JP5102612B2 - B細胞疾患の標的 - Google Patents
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Description
本発明は、多発性骨髄腫(MM)などのB細胞疾患の診断および治療に関する。特に、本発明は、リンパ球の表面上に発現された遊離のλ軽鎖に結合するリガンドを用いたリンパ球増殖性疾患の治療に関する。
多発性骨髄腫とは、悪性細胞が最終分化単クローン性B細胞である血液の癌である。この疾患の従来の治療法は、自己幹細胞移植を伴うまたは伴わない大量化学療法である。しかし、腫瘍は最終的に抵抗性となることから、この療法は必然的に機能しなくなるという確かな臨床上の証拠が挙がっている(Davies et al. (2000) Eur. J. Haematol. 64:359-367(非特許文献1);Ryoo et al. (2002) Blood Rev. 16:167-174(非特許文献2);Kyle RA, (2001a) Oncologist 6:119-124(非特許文献3))。
MMの現在の治療法は参考文献で報告されており、これには大量化学療法の変形が含まれる(Kyle RA (2001a) Oncologist 6:119-124(非特許文献3);Kyle RA (2001b) Seminars in Hematology 38; 2; 3; 11-14(非特許文献4)、Anderson et al. (1999) Seminars in Hematology 36; 1; 3-8(非特許文献5))。大部分のMM罹患患者は診断時に症候性疾患を有し、治療を必要とするが、一部の患者は無症候性であり、一般に症状が現れるまでが治療が施されない。
いくつかの研究から、多発性骨髄腫における疾患の進行は、悪性形質細胞における進行的な遺伝的事象と関連があることが示唆されている(Hallek et al. (1998) Blood 91, 1; 3-21(非特許文献8);Avet-Loiseau et al. (2002) Blood 99; 6; 2185-2191(非特許文献9);Zhan et al. (2002) Blood 99; 5; 1745-1757(非特許文献7))。この疾患の進行期は、細胞は不死化しているものの形質転換はしていない、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)と称される既存の単クローン性形質細胞疾患によって始動されるようである。進行の次の段階は、骨髄内にのみそのような細胞が認められ、生存のために骨髄間質細胞(BMSC)に依存する髄内骨髄腫である。特に、インターロイキン-6(IL-6)およびインターロイキン-6受容体(IL-6R)のパラ分泌ループが、MM細胞とBMSCとの間に発生する。IL-6は、骨髄に骨髄腫細胞が定着する上で最も重要なサイトカインであると考えられる。最も顕著な効果は、IL-6が骨髄腫細胞においてデキサメタゾン誘導性アポトーシスを阻害する能力である。
細胞レベルでの疾患の進行は、遺伝子調節不全の具体例と関係している遺伝子異常と密接に関わっている(Hallek et al. (1998) Blood 91, 1: 3-21(非特許文献8))。いくつかの核型研究から、異数性が骨髄腫細胞の共通の特徴であり、これは病期とは無関係であることが示されている。これらの研究の総説により、多発性骨髄腫には遺伝子異常の2つの主要なカテゴリーが存在することが示唆されている(Fonseca et al. (2004) Cancer Research 64; 1546-1558(非特許文献10))。1つのカテゴリーは、免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IgH)が関与する転座を有する患者からなり、これは骨髄腫患者における遺伝子異常のおよそ半数を占める。低二倍体核型および13番染色体モノソミーがIgG転座に付き物であることもまた明らかである。特定のIgH転座の罹患率および臨床上の重要が近年決定され、Fonseca et al. (2004) Cancer Research 64; 1546-1558(非特許文献10)に報告されている。
多発性骨髄腫で認められる核型異常の複雑性にもかかわらず、この疾患の臨床検査上の特徴は単クローン性タンパク質(M-タンパク質)の血液および/または尿中への産生および分泌である。一般に、M-タンパク質は免疫グロブリン、または正常な抗体機能を保持していない免疫グロブリンの成分である。通常、過剰のλまたはκ軽鎖(ベンスジョーンズタンパク質、BJP)が骨髄腫細胞から産生される。BJPは細胞の細胞質中に存在し、また血中にも分泌される。BJPは単量体(22〜25 kD)および二量体(50 kD)形態で分泌される頻度が高く、尿中に自由に通過するのに十分小さい(Durie (2003) International Myeloma Foundation, Multiple Myeloma, Concise Review of the Disease and Treatment Options(非特許文献12))。
本発明者らは、多発性骨髄腫および他のB細胞疾患の診断または治療用に設計された方法において使用するための、骨髄腫細胞上の新規な標的を同定した。この標的は、骨髄腫細胞の表面上に発現される遊離のλ軽鎖である。「遊離のλ軽鎖」とは、無傷の免疫グロブリンと会合していないλ軽鎖を意味する。骨髄腫細胞の表面上に発現される遊離のλ軽鎖を、本明細書ではλ骨髄腫抗原(「LMA」)と称する。
(i) 対象から造血前駆細胞集団を切除する段階、
(ii) 細胞集団を抗LMA抗体またはLMAリガンド複合体で処理する段階、および
(iii) 段階(ii)による処置した細胞集団を対象に移植する段階。
一般的技法
本発明者らは、遊離のλ軽鎖(LMA)が骨髄腫細胞の表面上に発現されることをここに初めて示した。LMAに対する抗体が、ADCC、補体依存性溶解、およびアポトーシスなどの機構を介してλ型骨髄腫細胞を死滅させ得り、よってλ型骨髄腫細胞に対する有効な治療薬であることが予想される。さらに、LMAに対するリガンドを用いて、悪性細胞に細胞毒を直接送達することができる。
抗体をコードする遺伝子、軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子の両方またはそれらの一部、例えば一本鎖Fv領域は、ハイブリドーマ細胞株からクローニングすることができる。それらはすべて、同様の一般的戦略を用いてクローニングすることができる。典型的には、例えば、ハイブリドーマ細胞から抽出したポリ(A)+ mRNAを、プライマーとしてランダムヘキサマーを用いて逆転写する。Fv領域に関しては、VHドメインおよびVLドメインを2つのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって別々に増幅する。重鎖配列は、抗LMA重鎖それぞれのアミノ末端タンパク質配列に従って設計された5'末端プライマーおよび共通免疫グロブリン定常領域配列に従った3'末端プライマーを用いて増幅し得る(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edition. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)、参照により組み入れられる)。軽鎖Fv領域は、抗LMA軽鎖のアミノ末端タンパク質配列に従って設計された5'末端プライマーをプライマーC-κと組み合わせて使用して増幅する。当業者は、Fv領域を得るために、多くの適切なプライマーを使用し得ることを理解すると考えられる。
本発明で使用するための適切な細胞毒性成分には、これらに限定されるわけではないが、細菌または植物毒素、薬剤、例えばシクロホスファミド(CTX;サイトキサン)、クロランブシル(CHL;リューケラン)、シスプラチン(CisP;CDDP;プラチノール)、ブスルファン(ミレラン(myleran))、メルファラン、カルムスチン(BCNU)、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン(TEM)、マイトマイシンC、およびその他のアルキル化剤;メトトレキセート(MTX)、エトポシド(VP-16;ベペシド(vepesid))、6-メルカプトプリン(6MP)、6-チオグアニン(6TG)、シラタビン(Ara-C)、5-フルオロウラシル(5FU)、ダカルバジン(DTIC)、2-クロロデオキシアデノシン(2-CdA)、およびその他の代謝拮抗剤;アクチノマイシンD、ドキソルビシン(DXR;アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびその他の抗生物質を含む抗生物質;ビンクリスチン(VCR)、ビンブラスチンなどのアルカロイド;ならびに、グルココルチコイド(デキサメタゾン(DEX;デカドロン)など)およびコルチコステロイド(プレドニゾンなど)細胞分裂阻害剤、
ヌクレオチド酵素阻害剤(ヒドロキシ尿素など)を含むその他の抗癌剤などの物質が含まれる。
LMA結合成分(例えば、抗LMA抗体断片)をコードするDNA配列が同定された時点で、そのような領域を含む融合ポリペプチドを当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、Fv領域をコードする遺伝子を、細胞毒性成分、好ましくはポリペプチドである成分をコードする遺伝子に融合させる。任意に、Fv遺伝子はペプチドコネクターをコードする部分に連結される。ペプチドコネクターは、単に、LMA結合成分と細胞毒性成分の間に空間を提供するため、またはこれらの領域間の可動性を促進してそれぞれが最適な高次構造が得られるように存在し得る。コネクターを含むDNA配列は、クローニングを容易にする配列(例えば、プライマー部位または制限部位)を提供することもでき、または結合成分をコードする配列と細胞毒性成分をコードする配列の間の読み枠を保存することもできる。そのようなコネクターペプチドの設計は当業者に周知である。
LMAエピトープに対するモノクローナル抗体は、当業者によって容易に作製され得る。ハリブリドーマによりモノクローナル抗体を作製する一般的な方法は周知である。不死化抗体産生細胞株は、細胞融合によって、およびまた発癌性DNAによるBリンパ球の直接形質転換、またはエプスタイン・バーウイルスによるトランスフェクションなどの他の技法によって作製することができる。LMAエピトープに対して産生されたモノクローナル抗体群は、種々の特性に関して;すなわちアイソタイプおよびエピトープ親和性に関してスクリーニングし得る。
当業者は、キメラ抗体を作製する方法を利用できる。例えば、軽鎖および重鎖を、例えば別々のプラスミド中の免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリン重鎖を使用して、別々に発現させ得る。次いで、これらを精製し、インビトロで組み立てて完全な抗体を構築し得る;このような構築を達成する方法が説明されている。例えば、Scharff, M., Harvey Lectures 69:125 (1974)を参照されたい。Oi et al., Bio Techniques 4(4):214-221 (1986);およびSun et al., Hybridoma 5 (1986) Suppl 1:517-20もまた参照されたい。このようなDNA構築物は、ヒト定常領域をコードするDNAに連結された抗LMA抗体の軽鎖または重鎖の可変領域の機能的に再編成された遺伝子をコードするDNAを含み得る。軽鎖および重鎖に関するDNA構築物をトランスフェクションした骨髄腫またはハイブリドーマなどのリンパ球細胞は、抗体鎖を発現および構築し得る。
本発明の別の好ましい態様において、抗LMA抗体はヒト化される、すなわち、抗体のヒト含量が最大となるが、マウス抗体の可変領域に起因する結合親和性がほとんどまたは全く損なわれなることがない抗体が分子モデリング法により作製される。
コンピュータプログラムを用いて、齧歯動物抗体の可変ドメインと最も相同的なヒト抗体可変ドメインの配列に関して、利用可能なすべてのタンパク質(および)データベースを検索する。適切なプログラムの出力は、齧歯動物抗体と最も相同的な配列、各配列に対するパーセント相同性、および各配列の齧歯動物配列に対するアラインメントのリストである。これは、重鎖および軽鎖可変ドメイン配列の両方について独立して行われる。上記の解析は、ヒト免疫グロブリン配列のみが含まれるている場合、より容易に達成される。
ヒト抗体可変ドメイン配列を列挙し、相同性を比較する。主として、比較は、極めて可変的である重鎖のCDR3を除外したCDRの長さに対して行われる。ヒト重鎖ならびにκおよびλ軽鎖は、サブグループに分類される;重鎖3サブグループ、κ鎖4サブグループ、λ鎖6サブグループ。各サブグループにおけるCDRサイズは類似しているが、サブグループ間で異なる。通常、相同性の最初の近似として、齧歯動物抗体CDRをヒトサブグループのうちの1つに一致させることが可能である。次いで、同様の長さのCDRを有する抗体を、特にCDR内のアミノ酸配列について比較し、またそればかりでなく周囲のフレームワーク領域中のアミノ酸配列についても比較する。最も相同的であるヒト可変ドメインを、ヒト化のためのフレームワークとして選択する。
抗体は、EP-A-0239400号に従って、所望のCDRをヒトフレームワークに移植することによってヒト化し得る。したがって、そのCDRを再形成することが望まれるヒトDNAから開始して、所望の再形成抗体をコードするDNA配列を作製し得る。所望のCDRを含む齧歯動物可変ドメインアミノ酸配列を、選択したヒト抗体可変ドメイン配列のアミノ酸配列と比較する。ヒト可変領域に齧歯動物CDRを取り込ませるために、齧歯動物中の対応する残基に変更する必要があるヒト可変ドメイン中の残基を明らかにする。また、ヒト配列を置換する、ヒト配列に付加する、またはヒト配列から欠失させる必要がある残基が存在する場合もある。
抗体を再形成するための突然変異誘発反応を行った後、突然変異を誘発したDNAを軽鎖または重鎖定常領域をコードする適切なDNAに連結し、発現ベクターにクローニングし、宿主細胞、好ましくは哺乳動物細胞にトランスフェクションし得る。これらの段階は、日常的な様式で行うことができる。したがって、再形成された抗体は、以下の段階を含む工程によって調製され得る:
(a) 少なくともIg重鎖または軽鎖の可変ドメイン、ヒト抗体に由来するフレームワーク領域および本発明のヒト化抗体に必要とされるCDRを含む可変ドメインをコードするDNA配列に機能的に連結された適切なプロモーターを含む第1の複製可能な発現ベクターを調製する段階;
(b) それぞれ少なくとも補間的なIg軽鎖または重鎖の可変ドメインをコードするDNA配列に機能的に連結された適切なプロモーターを含む第2の複製可能な発現ベクターを調製する段階;
(c) 調製した第1のベクターまたは両ベクターで細胞株を形質転換する段階;および
(d) 形質転換した細胞を培養して改変抗体を産生させる段階。
1つの局面において、本発明の方法は、抗体または断片がインサイチューで骨髄腫細胞の表面LMAに結合してその上で免疫攻撃を促進することに依存して、修飾されていない抗体または結合断片を利用する。例えば、抗原結合部位がヒトFc領域、例えばIgG1に結合されたキメラ抗体を用いて、抗体依存性細胞傷害または補体媒介性細胞傷害を促進することができる。
本発明はまた、抗LMA抗体および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の抗体はまた、ヒト多発性骨髄腫細胞を検出するための、インビトロおよびインビボでの診断用途に有用である。インビトロ診断法には、腫瘍細胞の免疫組織学的検出が含まれる。免疫組織化学技法は、組織試料などの生物試料を本発明の抗体で染色する段階、および次いでその抗原と複合化した抗体の存在を抗原-抗体複合体として検出する段階を含む。試料とそのような抗体-抗原複合体が形成されることで、その組織中に多発性骨髄腫細胞が存在することが示される。試料上での抗体の検出は、免疫酵素技法(例えば、免疫ペルオキシダーゼ染色技法)、またはアビジン-ビオチン技法、または免疫蛍光技法などの当技術分野で周知の技法を用いて達成され得る(例えば、Ciocca et al., 「Immunohistochemical Techniques Using Monoclonal Antibodies」, Methods Enzymol, 121:562-79, 1986、およびKimball, (ed), Introduction to Immunology (2nd Ed), pp. 113-117 (Macmillan Pub. Co., 1986)を参照されたい)。
材料および方法
抗体
これらの研究で使用するマウスモノクローナル抗体(mAb)はヒト遊離λ軽鎖(λLC)に対して産生されたものであり、アイソタイプはIgG2aであった。本明細書でL7(クローン3D12)およびME154(クローンME-154)と称するmAbは、AbCam Ltd.(英国、ケンブリッジ)から入手した。本明細書でmab1306(クローンHP6054)と称するmAbは、Chemicon International Inc.(オーストラリア、ビクトリア州、メルボルン)から入手した。
ヒトλ型多発性骨髄腫細胞株(LP-1)は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ、ドイツ、ブラウンシュワイク)から入手した。細胞は、DSMZの推奨に従って、イスコフMDMおよび20% FBS中、5% CO2を付加して37℃で維持した。
種々のヒト遊離λ軽鎖(λLC)に対するmAb L7、mab1306、およびME154の特異性を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって確証した。特異的抗原は、λ型多発性骨髄腫患者の尿から単離されたヒト遊離λ軽鎖(ベンスジョーンズタンパク質、BJP)からなった。4つのλLC試料、Lam F、Lam H、Lam K、およびLamQは、Australian Proteomic Analysis Facility(APAF)においてHPLCを使用して精製され、単量体画分および二量体画分に分離された。重鎖と会合したλ軽鎖は、Bethyl Laboratories, Inc.(米国、テキサス州、モンゴメリー)から入手した正常ヒト血清から精製された原型のポリクローナルλ型ヒトγグロブリン(IgGλ)によって表された。非関連の対照抗原は、単量体型および二量体型のヒト遊離κ軽鎖(κLC)からなった。
ヒト遊離λ軽鎖に対するmAb L7およびmab1306の特異性を、Biacore 2000バイオセンサー装置上でSPRを用いて確認した。デキストランコーティングされたBiacore CM5チップ上にアミンカップリングを介してmAb L7およびmab1306を固定化し、ELISAで使用したのと同じベンスジョーンズタンパク質抗原を固定化mAb上に10μg/mLで12分間かけて注入した。MAb-抗原結合をレゾナンスユニットとしてSPRにより測定したが、このユニットは、抗原のmAb捕獲によって起こるチップ表面上での質量増加に比例するものである。
LP-1骨髄腫細胞の表面へのmAb L7、mab1306、およびME154の結合を、フローサイトメトリーによって評価した。LP-1細胞を回収し、遠心分離によって洗浄し、1% BSAを添加したPBS-az中に1 x 106 細胞/mLの密度で再懸濁した。一定分割量5 x 105 細胞をペレット化し、次いで氷上でmAb(100μg/mL)と共に30分間インキュベートした。対照試料は、アイソタイプ(IgG2a)の一致した同じ濃度の対照mAb、または1% BSAを添加した単なるPBS-azからなった。抗体と共にインキュベートした後、1% BSAを添加したPBS-az 750μLで細胞を2回洗浄し、PE結合ヤギ抗マウスF(ab')2(Dako)の1:20希釈物50μL中で氷上にて30分間インキュベートした。細胞を2回洗浄してから、FACSCaliburフローサイトメーター(BD Biosciences)のFL-2チャネルで解析した。
L7(100μg/mL)を、種々の濃度の遊離λ軽鎖二量体(LamFおよびLam H)と共に、またはκLC(800μg/mL)と共に、37℃で1時間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、抗体混合物を5 x 105 細胞に添加し、上記のようにフローサイトメトリーによって結合を判定した。
免疫グロブリン重鎖(γ)および軽鎖(λ)の局在性を、2カラー蛍光顕微鏡観察によって調べた。γ鎖は、Open Biosystems(米国、アラバマ州、ハンツビル)から入手した、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)に結合されたヤギ抗ヒトγ特異的抗体を用いて検出した。λ鎖は、テキサスレッドに結合されたヤギ抗ヒトλ抗体を用いて検出し、この抗体はEY Laboratories Inc.(米国、カリフォルニア州、サンマテオ)から入手した。抗λ抗体は、遊離の軽鎖および重鎖と会合した軽鎖の両方に結合した。LP-1細胞に対する抗体結合を、106 個の細胞を、1% BSAを添加したPBS-az中で、200μg/mLの抗γ-FITCおよび抗λ-テキサスレッドと共に氷上で30分間インキュベートすることによって示した。細胞を2回洗浄してから、BX51蛍光顕微鏡(日本、東京、オリンパス)で解析した。表面免疫グロブリンの位置は、FITC染色(緑色)を示すために、470〜490 nmバンドパス励起フィルターを使用してUV光下で検出した。表面λ軽鎖の位置は、テキサスレッド染色(赤色)を示すために、520〜550 nmバンドパス励起フィルターを使用してUV光下で検出した。次いで、FITC像とテキサスレッド像を重ねて、2カラー像を作製した。FITC像およびテキサスレッド像が共存する場合は、緑色と赤色が融合して黄色となる。このようにして、λ軽鎖がγ鎖の占有するする領域以外の領域に存在するかどうかを決定することが可能である。
LP-1細胞の細胞膜画分における遊離λLC抗原の存在を、ウェスタンブロッティングにより実証した。LP-1細胞(4.5 x 107)をPBSによる遠心分離によって2回洗浄し、次いで40 mM Tris pH 7.2および完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)中に107 細胞/mLの濃度で再懸濁した。細胞を30秒間ボルテックスし、15分間超音波処理し、次いで再度30秒間ボルテックスした。室温で20分間インキュベートした後、細胞をボルテックスし、次に4000 gで10分間遠心分離した。上清から細胞質画分を取得し、細胞膜画分はペレットからなった。ペレットをPBSによる遠心分離により2回洗浄し、次いで1% NP 40を含むTris緩衝食塩水(TBS)で再懸濁した。可溶化した細胞膜を氷上で30分間インキュベートし、次いで4000 gで10分間遠心分離した。上清を可溶化細胞膜画分として回収した。一定分割量の細胞質画分および細胞膜画分を、非変性条件を用いるSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、次いでニトロセルロース膜にブロッティングした。遊離λLC抗原の検出は、mAb L7、mab1306、およびME154と共に室温で90分間インキュベートし、その後0.05% Tweenおよび0.3% BSAを含むTBSで3階洗浄することによって検出した。続いて、膜を抗マウスGAM-APコンジュゲート(Sigma)と共に90分間インキュベートし、次いで上記の通り3回洗浄した。タンパク質バンドの発色は、膜をBCIPおよびNBT(Sigma FAST(商標))と共にインキュベートすることによって行った。
mAb mab1306およびME154がADCCを誘導する能力を、Wilkinson et al(Journal of Immunological Methods 2001 258: pp183-91)のフローサイトメトリー法を用いてインビトロで評価した。ナチュラルキラー(NK)細胞をエフェクター細胞として使用し、LP-1骨髄腫細胞を標的として使用した。
(FL4-FL2二重陽性細胞の数)/(FL2陽性細胞の数)*100。
ヒト遊離λ軽鎖に対するL7結合の特異性を図1Aおよび図2Aに示す。これらの結果から、L7が、3つの異なるλ軽鎖(Lam F、Lam H、およびLam K)の単量体型および二量体型の両方、ならびに4つの目のλ軽鎖(Lam Q)の単量体型と結合することが示される。この抗体は、正常ヒト免疫グロブリンにおける重鎖と会合したλ軽鎖にも、遊離κ軽鎖にも結合しない。
フローサイトメトリーの結果から、L7、mab1306、およびME 154はすべて、LP-1骨髄腫細胞上の細胞表面抗原と特異的に結合することが示される(図3)。mAb L7に関しては、LP-1細胞に対する抗体結合は、2つの異なる単量体型λ軽鎖、Lam FおよびLam Hとのプレインキュベーションによって阻害される(図4)。この阻害は濃度依存的様式で起こるが(図4B)、L7結合は同等の濃度の遊離κ軽鎖によって阻害されない。
マウスモノクローナル抗体、L7は、4つの異なるヒト遊離λ軽鎖に特異的に結合し、重鎖と会合しているλ軽鎖とは結合しない。λ型骨髄腫細胞株、LP-1に対する抗体の結合の解析から、この抗体が細胞表面抗原に結合することが示される。細胞表面抗原への結合は、この抗体を2つの異なるλ軽鎖とプレインキュベートすることによって阻止され得る。さらに、可溶型の遊離λ軽鎖は、LP-1細胞上の細胞表面抗原に対するL7の結合を完全に抑止し得る。これらのデータから、この抗体は、遊離λ軽鎖上に見出されるエピトープと同様のエピトープを含む細胞表面抗原を認識することが示唆される。
Claims (11)
- 対象のB細胞リンパ球増殖性疾患を治療または予防するための組成物であって、対象中のリンパ球の増殖を阻害するかまたはリンパ球を死滅させるために、有効量の抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体を含む、組成物。
- B細胞リンパ球増殖性疾患が、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、およびマクログロブリン血症からなる群より選択されるリンパ球増殖性疾患である、請求項1記載の組成物。
- B細胞リンパ球増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項1または2記載の組成物。
- 抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体が細胞毒性成分または生物学的修飾因子に結合されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 細胞毒性成分が毒素、化学療法薬、または放射性薬剤である、請求項4記載の組成物。
- 細胞毒性成分が細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子である、請求項4記載の組成物。
- 生物学的応答修飾因子がリンホカイン、サイトカイン、またはインターフェロンである、請求項4記載の組成物。
- 対象中のリンパ球の増殖を阻害するかまたはリンパ球を死滅させるための組成物であって、細胞毒性成分または生物学的修飾因子に結合された抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体を、該抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体複合体がリンパ球に結合してリンパ球の増殖を阻害するかまたはリンパ球を死滅させるのに十分な量で含み、ここで、前記細胞毒性成分が毒素、化学療法薬、または放射性薬剤であり、前記生物学的修飾因子がリンホカイン、サイトカイン、またはインターフェロンである、組成物。
- 細胞毒性成分が細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子である、請求項8記載の組成物。
- 対象の体液中に存在する遊離λ軽鎖のレベルを減少させるように対象を処置した後に、抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体または抗λ骨髄腫抗原(LMA)抗体複合体を投与するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 対象の血清中に存在する遊離軽鎖のレベルが、化学療法または血漿分離交換法によって減少される、請求項10記載の組成物。
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