WO2025259048A1 - 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해정 - Google Patents

프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해정

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WO2025259048A1
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WO
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orally disintegrating
disintegrating tablet
pregabalin
tablet
diluent
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김영일
박성현
임재원
김재호
권택관
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet comprising pregabalin, and more particularly to an orally disintegrating tablet comprising sucralose and thaumatin as sweeteners.
  • Pregabalin is an analogue of the endogenous inhibitory neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA), which regulates brain neuron activity. It is used to treat neuropathic pain, as an adjunctive treatment for partial-onset epilepsy, and as a first-line treatment for fibromyalgia. It is available in Korea in capsules and sustained-release tablets in various dosages ranging from 25 mg to 300 mg, and is in high demand domestically for the treatment of neuropathies.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • pregabalin is primarily prescribed to elderly patients. Many elderly patients experience difficulty swallowing capsules or tablets, which can lead to medication resistance and compromise compliance. Furthermore, elderly patients desire rapid pain relief and prefer products with rapid onset of action.
  • Orally disintegrating tablets are oral preparations that dissolve in saliva in the mouth to exert their medicinal properties. They are easily administered to those who have difficulty swallowing conventional capsules or tablets, and they can be taken without water. Furthermore, they dissolve within seconds in the mouth, exerting their effects, resulting in highly quantifiable, uniform, and effective dosages.
  • ODTs oral preparations that dissolve in saliva in the mouth to exert their medicinal properties. They are easily administered to those who have difficulty swallowing conventional capsules or tablets, and they can be taken without water. Furthermore, they dissolve within seconds in the mouth, exerting their effects, resulting in highly quantifiable, uniform, and effective dosages.
  • the ODT formulation suffers from the drawback of patients experiencing the bitter taste of the raw materials, which can hinder medication compliance.
  • the inventor of the present invention has conducted repeated research to develop an orally disintegrating tablet containing stable pregabalin while masking the bitter taste of the raw material, and as a result, has developed an orally disintegrating tablet containing pregabalin that exhibits an excellent bitter taste masking effect and is effective in alleviating pain, thereby completing the present invention.
  • An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sucralose as a sweetener, and thaumatin.
  • the present invention provides an orally disintegrating tablet comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sucralose as a sweetener, and thaumatin.
  • the pregabalin refers to a compound known as (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid and derivatives thereof.
  • Pregabalin is known to selectively bind to the alpha-2-delta subunit of calcium channels in the presynaptic membrane in the central nervous system, thereby reducing the influx of calcium ions into nerve cell terminals and reducing the secretion of various excitatory neurotransmitters, including glutamate and norepinephrine, thereby restoring the function of nerve cells to a normal level.
  • pregabalin is used as an effective drug for the treatment of patients with neuropathy and fibromyalgia
  • the inventors of the present invention have developed an orally disintegrating tablet that improves the convenience of taking the tablet compared to existing commercial products containing pregabalin in capsule or tablet form and exhibits a rapid analgesic effect.
  • the pregabalin may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Useful salts include acid addition salts formed with a pharmaceutically acceptable free acid.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any organic or inorganic acid addition salt of pregabalin, which has a concentration that is relatively non-toxic and harmless to the patient and exhibits an effective effect, and in which side effects due to the salt do not diminish the beneficial effects of pregabalin.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of an aqueous acid solution and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, or acetonitrile. Equal molar amounts of the compound and the acid or alcohol in water are heated, and the mixture is then evaporated to dryness, or the precipitated salt may be filtered off with suction.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, or acetonitrile.
  • inorganic acids and organic acids can be used as free acids, and inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid can be used, and organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, or hydroiodic acid can be used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid
  • organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid
  • the content of pregabalin can be determined by considering the daily dosage and solubility in solvents that sufficiently exert pharmacological effects without causing side effects, and can be included in an amount of 25 to 300 mg per tablet. If the content of pregabalin is less than 25 mg, the concentration of pregabalin is low, making it difficult to exert sufficient pharmacological effects. On the other hand, if the content exceeds 300 mg, the concentration of pregabalin is high, resulting in the production of a physically unstable formulation, which is undesirable.
  • the weight of pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it is included in an amount of 5 to 70 wt%, more specifically 15 to 60 wt%, and even more specifically 20 to 50 wt%, relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. If the amount of pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof exceeds 70 wt% relative to the total weight of the orally disintegrating tablet, the dissolution rate of the orally disintegrating tablet is lowered, which is undesirable.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention comprises sucralose and thaumatin as sweeteners.
  • Orally disintegrating tablets are characterized by rapid disintegration using a small amount of moisture in the mouth, and since patients detect the taste of the drug, bitter, astringent, or rough tastes of the raw material can cause problems that reduce patient compliance.
  • Methods to prevent patients from detecting the unwanted taste of the raw material include adding a sweetener to make them feel sweet, or coating the raw material with a polymer such as Eudragit EPO or Eudragit E100 to mask the taste.
  • the polymer coating method has the disadvantage of making it difficult to exhibit the drug effect quickly, the present invention induces a bitter taste masking effect using a sweetener without coating the main ingredient with a polymer.
  • the sweetener covers the very bitter taste of pregabalin and adds a sweet taste, thereby preventing the patient from feeling the bitter or rough taste of the raw material and providing the effect of significantly improving medication compliance.
  • the sweetener of the present invention comprises a combination of sucralose and thaumatin.
  • the content of the sweetener is characterized in that it is comprised in an amount of 2 wt% or more and less than 10 wt%, specifically 2 to 9.5 wt%, more specifically 2 to 8 wt%, and even more specifically 4 to 8 wt%, relative to the weight of the main ingredient pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. If the content of the sweetener is less than 2 wt% relative to the weight of the main ingredient, the bitter and rough taste of pregabalin is not masked, and if it exceeds 10 wt%, the stability of the tablet is lowered, such as browning, which is not preferable.
  • the weight ratio of sucralose and thaumatin may be 10:1 to 1:10, more specifically 5:1 to 1:5, and even more specifically 3:1.
  • the results of a sensory evaluation of a composition mixed with the main ingredient pregabalin and the type and content of a sweetener showed that the composition containing both sucralose and thaumatin had the best effect in masking bitter and rough tastes (Experimental Example 1-1), and was confirmed to be stable without any particular change in properties under harsh conditions for two weeks (Experimental Example 1-2).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may further contain pharmaceutically acceptable additives in addition to pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sweetener, within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • compositions may include, for example, disintegrants, diluents, lubricants, flavorings, fragrances, excipients, binders, and coating agents.
  • the disintegrant plays a role in rapidly disintegrating the orally disintegrating tablet even with a small amount of saliva in the mouth when the patient takes the orally disintegrating tablet.
  • the disintegrant may be at least one of croscarmellose sodium, crospovidone, croscarmellose calcium, and sodium starch glycolate, and preferably includes both croscarmellose sodium and crospovidone.
  • the content of the disintegrant is characterized in that it is comprised in an amount of 3.5 to 12.5 wt%, more specifically 4 to 12 wt%, and even more specifically 5 to 11 wt%, based on the total weight of the orally disintegrating tablet. If the content of the disintegrant is less than 3.5 wt% based on the total weight of the orally disintegrating tablet, the disintegration time of the orally disintegrating tablet is reduced, and if it is more than 12.5 wt%, the tablet is broken even with a very small amount of moisture, which is not preferable because the stability is reduced.
  • the disintegration time of orally disintegrating tablets manufactured by mixing disintegrants according to content was compared, and when the content of the disintegrant was 3.5 wt% or more and less than 12.5 wt% of the total weight of the orally disintegrating tablet, the disintegration time was measured to be within 30 seconds, and was stable under accelerated conditions for one week, making it suitable for orally disintegrating tablets.
  • pregabalin tends to undergo accelerated dehydration of the amino and carboxyl groups within the pregabalin molecule over time, forming a volatile compound that compromises stability. This intramolecular reaction will accelerate with increasing tableting pressure. Therefore, orally disintegrating tablets containing pregabalin must be easily compressed even under low tableting pressures.
  • the diluent serves to improve tableting properties by maintaining a fast disintegration time while providing the tablet with appropriate hardness and friability.
  • the above diluent is at least one of microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, D-mannitol, lactose monohydrate, sorbitol, corn starch, and pregelatinized starch.
  • the diluent comprises a water-soluble diluent and a water-insoluble diluent.
  • the diluent comprises D-mannitol and microcrystalline cellulose.
  • the content of the water-insoluble diluent may be included in an amount of 1 to 20 wt%, more specifically 3 to 15 wt%, and even more specifically 4 to 13 wt%, relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. If the content of the water-insoluble diluent is less than 1 wt%, the hardness of the tablet is lowered, which may cause breakage during distribution, and if it exceeds 20 wt%, the hardness of the tablet is increased, which may shorten the disintegration time, which is not preferable.
  • tablets containing both D-mannitol and microcrystalline cellulose as diluents had a hardness of 5 kP or more and a friability of 1.0% or less, making them suitable for manufacturing orally disintegrating tablets.
  • the above-mentioned lubricant improves the flowability of particles or granules and prevents the capping phenomenon that may occur during tableting, thereby increasing the productivity of orally disintegrating tablets.
  • the above-mentioned lubricant is at least one of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, talc, and hydrogenated castor oil, and preferably includes both magnesium stearate and sodium stearyl fumarate.
  • the content of the lubricant is characterized by being 1 to 6 wt%, more specifically 1.5 to 5.5 wt%, even more specifically 2 to 5 wt%, and even more specifically 2.5 to 5.0 wt%, based on the total weight of the orally disintegrating tablet. If the content of the lubricant is less than 1 wt% based on the total weight of the orally disintegrating tablet, the flowability of the particles is reduced, so that the discharge pressure of the tablet discharged from the die increases during tablet manufacturing, which may cause the punch and tableting machine to malfunction. If it exceeds 6 wt%, the binding force of the granules is greatly reduced, so that the problem of over-lubricating occurs in which the hardness is reduced even under the same tableting pressure, which is not preferable.
  • the orally disintegrating tablet can be manufactured by any method known to those skilled in the art, and can be manufactured by, for example, a direct compression method or a wet granulation method.
  • the above wet granules can be manufactured by, but are not limited to, high-speed shear granulation or fluidized bed granulation.
  • the above wet granulation method can reduce the proportion of excipients included in the orally disintegrating tablet of the present invention and increase the proportion of the main ingredient, thereby reducing the mass of the entire tablet, and thus has the advantage of further improving the convenience of taking it compared to the direct compression method.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention disintegrates within 30 seconds and exhibits an excellent dissolution rate.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention exhibited a pregabalin dissolution rate superior to that of the control drug, the pregabalin capsule formulation (Control Example 1) and the tablet drug (Control Example 2) ( Figure 2).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention exhibits excellent sensory properties, with no bitter or gritty taste. Therefore, the orally disintegrating tablet of the present invention can be effectively used in the treatment of elderly patients with swallowing difficulties.
  • Figure 1 is a table showing the results of observing changes in the properties of tablets according to the content of sweetener.
  • Figure 2 is a graph showing the results of the dissolution test of Example 15, Control Example 1, and Control Example 2 of the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the results of the dissolution test according to the main component ratio.
  • Pregabalin was diluted with diluent, disintegrant, sweetener, flavoring agent, etc., sieved, and thoroughly mixed using a Bin Mixer at 25 RPM for 10 minutes. Afterwards, a lubricant was sieved and added, and thoroughly mixed using a Bin Mixer at 25 RPM for 4 minutes. The granules obtained above were compressed at a compression pressure of approximately 10 kN to obtain tablets.
  • Orally disintegrating tablets are characterized by rapid disintegration using a small amount of moisture in the mouth. Since patients perceive the taste of the medication when taking orally disintegrating tablets, the bitter or astringent taste of the raw materials can cause problems such as reduced medication compliance. Since the taste of sweeteners is not determined by type, but rather varies depending on the raw material and combination of sweeteners, sensory evaluation tests were conducted to compare the bitterness masking effects of different sweeteners.
  • Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 5 were prepared in the form of a mixed powder by mixing pregabalin and a sweetener in the amounts shown in Table 1 below, and a taste sensory evaluation was performed on these, and the results are shown in Table 1 below.
  • Orally disintegrating tablets should have low friability and high hardness to prevent breakage during transportation and packaging. However, excessively high hardness can actually impair the tablet's disintegration ability. Furthermore, due to the nature of pregabalin raw materials, the dehydration reaction between the amino and carboxyl groups within the drug molecule accelerates over time during tableting, forming a volatile substance, which tends to reduce stability. This reaction is accelerated by increased external pressure, i.e., the tableting pressure applied during tablet manufacturing. Therefore, it is important for pregabalin tablets to be well compressed at relatively low tableting pressures.
  • tablets of Comparative Example 5 and Examples 6 to 10 were manufactured in the amounts shown in Table 2 below at the same pressing pressure (10 KN), and the hardness and friability of the tablets were measured. The measurement results are shown in Table 3.
  • Ludiflash (Ludiflash ® , BASF) in Table 2 above is a mixture used in the manufacture of orally disintegrating tablets, consisting of approximately 84% D-mannitol, approximately 6% crospovidone, approximately 6% polyvinyl alcohol, and approximately 2% povidone.
  • the ratio of water-insoluble diluent to the total weight refers to the content ratio of the water-insoluble diluent (low-substituted hydroxypropyl cellulose or microcrystalline cellulose), not the diluent contained in Ludiflash.
  • the disintegration time of the orally disintegrating tablet is less than 30 seconds.
  • the tablet since the amount of moisture in the oral cavity is limited, the tablet must disintegrate quickly even with a small amount of moisture. Therefore, in order to compare the effects according to the content of the disintegrant contained in the orally disintegrating tablet of the present invention through experiments, tablets of Comparative Examples 6 and 7 and Examples 11 to 14 were manufactured in the amounts shown in Table 4 below according to the manufacturing method of the examples, and the wetting speed was evaluated under moist conditions in the oral cavity.
  • the wetting speed evaluation was performed by dropping each tablet into a circular petri dish containing 30 mL of artificial saliva at 37°C and measuring the time required for the tablet to completely disintegrate. The results are shown in Table 5 below.
  • the artificial saliva is manufactured to create an environment identical to the oral cavity conditions in which the orally disintegrating tablet works, and is a solution composed of a pH and composition (enzymes, etc.) similar to human saliva.
  • the tablets of Comparative Examples 6 and 7 and Examples 11 to 14 were stored in open containers for one week under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity, and changes in their appearance were observed. The results are shown in Table 6.
  • tablets of Comparative Examples 8 to 11 and Examples 14 to 17 were manufactured in the amounts shown in Table 7 according to the manufacturing method, and the occurrence of capping during rotary tableting was confirmed, and the initial tableting hardness and the tableting hardness after stirring were measured, and the results are shown in Table 8.
  • stirring was additionally performed at 25 RPM for 1 hour to evaluate the possibility of problems that may arise when the lubricant is excessively mixed, and the results are shown in Table 8.
  • Control Example 1 is a capsule formulation containing pregabalin (Lyrica Capsules, Viatris Korea), and Control Example 2 is a pregabalin tablet (Hyundai Pregabalin Tablets, Hyundai Pharmaceutical).
  • the conditions for the dissolution test are as follows.
  • Dissolution test method 2 (paddle method) of the General Test Methods of the Korean Pharmacopoeia, using a sinker (for capsules)
  • Example 15 of the present invention had a very fast dissolution rate compared to the general capsules and tablets of Control Examples 1 and 2.
  • the dissolution rate was measured to be 53.7% for Control Example 1 and 27.6% for Control Example 2, while Example 15 had a dissolution rate of 85.4%, confirming that the dissolution rate was significantly faster.
  • the orally disintegrating tablet formulation of the present invention dissolves at a much faster rate than general formulations, so that the efficacy of pregabalin can appear more quickly.
  • the manufacturing process was changed from the simple mixing direct pressing method of Manufacturing Example 1 to wet granulation to manufacture tablets.
  • pregabalin, microcrystalline cellulose, and a portion of croscarmellose sodium were mixed well, and a wet granule portion was prepared using a binding solution (purified water).
  • the wet granule portion was mixed with the post-mix portion, and then mixed with the final mixed portion to perform tableting, thereby obtaining tablets of Comparative Example 12 and Examples 18 to 21.
  • the contents of each raw material used in tablet preparation are as shown in Table 11 below, and the results of the dissolution test are shown in Table 12 and Fig. 3.

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Abstract

본 발명은 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함하는 구강붕해정에 관한 것이다.

Description

프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해정
본 발명은 프레가발린을 포함하는 구강붕해정에 관한 것으로, 특히 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함하는 구강붕해정에 관한 것이다.
프레가발린(Pregabalin)은 뇌 뉴런 활성의 조절에 관여하는 내인성 억제성 신경전달물질 감마아미노부티르산(GABA) 유사체로서 신경병증성 통증의 치료제, 간질 중 부분발작의 보조제 혹은 섬유근육통의 치료에 사용되는 1차 치료제이다. 국내에서는 25mg부터 300mg까지 다양한 용량으로 캡슐 및 서방형 정제로 판매되고 있으며, 신경병증 치료에 국내 수요가 상당히 높은 약물이다.
프레가발린의 국내 처방 환자는 고령환자의 비율이 약 65%로 절반 이상 혹은 거의 대다수로, 프레가발린의 주 처방층은 고령환자인 것을 알 수 있다. 고령환자 중 대부분은 약물 복용시 캡슐 혹은 정제를 삼키는 연하운동에 어려움을 겪으며, 이는 약에 거부감을 느끼게 하여 복약순응도(Compliance)를 저해시킨다. 또한, 고령환자는 통증이 빠르게 개선되길 원하며, 제품의 약효가 빠른 것을 선호한다.
구강붕해정(Orally Disintegrated Tablet, ODT)은 경구용 제제로, 구강 내에서 침에 녹아 약효를 발휘하는 정제이다. 기존 캡슐 또는 정제를 삼켜 복용하는 것이 어려운 사람들이 용이하게 복약할 수 있으며, 물 없이도 섭취가 가능한 장점이 있다. 또한, 구강 내에서 수초 내에 녹아 없어지며 약효를 발휘하여 정량성이 높고, 균일하고 높은 약효를 낼 수 있다. 그러나, 구강붕해정 제형은 원료의 쓴 맛을 환자들이 느끼게 되어 복약순응도를 저해시키는 단점이 있다.
이에, 본 발명자는 원료의 쓴 맛을 차폐하면서도 안정적인 프레가발린을 포함하는 구강붕해정의 개발을 위하여 연구를 거듭한 결과, 우수한 고미 차폐 효과를 나타내며, 통증 개선에 효과적인 프레가발린을 포함하는 구강붕해정을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함하는 구강붕해정을 제공하기 위한 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명은 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함하는 구강붕해정을 제공한다.
본 발명에서 상기 프레가발린은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산((S)-3- (aminnomethyl)-5-methylhexanoic acid)으로 알려진 화합물 및 이의 유도체를 말한다. 프레가발린은 중추 신경계 내의 시냅스 전막에 있는 칼슘 채널의 알파-2-델타 서브유닛에 선택적으로 결합하며, 이로 인해 신경세포 말단의 칼슘 이온 유입이 감소되어 글루타메이트와 노르아드레날린을 포함하는 여러 흥분성 신경전달물질의 분비가 감소됨으로써 신경세포의 기능을 정상 수준으로 회복시키는 것으로 알려져 있다.
상기 프레가발린은 신경병증 및 섬유근육통 환자의 치료에 효과적인 약물로 사용되며, 본 발명자들은 기존의 프레가발린을 포함하는 시판 제품인 캡슐 또는 정제 제형 대비 복용편의성을 개선하고, 진통 개선 효과가 빠르게 나타나는 구강붕해정을 개발하였다.
본 발명에서 상기 프레가발린은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명에서 상기 프레가발린의 약학적으로 허용가능한 염이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 프레가발린의 이로운 효능을 저하시키지 않는 프레가발린의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산 (fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산 (citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycolic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산 (hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 프레가발린의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도 등을 고려하여 결정할 수 있으며, 하나의 정제 당 25 내지 300 mg으로 포함될 수 있다. 상기 프레가발린의 함량이 25 mg 미만이면 프레가발린의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 300 mg을 초과하면 프레가발린의 농도가 높아 물리적으로 불안정한 제형이 제조될 수 있어 바람직하지 않다.
본 발명에서 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 구강붕해정의 총 중량 대비 5 내지 70 중량%, 보다 구체적으로 15 내지 60 중량%, 보다 더 구체적으로 20 내지 50 중량% 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 구강붕해정의 총 중량 대비 70 중량%를 초과하면, 구강붕해정의 용출 속도가 저하되어 바람직하지 않다.
감미제
본 발명의 구강붕해정은 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함한다.
구강붕해정은 구강 내 적은 양의 수분을 이용해 빠르게 붕해되는 특징이 있으며, 환자가 약물의 맛을 감지하기 때문에 원료의 쓰거나 떫은 맛 또는 텁텁한 맛 등은 환자의 복약순응도를 저하시키는 문제의 원인이 된다. 이러한 원료의 원치않는 맛을 환자가 감지하지 못하게 하는 방법으로는 감미제를 추가하여 단맛을 느끼게 하거나, Eudragit EPO, Eudragit E100 과 같은 고분자를 원료에 코팅하여 맛을 차폐하는 방법 등이 있다. 그런데 고분자 코팅법은 빠르게 약효를 발휘하기 어려운 단점이 있으므로 본 발명에서는 주성분에 고분자를 코팅 하지 않고 감미제를 이용해 고미 차폐 효과를 유도하였다.
본 발명에서 상기 감미제는 프레가발린의 매우 쓴 맛을 덮고 단 맛을 가미하여, 환자가 원료의 쓴 맛, 텁텁한 맛을 느끼지 못하게 하고 복약순응도를 현저히 개선하는 효과를 제공한다.
본 발명의 감미제는 수크랄로스 및 토마틴의 조합을 포함한다.
상기 감미제의 함량은 주성분인 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 대비 2 중량% 이상 10 중량% 미만, 구체적으로 2 내지 9.5 중량%, 보다 구체적으로 2 내지 8 중량% , 보다 더 구체적으로 4 내지 8 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 감미제의 함량이 주성분의 중량 대비 2 중량% 미만이면 프레가발린의 쓴 맛 및 텁텁한 맛이 차폐되지 않으며, 10 중량%를 초과하면 갈변현상이 발생하는 등 정제의 안정성이 저하되어 바람직하지 않다.
본 발명에서 상기 수크랄로스 및 토마틴의 중량비는 10:1 내지 1:10, 보다 구체적으로 5:1 내지 1:5, 보다 더 구체적으로 3:1로 포함될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 주성분인 프레가발린과 감미제의 종류 및 함량별로 혼합한 조성물의 관능 평가 결과, 수크랄로스 및 토마틴을 모두 포함한 경우에 쓴 맛과 텁텁한 맛의 차폐 효과(실험예1-1)가 가장 우수했으며, 2주간의 가혹 조건에서 특별한 성상변화 없이 안정한 것을 확인하였다(실험예1-2).
본 발명의 구강붕해정은 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 감미제 이외에 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 첨가제로는 예를 들어 붕해제, 희석제, 활택제, 향료, 착향제, 부형제, 결합제, 코팅제 등이 포함될 수 있다.
붕해제
본 발명에서 상기 붕해제는 구강붕해정을 환자가 복용하였을 때 구강 내 적은 침으로도 정제를 빠르게 붕해하는 역할을 한다.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스칼슘 및 전분글리콜산나트륨 중 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈을 모두 포함한다.
상기 붕해제의 함량은 구강붕해정의 총 중량 대비 3.5 내지 12.5 중량%, 보다 구체적으로 4 내지 12 중량%, 보다 더 구체적으로 5 내지 11 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 붕해제의 함량이 구강붕해정의 총 중량 대비 3.5 중량% 미만이면 구강붕해정의 붕해 시간이 저하되고, 12.5 중량% 초과이면 아주 적은 양의 수분으로도 정제가 파손되어 안정성이 저하되기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 붕해제를 함량별로 혼합하여 제조한 구강붕해정의 붕해 시간을 비교한 결과, 붕해제의 함량이 구강붕해정의 총 중량 대비 3.5 중량% 이상 12.5 중량% 미만일 때 붕해 시간이 30초 이내로 측정되었으며, 1주 간 가속 조건에서 안정하여 구강붕해정에 적합하였다.
희석제
프레가발린은 타정하는 과정에서 시간이 경과함에 따라 프레가발린 분자 내 아미노기와 카르복실기의 탈수 반응이 가속화되어 유연물질을 형성하여 안정성을 저해시키는 경향이 있다. 이러한 분자 내 반응은 정제 제조시 가해지는 타정압이 높을수록 가속될 것이다. 따라서, 프레가발린을 포함하는 구강붕해정은 제조에 있어서 낮은 타정압에도 타정이 용이하여야 한다.
본 발명에서 상기 희석제는 빠른 붕해 시간을 유지하면서도, 정제의 적절한 경도 및 마손도를 가지게 하여 타정성을 개선하는 역할을 한다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 유당수화물, 소르비톨, 옥수수전분(Corn starch) 및 전호화전분 중 어느 하나 이상이다.
바람직하게, 상기 희석제는 수용성 희석제 및 수불용성 희석제를 포함한다.
또한, 바람직하게 상기 희석제는 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 포함한다.
상기 수불용성 희석제의 함량은 구강붕해정의 총 중량 대비 1 내지 20 중량%, 보다 구체적으로 3 내지 15 중량%, 보다 더 구체적으로 4 내지 13 중량%로 포함될 수 있다. 상기 수불용성 희석제의 함량이 1 중량% 미만이면 정제의 경도가 낮아져 인해 유통시 파손 우려가 발생하고, 20 중량% 초과이면 정제의 경도가 높아져 붕해 시간이 저하되어 바람직하지 않다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 희석제로 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스를 모두 포함한 정제(실시예 8 내지 10)에서 경도가 5kP 이상, 마손도가 1.0% 이하로 구강붕해정 제조에 적합하였다.
활택제
본 발명에서 상기 활택제는 입자 혹은 과립의 흐름성을 개선하고, 타정시 발생할 수 있는 캡핑(Capping) 현상을 방지하여 구강붕해정의 생산성을 증가시키는 역할을 한다.
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 수소화피마자유 중 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘 및 스테아릴푸마르산 나트륨 모두를 포함한다.
상기 활택제의 함량은 구강붕해정의 총 중량 대비 1 내지 6 중량%, 보다 구체적으로 1.5 내지 5.5 중량%, 보다 더 구체적으로 2 내지 5 중량%, 보다 더 구체적으로 2.5 내지 5.0 중량%인 것을 특징으로 한다. 상기 활택제의 함량이 구강붕해정 총 중량 대비 1 중량% 미만이면 입자의 흐름성이 저하되어 타정 제조시 정제가 다이로부터 배출되는 배출압이 증가하여 펀치 및 타정기 고장의 원인이 될 수 있으며, 6 중량% 초과이면 과립분에 결합력이 크게 감소하여 동일한 타정압에서도 경도가 감소하는 과활택의 문제점이 발생하여 바람직하지 않다.
본 발명에서 상기 구강붕해정은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있으며 예를 들어 직타법 또는 습식과립법으로 제조될 수 있다.
상기 습식과립은 고속전단 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 습식과립법은 본 발명의 구강붕해정에 포함되는 부형제의 비율을 감소시키고 주성분의 비율을 증가시켜 전체 정제의 질량을 감소시킬 수 있으며, 이를 통해 직타법 대비 복용의 편의성을 더욱 개선할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 구강붕해정은 30초 이내에 붕해하며 우수한 용출률을 나타낸다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 구강붕해정이 대조약인 프레가발린 캡슐 제형(대조예 1) 및 정제 의약품(대조예 2)보다 우수한 수준의 프레가발린 용출률을 나타내는 것을 확인하였다(도 2).
본 발명의 구강붕해정은 쓴맛 및 텁텁한 맛이 느껴지지 않아 우수한 관능을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 구강붕해정은 연하운동에 어려움을 가지는 고령환자의 치료에 있어서 효과적으로 이용될 수 있다.
도 1은 감미제의 함량에 따른 정제의 성상 변화를 관찰한 결과를 나타낸 표이다.
도 2는 본 발명의 실시예 15, 대조예 1 및 대조예 2의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 주성분 비율에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예: 프레가발린을 포함하는 구강붕해정의 제조
프레가발린을 희석제, 붕해제, 감미제, 착향제 등과 배산하여 체과한 후 Bin Mixer를 이용하여 25 RPM으로 10 분간 충분히 혼합하였다. 이후 활택제를 체과하여 투입하고 Bin Mixer를 이용하여 25 RPM으로 4 분간 충분히 혼합하였다. 상기에서 얻어진 과립을 약 10 kN의 타정압으로 타정하여 정제를 얻었다.
실험예 1. 감미제에 따른 고미 차폐 효과 비교
구강붕해정은 구강 내 적은 양의 수분을 이용해 빠르게 붕해되는 특징이 있다. 구강붕해정 복용시 환자가 약물의 맛을 감지하기 때문에 원료의 쓰거나 떫은 맛은 환자의 복약순응도를 저하시키는 문제의 원인이 된다. 감미제는 종류에 따라 맛이 정해진 것이 아니고, 원료에 따라 감미제의 조합 별로 맛의 차이가 있기 때문에 실험을 통해 감미제에 따른 고미 차폐 효과를 비교하기 위해 관능평가 시험을 수행하였다.
실험예 1-1. 감미제의 종류 및 함량에 따른 쓴 맛의 관능평가
아래 표 1의 분량으로 프레가발린 및 감미제를 혼합하여 혼합분의 형태로 비교예 1 내지 4 및 실시예 1 내지 5를 제조하고 이들에 대한 맛 관능 평가를 수행하였으며, 하기 표 1에 결과를 나타내었다.
[표 1]
(+++: 매우 쓴맛; +: 약간 쓴맛; -: 쓴맛이 거의 없으나, 약간 텁텁함; ---: 쓴맛 및 텁텁함이 전혀 없음)
그 결과, 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 감미제를 미포함하거나(비교예 1), 아스파탐(비교예 2) 및 수크로오스(비교예 3)를 감미제로 사용한 경우 프레가발린의 쓴 맛이 강하게 느껴져 고미 차폐 효과가 미미하였으며, 동량의 수크랄로스(실시예 2)를 사용한 경우 프레가발린의 쓴 맛이 거의 느껴지지 않았다. 수크랄로스의 함량을 증가시킨 실시예 3 및 4의 경우 쓴 맛은 매우 개선되었으나 프레가발린의 텁텁한 뒷맛이 남아있는 것을 확인하였다. 수크랄로스와 토마틴을 모두 포함한 실시예 5의 경우 쓴 맛과 텁텁한 맛이 전혀 느껴지지 않았으며, 가장 우수한 고미 차폐 효과를 나타내었다.
실험예 1-2. 감미제 함량에 따른 정제의 안정성 평가
감미제를 포함하는 정제의 경우, 고온에서 보관시 갈변현상이 발생할 수 있으며, 장기간 보관시 감미제의 당류가 연소하여 검은색 반점이 생기는 현상이 나타날 수 있다. 수크랄로스 또는 수크랄로스 및 토마틴을 감미제로 사용하였을 때 정제의 안정성을 확인하기 위해 비교예 4 및 실시예 1 내지 5를 타정하여 정제로 제조한 뒤, 가혹 조건에서 2주 동안 보관 후 성상 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 감미제의 중량이 프레가발린 중량 대비 10%인 경우(도 1의 비교예 4) 정제의 표면이 노랗게 변하고, 반점이 생긴 반면, 실시예 1 내지 5의 경우 특별한 성상 변화가 관찰되지 않았다.
이상의 실험결과, 감미제로 수크랄로스를 단독으로 포함하는 것(실시예1 내지 4)이 타 종류의 감미제 대비 쓴 맛 개선에서 효과적이었으나 텁텁한 뒷맛은 여전히 남아있었고, 감미제로 수크랄로스와 토마틴을 조합하였을 때(실시예 5) 쓴 맛의 차폐와 텁텁한 뒷맛이 모두 충분히 개선됨을 확인하였다. 또한, 감미제의 중량은 주성분인 프레가발린 중량 대비 2 중량% 이상 10 중량% 미만일 때 변색이 발생하지 않고 안정한 것을 확인하였다.
실험예 2. 희석제에 따른 경도 및 마손도 평가
구강붕해정은 이동 및 포장과정에서 파손 방지를 위해 낮은 마손도와 높은 경도를 가지는 것이 유리하지만, 과하게 높은 경도는 오히려 정제의 붕해력을 저해시킨다. 또한, 프레가발린 원료의 특성상, 타정시 시간 경과에 따라 약물 분자 내의 아미노기와 카르복실기의 탈수반응이 가속화되어 유연물질을 형성하므로 안정성이 저해되는 경향이 있다. 이러한 반응은 외부 압력, 즉 정제 제조시 가해지는 타정압이 높을수록 가속화될 것이므로 프레가발린 정제는 상대적으로 낮은 타정압에서 타정이 잘 되는 것이 중요하다.
앞서 제조예에 기재된 방법에 따라 아래 표 2의 분량으로 비교예 5 및 실시예 6 내지 10의 정제를 동일한 타정압(10KN)으로 제조하여 해당 정제의 경도 및 마손도를 측정하였다. 측정 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2의 루디플래쉬(Ludiflash®, BASF社)는 D-만니톨 약 84%, 크로스포비돈 약 6%, 폴리비닐알코올 약 6% 및 포비돈 약 2%로 이루어져 있는 구강붕해정 제조에 사용되는 혼합물이다. 전체 중량부 대비 수불용성 희석제의 비율은 루디플래쉬 내 포함된 희석제가 아닌 수불용성 희석제(저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 미결정셀룰로오스)의 함량 비율을 기재한 것이다.
[표 3]
그 결과, 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 루디플래쉬만을 희석제로 사용한 경우(비교예 5) 경도가 매우 낮고, 마손도가 매우 높게 나타난 반면, 루디플래쉬와 미결정셀룰로오스 또는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 수불용성 희석제를 사용한 경우(실시예 6 내지 10) 높은 경도 및 낮은 마손도를 나타내어, 타정성이 개선된 것을 확인하였다. 또한, 미결정셀룰로오스를 포함한 경우(실시예 8 내지 10)가 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 포함한 경우(실시예 6 및 7)보다 함량 대비 경도 및 마손도 개선 효과가 우수하여 미결정셀룰로오스를 선택하여 추후 실험을 진행하였다. 미결정셀룰로오스의 함량이 증가할수록 경도 및 마손도가 개선되는 것을 확인하였다.
실험예 3. 붕해제 함량에 따른 습윤속도, 정제 두께 및 경도 평가
실험예 3-1. 습윤 속도 평가
구강붕해정에 포함된 약물이 빠르고 효과적으로 흡수되기 위해서는 구강붕해정의 붕해 시간이 30초 미만인 것이 유리하다. 또한, 구강 내 수분의 양은 한정적이기 때문에 적은 양의 수분으로도 빠르게 정제가 붕해되어야 한다. 따라서, 실험을 통해 본 발명의 구강붕해정에 포함되는 붕해제의 함량에 따른 효과를 비교하기 위해 제조예의 방법에 따라 다음 표 4의 분량으로 비교예 6, 7 및 실시예 11 내지 14의 정제를 제조하여 구강 내 습윤 조건에서 습윤 속도를 평가하였다.
[표 4]
습윤속도 평가는 37℃의 인공타액 30 mL이 담긴 원형 페트리 디쉬에 각각의 정제를 떨어트린 뒤 정제가 완전히 붕해되는데까지 걸리는 시간을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 상기 인공타액은 구강붕해정이 작용하는 구강 내 조건과 동일한 환경을 형성하기 위해 제조된 것으로, 사람의 타액과 유사한 pH 및 조성(효소 등)으로 이루어진 용액이다.
[표 5]
그 결과, 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 전체 중량 대비 붕해제의 양이 3.5 중량% 미만인 경우(비교예 6) 습윤에 시간이 오래 소요되는 것을 확인하였고, 반면, 붕해제의 양이 전체 중량부 대비 3.5 중량% 이상인 경우(비교예 7, 실시예 11-14) 30초 이내의 빠른 습윤시간을 확인할 수 있었다.
실험예 3-2. 붕해제 함량에 따른 정제의 안정성 평가
붕해제의 함량을 과하게 포함하는 정제는 포장이 되더라도 가속 조건에서 적은 양에 수분에 의해 파손되거나, 수분을 흡수하여 정제가 부푸는 성상 변화가 발생할 수 있다. 이를 확인하기 위해 비교예 6, 7 및 실시예 11 내지 14의 정제를 온도 40 ℃, 상대습도 75%의 가속 조건에서 1 주일 동안 개방된 용기에 보관하여 성상 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
표 6에 나타낸 바와 같이, 붕해제의 함량이 과도한 경우(비교예 7) 정제의 두께가 증가하고, 경도가 감소하는 것을 확인하였다. 이를 통해, 붕해제가 구강붕해정에 과하게 포함될 경우, 정제가 수분 안정성에 취약한 것을 확인하였다.
실험예 4. 활택제의 함량에 따른 타정성 비교
앞서 마손도 및 붕해력 개선을 위해 추가한 미결정셀룰로오스의 경우 낮은 타정압에도 높은 경도를 가지기 위해 그 입자가 얇은 선형의 형태로 존재하는 것을 확인하였다. 이로 인하여 높은 타정성은 얻어졌으나, 대신 흐름성이 매우 나빠지는 것을 확인하였다. 따라서 흐름성을 개선하기 위해 활택제에 대한 스크리닝을 진행하였다.
활택제의 양이 부족한 경우, 흐름성이 저해되며 타정 과정에서 다이로부터 배출되는 배출압이 증가하여 펀치 및 타정기의 고장의 원인이 될 수 있다. 또한, 활택제가 과량인 경우, 과립분의 결합력이 크게 감소하여 동일한 타정압에서 경도가 감소하는 과활택의 문제점이 발생한다. 따라서, 활택제의 적정 함량 범위를 도출하기 위해 다음과 같이 타정성 비교실험을 진행하였다.
구체적으로 제조예의 방법에 따라 다음 표 7의 분량으로 비교예 8 내지 11 및 실시예 14 내지 17의 정제를 제조하여, 로터리 타정시 캡핑 발생 유무를 확인하고, 초기 타정 경도 및 교반 후 타정 경도를 측정하여 그 결과를 표 8에 나타내었다. 또한, 제조예에 사용한 혼합시간 이외에 추가적으로 25 RPM으로 1시간 동안 교반을 진행하여 활택제를 지나치게 혼합했을 경우 생길 수 있는 문제에 대한 가능성을 평가하고 그 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 7]
[표 8]
표 8에 나타낸 바와 같이, 활택제를 소량 첨가한 경우(비교예 8), 타정 경도가 감소하고, 타정시 캡핑 현상이 발생하여 생산성이 저하되었다. 또한, 활택제를 과량 첨가한 경우(비교예 9) 과활택으로 인해 타정성이 감소하였으며, 타정 후 경도가 급격히 감소하였다. 반면, 활택제로 스테아르산 마그네슘을 사용한 경우(비교예 9)에는 스테아릴푸마르산 나트륨을 사용한 경우(비교예 10) 보다 캡핑 개선 효과가 우수한 것을 확인하였다. 스테아르산 마그네슘이나 스테아릴푸마르산 나트륨을 단독으로 사용할 경우 각각 캡핑이나 과활택의 문제가 발행하였는데, 스테아르산 마그네슘과 스테아릴푸마르산 나트륨을 조합하여 혼합하여 사용한 경우(실시예 14 내지 17) 캡핑 방지 효과가 우수하였으며, 과활택 현상이 발생하지 않고 우수한 경도를 가지는 것을 확인하였다.
실험예 5. 용출 시험
표 9의 실시예 15의 정제를 대조예들과 함께 용출 시험을 수행하였다. 대조예 1은 프레가발린을 함유하는 캡슐 제형 약물(리리카캡슐, 비아트리스코리아)이며, 대조예 2는 프레가발린 정제(현대프레가발린정, 현대약품)이다. 용출 시험의 조건은 다음과 같다.
- 용출 시험액: 0.06M 염산, 900mL
- 용출 장치: 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법 (패들법), 싱커사용 (캡슐에 경우)
- 회전 속도: 50 ± 2 rpm
- 온도: 37 ± 0.5 ℃
<분석 조건 - HPLC>
- 컬럼: Inertsil CN-3, (4.6 x 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
- 검출기: UV 210nm
- 유속: 1.0ml/min
- 컬럼 온도: 40℃
- 분석 시간: 10분
- 주입량: 50 μL
- 이동상: Buffer* : ACN = 880 : 130
(* Buffer: 헥산설폰산나트륨 9.41g과 트리에틸아민 2mL를 취해 정제수 880mL에 녹이고 인산으로 pH 3.1로 조정한다.)
[표 9]
[표 10]
그 결과, 표 10 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 15의 프레가발린 구강붕해정은 일반 캡슐 및 정제인 대조예 1 및 2에 비해 매우 빠른 용출 속도를 가지는 것을 확인하였다. 용출시작 3분인 시점에서, 대조예 1은 53.7%, 대조예 2는 27.6%로 용출률이 측정된 것에 비해 실시예 15는 85.4%로 측정되어 용출 속도가 현저히 빠른 것을 확인하였다. 이는, 본 발명의 구강붕해정 제형이 일반적인 제형에 비해 매우 빠른 속도로 용출되어 프레가발린의 약효가 더 빠르게 나타날 수 있는 것을 나타낸다.
실험예 6. 공정 연구
본 발명의 구강붕해정 제조에 있어서, 제조 과정에 따라 빠른 흡수 속도가 유지되는지 확인하기 위해 제조예 1의 단순혼합직타법에서 습식과립으로 제조공정을 변경하여 정제를 제조하였다.
구체적으로 프레가발린과 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨의 일부를 잘 혼합하여 주고, 결합액(정제수)을 이용하여 습식과립부를 제조하였다. 상기 습식과립부를 후혼합부와 혼합하고, 최총혼합부와 혼합하여 타정을 진행하고 비교예 12 및 실시예 18 내지 21의 정제를 수득하였다. 정제 제조에 사용된 각 원료의 함량은 다음 표 11과 같으며, 용출시험의 결과는 표 12 및 도 3에 나타내었다.
[표 11]
[표 12]
그 결과, 표 12에 나타낸 바와 같이, 주성분의 중량비가 전체 중량 대비 70 중량%를 초과한 경우(비교예 12) 용출 속도가 저하되었다. 반면, 주성분의 중량비가 전체 중량 대비 5 내지 70 중량% 내의 적절한 범위에 있는 경우(실시예 18 내지 21) 우수한 용출 속도를 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 습식과립화를 통해 주성분의 비율을 증가시킬 수 있는 것을 확인하였으며, 전체 정제의 질량을 감소시켜 복용의 편의성을 얻을 수 있음을 확인하였다.

Claims (16)

  1. 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 감미제로서 수크랄로스 및 토마틴을 포함하는 구강붕해정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 프레가발린은 구강붕해정의 총 중량 대비 5 내지 70 중량%로 포함되는 것인 구강붕해정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 감미제는 프레가발린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 대비 2 중량% 이상 10 중량% 미만으로 포함되는 것인 구강붕해정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수크랄로스 및 토마틴의 중량비가 10:1 내지 1:10 인 것인 구강붕해정.
  5. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함하는 것인 구강붕해정.
  6. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스칼슘 및 전분글리콜산 나트륨 중 어느 하나 이상인 구강붕해정.
  7. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈인 구강붕해정.
  8. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 구강붕해정의 총 중량 대비 3.5 내지 12.5 중량%로 포함되는 것인 구강붕해정.
  9. 제5항에 있어서, 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 유당수화물, 소르비톨, 옥수수전분(Corn starch) 및 전호화전분 중 어느 하나 이상인 구강붕해정.
  10. 제5항에 있어서, 상기 희석제는 수용성 희석제 및 수불용성 희석제인 구강붕해정.
  11. 제5항에 있어서, 상기 희석제는 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스인 구강붕해정.
  12. 제10항에 있어서, 상기 수불용성 희석제는 구강붕해정의 총 중량 대비 1 내지 20 중량%로 포함되는 것인 구강붕해정.
  13. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 수소화피마자유 중 어느 하나 이상인 구강붕해정.
  14. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘 및 스테아릴푸마르산 나트륨인 구강붕해정.
  15. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 구강붕해정 총 중량 대비 1 내지 6 중량%인 구강붕해정.
  16. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 직타법 또는 습식과립법으로 제조되는 것인 구강붕해정.
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