WO2025258258A1 - 病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療薬 - Google Patents

病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療薬

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Definitions

  • the present disclosure relates to a preventive or therapeutic agent for diseases in which tertiary lymphoid tissue (TLT) is formed in the affected area.
  • TLT tertiary lymphoid tissue
  • TLTs are induced ectopic lymphoid tissues in which tissues similar to lymph nodes are formed in non-lymphoid tissues (Non-Patent Documents 1-3). TLTs are infiltrated with large numbers of lymphocytes, and serve as the starting point for adaptive immune responses through the interaction and proliferation of T cells and B cells, amplifying the immune reaction. For example, it has been reported that the induction of TLTs in kidney diseases such as pyelonephritis, IgA nephropathy, and lupus nephritis can lead to prolonged inflammation and repair failure (Non-Patent Document 4). It has also been reported that the presence of highly mature TLTs in transplanted kidneys is more likely to result in a decline in renal function five years later (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 senescence-associated T cells (SAT) and age-associated B cells (ABC), which increase with age, is involved in the expansion and maturation of TLTs in the kidney and the aggravation of renal dysfunction.
  • the objective of this disclosure is to provide a preventive or therapeutic agent for diseases in which TLT formation occurs in the lesion area.
  • the inventors have found that administering an anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment of that antibody with antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in a mouse model of renal TLT formation reduces TLTs, improves fibrosis, and reduces the number of repair-impaired tubules in renal tissue. Based on these findings, the inventors have discovered that an anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment of that antibody with cytotoxic activity can be used as a preventive or therapeutic agent for diseases in which TLTs are formed in lesions. The present disclosure was completed through further investigation based on these findings.
  • Item 1 A preventive or therapeutic agent for a disease in which TLTs are formed in the lesion, comprising an anti-CD153 antibody having cytotoxic activity or an antigen-binding fragment of the antibody.
  • Item 2. The prophylactic or therapeutic drug according to Item 1, wherein the anti-CD153 antibody is a monoclonal antibody.
  • Item 3. The preventive or therapeutic agent according to Item 1 or 2, wherein the anti-CD153 antibody is an IgG.
  • Item 4. The prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, wherein the anti-CD153 antibody is a human antibody, a humanized antibody, or a chimeric antibody.
  • ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
  • CDC complement-dependent cytotoxicity
  • an anti-CD153 antibody conjugated with a cytotoxic substance or an antigen-binding fragment thereof conjugated with a cytotoxic substance.
  • a method for preventing or treating a disease in which TLTs are formed in lesions comprising administering an anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment of the antibody having cytotoxic activity to a patient suffering from the disease in which TLTs are formed in lesions.
  • An anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment thereof having cytotoxic activity for use in the treatment for the prevention or treatment of a disease in which TLT formation occurs in the lesion.
  • Use of an anti-CD153 antibody having cytotoxic activity or an antigen-binding fragment of the antibody for the manufacture of a preventive or therapeutic agent for a disease in which TLT formation occurs in the lesion.
  • the preventive or therapeutic agent disclosed herein acts specifically on TLT, and can therefore have effects such as inhibiting TLT formation, reducing TLT, reducing mature TLT, preventing the progression of TLT stages, and eliminating TLT.
  • Figure 1 shows a schematic diagram of the structure of TLTs formed in the kidney at different stages of maturity.
  • Figure 2 shows the protocol for an anti-CD153 antibody administration experiment using a mouse model of renal TLT formation.
  • Figure 3 shows the results of an anti-CD153 antibody administration experiment, showing an image of the damaged kidney stained with periodic acid Schiff (PAS), the TLT area (%) calculated from the image, and the number of mature TLTs measured from the damaged kidney stained with fluorescent immunostaining.
  • Figure 4 shows the results of an anti-CD153 antibody administration experiment. Cells obtained from the kidney were analyzed by flow cytometry to measure the number of CD153-positive senescence-associated T cells (CD45 + CD4 + CD44 high CD62L low PD1 + CD153 + cells).
  • Figure 5 shows the results of an anti-CD153 antibody administration experiment, showing an image of the damaged kidney stained with Picrosirius Red and the fibrosis area (%) calculated from the image.
  • FIG. 6 shows the results of an experiment using anti-CD153 antibody, showing images of damaged kidneys immunostained for Vcam1 and LTL, and the percentage of renal tubules with repair failure (%) calculated from the images.
  • tertiary lymphoid tissue refers to a lymph node-like tissue composed of lymphocyte aggregates, which is an inducible ectopic lymphoid tissue formed in non-lymphoid tissue. TLTs are classified into stages according to their degree of structural maturity. In this disclosure, the maturity of tertiary lymphoid tissue (TLT) is classified into stages I to III as follows, in accordance with the classification described in the literature (Sato Y. et al. Kidney Int. 2020;98(2):448-463). For reference, Figure 1 shows a structural schematic diagram of TLTs formed in the kidney at each maturity stage.
  • Stage 0 shown in Figure 1 is a stage in which lymphocytes are not organized and is a precursor to TLTs, and does not correspond to the TLTs defined in this disclosure.
  • Stage I TLTs that do not contain follicular dendritic cells (FDCs) or germinal centers
  • Stage II TLTs containing FDCs but no germinal centers
  • Stage III FDC and TLT containing germinal centers
  • an "antibody” is a molecule that binds to a specific antigen.
  • Antibodies include heavy and light chains.
  • the heavy chain includes a heavy chain variable region and a heavy chain constant region.
  • the light chain includes a light chain variable region and a light chain constant region.
  • the heavy and light chain variable regions each contain, from the N-terminus, CDR1, CDR2, and CDR3 as complementarity determining regions (CDRs) that recognize antigens.
  • CDRs complementarity determining regions
  • the CDRs are structurally supported by a region called the framework, except for CDR2.
  • Antibodies may have two heavy chains and two light chains, or may be composed of one heavy chain and one light chain (sometimes referred to as a single-chain antibody).
  • Antibodies are classified into isotypes, such as IgA, IgG, IgE, IgM, and IgY, which are further classified into subclasses, such as IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.
  • a preventive or therapeutic drug for a disease in which TLT formation occurs in the lesion refers to a drug used to prevent or treat a disease in which TLT formation occurs in the lesion by inhibiting TLT formation, reducing TLT, preventing TLT from progressing to the next stage, or eliminating TLT.
  • prevention refers to inhibiting the onset of a disease or lengthening the period until onset
  • treatment refers to alleviating, mitigating, or slowing the rate of progression of a disease.
  • an "antigen-binding fragment" of an antibody refers to a fragment of an antibody that retains the ability to bind to an antigen.
  • Antigen-binding fragments of an antibody include: a Fab fragment consisting of a light chain variable region, a light chain constant region, a heavy chain variable region, and a CH1 domain that is part of the heavy chain variable region; a Fab' fragment consisting of a light chain variable region, a light chain constant region, a heavy chain variable region, a CH1 domain that is part of the heavy chain variable region, and a hinge region; an F(ab')2 fragment in which two Fab' fragments are linked by a disulfide bridge at the hinge region; and an Fv fragment consisting of a heavy chain variable region and a light chain variable region.
  • cytotoxic activity refers to the activity of an antibody or antigen-binding fragment that binds to a cell, thereby suppressing proliferation or inducing cell death in the bound cell.
  • Prophylactic or therapeutic agents for TLTs The present disclosure provides prophylactic or therapeutic agents for diseases in which TLTs are formed in lesions, comprising an anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment of the antibody having cytotoxic activity.
  • the prophylactic or therapeutic agents of the present disclosure are described below.
  • the preventive or therapeutic agents disclosed herein use as an active ingredient an anti-CD153 antibody or an antigen-binding fragment of the antibody with cytotoxic activity.
  • the expansion of TLTs is related to the binding of CD153 expressed on senescence-associated T cells (SAT cells) to CD30 expressed on age-associated B cells (ABC).
  • SAT cells senescence-associated T cells
  • ABSC age-associated B cells
  • the preventive or therapeutic agents disclosed herein not only inhibit this binding with the anti-CD153 antibody or the antigen-binding fragment of the antibody, but also confer cytotoxic activity on SAT cells, thereby enabling the prevention or treatment of TLTs.
  • the anti-CD153 antibody may be any antibody that recognizes the extracellular region of CD153 on SAT cells as an epitope.
  • the anti-CD153 antibody may be either a monoclonal or polyclonal antibody, but is preferably a monoclonal antibody.
  • the anti-CD153 antibody may be of any isotype, such as IgG, IgA, IgE, IgM, or IgY, as long as it has cytotoxic activity, but is preferably IgG.
  • anti-CD153 antibodies may be any of human antibodies, humanized antibodies, and chimeric antibodies.
  • a human antibody is an antibody of human origin.
  • a humanized antibody is an antibody in which a non-human CDR sequence has been grafted onto the framework region of a human antibody, and is composed of a non-human antibody CDR, a human antibody framework region, and a human antibody constant region.
  • a chimeric antibody is an antibody composed of a variable region of one species and a constant region of another species. Chimeric antibodies include antibodies composed of a variable region of non-human origin and a human constant region.
  • anti-CD153 antibodies with cytotoxic activity examples include anti-CD153 antibodies with antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) activity, anti-CD153 antibodies with complement-dependent cytotoxicity (CDC) activity, and anti-CD153 antibodies conjugated to cytotoxic substances.
  • ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
  • CDC complement-dependent cytotoxicity
  • Anti-CD153 antibodies with ADCC activity or CDC activity can be produced using known techniques. Furthermore, methods for confirming the presence or absence of ADCC activity or CDC activity in antibodies are also known.
  • An anti-CD153 antibody conjugated with a cytotoxic substance can be prepared by conjugating a cytotoxic substance to an anti-CD153 antibody.
  • the cytotoxic substance may be any substance capable of inducing cell death in SAT cells, such as a toxin, a radioactive substance, or a chemotherapeutic agent.
  • a toxin is a protein or polypeptide that exhibits cytotoxicity, such as diphtheria toxin.
  • a radioactive substance is a substance containing a radioisotope, such as 32P , 14C , 125I , 3H , 131I , 186Re , or 188Re .
  • a chemotherapeutic agent is a substance other than a radioactive substance that has cytotoxic activity.
  • the antigen-binding fragment of the anti-CD153 antibody used in the present disclosure may be any fragment that binds to CD153 expressed on SAT cells and exhibits cytotoxic activity, and examples include an antigen-binding fragment of the anti-CD153 antibody bound to a cytotoxic substance.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, aqueous media such as sterilized water and physiological saline; buffers such as acetate, citrate, histidine, succinate, phosphate, bicarbonate, and hydroxymethylaminomethane (Tris); antioxidants such as ascorbic acid and methionine; preservatives such as octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl alcohol, and benzyl alcohol; preservatives such as methylparaben, propylparaben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentanol, and m-cresol;
  • surfactants include surfactants such as sorbate 80, polysorbate 20, and poloxamer 188; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine,
  • the dosage form of the pharmaceutical composition containing the prophylactic or therapeutic agent of the present disclosure may be appropriately determined depending on the method of administration, etc., but examples include parenteral administration preparations such as injections, drips, suppositories, aerosol inhalants, eye drops, lotions, gels, sprays, and ointments; and oral administration preparations such as capsules, tablets, pills, sachets, liquids, powders, granules, fine granules, film-coated preparations, pellets, troches, sublingual preparations, chewable preparations, buccal preparations, pastes, syrups, suspensions, elixirs, and emulsions.
  • parenteral administration preparations are preferred.
  • the method of administration of the prophylactic or therapeutic agent of the present disclosure is not particularly limited and may be appropriately determined depending on the type of active ingredient used, the type of disease to be treated, etc., and examples thereof include oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, interarticular administration, intralesional administration, intravesical administration, pulmonary administration, nasal administration, etc. Among these, intravenous administration and subcutaneous administration are preferred.
  • the sample was treated with PNGase to cleave the glycans, digested with various proteases, purified using a Stage Tip (SCX-SDB), and then analyzed by LC-MS (nanoLC-MS, Q Exactive).
  • the obtained MS/MS data were used for denovo analysis using PEAKS software. Based on the obtained peptide sequences, assembly was performed to identify the sequences of the Fv variable regions of the heavy and light chains of the RM153 antibody.
  • Antibody ADCC activity was measured using the Mouse Fc ⁇ RIV ADCC Bioassay (Promega). Specifically, the procedure was as follows: HEK293 cells stably expressing mouse CD153 were cultured overnight in a 96-well half-area plate as target cells and allowed to adhere. The mcRM153 or LALA antibody, which had been developed against these cells, was then added along with effector cells. The effector cells expressed mFc ⁇ RIV and contained a luciferase reporter downstream of NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) to detect downstream intracellular signaling. The plate was incubated for 6 hours in a 37°C, 5% CO2 incubator .
  • NFAT Nuclear factor of activated T-cells
  • Renal TLT Formation Mouse Model Unilateral renal ischemia-reperfusion injury was induced in 12-month-old wild-type mice (C57BL6/J). Specifically, under isoflurane inhalation anesthesia, a left flank incision was made to expose the kidney, and the adipose tissue around the renal hilum was dissected. The renal hilum was then clamped with a clip to occlude blood flow. After the desired time, the clip was released to allow reperfusion, and the incision was closed. The entire procedure, from incision to closure, was performed on a warmer to prevent hypothermia. In this mouse model, small tertiary lymphoid tissue formed at least 14 days after surgery, and mature tertiary lymphoid tissue, primarily composed of blood vessels, formed by 45 days after surgery.
  • mice On postoperative day 45, mice were given a triple-analgesic mixture of medetomidine (75 ⁇ g/mL), midazolam (400 ⁇ g/mL), and butorphanol (500 ⁇ g/mL) at a dose of 10 ⁇ L/BWg for general anesthesia. Then, whole blood and organs were collected. The collected tissues were divided and subjected to RNA extraction, formalin-fixation, and flow cytometric analysis.
  • TLT size was assessed by photographing periodic acid Schiff (PAS) stained tissue and measuring the area of the TLT and renal cortex using Photoshop. The ratio was defined as the TLT area for that individual.
  • Mature TLTs were counted by immunofluorescence staining, where the internal fibroblasts were positive for CD21 (a follicular dendritic cell marker). Renal fibrosis was assessed by photographing Picrosirius Red stained tissue and measuring the positive area and the cross-sectional area of the kidney using Image J. The ratio was defined as the fibrotic area.
  • the proportion of incompetent tubules was determined by immunofluorescence staining for Vcam1, a marker for incompetent tubules, and LTL (Lotus tetragonolobus lectin), a marker for repaired proximal tubules. Seven fields of view from each kidney were photographed, and the number of positive tubules in each field was counted. The ratio of Vcam1-positive tubules to Vcam1- or LTL-positive tubules was used to determine the proportion of incompetent tubules.
  • kidneys were manually minced with a scalpel and then treated with HBSS(-) (phenol red-free Hanks' Balanced Salt Solution) containing 1 mg/mL collagenase and 0.1 mg/mL DNase I for 20 minutes at 37°C, followed by straining to obtain single cells. Spleens were bluntly isolated to obtain single cells, hemolyzed, and used for analysis. The single-cell solution was subjected to Fc receptor blocking using FcR Blocking reagent (Miltenyi Biotec), then reacted with fluorescently labeled antibodies, and analyzed using a FACS Canto II (BD).
  • HBSS(-) phenol red-free Hanks' Balanced Salt Solution

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Abstract

本開示の課題は、病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の治療薬を提供することである。　細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を含む、病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療薬。

Description

病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療薬
　本開示は、病変部で三次リンパ組織（TLT; tertiary lymphoid tissue）の形成が生じる疾患の予防又は治療薬に関する。
　TLTとは、リンパ節に類似した組織が非リンパ組織に形成された誘導性異所性リンパ組織である(非特許文献１～３)。TLTは、リンパ球が大量に浸潤しており、T細胞及びB細胞の相互作用と増殖を介して獲得免疫応答の起点となって免疫反応を増幅させる。例えば、腎盂腎炎、IgA腎症、ループス腎炎等の腎臓病では、TLTが誘導されると、炎症の遷延や修復不全が生じることが報告されている(非特許文献４)。また、移植後の腎臓において成熟度が高いTLTが存在していると、5年後の腎機能低下が認められ易いことも報告されている（非特許文献５）。
　また、加齢に伴い増加する老化関連T細胞（Senescence-associated T cells: SAT）と老化関連B細胞（Age associated B cells： ABC）の相互作用が、腎臓のTLTの拡大及び成熟と腎機能障害の増悪に関与していることが報告されている（非特許文献６）。
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　本開示の課題は、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬を提供することである。
　本発明者らは、腎TLT形成マウスモデルにおいて、抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を投与することにより、腎組織において、TLTの縮小、線維化の改善、及び修復不全尿細管の減少が認められるという知見を得た。これらの知見に基づいて、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片は、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬として使用できることを見出した。本開示は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
　本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を含む、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬。
項２．前記抗CD153抗体がモノクローナル抗体である、項１に記載の予防又は治療薬。
項３．前記抗CD153抗体がIgGである、項１又は２に記載の予防又は治療薬。
項４．前記抗CD153抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、項１～３のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項５．前記抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片が、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ADCC）活性を有する抗CD153抗体、補体依存性細胞傷害（CDC）活性を有する抗CD153抗体、細胞障害性物質が結合した抗CD153抗体、又は細胞障害性物質が結合した抗原結合断片である、項１～４のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項６．腎内でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療のために使用される、項１～５のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項７．腎臓病の進展の抑制のために使用される、項１～６のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項８．病変部でTLTの形成が生じる疾患を罹患している患者に、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を投与する、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療方法。
項９．病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療のための処理に使用される、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片。
項１０．細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片の、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬の製造のための使用。
　本開示の予防又は治療薬によれば、TLTに対して特異的に作用することにより、TLTの形成抑制、TLTの縮小、成熟TLTの減少、又はTLTのステージの進展防止、TLTの消失等の効果を奏し得る。
図１は、腎臓で形成されるTLTの成熟度毎の構造模式図である。 図２は、腎TLT形成マウスモデルを用いた抗CD153抗体投与実験のプロトコールである。 図３は、抗CD153抗体投与実験の結果であり、障害腎をPAS(periodic acid Schiff)染色した像、当該像から求めたTLT領域（％）、及び蛍光免疫染色した障害腎から測定した成熟TLT数を示す。 図４は、抗CD153抗体投与実験の結果であり、腎臓から得られた細胞をフローサイトメトリー解析して、CD153陽性老化関連T細胞（CD45+CD4+CD44highCD62LlowPD1+CD153+細胞）数を測定した結果である。 図５は、抗CD153抗体投与実験の結果であり、障害腎をPicrosirius Red染色した像、当該像から求めた線維化領域（％）を示す。 図６は、抗CD153抗体投与実験の結果であり、障害腎に対して、Vcam1及びLTLの免疫染色を行った像、及び当該像から求めた修復不全尿細管割合％）を示す。
１．用語及び定義
　本明細書で使用される用語は、特に具体的な定めのない限り、医学、薬学、分子生物学、微生物学、有機化学等の分野における当業者に一般に理解される通りの意味を有する。本明細書において定義された用語は、一般的に理解されるのと同じ意味を有していない場合、本明細書の記載内容が優先する。
　本開示において、「三次リンパ組織（TLT）」とは、リンパ節に類似した組織であって、リンパ球の集合体で構成され、非リンパ組織に形成される誘導性異所性リンパ組織である。TLTは、構造的な成熟度合に応じてステージ分類される。本開示では、三次リンパ組織（TLT）の成熟度は、文献（Sato Y. et al. Kidney Int. 2020;98(2):448-463.）に記載の分類に準じて、以下のようにステージI～IIIに分類する。また、参考のため、図１に、腎臓で形成されるTLTについて成熟度毎の構造模式図を示す。図１に示すステージ0は、リンパ球が組織化されておらず、TLTの前駆体であり、本開示におけるTLTには該当しない。
ステージI：濾胞性樹状細胞（FDC: follicular dendritic cell）及び胚中心を含まないTLT
ステージII：FDCを含むが、胚中心を含まないTLT
ステージIII: FDC及び胚中心を含むTLT
　本開示において、「抗体」とは、特定の抗原に対して結合する分子である。抗体は、重鎖及び軽鎖が含まれる。重鎖には重鎖可変領域と重鎖定常領域が含まれる。軽鎖には軽鎖可変領域と軽鎖定常領域が含まれる。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域には、抗原を認識する部位となり相補性決定領域として、N末端側からCDR1、CDR2、及びCDR3がそれぞれ含まれている。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域において、CDR2以外の領域はフレームワークとよばれる領域によってCDRsが構造的に支えられている。抗体は、2つの重鎖及び2つの軽鎖を有する形態の他、1つの重鎖と1つの軽鎖からなる抗体（1本鎖抗体と称されることもある）の形態であってもよい。また、抗体には、IgA、IgG、IgE、IgM、IgY等のアイソタイプに分類され、これらは更にIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等のサブクラスに分類される。
　本開示において、「病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬」とは、病変部でTLTの形成が生じる疾患において、TLTの形成抑制、TLTの縮小、TLTのステージ進展の防止、TLTの消滅等により当該疾患を予防又は治療するために使用される薬剤を指す。本開示において、「予防」とは、疾患の発症を抑制、又は発症までの期間を長くすることを指し、「治療」とは、疾患の軽減、緩和若しくは進行速度の低下を指す。
　本開示において、抗体の「抗原結合断片」とは、抗体の断片の内、抗原への結合能を保持しているものを指す。抗体の抗原結合断片には、軽鎖可変領域と、軽鎖定常領域と、重鎖可変領域と、重鎖可変領域の一部であるCH1ドメインからなるFab断片；軽鎖可変領域と、軽鎖定常領域と、重鎖可変領域と、重鎖可変領域の一部であるCH1ドメイン及びヒンジ領域からなるFab'断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋により2つのFab'断が結合したF(ab')2断片；重鎖可変領域と軽鎖可変領域からなるFv断片等が含まれる。
　本開示において、「細胞障害活性」とは、抗体又は抗原結合断片が細胞に結合することにより、結果として結合した細胞に、増殖抑制又は細胞死を誘導する活性を指す。
２．TLTの予防又は治療薬
　本開示は、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を含む、病変部でTLTの形成が生じる疾患の予防又は治療薬を提供する。以下、本開示の予防又は治療薬について説明する。
［有効成分］
　本開示の予防又は治療薬では、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を有効成分として使用する。TLTの拡大には、老化関連T細胞（SAT細胞）で発現しているCD153と老化関連B細胞（Age associated B cells： ABC）で発現しているCD30との結合が関与しており、また、SAT細胞に対する細胞傷害活性を有しない抗体は、予防又は治療効果がないことが確認されていることから、本開示の予防又は治療薬では、抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片によって前記結合を阻害するだけでなく、SAT細胞に対して細胞障害活性を与えることにより、TLTの予防又は治療が可能になる。
　本開示において、抗CD153抗体は、SAT細胞におけるCD153の細胞外領域をエピトープとして認識する抗体であればよい。抗CD153抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体のいずれであってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体である。また、抗CD153抗体は、細胞傷害活性を有することを限度として、IgG、IgA、IgE、IgM、IgY等のいずれのアイソタイプであってもよいが、好ましくはIgGである。
　また、本開示において、抗CD153抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体のいずれであってもよい。ヒト抗体とは、ヒト由来の抗体である。ヒト化抗体とは、非ヒト由来のCDR配列をヒト抗体のフレームワーク領域上に移植したものであり、非ヒト由来抗体のCDRとヒト抗体由来のフレームワーク領域とヒト抗体由来の定常領域とから構成される抗体である。キメラ抗体とは、ある種の可変領域と、別の種の定常領域とから構成される抗体である。キメラ抗体には、ヒト以外に由来する可変領域とヒト由来の定常領域から構成される抗体が包含される。
　細胞傷害活性を有する抗CD153抗体としては、例えば、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity：ADCC）活性を有する抗CD153抗体、補体依存性細胞傷害（complement-dependent cytotoxicity：CDC）活性を有する抗CD153抗体、細胞障害性物質が結合した抗CD153抗体等が挙げられる。
　ADCC活性又はCDC活性を有する抗CD153抗体は、公知の手法で作製することができる。また、抗体におけるADCC活性又はCDC活性の存否を確認する手法についても公知である。
　細胞障害性物質が結合した抗CD153抗体は、細胞障害性物質を抗CD153抗体に結合させることにより作製することができる。細胞障害性物質としては、SAT細胞に細胞死を誘導できるものであればよく、例えば、トキシン、放射性物質、化学療法剤等が挙げられる。トキシンとは、細胞毒性を示すタンパク質やポリペプチドであり、例えば、ジフテリア毒素等が挙げられる。放射性物質は、放射性同位体を含む物質であり、例えば、32P、14C、125I、3H、131I、186Re、188Re等の放射性同位体を含む物質が挙げられる。化学療法剤とは、放射性物質以外の細胞障害活性を有する物質である。
　本開示で使用される抗CD153抗体の中でも、好適な例としてADCC活性又はCDC活性を有する抗CD153抗体、特に好適な例としてADCC活性を有する抗CD153抗体が挙げらられる。
　本開示で使用される抗CD153抗体の抗原結合断片は、SAT細胞で発現しているCD153に結合し、且つ細胞障害活性を示すものであればよく、例えば、抗CD153抗体の抗原結合断片に細胞障害性物質が結合しているものが挙げられる。
　本開示の予防又は治療薬において、有効成分として、細胞障害活性を有する抗CD153抗体、及び細胞障害活性を有する抗体の抗原結合断片の中から、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを与わせて使用してもよい。
［製剤化］
　本開示の予防又は治療薬は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を用いて所望の剤型に製剤化され、医薬組成物として提供される。本開示の予防又は治療薬の製剤化に使用される担体の種類については、用いられる際の用量および濃度でレシピエントに対して非毒性であることを限度として特に限定されず、公知の担体（RemIngton's Pharmaceutical Sciences， 18thEd. Mack Printing Company， 1990）の中から剤型に応じて適宜選択すればよい。薬学的に許容される担体として、これらの限定されるものではないが、例えば、滅菌水、生理食塩水等の水性媒体；酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）等の緩衝剤；アスコルビン酸、メチオニン等の抗酸化剤；オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール；メチルパラベン、プロピルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ｍ－クレゾール等の保存剤；ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８等の界面活性剤；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン等のアミノ酸；グルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、デキストラン等の糖類；EDTA、EGTA等のキレート剤；低分子（約10残基未満）オリゴペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；ナトリウム等の塩形成対イオン類；Zn-タンパク質錯体等の金属錯体；ポリエチレングリコール等の非イオン系表面活性剤等が挙げられる。
　本開示の予防又は治療薬を含む医薬組成物の剤型については、投与方法等に応じて適宜設定すればよいが、固形状、半固形状、液状等のいずれであってもよい、本開示の予防又は治療薬を含む医薬組成物の一実施形態は凍結乾燥製剤である。また、本開示の予防又は治療薬を含む医薬組成物の他の一実施形態は水溶液である。
　本開示の予防又は治療薬を含む医薬組成物の剤型については、投与方法等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、注射剤、点滴剤、坐剤、エアロゾル吸入剤、点眼剤、ローション、ゲル、スプレー、軟膏等の非経口投与製剤；カプセル剤、錠剤、丸剤、サシェ剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、チュアブル剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、エマルション剤等の経口投与製剤が挙げられる。これらの中でも好適な例として非経口投与製剤が挙げられる。
［適用］
　本開示の予防又は治療薬が適用対象となる動物としては、特に限定されないが、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、イヌ、ネコ、イタチ、ウシ、ブタ等の哺乳動物が挙げられる。これらの中でも、好ましくはヒトである。
　本開示の予防又は治療薬は、病変部におけるTLTの形成抑制、TLTの縮小、TLTのステージ進展の防止、成熟TLTの減少、TLTの消滅等の目的で使用される。即ち、本開示の予防又は治療薬が投与される患者は、病変部でTLTの形成が生じる疾患を罹患している患者である。当該患者において、病変部でTLTが形成されていない段階で本開示の予防又は治療薬を投与すると、病変部におけるTLTの形成を抑制し、病態の進展を抑制することができる。また、当該患者において、病変部でTLTが既に形成されている段階で本開示の予防又は治療薬を投与すると、病変部におけるTLTの縮小、成熟TLTの減少又はTLTのステージ進展の抑制により、病態の進展を抑制することが可能になる。
　病変部でTLTの形成が生じる疾患としては、特に限定されないが、例えば、腎臓病（特に、慢性腎臓病）が挙げられる。腎臓病として、より具体的には、IgA腎症、ループス腎炎、ANCA関連血管炎、糖尿病腎症、腎硬化症、腎盂腎炎、慢性腎不全、腎移植等の腎臓病が挙げられる。本開示の予防又は治療薬は、腎臓病患者における腎内のTLTの形成抑制、TLTのステージ進展の防止、TLTの消滅等の効果を奏し得るので、腎臓病の進展の抑制が可能になる。
［用量、用法］
　本開示の予防又は治療薬の投与方法については、特に限定されず、使用する有効成分の種類、適用対象疾患の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内的投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内的、関節間投与、病巣内投与、膀胱内投与、経肺投与、経鼻投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは静脈内投与、皮下投与が挙げられる。
　本開示の予防又は治療薬の投与量については、治療対象の疾患の種類、患者の年齢や体重等応じて適宜設定すればよい。例えば、本開示の予防又は治療薬の投与量の一例として、成人1日当たり、前記抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片が0.1～10mg/kg-体重程度で、1日1回投与すればよい。また、本開示の予防又は治療薬の投与間隔としては、PH予防又は治療効果を奏する範囲で適宜設定すればよいが、例えば、毎日、隔日、毎週、隔週、2～3週毎、毎月、隔月、又は2～3ヵ月毎が挙げられる。
　以下に実施例を示してより具体的に説明するが、本開示はこれらの実施例に限定して解釈されるものではない。
１．方法
１－１．抗CD153抗体の作製
　以下の手順でmcRM153抗体（ADCC活性を有する抗マウスCD153抗体、ラット-マウスキメラ抗体）及びLALA抗体（ADCC活性を有していない抗マウスCD153抗体、ラット-マウスキメラ抗体）を作製した。
（１）RM153抗体のFv部分のアミノ酸一次配列の取得
　抗マウスCD153ラット抗体（クローン名RM153）のFv可変領域の配列解析を、以下の文献を参考に実施した（Tran NC, et al., Scientific Reports, 6:31730 | DOI: 10.1038/srep31730）。具体的には、まずRM153抗体（eBioscienceTM　Catalog # 14-1531-85）を、常法に従ってDTT（DL-ジチオトレイトール）にて還元アルキル化した後、磁気ビーズに吸着させた。糖鎖を切断するためにPNGase処理し、各種プロテアーゼで消化したサンプルを、Stage Tip（SCX-SDB）を用いて精製した後に、LC-MS（nanoLC-MS, Q Exactive）にて測定した。得られたMS/MSデータをもとに、PEAKSソフトウエアを用いてDenovo解析した。得られたペプチド配列をもとに、アッセンブリーを行うことで、RM153抗体の重鎖と軽鎖のそれぞれについてFv可変領域の配列を同定した。
（２）ラット-マウスキメラ抗体発現プラスミドベクターの構築
　同定されたRM153抗体の重鎖可変領域（VH）及び軽鎖可変領域（VL）のアミノ酸一次配列情報により、適切な遺伝暗号を使用してそれぞれのタンパク質をコードするcDNAをデザインした。文献（Molecular Immunology 63 (2015) 456-463. doi: 10.1016/j.molimm.2014.09.017.）に記載されたの方法に基づき、得られたVH及びVL配列を用い、RM153ラット-マウスキメラ抗体（mcRM153）、及びその234位と235位のロイシンをアラニンに変異させ、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を欠失させた変異抗体（LALA抗体）の発現プラスミドベクターを構築した。具体的には、可変領域がRM153抗体のVH、及び定常領域がマウスIgG2aの定常領域（UniProt # P84751.1）からなるキメラ抗体の重鎖、又はその配列にLALA変異（L234A/L235A）導入した重鎖と、可変領域がRM153抗体のVL、及び定常領域がマウスカッパ鎖の定常領域（UniProt # P01837.2）からなるキメラ抗体の軽鎖とを、pcDNA3.1プラスミドベクター（インビトロジェン社製）にクローニングした。
（３）ラット-マウスキメラ抗体の作製と精製
　ラット-マウスキメラ抗体は、Expi293 Expression System（Life Technologies社）を用いて作製した。製品説明書に従い、プラスミドをExpi293F細胞に移入し、一過性に培養上清中に発現させた。回収した培養上清に含まれるキメラ抗体は、常法に従いProtein Aカラムによるアフィニティー精製により精製した［Monoclonal Antibodies - Principles and practice, Third edition, Academic Press (1996), Goding, James W. ISBN 10: 0122870239, Academic Press］。精製したmcRM153抗体及びLALA抗体のCD153抗原特異結合性を、マウスCD153抗原発現細胞を用いたフローサイトメトリー法によって確認した。得られたmcRM153抗体及びLALA抗体は同レベルの高い親和性で、特異的にCD153抗原特異的に結合し、CD153-CD30間の結合を抑制した。
（４）抗体のADCC活性評価
　抗体のADCC活性はMouse FcγRIV ADCC Bioassay （Promega社）を用いて測定した。具体的には以下の手順で行った。ターゲット細胞としてマウスCD153を安定的に発現させたHEK293細胞を96-well half area plateで一晩培養し、接着させた。その細胞に対して作製したmcRM153抗体又はLALA抗体を、エフェクター細胞と共に添加した。エフェクター細胞にはmFcgRIVを発現し、その下流の細胞内シグナルを検出するために、NFAT（Nuclear factor of activated T-cells）下流にルシフェラーゼレポーターを配置してある。プレートを37℃、5% CO2インキュベーター内で６時間反応をさせた後、発色試薬を添加して５分間反応させ、蛍光シグナルをルミノメーターで検出した。その結果、mcRM153抗体では高いADCC活性が検出され、LALA抗体ではADCC活性が完全に消失していることが確認された。
１－２．腎TLT形成マウスモデル
　12ヶ月齢の野生型マウス(C57BL6/J)に対して片側腎虚血再灌流障害を惹起した。具体的には、イソフルランの吸入麻酔下で左側腹部を切開して腎臓を露出し、腎門部周囲の脂肪組織を剥離して腎門部をクリップでクランプして血流を遮断し、目的とする時間の後にクリップを開放して再灌流し、切開創を閉創した。処置は開創から閉創まで全て保温器上で行い、低体温を予防した。このマウスモデルでは、少なくとも術後14日には小さい三次リンパ組織が形成され、術後45日には主に血管を中心とした成熟三次リンパ組織が形成される。
１－３．抗CD153抗体投与実験
　上記の腎三次リンパ組織形成マウスモデルに対して、片側腎虚血再灌流障害の実施日から開始して7日おきに、mcRM153抗体(抗CD153抗体群)、LALA抗体(LALA群)、mouse IgG2a isotype control(コントロール群)のそれぞれ150μgを無菌リン酸緩衝液200μLに希釈して腹腔内投与した(図2)。術後45日目にメデトミジン(75μg/mL)、ミダゾラム(400μg/mL)、及びブトルファノール(500μg/mL)を混合した三種混合麻酔を10μL/BWg腹腔内投与して全身麻酔した後、全血と各臓器を回収した。回収した組織は分割し、それぞれRNA抽出、ホルマリン固定サンプル、及びフローサイトメトリーを用いた解析に供した。
１－４．組織学的解析
　組織学的解析は、障害腎の中央で切断され固定されたパラフィン切片を用いて行った。TLTの大きさは、PAS(periodic acid Schiff)染色を撮影し、PhotoshopでTLTと腎皮質の面積を測定し、その比をその個体におけTLT領域と定義した。成熟TLTは、蛍光免疫染色で内部の繊維芽細胞にCD21(濾胞樹状細胞マーカー)が陽性となるTLTを数え上げた。腎線維化は、Picrosirius Red染色を撮影し、Image Jを用いてその陽性面積と腎臓の断面積を測定し、その比を線維化領域と定義した。修復不全尿細管割合は、免疫蛍光染色法を用いて修復不全尿細管マーカーであるVcam1と、修復された近位尿細管のマーカーであるLTL（Lotus tetragonolobus lectin）を染色し、各腎臓7視野ずつ撮影し、それぞれの陽性尿細管数を数え、Vcam1陽性尿細管とVcam1若しくはLTL陽性尿細管数の比を修復不全尿細管割合とした。
１－５．フローサイトメトリー
　フローサイトメトリーでは、腎臓はメスを用いて用手的にミンチにした後に、1mg/mLコラゲナーゼと0.1mg/mLのDNase Iを含むHBSS(-)（フェノールレッド不含Hanks' Balance Salt Solution）で37℃20分処理し、セルストレイナーを通して単一細胞になるよう処理した。脾臓は鈍的に単一細胞へと単離し、溶血処理をして解析に用いた。単一細胞溶液はFcR Blocking reagent (Miltenyi Biotec)を用いてFc受容体をブロッキングした後に、蛍光標識抗体を反応させ、FACS Canto II(BD)を用いて解析した。
２．結果
　コントロール群の障害腎では、十分に拡大及び成熟したTLTが確認できた(図3)。一方、抗CD153抗体群では、障害腎におけるTLTは小さく、成熟したTLTも少なかった(図3)。また、フローサイトメトリー解析から、抗CD153抗体群では、腎臓におけるCD153陽性老化関連T細胞が減少していることが確認できた(図4)。加えて、組織学的解析から、抗CD153抗体群は線維化領域及び修復不全尿細管が共に少ないことが確認でしたが、これらの効果はLALA群では認められなかった(図5,6)。
　これらの結果から、細胞障害性を有する抗CD153抗体の投与により、腎障害後のTLT形成が抑制され、腎障害が軽減することが明らかとなった。また、細胞障害性を有していない抗CD153抗体ではTLTの形成を抑制できなかったことから、TLTの処置に使用される抗CD153抗体は細胞障害性を有していることが重要であることが分かった。

Claims (8)

  1. 　細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を含む、病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療薬。
  2. 　前記抗CD153抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の予防又は治療薬。
  3. 　前記抗CD153抗体がIgGである、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  4. 　前記抗CD153抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  5. 　前記抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片が、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ADCC）活性を有する抗CD153抗体、補体依存性細胞傷害（CDC）活性を有する抗CD153抗体、細胞障害性物質が結合した抗CD153抗体、又は細胞障害性物質が結合した抗原結合断片である、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  6. 　腎内で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療のために使用される、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  7. 　腎臓病の進展の抑制のために使用される、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  8. 　病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患を罹患している患者に、細胞傷害活性を有する抗CD153抗体又はその抗体の抗原結合断片を投与する、病変部で三次リンパ組織の形成が生じる疾患の予防又は治療方法。
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