WO2026046292A1 - 白介素-23受体的肽抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

白介素-23受体的肽抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途

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李小平
傅灵
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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中所述肽化合物具有式(I)的氨基酸序列：Xa1-Xa2-Xa3-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Xa11-Xa12-Xa13 (I)，按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂在制备预防和治疗受试者患病组织中过度表达IL-23的疾病或病症药物中的应用。

Description

白介素-23受体的肽抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂在制备预防和治疗受试者患病组织中过度表达IL-23的疾病或病症药物中的应用。
背景技术
白介素-23(IL-23)细胞因子已被认为在诸如多发性硬化、哮喘、类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病(IBD)等自身免疫性疾病的发病机理中发挥决定性作用。急性和慢性IBD小鼠的模型研究显示IL-23R和下游效应细胞因子在疾病发病机制中起主要作用。IL-23R在多种适应性免疫细胞和固有免疫细胞上表达，所述细胞包括Th17细胞、γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞、巨噬细胞和固有淋巴细胞，这些细胞在肠中大量存在。在肠粘膜表面，发现IL-23R基因表达和蛋白水平在IBD患者中升高。研究认为IL-23通过促进产生IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)的病原性CD4+T细胞群体的发展来介导该作用。
产生的IL-23在肠中富集，其通过对辅助性T细胞1(Th1)和Th17相关细胞因子的作用以及抑制肠中的调节性T细胞应答(其利于炎症)，通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性的肠炎通路在调节耐受性和免疫性之间的平衡中发挥关键作用。另外，IL-23受体(IL-23R)的多形现象已与炎性肠病(IBD)的易感性相关，进一步确立了IL-23路径在肠稳态中的关键作用。
银屑病为一种影响2％至3％总人群的慢性皮肤病，已表明其由身体T细胞发炎反应机制介导。IL-23是数种白细胞介素之一，被认为是银屑病发病机理的关键角色，据称其经由诱导白介素-17、调节记忆T细胞，以及活化巨噬细胞来维持慢性自身免疫性炎症。已表明IL-23和IL-23R的表达在银屑病患者组织中增加，并且中和IL-23的抗体显示银屑病动物模型中银屑病发展的IL-23依赖性抑制。
IL-23是由独特的p19亚基和IL-12的p40亚基组成的异二聚体，其是参与产生干扰素-γ(IFN-γ)的辅助性T细胞1(TH1)发展细胞因子。尽管IL-23和IL-12均含有p40亚基，但是它们具有不同的表型特性。例如，IL-12缺陷型动物易患炎症性自身免疫性疾病，而IL-23缺陷型动物具有抗性，据推测是因为IL-23缺陷型动物的CNS中产IL-6、IL-17和TNF的CD4+T细胞数减少。IL-23与IL-23R结合，所述IL-23R是由IL-12Rβ1和IL-23R亚基组成的异二聚体受体。IL-23与IL-23R的结合激活Jak-stat信号转导分子，Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat3、Stat4和Stat5，尽管Stat4的激活实质上较弱，并且在对IL-23应答时相比于IL-12形成不同的DNA结合Stat复合物。IL-23R与Jak2组成性地结合，并且以配体依赖的方式与Stat3结合。相比于主要作用于初始CD4(+)T细胞的IL-12，IL-23优先作用于记忆性CD4(+)T细胞。
已鉴别出抑制IL-23路径的治疗部分，用于治疗IL-23相关疾病。已鉴定了与IL-23或IL-23R结合的大量抗体，包括已被批准用于治疗银屑病的乌司奴单抗(ustekinumab)(结合IL-23的人源化抗体)。最近已经鉴定了与IL-23R结合并抑制IL-23与IL-23R结合的多肽抑制剂。用乌司奴单抗和布雷奴单抗(briakinumab)(其靶向常见的p40亚基)以及tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和BI-655066(其靶向IL-23的独特p19亚基)进行的克罗恩病或银屑病的临床试验突出了IL-23信号转导的阻断在治疗人炎症性疾病中的潜能。虽然这些发现是有前景的，但是关于鉴定优先靶向肠中IL-23通路的稳定且选择性药剂仍具有挑战性，所述药剂可以用于治疗肠炎(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关病症)。
因此本领域仍然需要靶向IL-23通路的新疗法，其可以用来治疗和预防IL-23相关的疾病，包括与自身免疫相关的疾病。此外，特异性靶向来自肠腔侧IL-23R的化合物和方法可以为IBD患者提供治疗益处。本发明通过提供结合IL-23R以抑制与IL-23结合和信号转导并适于口服使用的新型肽抑制剂来解决这些需求。
发明内容
本发明公开了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，及其在治疗或预防包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病等疾病或病症中的用途。
本发明具体公开了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体。
作为本发明的更具体的第一技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中所述肽化合物具有式(I)的氨基酸序列：
Xa1-Xa2-Xa3-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Xa11-Xa12-Xa13    (I)
其中Xa1与Xa6各自独立地选自Pen、Pcn、Asn、Ala、Ala(3-amino)、Ala(2-ethyne)、Ala(3-azido)、Ala(2-ethene)、Val(2-ethene)、Asp、2,4-二氨基丁酸、Ser、Cys、Hcys、Glu，且Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环或者经L1形成环肽；在一些实施方案中，Xa1与Xa6各自独立地选自Pen、Asn、Ala、Ala(3-amino)、Ala(2-ethyne)、Ala(3-azido)、Ala(2-ethene)、Val(2-ethene)、Asp、2,4-二氨基丁酸、Ser、Cys、Hcys、Glu，且Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环；
Xa2选自Asn、His，或Asn、His的类似物；
Xa3选自Thr或Thr的类似物；
Xa4选自Trp或Trp的类似物；
Xa5选自Lys、Gln、Arg、Cit，或Lys、Gln、Cit、Arg的类似物；在一些实施方案中，Xa5选自Lys，Gln，Arg或Lys，Gln和Arg的类似物；
Xa7选自Phe或Phe的类似物；
Xa8选自Phe、Trp、2-Nal，或Phe、Trp、2-Nal的类似物；
Xa9选自Thp或Thp的类似物；
Xa10选自Glu、Cys，或Glu、Cys的类似物；
Xa11选自Asn、Lys，或Asn、Lys的类似物；
Xa12选自3-Pal、Phe、Asp，或3-Pal、Phe、Asp的类似物；
Xa13选自Sarc或Sarc的类似物；
L1选自W1-RL-W2；
RL选自键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基、-(OCH2CH2)a-，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-4个RL1取代；在一些实施方案中，RL选自键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-4个RL1取代；
a选自0-10的任意整数；
RL1各自独立地选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、COOH、NH2、-NH-C(＝O)-C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
W1、W2各自独立地选自键、C1-6亚烷基、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-，所述亚烷基中的一个或多个-CH2-任选被1-4个选自-O-、-S-、-NRW1-或-CO-的基团替代，所述亚烷基任选进一步被1-4个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、OH和NH2的取代基取代；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
并且所述肽化合物任选地与保护基团连接；
所述保护基团选自Ac、戊二酰基、琥珀酰基、NH2或OH；
作为选择，所述肽化合物任选地在Xa1处或在Xa5处缀合修饰性基团；或者作为选择，所述肽化合物任选地在Xa1处、Xa5处或Xa7处缀合修饰性基团；
条件是：所述肽化合物不选自如下结构：(Ac)Pen-Asn-Thr-Trp(CH3)-Lys(Ac)-Pen-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-Thp-Glu-Asn-[3-Pal]-Sarc(NH2)，其中Pen与Pen之间形成二硫键；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
进一步的，本发明所提供的一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述肽化合物具有式(I)的氨基酸序列：
Xa1-Xa2-Xa3-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Xa11-Xa12-Xa13    (I)
其中Xa1与Xa6各自独立地选自Pen、Asn、Ala、Ala(3-amino)、Ala(2-ethyne)、Ala(3-azido)、Ala(2-ethene)、Val(2-ethene)，且Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环；
Xa2选自Asn，His或Asn和His的类似物；
Xa3选自Thr或Thr的类似物；
Xa4选自Trp或Trp的类似物；
Xa5选自Lys或Lys的类似物；
Xa7选自Phe或Phe的类似物；
Xa8选自Phe，Trp，2-Nal或Phe，Trp和2-Nal的类似物；
Xa9选自Thp或Thp的类似物；
Xa10选自Glu或Glu的类似物；
Xa11选自Asn、Lys或Asn和Lys的类似物；
Xa12选自3-Pal、Phe、Asp或3-Pal、Phe和Asp的类似物；
Xa13选自Sarc或Sarc的类似物；
作为选择，Xa2、Xa3、Xa4、Xa5、Xa7、Xa8、Xa9、Xa10、Xa11、Xa12、Xa13中的任意氨基酸的残基经过L1链接从而形成肽环；
L1选自W1-RL-W2；
RL选自键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-4个RL1取代；
RL1各自独立地选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、COOH、NH2，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
W1、W2各自独立地选自键、C1-6亚烷基、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-，所述亚烷基中的一个或多个-CH2-任选被1-4个选自-O-、-S-、-NRW1-或-CO-的基团替代，所述亚烷基任选进一步被1-4个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、OH和NH2的取代基取代；
RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
并且所述肽化合物任选地与保护基团连接；
所述保护基团选自Ac、戊二酰基、琥珀酰基、NH2或OH；
条件是：所述肽化合物不选自如下结构：(Ac)Pen-Asn-Thr-Trp(CH3)-Lys(Ac)-Pen-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-Thp-Glu-Asn-[3-Pal]-Sarc(NH2)，其中Pen与Pen之间形成二硫键；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
作为本发明的更具体的第二技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中所述肽化合物具有式(II)的氨基酸序列：
Xa1-Xa2-Xa3-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Asn-(3-Pal)-Sarc(NH2)    (II)
其中，Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环或者经过L1链接形成肽环；
其他基团定义与前文任意技术方案一致；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据本发明的一种实施方案，式(II)所示的氨基酸序列中，Xa5选自Lys或Lys的类似物，其他基团定义与前文任意技术方案一致；在一种实施方案中，Xa5选自Lys(Ac)。
根据本发明的一种实施方案，式(II)所示的氨基酸序列中，Xa10选自Glu或Glu的类似物，其他基团定义与前文任意技术方案一致；在一种实施方案中，Xa10选自Glu。
根据本发明的一种实施方案，式(II)所示的氨基酸序列中，Xa5选自Lys或Lys的类似物，并且Xa10选自Glu或Glu的类似物，其他基团定义与前文任意技术方案一致；在一种实施方案中，Xa5选自Lys的类似物，并且Xa10选自Glu；在一种实施方案中，Xa5选自Lys(Ac)，并且Xa10选自Glu。
作为本发明的更具体的第三技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中肽化合物中的所述修饰性基团为 p选自0-50的任意整数，q选自0-50的任意整数；
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
进一步的，其中所述修饰性基团为p选自0-5的任意整数，q选自0-5的任意整数；
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
进一步的，其中所述修饰性基团为
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
作为本发明的更具体的第四技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中
Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构：
其中*端为Xa1端，Xa1与Xa2通过*位置连接，NH2末端与保护基团相连；或者*端为Xa1端，Xa1与Xa2通过*位置连接，NH2末端与保护基团相连或NH2末端缀合修饰性基团；
Xa2选自Asn、His，或His的类似物，所述His的类似物选自或者所述His的类似物选自或者所述His的类似物选自
Xa3选自Thr；
Xa4选自Trp的类似物，所述Trp的类似物选自
Xa5选自Lys，Gln，Arg，Cit，或Arg、Lys的类似物，所述Arg、Lys的类似物选自
或者作为选择，Xa5残基缀合修饰性基团；
Xa7选自Phe或Phe的类似物，所述Phe的类似物选自
或者作为选择，Xa7残基缀合修饰性基团；
Xa8选自Phe，Trp，2-Nal，或Phe，Trp和2-Nal的类似物；所述Phe，Trp和2-Nal的类似物选自或者选自
Xa9选自Thp或Thp的类似物，所述Thp的类似物选自
Xa10选自Glu或Cys；
Xa11选自Asn或Lys；
Xa12选自3-Pal或Phe；
其他基团定义与前文任意技术方案一致；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
进一步的，本发明所提供的一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，所述肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体中，Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构：
其中*端为Xa1端，Xa1与Xa2通过*位置连接，NH2末端与保护基团相连；
Xa2选自Asn、His或His的类似物，所述His的类似物选自
Xa4选自Trp的类似物，所述Trp的类似物选自
Xa5选自Lys，Gln，Arg或Arg的类似物，所述Arg的类似物选自
Xa7选自Phe或Phe的类似物，所述Phe的类似物选自
Xa8选自Phe，Trp，2-Nal或Phe，Trp和2-Nal的类似物；所述Phe，Trp和2-Nal的类似物选自
Xa9选自Thp或Thp的类似物，所述Thp的类似物选自
Xa10选自Glu或Cys；
Xa11选自Asn或Lys；
Xa12选自3-Pal或Phe；
其他基团定义与前文任意技术方案一致；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
进一步的，本发明所提供的一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，所述肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体中，
Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构： 或者Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构： 或者Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构：
其中*端为Xa1端，Xa1与Xa2通过*位置连接，NH2末端与保护基团相连；
Xa2选自Asn、His或His的类似物，所述His的类似物选自
Xa4选自Trp的类似物，所述Trp的类似物选自
Xa5选自Lys，Gln，Arg或Arg的类似物，所述Arg的类似物选自
Xa7选自Phe或Phe的类似物，所述Phe的类似物选自 在一些实施方案中，Xa7选自Phe或Phe的类似物，所述Phe的类似物选自
Xa8选自Phe，Trp，2-Nal或Phe，Trp和2-Nal的类似物；所述Phe，Trp和2-Nal的类似物选自或者所述Trp的类似物选自
Xa9选自Thp或Thp的类似物，所述Thp的类似物选自
Xa10选自Glu或Cys；
Xa11选自Asn或Lys；
Xa12选自3-Pal或Phe；
其他基团定义与前文任意技术方案一致；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
作为本发明的更具体的第五技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，所述肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体中，
L1选自键、乙烯基、丙烯基、丁烯基、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-(CH2)r-、-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-NH-C(＝O)-(CH2)r-、-C(＝O)-(CH2)-(OCH2CH2)a-NH-；
进一步，所述肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中L1选自键、乙烯基、丙烯基、丁烯基、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-(CH2)r-、-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-、C1-2亚烷基、-C(＝O)-(CH2)r-NH-、或者L1选自
r选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
a选自3、4、5或6；
其他基团定义与前文任意技术方案一致；
按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
作为本发明的更具体的第六技术方案，本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中所述肽化合物选自以下表一中结构之一：
表一：





按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据本发明的一种实施方案，所述环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体是环肽化合物的盐；在一些实施方案中，是环肽化合物的乙酸盐。
根据本发明的一种实施方案，所述环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体是化合物1-化合物32的盐；在一些实施方案中，是化合物1-化合物32的乙酸盐。
根据本发明的一种实施方案，本发明活性成分M选自如下化合物：
根据本发明的一种实施方案，本发明活性成分M为化合物5的乙酸盐、化合物6的乙酸盐、化合物8的乙酸盐、化合物9的乙酸盐、化合物11的乙酸盐、化合物16的乙酸盐。
本发明提供了一种配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中，所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述活性成分M如前述任一种实施方案所述，其质量百分含量为0.5％-60％；在一些实施方案中为0.5％-55％；在一些实施方案中为0.5％-50％；在一些实施方案中为0.5％-45％；在一些实施方案中为0.5％-40％；在一些实施方案中为0.5％-30％；在一些实施方案中为1％-30％；在一些实施方案中为2％-30％；在一些实施方案中为2％-20％；在一些实施方案中为2％-15％。
根据发明的一种实施方案，上述配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂中，赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，上述配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂中，赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，上述配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂中，赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，上述配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂中，赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，吸收促进剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其可药用盐、4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸或其可药用盐、月桂酰-L-肉碱或其盐酸盐、辛酸钠、癸酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、沙波立沙钠、蔗糖月桂酸酯、癸酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；在本发明的一种实施方案中，吸收促进剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸或其可药用盐、4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸或其可药用盐、月桂酰-L-肉碱或其盐酸盐、辛酸钠、癸酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、癸酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；在本发明的一种实施方案中，吸收促进剂选自辛酸钠、癸酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、癸酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；在本发明的一种实施方案中，吸收促进剂选自辛酸钠、癸酸钠、癸酸中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糊精、蔗糖、右旋糖、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化镁中的一种或多种；根据发明的一种实施方案，填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、乳糖、甘露醇、山梨醇、改性淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、淀粉浆、明胶、海藻酸钠、纤维素衍生物中的一种或多种；所述纤维素衍生物选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或多种；根据发明的一种实施方案，粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、纤维素衍生物中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙中的一种或多种；根据发明的一种实施方案，崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
根据发明的一种实施方案，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇中的一种或多种；根据发明的一种实施方案，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇中的一种或多种。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，按照游离碱形式的含量计，其单剂量形式中，活性成分M的量为1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、125mg、150mg、160mg、200mg、400mg、600mg、800mg。
在一些实施方案中，本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，按照游离碱形式的含量计，其单剂量形式中，活性成分M的量为0.5-800mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-600mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-400mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-300mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-200mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-160mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-150mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-125mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-120mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-100mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-80mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-60mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-50mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为0.5-40mg；
在一些实施方案中，本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，其单剂量形式中，活性成分M的量为0.5mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为1mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为5mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为10mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为20mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为25mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为40mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为50mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为60mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为80mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为100mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为120mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为125mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为150mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为160mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为200mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为250mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为300mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为350mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为400mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为450mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为500mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为550mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为600mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为650mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为700mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为750mg；在一些实施方案中，活性成分M的量为800mg。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，其单剂量形式选自片剂、胶囊剂。
根据本发明的一种实施方案，其单剂量形式选自片剂。
本发明还提供如上所述的药物组合物或药物制剂在制备预防和治疗受试者患病组织中过度表达IL-23的疾病或病症药物中的应用。进一步地，所述过度表达IL-23的疾病或病症包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物或人过度表达IL-23的疾病或病症的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任一技术方案所述的药物组合物或药物制剂。进一步地，所述过度表达IL-23的疾病或病症包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述“肽”广义上是指两个或更多个氨基酸通过肽键连接在一起的序列。应理解该术语既不暗示特定长度的氨基酸聚合物，也不旨在暗示或区分多肽是否是使用重组技术、化学合成或酶合成产生的或是否为天然存在的。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。可以使用本领域已知的标准方法制备本发明公开的化合物的放射性标记的化合物。
本发明所述“二聚体”广义上是指包含两个或更多个单体亚基的肽。某些二聚体包含两个DRP。本发明的二聚体包括同源二聚体和异源二聚体。二聚体的单体亚基可以在其C-端或N-端处连接，或者其可以经由内部氨基酸残基连接。二聚体的各单体亚基可以通过同一位点连接，或者各自可以通过不同位点(例如，C-端、N-端或内部位点)连接。
本文使用的术语“环化”或“形成肽环”是指这样的反应：其中多肽分子的一部分与所述多肽分子的另一部分连接形成一个闭合环，或者多肽分子的一部分与所述多肽分子的其他几部分连接形成多个闭合环，如通过形成二硫桥或其它类似键，或者通过linker连接。
发明所述“Ac”是指“乙酰基”；
本文所述的“衍生物”或“类似物”是指一种化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的产物。应当理解，如本文定义的肽化合物的氨基酸类似物在本发明的范围内。这种合适的修饰的氨基酸衍生物的示例包含一个或多个选自以下的修饰：N-末端和/或C-末端修饰；用一个或多个非天然氨基酸残基替换一个或多个氨基酸残基(例如用一个或多个等排或等电子氨基酸替换一个或多个极性氨基酸残基；用其它非天然的等排或等电子氨基酸替换一个或多个非极性氨基酸残基)；加入间隔物基团；用一个或多个氧化耐受性氨基酸残基替换一个或多个氧化敏感性氨基酸残基；用丙氨酸替换一个或多个氨基酸残基，用一个或多个D-氨基酸残基替换一个或多个L-氨基酸残基；双环肽配体中一个或多个酰胺键的N-烷基化；用替代键(surrogate bond)替换一个或多个肽键；肽骨架长度修饰；用另一个化学基团替代或取代一个或多个氨基酸残基的α-碳上的氢，用合适的胺、硫醇、羧酸和酚反应性试剂修饰氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸/天冬氨酸和酪氨酸等，以功能化所述氨基酸，和引入或替换氨基酸，以引入适合于官能化的正交反应性，例如携带叠氮化物或炔烃基团的氨基酸分别允许用携带炔烃或叠氮化物的部分进行官能化。
除非特别说明，所有氨基酸均以L-构型使用。
部分常见氨基酸名称及其三字母缩写和单字母缩写见下表：
其他缩写及对应结构见下表：

“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
本发明中，JNJ-2113是PCT公开专利WO2021146441中的肽#104。
附图说明
图1为化合物口服给药后对IL-17A的抑制效果图。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过质谱(MS)来确定的。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
简写说明：
DCM：二氯甲烷
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
MeOH：甲醇
TFA：三氟乙酸
DMSO:二甲基亚砜
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑
HOAT:N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
中间体1:
第一步:将亚硝酸钠(42.14g,610.7mmol)加入到DMF(300mL)和水(400mL)中，氮气置换后在0℃下滴加盐酸(2mol/L,103mL)，然后将化合物1a(10g,76.3mmol)溶于DMF(300mL)，在2h内滴加到反应溶液中，将反应移动至室温搅拌过夜，点板检测到原料消耗完毕，加入水(2L)，使用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)，合并有机相并旋干，使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:1)得到化合物1b(7.4g,60.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝161.0[M+H]+.
第二步:将化合物1b(7.4g,45.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(7g,68.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(12g,55.2mmol)，反应搅拌过夜，然后加入二氯甲烷(100mL)稀释，用水洗涤三次(100mL)，然后将有机相浓缩得到化合物1c(10g,83.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.0[M+H]+.
第三步:将(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(14g,42.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气置换后加入DBU(6.43g,42.3mmol)并搅拌30min，然后将化合物1c(10g,38.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)滴加到反应中，继续搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并用5％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝3:1)得到化合物1d(12g,67.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝466.2[M+H]+.
第四步:将化合物1d(5g,10.74mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入(+)-1,2-双(2S,5S)-2,5-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(0.5g,0.69mmol)，使用高压釜填充氢气至压力约4.0bar，室温下搅拌3h，滤除固体，将反应溶液浓缩得到化合物1e(5g,99.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H]+.
第五步:将化合物1e(5g,10.69mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入钯碳(10％,1g)，于氢气环境下搅拌过夜，然后滤除固体，将反应溶液旋干得到化合物1f(3.2g,89.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.2[M+H]+.
第六步:将化合物1f(3.2g,9.60mmol)添加到二氯甲烷(30mL)中，滴加三氟乙酸(10mL)，反应在室温下搅拌2h，LCMS监测到原料消耗完毕，直接旋干得到化合物1g粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+.
第七步:将化合物1g(2.2g,9.43mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.58g,37.7mmol)和水(20mL)，反应在室温下搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)出杂质，然后用稀盐酸(1N)调节水相pH至中性，产物析出，过滤后干燥得到化合物1h(2g,96.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝220.1[M+H]+.
第八步:将化合物1h(2g,9.12mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入碳酸氢钠(3.83g,45.6mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.6g,13.7mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应完毕后滴加稀盐酸调节pH至中性，40℃下真空浓缩旋去大部分乙腈，过滤收集固体得到产物粗品，使用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到中间体1(2.5g,62.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.87(d,2H),7.68-7.57(m,3H),7.54-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.06(d,1H),6.99-6.90(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.21-3.93(m,3H),3.43-3.25(m,2H),2.47(s,3H).
中间体2：
第一步：将化合物2a(10.0g,75.65mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，SnCl4(23.7g,90.78mmol)滴加至上述反应液，降温至0℃。5min后，滴加1,1-二氯二甲醚(9.6g,83.22mmol)，0℃下搅拌3h。反应结束后，向反应体系内加入200mL水，所得溶液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(EA:PE＝1:50)得到化合物2b(4.1g,33.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝161.1[M+H]+。
第二步：将(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(9.9g,29.93mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气置换后加入DBU(4.9g,32.42mmol)并搅拌30min，然后将化合物2b(4.0g,24.94mmol)溶于二氯甲烷(100mL)滴加到反应中，搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并用5％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:1)得到化合物2c(6.1g,66.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝366.2[M+H]+。
第三步：将化合物2c(6.0g,16.42mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入(+)-1,2-双(2S,5S)-2,5-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(0.6g,0.84mmol)，使用高压釜填充氢气至压力约4.0bar，室温下搅拌3h，滤除固体，将反应溶液浓缩得到化合物2d(5.9g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝368.2[M+H]+。
第四步：将化合物2d(5.9g,9.08mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入钯碳(10％,1g)，于氢气环境下搅拌过夜，然后滤除固体，将反应溶液旋干得到化合物2e(3.5g,93.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+。
第五步：将化合物2e(3.5g,15.00mmol)溶于四氢呋喃(35mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.4g,59.71mmol)和水(25mL)，反应在室温下搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)出杂质，然后用稀盐酸(1N)调节水相pH至中性，产物析出，过滤后干燥得到化合物2f(2.8g,85.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝220.1[M+H]+。
第六步：将化合物2f(2.7g,12.31mmol)溶于乙腈(25mL)和水(25mL)的混合溶液中，加入碳酸氢钠(10.3g,123.10mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.0g,14.77mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应完毕后滴加稀盐酸调节pH至中性，40℃下真空浓缩旋去大部分乙腈，过滤收集固体得到产物粗品，使用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝12:1)得到中间体2(1.3g,23.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,2H),7.60-7.48(m,2H),7.37(t,2H),7.26(q,2H),6.94-6.78(m,3H),4.46-4.21(m,2H),4.14(dt,2H),3.13(dd,1H),2.86(dd,1H),2.67(s,4H),1.71(s,4H).
中间体3：
第一步：将化合物3a(10.0g,73.43mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，TiCl4(25.5g,134.38mmol)滴加至上述反应液，降温至0℃。5min后，滴加1,1-二氯二甲醚(9.4g,81.51mmol)，0℃下搅拌3h。反应结束后，向反应体系内加入200mL水，所得溶液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(EA:PE＝1:4)得到化合物3b(5.58g,46.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝163.2[M+H]+。
第二步：将化合物3b(3.0g,18.27mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g,21.91mmol)、碳酸钾(5.1g,36.54mmol)、碘化钠(0.8g,5.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，25℃下搅拌16h。反应结束后，加水100mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(EA:PE＝4:1)得到化合物3c(4.9g,87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝306.1[M+H]+。
第三步：将(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(6.2g,18.74mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气置换后加入DBU(3.1g,20.31mmol)并搅拌30min，然后将化合物3c(4.8g,15.62mmol)溶于二氯甲烷(100mL)滴加到反应中，搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并用5％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝3:1)得到化合物3d(6.1g,76.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝511.1[M+H]+。
第四步：将化合物3d(6.0g,11.71mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入(+)-1,2-双(2S,5S)-2,5-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(0.6g,0.83mmol)，使用高压釜填充氢气至压力约4.0bar，室温下搅拌3h，滤除固体，将反应溶液浓缩得到化合物3e(5.9g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.2[M+H]+。
第五步：将化合物3e(5.9g,11.46mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入钯碳(10％,1g)，于氢气环境下搅拌过夜，然后滤除固体，将反应溶液旋干得到化合物3f(3.7g,84.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.4[M+H]+。
第六步：将化合物3f(3.7g,9.72mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.2g,48.6mmol)和水(25mL)，反应在室温下搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)出杂质，然后用稀盐酸(1N)调节水相pH至中性，产物析出，过滤后干燥得到化合物3g(3.2g,89.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+。
第七步：将化合物3g(2.7g,7.41mmol)溶于乙腈(25mL)和水(25mL)的混合溶液中，加入碳酸氢钠(6.2g,74.16mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.3g,9.63mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应完毕后滴加稀盐酸调节pH至中性，40℃下真空浓缩旋去大部分乙腈，过滤收集固体得到产物粗品，使用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到中间体3(2.7g,62.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝587.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),7.88(d,2H),7.67(s,2H),7.41(d,2H),7.36-7.24(m,2H),7.03-6.88(m,2H),6.65(d,1H),4.26-4.09(m,4H),3.91(s,2H),3.28(s,2H),2.99(d,1H),2.90-2.68(m,5H),2.51(s,1H),1.98(s,2H),1.39(s,9H).
中间体4：
第一步：将化合物4a(2.0g,14.09mmol)、N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(4.5g,28.18mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，加入碳酸钾(3.9g,28.18mmol)，80℃与微波中搅拌2h。反应结束后，向反应体系内加入20mL水，所得溶液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:PE＝4:1)得到化合物4b(0.9g,24.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝267.2[M+H]+。
第二步：将(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(6.1g,18.47mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气置换后加入DBU(3.1g,20.02mmol)并搅拌30min，然后将化合物4b(4.1g,15.40mmol)溶于二氯甲烷(100mL)滴加到反应中，搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并用5％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝3:1)得到化合物4c(4.5g,62.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H]+。
第三步：将化合物4c(4.4g,9.33mmol)溶于甲醇(40mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入(+)-1,2-双(2S,5S)-2,5-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(0.6g,0.83mmol)，使用高压釜填充氢气至压力约4.0bar，室温下搅拌3h，滤除固体，将反应溶液浓缩得到化合物4d(4.3g,97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝474.2[M+H]+。
第四步：将化合物4d(4.3g,9.08mmol)溶于甲醇(50mL)二氯甲烷(20mL)的混合溶液中，加入钯碳(10％,1g)，于氢气环境下搅拌过夜，然后滤除固体，将反应溶液旋干得到化合物4e(2.9g,94.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.3[M+H]+。
第五步：将化合物4e(3.0g,8.84mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.9g,37.6mmol)和水(25mL)，反应在室温下搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)出杂质，然后用稀盐酸(1N)调节水相pH至中性，产物析出，过滤后干燥得到化合物4f(2.4g,83.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝326.2[M+H]+。
第六步：将化合物4f(2.4g,7.38mmol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入碳酸氢钠(6.2g,73.8mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.2g,9.59mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应完毕后滴加稀盐酸调节pH至中性，40℃下真空浓缩旋去大部分乙腈，过滤收集固体得到产物粗品，使用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到中间体4(1.9g,47.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝548.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.02(d,1H),7.88(d,2H),7.73(d,1H),7.66-7.58(m,3H),7.41(t,2H),7.30(dd,2H),6.93(s,1H),6.70(d,1H),4.24-4.09(m,6H),3.26(q,2H),3.02(dd,1H),2.87-2.75(m,1H),1.37(s,9H).
中间体5：
第一步：将已知化合物5a(5g，0.043mol)加入到三氟乙醇中(50mL)，再加入叔丁基异氰(7.15g，0.086mol)和乙酸铵(13.3g，0.172mol)，室温反应3d。TLC示反应完全，反应液浓缩至干，C18反相柱纯化，流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)，(A/B＝35/65)分离提纯得到化合物5b(9.5g，收率：85％)。
LCMS m/z＝259.2[M+1]+。
第二步：将化合物5b(7.5g，0.029mol)加入到6N HCl中(75mL)，100℃反应过夜，LCMS示原料反应完全。浓缩至干，C18反相柱纯化，流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)，(A/B＝5/95)分离提纯得到化合物5c(4.6g，收率：98％)。
LCMS m/z＝162.1[M+1]+。
第三步：将化合物5c(4.6g，0.028mol)加入到乙腈(46mL)和水(46mL)中，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(Fmoc-Osu)(10.5g，0.03mol)和碳酸氢钠(24.4g，0.28mol)，室温反应过夜。LC-MS监测反应完全，用1N HCl调PH至5-6，浓缩除去乙腈，加乙酸乙酯(200mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物5d(6.3g，收率：58％)。
LCMS m/z＝384.2[M+1]+。
第四步：将化合物5d(5.0g，0.013mol)加入到二氯甲烷(50mL)中，再分批加入间氯过氧苯甲酸85％(m-CPBA)(7.9g，0.039mol)室温反应过夜。LC-MS监测反应完全，用硫代硫酸钠溶液淬灭反应(100mL)，搅拌30min，加乙酸乙酯(200mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干。液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：8.54min)得到中间体5(3.5g,收率：64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(d,2H),7.60-7.58(d,2H),7.43-7.40(t,2H),7.34-7.31(t,2H),4.52-4.51(d,2H),4.22-4.19(t,1H),3.03(s,4H),2.60-2.50(m,4H).
LCMS m/z＝433.1[M+H2O]+。
中间体6:
第一步:将化合物6a(10.0g,51.28mmol)，环丙基硼酸(8.8g,102.56mmol)，碳酸铯(50.46g,153.84mmol)，加入到二氧六环(200mL)和水(40mL)中，加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.8g,5.13mmol)，氮气置换后在80℃下反应过夜，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:2)得到化合物6b(7.0g,86.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝158.1[M+H]+。
第二步:将DMF(6.5g,89.18mmol),在0℃的条件下滴入三氯氧磷(70mL)中，十分钟后在0℃的条件下将化合物6b(7.0g,44.59mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中，室温下反应1h，冰浴下用饱和碳酸氢钠中和到Ph＝7～8，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并旋干，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:2)得到化合物6c(4.5g,54.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝186.2[M+H]+。
第三步:将化合物6c(4.5g,24.32mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(10.6g,48.64mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶(3.6g,29.18mmol)，室温下反应2h，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并旋干，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝5:1)得到化合物6d(6.0g,86.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝230.2[M-56+H]+。
第四步:将(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(7.0g,21.05mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气置换后加入DBU(6.43g,42.3mmol)并搅拌30min，然后将化合物6d(6.0g,21.05mmol)溶于二氯甲烷(100mL)滴加到反应中，继续搅拌过夜，将反应混合物用二氯甲烷稀释(100mL)并用5％柠檬酸水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝3:1)得到化合物6e(5.7g,55.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝491.3[M+H]+。
第五步:将化合物6e(5.7g,11.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入(+)-1,2-双(2S,5S)-2,5-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(420mg,0.58mmol)，使用高压釜填充氢气至压力约2.5Mpa，室温下搅拌过夜，滤除固体，将反应溶液浓缩得到化合物6f(5.7g,99.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝493.2[M+H]+。
第六步:将化合物6f(3.0g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入三乙胺(3.1g,30.5mmol)，再加入碘代三甲硅烷(6.1g,30.5mmol)室温下搅拌16h，室温浓缩后加入甲醇(5mL)淬灭反应，使用C18反向柱分离纯化(含0.5％TFA水:乙腈＝3:10)得到化合物6g(1.5g,95.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.1[M+H]+。
第七步:将化合物6g(1.5g,5.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.58g,37.7mmol)和水(20mL)，反应在室温下搅拌2h，然后用稀盐酸(1N)调节水相pH至中性，直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝245.1[M+H]+。
第八步:向上一步得到的反应液加入碳酸氢钠(4.9g,58.0mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.9g,8.7mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应完毕后滴加稀盐酸调节pH至5～6，40℃下真空浓缩旋去大部分乙腈，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并旋干，使用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到中间体6(1.2g,两步收率44.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝467.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.63(d,2H),7.42-7.34(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.16-6.98(m,2H),6.88-6.80(m,1H),6.60(d,1H),4.22-4.14(m,3H),4.11-4.05(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
中间体7和中间体8：
第一步：将已知化合物7a(20g，0.09mol)加入到甲醇(46mL)和四氢呋喃(460mL)中，再加入氢氧化钠(3.6g，0.09mol)，室温反应18h。LCMS示原料反应完全，反应液浓缩至干，加水稀释(300mL)，用1N HCl调PH至5-6，加乙酸乙酯(300mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物7b(17.8g，收率：95％)。
LCMS m/z＝207.1[M+1]+。
第二步：将化合物7b(17.8g，0.086mol)加入到四氢呋喃中(1L)，降温至0℃，滴加硼烷二甲硫醚溶液(10mol/L，10mL)，滴毕反应2h，LCMS示原料反应完全。滴加甲醇(30mL)淬灭多余硼烷，浓缩至干，加乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物7c(15g，收率：91％)。
LCMS m/z＝215.2[M+23]+。
第三步：将吡啶(27.84g，0.352mol)加入到二氯甲烷(800mL)中，降温至-20℃，滴加三氟甲磺酸酐(94.8g，0.336mol)，滴毕，向体系中加入2-溴乙醇(40g，0.32mol)，-20℃搅拌30分钟，低温30℃浓缩除去二氯甲烷，残余物用MTBE溶解，过滤，母液低温25℃浓缩至干，取部分(59.2g，0.231mol)加入到7c(14.8g，0.077mol)的甲苯溶液中(440mL)，再加入DIEA(29.6g，0.231mol)，加毕，90℃搅拌过夜，TLC示原料反应完全。浓缩至干，加乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到化合物7d(21.6g，收率：94％)。
第四步：将化合物7d(21.6g，0.072mol)加入到四氢呋喃(430mL)中，再分批加入氢化锂铝(5.47g，0.144mol)，室温反应2h，TLC监测反应完全。缓慢滴加5.5mL水，再缓慢滴加5.5mL15％氢氧化钠溶液，最后再滴加16.5mL水，再加入无水硫酸钠搅拌30min，过滤，母液浓缩至干得到7e(15.9g，收率：81％)。
LCMS m/z＝271.2[M+1]+。
第五步：将化合物7e(12.5g，0.046mol)加入氨水(250mL)中，室温反应18h，TLC监测原料未反应完全。直接浓缩至干得到粗品7f，用于下一步反应。
LCMS m/z＝208.2[M+1]+。
第六步：将化合物7f粗品加入到乙腈(120mL)和水(120mL)中，再加入二碳酸二叔丁酯(10.0g，0.046mol)和碳酸钠(9.75g，0.092mol)，室温搅拌18h，浓缩出去乙腈，加乙酸乙酯(200mL)萃取，浓缩至干，柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到化合物7g(5.4g，收率：38％)。
LCMS m/z＝252.2[M+1-56]+。
第七步：将化合物7g(5.4g，0.017mol)加入到二氯甲烷(54mL)中，降温至0℃，加入四溴化碳(9.7g，0.28mol)和三苯基膦(7.7g，0.28mol)，室温反应18h，LCMS监测反应完全。浓缩至干，柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到7h(2.4g，收率：35％)。
LCMS m/z＝314.2[M+1-56]+。
第八步：将化合物7h(2.4g，0.006mol)加入到DMF(24mL)中，再加入二苯亚甲基甘氨酸甲酯(3.15g，0.012mol)和叔丁醇钾(1.74g，0.015mol)，室温反应18h，LCMS监测原料未反应完全。加乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，乙酸乙酯相用水反洗两次，浓缩至干，柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到7i(1.8g，收率：51％)。
LCMS m/z＝543.2[M+1]+。
第九步：将化合物7i(1.8g，3.3mmol)加入到四氢呋喃(32mL)中，再加入1N HCl(16mL)，室温反应1h，LCMS监测原料反应完全。碳酸钠水溶液调PH至8-9，加乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到7j(1.25g，收率：100％)。
LCMS m/z＝323.2[M+1-56]+。
第十步：将化合物7j(1.25g，3.3mmol)加入到甲醇(13mL)和水(4mL)中，再加入氢氧化锂(554mg，13.2mmol)，室温反应4h，LCMS监测原料反应完全。反应液直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝309.2[M+1-56]+。
第十一步：将上一步反应液用1N HCl调PH至5-6，再用碳酸氢钠水溶液调PH至8-9，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.3g，3.96mmol)和碳酸氢钠(2.77g，33mmol)，室温搅拌2h，LCMS示原料反应完全。用1N HCl调PH至7，加乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到消旋体1.8g，消旋体经手性拆分:仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:大赛璐AD-H(19mm×250mm)；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇；等度洗脱，流动相B含量25％；流量40ml/min。4.1min得到中间体7(P1)(730mg，收率：38％)和4.6min得到中间体8(P2)(750mg，收率：39％)。
中间体7 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.75(d,2H),7.60-7.57(t,2H),7.41-7.37(t,2H),7.32-7.29(t,2H),4.49-4.41(m,3H),4.23-4.20(t,1H),3.73 -3.68(m,6H),3.59-3.55(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.22-2.04(m,2H),1.45(s,9H).
LCMS m/z＝487.2[M+1-100]+。
中间体8 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(d,2H),7.59-7.56(t,2H),7.39-7.36(t,2H),7.30-7.27(t,2H),4.47-4.39(m,3H),4.22-4.19(t,1H),3.70-3.64(m,6H),3.57-3.53(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.20-2.03(m,2H),1.44(s,9H).
LCMS m/z＝487.2[M+1-100]+。
中间体9和中间体10:
第一步:将化合物9a(10.4g,70.5mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气置换后在零度下加入钛酸四异丙酯(4ml,13.6mmol)和滴加乙基溴化镁(58.67ml，176mmol)，升至室温反应过夜，反应结束后在零度下加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并旋干，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝1:5)得到化合物9b(7.0g,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.68(t,1H),3.47(s,1H),3.39(s,6H),1.88(d,2H),0.77(t,2H),0.45(t,2H).
第二步:将化合物9b(7.0g,47.95mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(14.53g，143.85mmol)，在零度下滴入甲磺酰氯(6.59g，57.54mmol)中，在室温下反应1h，冰浴下加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相并旋干，浓缩后得到化合物9c粗品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.69(t,1H),3.37(s,6H),3.01(s,3H),2.15(d,2H),1.30-1.26(m,2H),0.81(d,2H).
第三步:将上步化合物9c粗品溶于四氢呋喃/水(60mL/30ml)中，在零度下加入过氧单磺酸钾(24.91g,71.93mmol)，室温下反应过夜，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并旋干，甲基叔丁基醚重结晶得到化合物9d(4.8g,两步收率52％)。
LC-MS(ESI):m/z＝195.1[M+H]+。
第四步:将化合物9d(7.0g,36.08mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，氮气置换后加入二氯亚砜(3.26ml,45mmol)回流1小时，冷却至室温添加NCS(7.2g，54.12mmol)和10滴4M氯化氢-1,4-二氧六环，回流过夜，冷却至室温，添加甲醇(25ml)，继续反应1h，反应结束直接浓缩旋干，在零度下加入氯仿，过滤收集液体，浓缩得到化合物9e粗品。
LC-MS(ESI):m/z＝243.1[M+H]+
第五步:将化合物9e粗品溶于二氯甲烷(20mL)中，在零度下加入三乙胺(5.47g，54.12mmol)，在该温度下继续搅拌3h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩，用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝1:5)得到化合物9f(3.5g,两步收率66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝147.1[M+H]+
第六步:将化合物9f(3.0g,20.55mmol)溶于乙腈(50mL)中，添加碳酸氢钠(17.26g,205.5mmol)，再加入硫代乙酰胺(1.54g,20.55mmol)，在80℃下搅拌5h，过滤浓缩，用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝1:1)得到化合物9g(3g,79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝186.2[M+H]+。
第七步:将化合物9g(1g,5.38mmol)置于50ml圆底烧瓶，添加3M盐酸溶液(10mL)，在100℃下搅拌5h，反应结束，甲基叔丁基醚萃取，水相直接浓缩得化合物9h盐酸盐。
LC-MS(ESI):m/z＝148.2[M+H]+。
第八步:将化合物9h(1g,6.8mmol)置于50ml圆底烧瓶，加入三氟乙酸(5ml)和三苯基甲醇(2.12g,8.16mmol)，在室温下搅拌10min，旋干得目标化合物9i直接进行下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝388.5[M-H]+。
第九步:将上步化合物9i粗品溶于乙腈和水(50ml/10ml)，加入碳酸氢钠(5.7g，68mmol)和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.44g,10.2mmol)，在室温下搅拌3h，过滤加饱和食盐水(30ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，用硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到消旋体2.2g，两步收率：43％。消旋体经手性拆分:仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:大赛璐AD-H(19mm×250mm)；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇；等度洗脱，流动相B含量25％；流量40ml/min。3.8min得到中间体9(P1)(890mg)和4.2min得到中间体10(P2)(910mg)。
中间体9：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,2H),7.61-7.49(m,8H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,6H),7.22-7.14(m,3H),5.00(d,1H),4.34(d,2H),4.19(t,1H),3.88(d,1H),1.06-0.92(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.75-0.63(m,1H),0.28-0.19(m,1H).
中间体10：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,2H),7.59-7.54(m,8H),7.42-7.39(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,6H),7.21-7.13(m,3H),5.00(d,1H),4.34(d,2H),4.19(t,1H),3.89(d,1H),1.02-0.97(m,1H),0.86-0.74(m,1H),0.73-0.62(m,1H),0.26-0.20(m,1H).
中间体11:
第一步:将化合物11a(20.0g,59.6mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中，室温下加入环己烷(75ml)和叔丁基三氯乙酰亚胺酯(32.5g,149mmol)，升至30℃反应48小时，反应结束后直接减压浓缩，粗品经硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE＝10:90)得到化合物11b(23.2g,99.4％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,2H),7.61(d,2H),7.39(t,2H),7.31(t,2H),5.67(d,1H),4.40(ddd,3H),4.24(t,1H),2.76(t,2H),2.04(d,1H),1.50(s,9H).
第二步:将化合物11b(10.0g,25.5mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入硝酸银(434mg，2.55mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(5.46g，30.7mmol)，加完后于室温下反应过夜。反应结束后加水(500mL)淬灭，以乙酸乙酯(200mL×5)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝10:90)得到11c(10.5g,87.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.1[M+H]+。
第三步:于0℃下将化合物11d(9.00g,55.8mmol)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入咪唑(4.94g，72.6mmol)、碘(18.4g，72.6mmol)和三苯基膦(19.0g，72.6mmol)，加完后升至室温反应过夜。反应结束后加饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)和水(500mL)淬灭，以乙酸乙酯(200mL×5)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝50:50)得到11e(8.90g,63.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝272.0[M+H]+。
第四步:将锌粉(2.43g,37.2mmol)和碘(94.5mg,0.372mmol)加至圆底烧瓶中，氮气保护下用加热枪加热5分钟，冷却至室温后氮气保护三次，降至0℃后注射加入化合物11e(3.17g,11.7mmol)的DMF(50mL)溶液，升至室温反应约2小时。另将氰化亚铜(950mg,10.6mmol)和氯化锂(900mg,21.2mmol)加至圆底烧瓶中，氮气保护下升温至150℃反应2小时，降至室温后注射加入DMF(10mL)，继续搅拌10分钟，降至-15℃后，将锌粉活化的化合物11e的DMF溶液注射加入其中，5分钟后将化合物11c(5.00g,10.6mmol)的DMF(40mL)溶液注射加入其中，随后升至室温并搅拌反应过夜。反应结束后加水(500mL)淬灭，以乙酸乙酯(200mL×5)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝70:30)得到11f(3.47g,61.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.3[M+H]+。
第五步:将化合物11f(3.47g,6.49mmol)溶于乙酸乙酯(200ml)中，加入Pd/C(2.0g)，插入氢气球后于室温下反应过夜。TLC监测原料消失后直接过滤除去固体并用乙酸乙酯洗净，合并有机相后直接浓缩得到化合物11g的粗品(3.21g)。
LC-MS(ESI):m/z＝539.3[M+H]+。
第六步:将化合物11g(3.21g)粗品溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，加入三甲基氢氧化锡(4.31g，23.8mmol)，升至70℃反应过夜。反应结束后降至室温并直接减压浓缩，粗品经硅胶色谱柱分离纯化(DCM:MeOH＝80:20)得到化合物11h(2.90g,两步收率85.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.3[M+H]+。
第七步:将化合物11h(2.90g,5.53mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，加入碳酸钠(2.34g，22.1mmol)和3-溴丙烯(2.01g，16.6mmol)，加完后于室温下反应3天。反应结束后加水(500mL)淬灭，以乙酸乙酯(200mL×5)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝70:30)得到11i(2.41g,77.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝565.3[M+H]+。
第八步:将化合物11i(2.41g,4.27mmol)溶于二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(50ml)的混合溶剂中，于室温下反应。TLC监测反应结束后，直接减压浓缩，所得粗品重新溶于二氯甲烷(100ml)中，以饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7左右，加入水后以二氯甲烷(100mL×5)萃取，合并有机相并以无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，再经二氯甲烷打浆后得到中间体11(1.69g,77.9％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,2H),7.67(t,2H),7.39(t,2H),7.31(td,2H),6.01-5.88(m,1H),5.33(dq,1H),5.22(dq,1H),4.62(dq,2H),4.42-4.33(m,3H),4.23(t,1H),4.13(dd,1H),3.26-3.19(m,1H),1.98(s,3H),1.89-1.77(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.46-1.37(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝509.2[M+H]+。
实施例1：
第一步：1B的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Rink Amide MBHA Resin树脂(1mmol，1.4g，sub:0.7mmol/g)和二氯甲烷溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
2.抽干并以DMF淋洗五次。
3.加入Fmoc-Sar-OH保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
4.抽干并以DMF淋洗三次。
5.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
6.抽干并以DMF淋洗五次。
7.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
8.抽干并以DMF淋洗三次
9.下一个氨基酸偶联重复步骤5-8。
10.最后一步MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干，得到肽树脂1B(6.5g)，直接用于下一步反应。

第二步：100ml反应瓶中加入裂解液60ml(91％三氟乙酸+4％三异丙基硅烷+3％1.2-乙二硫醇+2％水)，搅拌均匀后加入肽树脂1B(6.5g)，室温搅拌2小时。过滤树脂得滤液，滤液加入到500ml甲基叔丁基醚中(甲基叔丁基醚提前降温至0℃)，白色絮状物析出，离心(3min at 3000rpm)。白色沉淀用甲基叔丁基醚洗涤三次，真空干燥得到类白色固体粗肽1C(2.4g)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝627.6[M/3+H]+,940.9[M/2+H]+
第三步：在2L反应瓶中，依次加入水(750ml)、乙腈(250ml)、1C(2g，1.06mmol)，搅拌均匀后，缓慢滴加碘/乙腈溶液(0.1mol/L)至反应液呈淡黄色，加入抗坏血酸淬灭，制备HPLC纯化。分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱：SunFire@PrepC18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a流动相A，B组成：A:0.1％三氟乙酸/H2O，B:CH3CN；b.梯度洗脱：流动相含量5％-45％；c.流速：12ml/min；d.洗脱时间：30min，保留时间：16min。冻干得到化合物1(400mg，纯度99％)。
LCMS m/z＝626.9[M/3+H]+,939.9[M/2+H]+
实施例2：

第一步：2B的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Rink Amide MBHA Resin树脂(1mmol，1.4g，sub:0.7mmol/g)和二氯甲烷溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
2.抽干并以DMF淋洗五次。
3.加入Fmoc-Sar-OH保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
4.抽干并以DMF淋洗三次。
5.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
6.抽干并以DMF淋洗五次。
7.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
8.抽干并以DMF淋洗三次
9.下一个氨基酸偶联重复步骤5-8。
10.最后一步MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干，得到肽树脂2B(6.3g)，直接用于下一步反应。

第二步：100ml反应瓶中加入裂解液60ml(91％三氟乙酸+4％三异丙基硅烷+3％1.2-乙二硫醇+2％水)，搅拌均匀后加入肽树脂2B(6.3g)，室温搅拌2小时。过滤树脂得滤液，滤液加入到500ml甲基叔丁基醚中(甲基叔丁基醚提前降温至0℃)，白色絮状物析出，离心(3min at 3000rpm)。白色沉淀用甲基叔丁基醚洗涤三次，真空干燥得到类白色固体粗肽2C(2.5g)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝637.3[M/3+H]+,955.4[M/2+H]+
第三步：在2L反应瓶中，依次加入水(750ml)、乙腈(250ml)、2C(2g，1.06mmol)，搅拌均匀后，缓慢滴加碘/乙腈溶液(0.1mol/L)至反应液呈淡黄色，加入抗坏血酸淬灭，制备HPLC纯化。分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱：SunFire@PrepC18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a流动相A，B组成：A:0.1％三氟乙酸/H2O，B:CH3CN；b.梯度洗脱：流动相含量5％-45％；c.流速：12ml/min；d.洗脱时间：30min，保留时间：16min。冻干得到化合物2(410mg，纯度99％)
LCMS m/z＝636.6[M/3+H]+,954.4[M/2+H]+
实施例3：
采用与化合物1类似的合成方法，得到化合物3(50mg，纯度95％)
LCMS m/z＝961.0[M/2+H]+
实施例4：
采用与化合物1类似的方法得到化合物4(50mg，纯度94％)。
LCMS m/z＝963.4[M/2+H]+。
实施例5：
第一步：5B的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Rink Amide MBHA Resin树脂(1mmol，1.4g，sub:0.7mmol/g)和二氯甲烷溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
2.抽干并以DMF淋洗五次。
3.加入Fmoc-Sar-OH保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
4.抽干并以DMF淋洗三次。
5.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
6.抽干并以DMF淋洗五次。
7.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1.5小时，茚三酮监测反应。
8.抽干并以DMF淋洗三次
9.下一个氨基酸偶联重复步骤5-8。
10.最后一步MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干，得到肽树脂5B(6g)，直接用于下一步反应。

第二步：100ml反应瓶中加入裂解液50ml(91％三氟乙酸+4％三异丙基硅烷+3％1.2-乙二硫醇+2％水)，搅拌均匀后加入肽树脂5B(6g)，室温搅拌2小时。过滤树脂得滤液，滤液加入到300ml甲基叔丁基醚中(甲基叔丁基醚提前降温至0℃)，白色絮状物析出，离心(3min at 3000rpm)。白色沉淀用甲基叔丁基醚洗涤三次，真空干燥得到类白色固体粗肽5C(2.2g)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝655.2[M/3+H]+,982.1[M/2+H]+
第三步：在2L反应瓶中，依次加入水(750ml)、乙腈(250ml)、5C(2g，1.02mmol)，搅拌均匀后，缓慢滴加碘/乙腈溶液(0.1mol/L)至反应液呈淡黄色，加入抗坏血酸淬灭，制备HPLC纯化。分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱：SunFire@PrepC18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a流动相A，B组成：A:0.1％三氟乙酸/H2O，B:CH3CN；b.梯度洗脱：流动相含量5％-45％；c.流速：12ml/min；d.洗脱时间：30min，保留时间：16min。得到化合物5(50mg，纯度98％)。
LCMS m/z＝981.0[M/2+H]+。
实施例6：
采用与化合物1类似的方法得到化合物6(50mg，纯度99％)。
LCMS m/z＝950.3[M/2+H]+。
实施例7：
采用与化合物1类似的方法得到化合物7(25mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝973.6[M/2+H]+。
实施例8：
采用与化合物1类似的方法得到化合物8(300mg，纯度98％)。
LCMS m/z＝967.5[M/2+H]+645.5[M/3+H]+。
实施例9：
采用与化合物1类似的方法得到化合物9(350mg，纯度98％)。
LCMS m/z＝953.1[M/2+H]+635.9[M/3+H]+。
实施例10：
采用与化合物1类似的方法得到化合物10(130mg，纯度98％)。
LCMS m/z＝984.2[M/2+H]+，656.3[M/3+H]+。
实施例11：
以上述物料表为原料，采用与化合物1类似的方法得到化合物11(400mg，纯度94％)。
LCMS m/z＝997.4[M/2+H]+，665.2[M/3+H]+。
实施例12：
采用与化合物1类似的方法得到化合物12(40mg，纯度96％)。
LCMS m/z＝890.1[M/3+H]+。
实施例13：

以上述物料表为原料，采用化合物1的方法固相合成至第14步后，用2％水合肼/DMF脱Dde，然后采用化合物1方法继续合成得到化合物13(30mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝904.0[M/3+H]+。
实施例14：
采用与化合物1类似的方法得到化合物14(15mg，纯度87％)。
LCMS m/z＝908.7[M/2+H]+。
实施例15：
采用与化合物1类似的方法得到化合物15(25mg，纯度95％)。
LCMS m/z＝909.2[M/2+H]+。
实施例16：
以上述物料表为原料，采用与化合物1类似的方法得到化合物16(180mg，纯度96％)。
LCMS m/z＝996.2[M/2+H]+，664.6[M/3+H]+。
实施例17：
采用与化合物1类似的方法得到化合物17(180mg，纯度92％)。
LCMS m/z＝1008.5[M/2+H]+，672.8[M/3+H]+。
实施例18：
采用与化合物1类似的方法得到化合物18(279mg，纯度94％)。
LCMS m/z＝1008.4[M/2+H]+，672.9[M/3+H]+。
实施例19：
采用与化合物1类似的方法得到化合物19(150mg，纯度94％)。
LCMS m/z＝1122.3[M/2+H]+，748.5[M/3+H]+。
实施例20：
采用与化合物1类似的方法得到化合物20(300mg，纯度96％)。
LCMS m/z＝805.0[M/3+H]+。
实施例21：
采用与化合物1类似的方法得到化合物21(100mg，纯度95％)
LCMS m/z＝948.5[M/2+H]+。
实施例22：
采用与化合物1类似的方法得到化合物22(110mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝807.5[M/3+H]+。
实施例23：
采用与化合物1类似的方法得到化合物23(150mg，纯度94％)。
LCMS m/z＝996.4[M/2+H]+，664.7[M/3+H]+。
实施例24：
采用与化合物1类似的方法得到化合物24(150mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝996.7[M/2+H]+，664.8[M/3+H]+。
实施例25

第一步：采用与化合物1类似的方法得到化合物25B。
第二步：固相合成反应器中加入二氯甲烷30ml，依次加入苯硅烷(1g)，四(三苯基膦)钯(462mg),鼓氮气反应8小时，用二氯甲烷洗涤树脂5次，N,N-二甲基甲酰胺洗涤5次，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液洗涤15min+15min，再用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次，得到肽树脂25C。
第三步：20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入到反应器中反应30min,N,N-二甲基甲酰胺溶液洗涤5次，得到肽树脂25D。
第四步：固相合成反应器中加入N-甲基吡咯烷酮(20ml),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(417.2mg,1.1mmol)，DIEA(0.19ml,1.1mmol),室温反应24h，茚三酮监测无色，抽干溶剂并以N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂3次，甲醇洗涤树脂2次，二氯甲烷洗涤树脂1次，甲醇洗涤树脂2次，真空抽干得到肽树脂25E/F(5g)。
第五步：100ml反应瓶中加入裂解液40ml(91％三氟乙酸+4％三异丙基硅烷+3％1.2-乙二硫醇+2％水)，搅拌均匀后加入肽树脂25E/F(5g)，室温搅拌2小时。过滤树脂得滤液，滤液加入到300ml甲基叔丁基醚中(甲基叔丁基醚提前降温至0℃)，白色絮状物析出，离心(3min at 3000rpm)。白色沉淀用甲基叔丁基醚洗涤三次，真空干燥得到类白色固体粗肽化合物25E/F(1.5g)，制备HPLC纯化。分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱：SunFire@PrepC18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a流动相A，B组成：A:5mmol/L乙酸铵/H2O，B:CH3CN；b.梯度洗脱：流动相含量5％-45％；c.流速：12ml/min；d.洗脱时间：30min。冻干得到白色固体化合物25-1(77mg，纯度94％，保留时间13.198min),25-2(44mg，纯度98％，保留时间14.509min)。
25-1，LCMS m/z＝903.8[M/2+H]+，603.0[M/3+H]+。
25-2，LCMS m/z＝904.1[M/2+H]+。
实施例26：
采用与化合物1类似的方法得到化合物26(105mg，纯度92％)。
LCMS m/z＝851.7[M/3+H]+。
实施例27：
采用与化合物13类似的方法合成得到化合物27(320mg，纯度95％)。
LCMS m/z＝818.9[M/3+H]+，614.5[M/4+H]+。
实施例28：
采用与化合物1类似的方法得到化合物28(200mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝1049.7[M/2+H]+，833.7[M/3+H]+。
实施例29：
采用与化合物13类似的方法合成得到化合物29(220mg，纯度95％)。
LCMS m/z＝1271.0[M/2+H]+，847.7[M/3+H]+。
实施例30：
采用与化合物25类似的方法得到化合物30(400mg)。
LCMS m/z＝935.5[M/2+H]+，623.9[M/3+H]+。
实施例31：
采用与化合物1类似的方法得到化合物31(400mg)。
LCMS m/z＝995.0[M/2+H]+。
实施例32：
采用与化合物1类似的方法得到化合物32(410mg)。
LCMS m/z＝982.0[M/2+H]+。
生物测试方法
1、IL-23α/IL-12β&IL-23R结合测试实验
用TR-FRET方法测试化合物对IL-23α/IL-12β&IL-23R结合的抑制。在反应缓冲液PPI((PerkinElmer，Cat#61DB10RDF)中制备蛋白IL-23α/IL-12β(ACRO，Cat#ILB-H52W5)和IL-23R(ACRO，Cat#ILR-H82F3)溶液。反应混合物中IL-23α/IL-12β和IL-23R的最终浓度均为0.3nM。阳性参照品Guselkumab起始浓度为30nM,3倍稀释，10dose。通过声学液体输送技术(Echo655)将反应缓冲液中稀释好的阳性参照品0.1μL输送到384孔板(Grenier，Cat#784075)中，1000rpm离心1分钟；转移2.5μL IL-23α/IL-12β溶液到384反应板中并1000rpm离心1分钟，于25℃孵育60分钟；转移2.5μL IL-23R溶液到384反应板中，1000rpm离心1分钟；转移5μL Streptavidin-Tbcryptate和Anti 6HIS-d2检测混合液到384反应板中并1000rpm离心1分钟，于25℃孵育60分钟；最后用BMG高通量药筛多功能酶标仪读HTRF信号(Ratio 665/620nm)。使用GraphPad Prism软件获得IC50值和非线性回归曲线拟合。
表1

结论：本发明化合物例如实施例化合物，对IL-23α/IL-12β和IL-23R结合具有显著抑制能力。
2、IL-23R报告基因实验
该试验目的是评估化合物在报告基因系统中抑制IL23p19和IL23R结合的能力。HEK-blue IL23报告基因细胞系(Invivogen，hkb-il23)在DMEM+10％FBS+100ug/mL Normocin培养基中培养。当细胞的密度达到80％-90％时，按照5000个细胞/孔铺到384孔板中，在37℃和5％CO2条件下培养过夜。然后将化合物库存溶液稀释在DMSO中，通过Echo将稀释物的40nL转移到384孔培养板中。在37℃和5％CO2下孵育0.5小时。将40nL/孔rhIL23(R&D，1290-IL)加入到384孔细胞培养板中，最终浓度为1ng/mL，在37℃和5％CO2下孵育24小时。加入18μL Quanti-BlueTM溶液加入到新的384孔板中，将2μL/孔细胞培养上清转移到第6步准备的384孔板中，在37℃和5％CO2下孵育1小时。在BMG上读取620-655nM的吸光值。使用以下公式评估化合物的结合能力并使用Graphpad拟合IC50。
抑制率计算公式：
DMSO对照组平均值
无IL23刺激组平均值
IC50计算公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度
Y：化合物抑制率
表2测试化合物对IL-23R的抑制

结论：本发明化合物例如实施例化合物，对IL23p19和IL23R结合具有显著抑制能力。
3、PBMC中IL-23刺激pSTAT3检测试验
冷冻保存的人PBMC解冻并种到预先覆盖CD3抗体的板子上，每个孔种1×10^6个细胞。然后加入CD28抗体到板上，细胞在37℃，5％ CO2下孵育5天。第五天，FBS饥饿刺激4小时后将细胞种植到96孔板上，每孔密度为100K个细胞。将稀释好的化合物转移到96孔细胞培养板上，37℃，5％CO2下孵育1小时。加入rhIL23(R&D，1290-IL)到细胞培养板中，在37℃，5％CO2下孵育30分钟。孔中的细胞用含1×PHOSstop溶液的裂解缓冲液在冰上裂解30分钟，1000rpm下离心1分钟。然后将上清液转移到96孔ELISA板上，根据试剂盒(CST，7300CA)说明进行pSTAT3 ELISA检测。在PHERAstar FSX(BMG LRBTECH)上读取450nM处吸光值。使用以下公式评估化合物的抑制率并使用Graphpad拟合IC50。
抑制率计算公式：
DMSO对照组平均值
无IL23刺激组平均值
IC50计算公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度
Y：化合物抑制率。
表3 pSTAT3抑制
结论：本发明化合物例如实施例化合物，对STAT3磷酸化具有明显抑制作用。
4、小鼠药代动力学测试
4.1试验动物：雄性Balb/c小鼠，20～25g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
4.2试验设计：试验当天，将Balb/c小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4给药信息
注：静脉给药溶媒:PBS；灌胃给药溶媒：PBS
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表5测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数

-：不适用。
结论：本发明化合物例如实施例化合物在小鼠体内具有良好的药代动力学特征，比如化合物5、11、16在小鼠体内药代动力学特征优异。
5、大鼠药代动力学测试
5.1、试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
5.2、试验设计：试验当天，将SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6给药信息


注：静脉给药溶媒:Saline；灌胃给药溶媒：1XPBS
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物5、11、16在大鼠中具有良好的药代动力学特征。
6、比格犬药代动力学测试
6.1、试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
6.2、试验方法：试验当天，将比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表7给药信息

注：静脉给药溶媒:Saline；灌胃给药溶媒：Saline
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物5、11、16在比格犬中具有良好的药代动力学特征。
7、猴药代动力学测试
7.1、试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，4只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
7.2、试验方法：试验当天，将猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表8给药信息

注：静脉给药溶媒:1XPBS；灌胃给药溶媒：1XPBS
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物5、11、16在猴中具有良好的药代动力学特征。
8、血浆稳定性测试
本实验采用人、猴、犬、大鼠和小鼠五种属血浆来评价化合物的血浆稳定性。
制备浓度水平为1000ng/mL的血浆样本，分装至时间点为0h和6h的EP管中；其中0h样本直接加入含内标的乙腈溶液，6h样本在37℃条件下放置至相应时间后加入含内标的乙腈溶液。采用LC-MS/MS方法检测样品中受试物浓度，剩余率由6h时间点样品与零时刻样品中待测物与内标峰面积之比计算得出。
实验结果：在测试条件下，浓度水平为1000ng/mL时，测试化合物剩余率的见下表9。
表9 37℃放置6h剩余率％
9、胃肠液稳定性测试
1.溶液配制
1.1稀盐酸配置：量取盐酸23.4ml,加水稀释至1000ml,即得。
1.2人工胃液配制：取稀盐酸1.64ml,加水约80ml与胃蛋白酶1g,摇匀后，加水稀释成100ml,即得。
1.3配制0.1mol/L NaOH：称取NaOH 0.4g，加水100ml溶解后即得。
1.4人工肠液配制：取磷酸二氢钾0.68g,加水50ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶1g,加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml,即得。
2.样品配制
取样品约12.5mg至25ml容量瓶中加人工胃液(或者人工肠液)溶解并稀释至刻度线即可。
3.分析方法
仪器型号Agilent 1260Infinity；流动相A:10mmol/L K2HPO4流动相B:乙腈；柱子:phenomenex Gemini@3um C18150*4.6mm；波长：224nm；柱温：30℃；样品盘温度：37℃；进样时间：35min；进样体积：10ul；进样方式：梯度进样；梯度方法。梯度流动相如表10。
表10梯度流动相
样品浓度：0.5mg/ml
4.取样检测及结果
取样检测：首先检测空白溶液(人工胃液或者人工肠液)，然后取配制好的样品(临用新配)放入进样盘立即进样，再分别在4.5h,9.5h,18h时各进一针样品。
检测结果见表11。
表11胃肠液稳定性

结论：化合物5、8、9具有良好的人工胃肠液稳定性。
10、hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1-(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom
和Top分别为最小和最大抑制百分率。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对于hERG没有抑制。
11、CYP酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。在测试条件下，孵育浓度为0～30μM。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物对于CYP酶没有抑制。
12、肝微粒体稳定性测试
本实验采用人、犬、大鼠和小鼠四种属肝微粒体作为体外模型来评价受试物的代谢稳定性。
在37℃条件下，1μM的受试物与微粒体蛋白、辅酶NADPH共同孵育，反应至一定时间(5,10,20,30,60min)加入冰冷含内标的乙腈终止反应，采用LC-MS/MS方法检测样品中受试物浓度，以孵育体系中药物剩余率的ln值和孵育时间求得T1/2，并进一步计算肝微粒体固有清除率CLint(mic)和肝固有清除率CLint(Liver)。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的肝微粒体稳定性。
13、Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
表12
结论：本发明化合物，例如实施例化合物5、6、8、9具有良好的外排率指标。
14、受试物在IL-23诱导的大鼠皮肤炎症模型中的药效测试
模型建立：Day-1，根据耳厚和体重将动物随机分组。Sham对照组，从Day 0-Day 4，左耳皮内注射1×PBS，每天一次。Model对照组，从Day 0-Day 4，左耳皮内注射IL-23，每天一次。给药组一共4组，按照表13所示分组，从Day 0-Day 4，左耳皮内注射IL-23，每天一次。所有组别动物均在每天测试化合物第一次给药后进行造模。
待测化合物给药：测试化合物在Day 0-Day 3每日BID给药，Day4早上给药一次；Sham对照组和Model对照组给予相应体积溶媒。
表13
数据收集和分析：使用Excel软件收集数据。使用Prism 10.1.2(Graph pad software,Inc.)软件分析数据。
耳厚抑制率(％)＝(给药动物平均耳厚-Sham对照组平均耳厚)/(Model对照组平均耳厚-Sham对照组平均耳厚)×100％
表14

注：NS＝不显著，*p<0.05；**p<0.01；
结果：在大鼠IL-23诱导的皮肤炎症模型中，Model组左耳皮内注射IL-23与Sham组皮内注射PBS相比显著增加了耳厚。口服给药化合物5和JNJ-2113相比之下，在第3天，化合物5在3mpk BID下对于大鼠耳厚的抑制与JNJ-2113 15mpk组相当，并且在第4天，同样观察到此现象(表14)。结果表明，化合物5在3mpk BID下与JNJ-2113 15mpk BID剂量下的药效相当。
15、受试药物在咪喹莫特诱导的大鼠模型中的PD研究
IL-17A是IL-23的主要下游细胞因子，本试验采用IL-17A作为PD指标，研究受试药物在口服给药的大鼠模型中对IL-17A的抑制效果。
SD大鼠(购于维通利华)根据体重和背部皮肤厚度将大鼠随机分成3组。从Day 0开始每天下午在大鼠背部皮肤涂抹咪喹莫特(四川明欣药业有限责任公司)致敏，持续4天。从Day 1开始，每天大约上午10：00和下午18：00对大鼠进行受试药物灌胃给药，持续3天，详细的分组给药方案见表15。在Day 4上午进行最后一次给药，给药后的0h、1h、4h、8h、24h进行全血采集，并使用肝素钠抗凝。Day4下午不进行给药。
采集后的全血用RPMI-1640 1:4稀释，随后转移到96孔板中(240uL)，在37℃孵育30分钟后，使用终浓度为40ng/mL的IL-23和40ng/mL的IL-1β进行刺激24小时。随后收集上清使用Elisa方法检测上清中IL-17A的含量。使用Graphpad Prism进行作图，以Vehicle组每只动物的平均IL-17A浓度作为Control组，JNJ-2113和化合物5每个时间点的平均IL-17A浓度对应Control组的相对含量计算如下：
IL-17A相对含量％＝给药组平均IL-17A浓度/Control组平均IL-17A浓度*100％
数据分析：采用two-way ANOVA分析，并用方法比较同一时间点两个药物对IL-17A分泌水平的显著性分析。
根据PD研究结果，化合物5和JNJ-2113给药均可以有效抑制IL-17A的分泌，化合物5在给药0小时(距离上次给药后16小时)以及给药后24小时对于IL-17A的抑制效果优于JNJ-2113，显示出更长的PD抑制效果，其中在D4上午给药后的24hr后，化合物5对于IL-17A持续抑制，并和JNJ-2113显示出显著性差异。
表15动物分组及给药设计

试验结果如图1。
处方实施例
制剂1-1：规格50mg
制剂1-2：规格100mg
制剂1-3：规格200mg
制剂1-1至1-3制备工艺：
1)称量：按照处方称量各原辅料(原料药折算含量)。
2)制粒：将主药、填充剂、崩解剂(内加)混合5min，干法制粒后粉碎过25目。
3)总混：加入崩解剂(外加)、润滑剂混合3min。
4)压片：控制片重为900mg±4％、硬度为150±30N进行压片。
溶出度测试
将制剂1-3所得药片，按照《中国药典》桨法75rpm进行体外溶出试验，分别采用900ml pH1.0、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，控制介质温度为37℃，溶出释放结果见下表。
结论：测试制剂具有良好的溶出度。

Claims (12)

  1. 配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自环肽化合物，其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物或二聚体，其中所述肽化合物具有式(I)的氨基酸序列：
    Xa1-Xa2-Xa3-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Xa11-Xa12-Xa13  (Ⅰ)
    其中Xa1与Xa6各自独立地选自Pen、Pcn、Asn、Ala、Ala(3-amino)、Ala(2-ethyne)、Ala(3-azido)、Ala(2-ethene)、Val(2-ethene)、Asp、2,4-二氨基丁酸、Ser、Cys、Hcys、Glu，且Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环或者经L1形成环肽；
    Xa2选自Asn、His，或Asn、His的类似物；
    Xa3选自Thr或Thr的类似物；
    Xa4选自Trp或Trp的类似物；
    Xa5选自Lys、Gln、Arg、Cit，或Lys、Gln、Cit、Arg的类似物；
    Xa7选自Phe或Phe的类似物；
    Xa8选自Phe、Trp、2-Nal，或Phe、Trp、2-Nal的类似物；
    Xa9选自Thp或Thp的类似物；
    Xa10选自Glu、Cys，或Glu、Cys的类似物；
    Xa11选自Asn、Lys，或Asn、Lys的类似物；
    Xa12选自3-Pal、Phe、Asp，或3-Pal、Phe、Asp的类似物；
    Xa13选自Sarc或Sarc的类似物；
    L1选自W1-RL-W2；
    RL选自键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元芳基、-(OCH2CH2)a-，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-4个RL1取代；
    a选自0-10的任意整数；
    RL1各自独立地选自卤素、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、COOH、NH2、-NH-C(＝O)-C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1-4个选自卤素、CN、OH和NH2的取代基取代；
    W1、W2各自独立地选自键、C1-6亚烷基、-O-、-S-、-NRW1-、-CONRW1-、-NRW1CO-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-，所述亚烷基中的一个或多个-CH2-任选被1-4个选自-O-、-S-、-NRW1-或-CO-的基团替代，所述亚烷基任选进一步被1-4个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、OH和NH2的取代基取代；
    RW1选自H、C1-4烷基、卤素；
    并且所述肽化合物任选地与保护基团连接；
    所述保护基团选自Ac、戊二酰基、琥珀酰基、NH2或OH；
    作为选择，所述肽化合物任选地在Xa1处、Xa5处或Xa7处缀合修饰性基团；
    条件是：所述肽化合物不选自如下结构：(Ac)Pen-Asn-Thr-Trp(CH3)-Lys(Ac)-Pen-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-Thp-Glu-Asn-[3-Pal]-Sarc(NH2)，其中Pen与Pen之间形成二硫键；
    按照游离碱形式的含量计，所述药物组合物或药物制剂包含1mg-1000mg活性成分M，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述肽化合物具有式(II)的氨基酸序列：
    (Ac)Xa1-Xa2-Thr-Xa4-Xa5-Xa6-Xa7-Xa8-Xa9-Xa10-Asn-(3-Pal)-Sarc(NH2)  (II)
    其中，Xa1与Xa6的残基之间经过反应形成肽环或者经过L1链接形成肽环。
  3. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述修饰性基团为 p选自0-50的任意整数，q选自0-50的任意整数。
  4. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中，
    Xa1与Xa6的残基经过反应形成如下结构：
    其中*端为Xa1端，Xa1与Xa2通过*位置连接，NH2末端与保护基团相连或NH2末端缀合修饰性基团；
    Xa2选自Asn、His，或His的类似物，所述His的类似物选自
    Xa3选自Thr；
    Xa4选自Trp的类似物，所述Trp的类似物选自
    Xa5选自Lys，Gln，Arg，Cit，或Arg、Lys的类似物，所述Arg、Lys的类似物选自
    作为选择，Xa5残基缀合修饰性基团；
    Xa7选自Phe或Phe的类似物，所述Phe的类似物选自
    作为选择，Xa7残基缀合修饰性基团；
    Xa8选自Phe，Trp，2-Nal，或Phe，Trp和2-Nal的类似物；所述Phe，Trp和2-Nal的类似物选自
    Xa9选自Thp或Thp的类似物，所述Thp的类似物选自
    Xa10选自Glu或Cys；
    Xa11选自Asn或Lys；
    Xa12选自3-Pal或Phe。
  5. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中，
    L1选自键、乙烯基、丙烯基、丁烯基、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-C(＝O)-(CH2)r-、-(CH2)r-O-(CH2)r-、-O-(CH2)r-NH-、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-NH-、-C(＝O)-(CH2)r-O-(CH2)r-NH-、-(CH2)r-NH-C(＝O)-(CH2)r-、-C(＝O)-(CH2)-(OCH2CH2)a-NH-；
    r选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    a选自3、4、5或6。
  6. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述肽化合物选自表一结构之一。
  7. 配制成单剂量形式的药物组合物或药物制剂，其中，所述的药物组合物或药物制剂包含如权利要求1-6任一项所述的活性成分M和药用赋形剂，所述活性成分M的质量百分含量为0.5％-60％，优选0.5％-40％。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物或药物制剂，其中，所述赋形剂选自吸收促进剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物或药物制剂，所述活性成分M选自如下化合物：
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物或药物制剂，按照游离碱形式的含量计，其单剂量形式中，活性成分M的量为1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、125mg、150mg、160mg、200mg、400mg、600mg、800mg。
  11. 根据权利要求10所述的药物组合物或药物制剂，其中，所述单剂量形式选自片剂、胶囊剂。
  12. 权利要求1-9中任一项所述的药物组合物或药物制剂在制备预防和治疗受试者患病组织中过度表达IL-23的疾病或病症药物中的应用，所述过度表达IL-23的疾病或病症包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病。
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