of the formula 1 according to the invention are used. Optionally, the compounds of general formula 1 can also be used in Combination with other pharmacologically active agents are used. These are in particular anticholinergics, if necessary other Betamimetics, antiallergics, PAF antagonists, leukotriene antagonists and Steroids and drug combinations thereof.

Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.Examples of anticholinergics include ipratropium bromide, Oxitropium bromide and in particular the tiotropium bromide. Pharmaceutical combinations in addition to the compounds of the invention Formula 1 containing tiotropium bromide as another active ingredient particularly preferred according to the invention. This combination is special Importance in the treatment of asthma or COPD, especially COPD.

Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Suitable application forms for the application of the compounds of formula 1 are For example, tablets, capsules, suppositories, solutions, etc. The proportion of pharmaceutically active compound (s) should each range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50 wt .-% of the total composition. Corresponding tablets, for example, by mixing the or Active ingredients with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as Corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate become. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with commonly used in dragee coatings, For example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar, to be produced. To achieve a depot effect or to avoid  of incompatibilities, the core can also consist of several layers. Similarly, the dragee cover to achieve a depot effect from consist of several layers, those mentioned above in the tablets Excipients can be used.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. B. flavorings, such as vanillin or orange extract. You can also use suspension aids or Thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example Condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.

Lösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.Solutions are in the usual way, for. B. with the addition of isotonic agents, Preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, in the Use of water as a diluent, optionally organic Solvent can be used as a solubilizer or Hilflösemittel, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active substances or combinations of active substances containing capsules can be prepared, for example, by the Ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and mixes in Encapsulating gelatin capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.As auxiliaries, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), vegetable oils Origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg Ethanol or glycerol), excipients such. Natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg highly dispersed Silicic acid and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose) Emulsifying agents (eg lignin, Sufita liquors, methylcellulose, starch and Polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g., magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ. The application is carried out in the usual way, in the treatment of asthma or COPD preferably by inhalation.  

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, of course, the tablets can except the mentioned carriers and additives, such. As sodium citrate, calcium carbonate and Dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Furthermore you can Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc for tableting be used. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients can except the abovementioned excipients with different flavor enhancers or Dyes are added.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im µg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des µg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.The dosage of the compounds according to the invention is naturally very strong Depending on the type of application and the disease to be treated. In case of inhalation Application, the compounds of formula 1 are already distinguished at doses in the μg Range by a high effectiveness. Also above the μg range, let the compounds of formula 1 make sense. The dosage can then for example, also in the gram range.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following formulation examples illustrate the present invention without However, to limit their scope:

Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical Formulation Examples A)A)

Tablettentablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 100 mg100 mg Milchzuckerlactose 140 mg140 mg Maisstärkecorn starch 240 mg240 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 mg5 mg 500 mg           500 mg         

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. The finely ground active ingredient, lactose and part of the corn starch will be mixed together. The mixture is sifted, followed by a solution of polyvinylpyrrolidone in water moistened, kneaded, wet granulated and dried. The granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture becomes tablets of suitable form and Size pressed.  

B)B)

Tablettentablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 80 mg80 mg Milchzuckerlactose 55 mg55 mg Maisstärkecorn starch 190 mg190 mg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 35 mg35 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Natrium-carboxymethylstärkeSodium carboxymethyl starch 23 mg23 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg2 mg 400 mg           400 mg         

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active ingredient, part of the corn starch, lactose, microcrystalline Cellulose and polyvinyl pyrrolidone are mixed together, the mixture sieved and processed into granules with the remainder of the corn starch and water, which is dried and sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixes and compresses the mixture into tablets suitable size.

C)C)

Ampullenlösungampoule solution Wirkstoffactive substance 50 mg50 mg Natriumchloridsodium chloride 50 mg50 mg Aqua pro inj.Aqua pro inj. 5 ml5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.The active ingredient is at intrinsic pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water dissolved and treated with sodium chloride as isotonic. The resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules bottled, which are then sterilized and sealed. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active substance.

D)D)

Dosieraerosolmetered dose inhaler Wirkstoffactive substance 0,0050.005 Sorbitantrioleattrioleate 0,10.1 Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3Monofluorotrichloromethane and difluorodichloromethane 2: 3 ad 100ad 100

Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew.-%).The suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per Actuation are preferably given 50 ul suspension. The active ingredient can if desired, also be metered higher (eg 0.02 wt .-%).

E)e)

Lösungen (in mg/100 ml)Solutions (in mg / 100 ml) Wirkstoffactive substance 333.3 mg333.3 mg Tiotropiumbromidtiotropium 333.3 mg333.3 mg Benzalkoniumchloridbenzalkonium chloride 10.0 mg10.0 mg EDTAEDTA 50.0 mg50.0 mg HCl (1n)HCl (1n) ad pH 3.4ad pH 3.4

Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.This solution can be prepared in the usual way.

F)F)

Inhalationpulverinhalation powder Wirkstoffactive substance 6 µg6 μg Tiotropiumbromidtiotropium 6 µg6 μg Lactose MonohydratLactose monohydrate ad 25 mgad 25 mg

Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.The preparation of the inhalation powder is carried out in the usual manner Mixing the individual ingredients.

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
R1 eine Gruppe
wobei
R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff
oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist,
bedeuten. 1. Compounds of the general formula 1
wherein
R 1 is a group
in which
R 3 is benzyl, which may optionally be substituted by methoxy;
R 4 is hydrogen
or
R 3 and R 4 together form a -CO-CH 2 -O- bridge, wherein the carbonyl group of this bridge is bonded to the nitrogen,
R 2 is a radical selected from
in which
R 5 is dimethylamino, methoxy or butoxy;
X is a nitrogen or a carbon,
R 6 if X is nitrogen, methoxyphenyl or if X is carbon, a fused phenyl ring, which is also linked to X,
mean. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.2. Compounds of general formula 1 according to claim 1,
wherein
R 1 is a radical selected from
R 2 is a radical selected from
mean. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3,
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten. 3. Compounds of general formula 1 according to one of claims 1, 2 or 3,
wherein
R 1 is a radical selected from
R 2 is a radical selected from
mean. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppe im Rest R1 zur Aminogruppe ortho- oder metaständig ist.4. Compounds of general formula 1 according to one of claims 1 to 4, characterized in that the hydroxy group in the radical R 1 to the amino group is ortho or metastatic. 5. 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol;5. 1- [3- (4-methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2- methyl-2-butylamino] ethanol; 6. 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,6. 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N- dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 7. 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,7. 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2- methyl-2-propylamino] ethanol, 8. Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.8. Compounds of formula 1 according to one of claims 1 to 6 in the form of single optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or Racemates and in the form of the free bases or the corresponding Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. 9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.9. Use of a compound of general formula 1 according to one of Claims 1 to 8 as a medicament. 10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Betamimetika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.10. Use of a compound of general formula 1 according to one of Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of Diseases in which betamimetics have a therapeutic benefit can. 11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchialasthma (Erschlaffung des Bronchialmuskels), der endzündlichen Komponente in der COPD, verfrüht einsetzenden Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), atrio-ventrikulärem Block sowie bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) und von Juckreiz und Entzündungen der Haut.11. Use of a compound of general formula 1 according to one of Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of Bronchial asthma (relaxation of the bronchial muscle), the inflammatory Component in COPD, premature labor in obstetrics (Tocolysis), atrio-ventricular block and bradycardial arrhythmia (Antiarrhythmic), circulatory shocks (vasodilation and increase of the Cardiac output) and itching and inflammation of the skin. 12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 12. Pharmaceutical preparations containing as active ingredient one or more Compounds of general formula 1 according to one of claims 1 to 8 optionally in combination with customary auxiliaries and / or carriers.   13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Anticholinergika, Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien- Antagonisten und Steroide.13. Pharmaceutical preparations according to claim 12, characterized that these in addition to one or more of the compounds of formula 1 further contain at least one further active ingredient which is selected from the group anticholinergics, betamimetics, antiallergic drugs, PAF antagonists, leukotriene Antagonists and steroids. 14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner Tiotropiumbromid als Wirkstoff enthalten.14. Pharmaceutical preparations according to claim 13, characterized that these in addition to one or more of the compounds of formula 1 further Tiotropium bromide as an active ingredient.
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