WO2025098331A1 - 氮杂桥环衍生物 - Google Patents

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WO2025098331A1
WO2025098331A1 PCT/CN2024/129950 CN2024129950W WO2025098331A1 WO 2025098331 A1 WO2025098331 A1 WO 2025098331A1 CN 2024129950 W CN2024129950 W CN 2024129950W WO 2025098331 A1 WO2025098331 A1 WO 2025098331A1
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WO
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alkyl
halogen
cycloalkyl
hydrogen
alkenyl
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Pending
Application number
PCT/CN2024/129950
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English (en)
French (fr)
Inventor
刘彦龙
冯涛涛
胡中元
徐宏江
刘瑾
刘飞
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medical technology, and relates to a pharmaceutically usable aza-bridged ring derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and use thereof in treating diseases.
  • Menin protein is encoded by the multiple endocrine neoplasia type 1 gene (MEN1). Menin protein is a ubiquitously expressed nuclear protein that mainly regulates tissue-specific gene expression. Menin interacts with DNA through the C-terminal nuclear localization sequence (NLS), including binding to promoters, transcription factors or enhancers, thereby regulating gene expression and cell signaling.
  • NLS nuclear localization sequence
  • Menin protein can bind to different proteins (such as MLL1 (mixed lineage leukemia protein 1), MYC and JunD, etc.), leading to different downstream functions.
  • MLL1 mixed lineage leukemia protein 1
  • MYC and JunD MLL fusion
  • Menin protein binds to the first 10 amino acids of MLL protein, and its binding site is conserved in all MLL fusion proteins. It is a cofactor for MLL protein to bind to the promoter region of HOX gene, and is also an important oncogenic cofactor for the occurrence and development of tumors driven by MLLr protein.
  • the present disclosure relates to a compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R1 , R2 , R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkylene- 3-10 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene- C6-10 aryl, -C1-6 alkylene-5-10 membered heteroaryl, -ORb1 , -SRb1 , -NRc1Rd1 , -C(O) Rb1 , -OC(O) Rb1 , -C (O)ORb1 , -S(O) Rb1 , -S(O) NRc1Rd1 , -N(Rc1 ) S(O) Rd1 , -S(O) 2Rb1 , -S(O) 2NRc1R d1 ,
  • R b1 , R c1 and R d1 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl;
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • R 8 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, wherein the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Y is selected from O, S, CR x R y or NR z , wherein R x , R y or R z are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • W, W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are each independently selected from N, C or CH;
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted by one or more R a1 : C 3-12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclylene, C 6-10 arylene or 5-12 membered heteroarylene;
  • H is selected from a bond, NR z , C 3-8 cycloalkyl or 3-8 heterocycloalkyl, wherein R z is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , -OC(O)NR b'R b ' , -C(O)R b' , -S(O)R b' , -S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O)R b' , -S(O)NR b'R b' , -S(O) 2 NR b'R b' , -OC(O)R b' , -C(O)OR b' , C 3-10 cyclo
  • R a' is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocycloalkyl;
  • R b' is each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl-O-, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl-O-, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl being optionally substituted with one or more halogen, -OH, -CN or -NH2 ;
  • R6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-O-, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Ra and R7 are each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH2 ;
  • M is selected from -C(O)- or - ( CRuRv ) q- ;
  • Ru and Rv are each independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n and p are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • q is selected from 1, 2 or 3;
  • the present disclosure relates to a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R1 , R2 , R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkylene- 3-10 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene- C6-10 aryl, -C1-6 alkylene-5-10 membered heteroaryl, -ORb1 , -SRb1 , -NRc1Rd1 , -C(O) Rb1 , -OC(O) Rb1 , -C (O)ORb1 , -S(O) Rb1 , -S(O) NRc1Rd1 , -N(Rc1 ) S(O) Rd1 , -S(O) 2Rb1 , -S(O) 2NRc1R d1 ,
  • R b1 , R c1 and R d1 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl;
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Y is selected from O, S, CR x R y or NR z , wherein R x , R y or R z are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • W, W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are each independently selected from N, C or CH;
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted by one or more R a1 : C 3-12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclylene, C 6-10 arylene or 5-12 membered heteroarylene;
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , -OC(O)NR b'R b ' , -C(O)R b' , -S(O)R b' , -S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O)R b' , -S(O)NR b'R b' , -S(O) 2 NR b'R b' , -OC(O)R b' , -C(O)OR b' , C 3-10 cyclo
  • R a' is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocycloalkyl;
  • R b' is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Ra " is independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2- -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-O—, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-O—, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • R6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-O-, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Ra and R7 are each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -OC1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -OC1-6 alkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH2 ;
  • M is selected from -C(O)- or - ( CRuRv ) q- ;
  • Ru and Rv are each independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -OC1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n and p are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • q is selected from 1, 2 or 3;
  • R 5 is not selected from
  • the present disclosure relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R1 , R2 , R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C1-6 alkylene- 3-10 membered heterocycloalkyl, -C1-6 alkylene- C6-10 aryl, -C1-6 alkylene-5-10 membered heteroaryl, -ORb1 , -SRb1 , -NRc1Rd1 , -C(O) Rb1 , -OC(O) Rb1 , -C (O)ORb1 , -S(O) Rb1 , -S(O) NRc1Rd1 , -N(Rc1 ) S(O) Rd1 , -S(O) 2Rb1 , -S(O) 2NRc1R d1 ,
  • R b1 , R c1 and R d1 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl;
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Y is selected from O, S, CR x R y or NR z , wherein R x , R y or R z are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl;
  • W, W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are each independently selected from N, C or CH;
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted by one or more R a1 : C 3-12 cycloalkylene, 3-12 membered heterocyclylene, C 6-10 arylene or 5-12 membered heteroarylene;
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , -OC(O)NR b'R b ' , -C(O)R b' , -S(O)R b' , -S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O)R b' , -S(O)NR b'R b' , -S(O) 2 NR b'R b' , -OC(O)R b' , -C(O)OR b' , C 3-10 cyclo
  • R a' is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocycloalkyl;
  • R b' is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl-O-, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said -NH( C1-6 alkyl), -N( C1-6 alkyl) 2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkyl-O-, C3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl being optionally substituted with one or more halogen, -OH, -CN or -NH2 ;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 ;
  • Ra and R7 are each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -OC1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or -OC1-6 alkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH2 ;
  • n is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n and p are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 is not selected from
  • R1 , R2 , R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -C1-4 alkylene- C3-6 cycloalkyl, -C1-4 alkylene-3-6 membered heterocycloalkyl, -C1-4 alkylene-phenyl, -C1-4 alkylene- 5-6 membered heteroaryl, -ORb1 , -SRb1 , -NRc1Rd1, -C(O) Rb1 , -OC(O) Rb1 , -C(O) ORb1 , -S(O) Rb1 , -S (O) NRc1Rd1 , -N( Rc1 ) S(O) Rd1 , -S(O) 2Rb1 , -S (O ) 2NRc1Rd1 ,
  • R b1 , R c1 , R d1 , R c2 and R d2 are as described in the present disclosure.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkylene- 3-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-4 alkylene-phenyl, -C 1-4 alkylene-5-6 membered heteroaryl, -OR b1 , -SR b1 , -NR c1 R d1 , -C(O)R b1 , -OC (O)R b1 , -S(O)R b1 , -S(O) 2 R b1 , -OC(O)NR c1 R d1 , -N(R c1 )C(O)R d1 or -C(O)
  • R b1 , R c1 , R d1 , R c2 and R d2 are as described in the present disclosure.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkylene-3-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-4 alkylene-phenyl, -C 1-4 alkylene-5-6 membered heteroaryl, -OR b1 , -SR b1 , -NR c1 R d1 , -OC(O)R b1 , -S(O)R b1 , -S(O) 2 R b1 or -OC(O)NR c1 R d1 , wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, wherein the
  • R b1 , R c1 , R d1 , R c2 and R d2 are as described in the present disclosure.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, -CH 2 -3-6 membered heterocycloalkyl, -CH 2 -phenyl, -CH 2 -5-6 membered heteroaryl, said C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, -CH 2 -3-6 membered heterocycloalkyl, -CH 2 -phenyl, -CH 2 -5-6 membered heteroaryl optionally substituted with one or more halogen, OH, -CN, -NH 2 or C 1-4 alkyl;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 or C 1-3 alkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 or C 1-3 alkyl;
  • either R 3 and R 4 is hydrogen and the other is F.
  • R 3 and R 4 are hydrogen, and R 1 and R 2 combine to form ⁇ O or ⁇ CH 2 .
  • R 1 and R 2 are hydrogen; and one of R 3 and R 4 is hydrogen and the other is F.
  • R b1 , R c1 and R d1 are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 heteroalkyl.
  • R b1 , R c1 and R d1 are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl, which is optionally substituted with one or more halogen, -CN , -OH or -NH 2 .
  • R b1 , R c1 , and R d1 are each independently selected from hydrogen or C 1-3 alkyl, which is optionally substituted with one or more halogen, —CN, —OH, or —NH 2 .
  • R b1 , R c1 , and R d1 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl.
  • R b1 , R c1 , and R d1 are each independently methyl.
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or C 1-4 heteroalkyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl or C 1-4 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 .
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, or C 1-4 heteroalkyl.
  • R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen or C 1-3 alkyl.
  • R c2 and R d2 are each independently hydrogen.
  • R 8 is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl. In some embodiments, R 8 is selected from hydrogen or methyl. In some embodiments, R8 is hydrogen.
  • Y is selected from O, S, CRxRy , or NRz , wherein Rx , Ry , or Rz are each independently selected from hydrogen or C1-3 alkyl.
  • Y is selected from O, S, CRxRy , or NRz , wherein Rx , Ry , or Rz are each independently selected from hydrogen or methyl.
  • Y is selected from O, S, CH 2 or NH.
  • Y is selected from O or S.
  • Y is O.
  • W, W1 and/or W2 when W, W1 and/or W2 are connected to R7 , W, W1 and/or W2 are C; when W, W1 and/or W2 are not connected to R7 , W, W1 and/or W2 are N or CH.
  • W 3 , W 4 and/or W 5 when W 3 , W 4 and/or W 5 are connected to Ra , W 3 , W 4 and/or W 5 are C, and when W 3 , W 4 and/or W 5 are not connected to Ra , W 3 , W 4 and/or W 5 are N or CH.
  • W is selected from N, C, or CH. In some embodiments, W is selected from N or CH.
  • W 1 is selected from N, C, or CH. In some embodiments, W 1 is selected from N or CH.
  • W2 is selected from N, C or CH. In some embodiments, W2 is CH.
  • W3 is selected from N or CH.
  • W4 and W5 are CH.
  • W 3 , W 4 , and W 5 are CH.
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are CH. In some embodiments, W is N, and W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are each independently selected from C or CH.
  • W 1 is N, and W, W 2 , W 3 , W 4 , and W 5 are each independently selected from C or CH.
  • W and W 1 are N, and W 2 , W 3 , W 4 , and W 5 are each independently selected from C or CH.
  • W and W 3 are each independently selected from N or CH, and W 1 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 are CH.
  • W, W1 , and W3 are each independently selected from CH or N, and W2 , W4 , and W5 are CH.
  • W is N, and W1 and W2 are CH. In some embodiments, W and W1 are N, and W2 is CH or C. In some embodiments, W and W2 are CH, and W1 is N.
  • W 4 is CH or C
  • W 3 and W 5 are selected from N, C or CH.
  • R 5 is not
  • Ra is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , or C1-3 alkyl.
  • Ra is fluoro
  • R z is hydrogen
  • the structural unit Selected from wherein W 3 , W 4 , W 5 , R 5 , R 6 , Ra and m are as defined in the present disclosure. In some embodiments, the structural unit Selected from wherein W 3 , W 4 , W 5 , R 5 , R 6 , Ra and m are as defined in the present disclosure.
  • the structural unit Selected from wherein R 5 , R 6 and Ra are as defined in the present disclosure.
  • the structural unit Selected from Wherein, * indicates that the bond at this position is connected to the H portion or ring A (when H is a bond), and the other side is connected to the Y portion, wherein R 7 is as defined in the present disclosure.
  • the structural unit Selected from Wherein * indicates that the bond at this position is connected to the H part or ring A (when H is a bond), and the other side is connected to the Y part.
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 : C5-12 membered cycloalkylene, 5-12 membered heterocyclylene, C6 arylene, or 5-6 membered heteroarylene.
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 : C6-10 membered cycloalkylene, 6-10 membered heterocyclylene.
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 : 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heterocycloalkylene.
  • Ring A is selected from 7-9 membered heterocycloalkylene optionally substituted with one or more Ra1 , wherein Ra1 is as defined herein.
  • ring A is selected from 7-9 membered heterospirocycloalkylene optionally substituted by one or more Ra1 , wherein Ra1 is defined as described herein. In some embodiments, ring A is selected from 9 membered heterospirocycloalkylene optionally substituted by one or more Ra1 , wherein Ra1 is defined as described herein.
  • ring A contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or, ring A contains 2 heteroatoms selected from N, O or S; or, ring A contains 2 N atoms.
  • ring A is selected from wherein n1, n2, n3 and n4 are independently selected from 1, 2 or 3, and X is selected from N or CH. In some embodiments, n1, n2, n3 and n4 are independently selected from 1 or 2.
  • Ring A is selected from wherein n1, n2, n3 and n4 are independently selected from 1, 2 or 3, X is selected from N or CH, and * represents the bond and structural fragment at that position (when H is a bond) and the other side is connected to the group M (in the formula (I) represents the compound corresponding to M is connected to C (O)).
  • n1 and n2 are selected from 1, n3 and n4 are selected from 2, and X is selected from N.
  • Ring A is selected from 7-10 membered heterospirocycloalkylene optionally substituted with one or more Ra1 , wherein Ra1 is as defined herein.
  • ring A is selected from 7-10 membered heterospirocycloalkylene optionally substituted by one or more Ra1 , optionally, the ring A contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or, the ring A contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; or, the ring A contains 1 or 2 N atoms; the definition of Ra1 is as described herein.
  • heterospirocycloalkylene e.g., [3,3] heterospirocycloalkylene, [3,5] heterospirocycloalkylene
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 :
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 :
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra1 :
  • the * indicates the bond and structure fragment at that position. (when H is absent, i.e., H is a bond), and the other side is connected to M.
  • Ring A is selected from In some embodiments, in the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Ring A is selected from The * indicates the bond and structure fragment at that position. connected to the other side and the structural fragment are connected, wherein W, W 1 , W 2 , n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in the present disclosure.
  • Ring A is selected from Where * indicates the bond between the position and the H part or structural fragment The other side is connected to the M part (when H is absent, i.e., H is a bond), wherein W, W 1 , W 2 , n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , M and R 8 are as defined in the present disclosure.
  • Ring A is selected from Where * indicates the bond between the position and the H part or structural fragment (when H is a bond) connected to one side, and the other side is connected to the M part.
  • Ring A is selected from The * indicates the bond and structure fragment at that position. connected to the other side and the structural fragment are connected, wherein W, W 1 , W 2 , n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and M are as defined in the present disclosure.
  • Ring A is The * means the same as above.
  • R u and R v are each independently selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, -NH 2 or C 1-3 alkyl. In some embodiments, R u and R v are hydrogen.
  • M is selected from -CH 2 - or -C(O)-. In some embodiments, M is -C(O)-.
  • H is a bond, i.e., the structural unit is directly attached to Ring A. In some embodiments, H is NH.
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )(CO)OR b' , -O(CO)NR b'R b' , -C(O)R b' , -S(O)R b' , -S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O) 2 R b' , -N(R b' )S(O)R b' , -S(O)NR b'R b' , -S(O) 2 NR b'R b' , -OC(O)R b' , -C(O)OR b' , C 3-6
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)R b' , -C(O)NR a'R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra ' , R b' and Ra " are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from halogen, or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : 3-10 membered heterocycloalkyl C(O)-, C 3-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-6 alkyl) 2 , -C(O)N(C 1-6 alkyl)C 3-10 cycloalkyl, -C(O)N(C 1-6 alkyl)(5-10 membered heterocycloalkyl), -NHC(O)C 1-6 alkyl, -NHC(O)C 3-10 cycloalkyl, -N(C 1-6 alkyl)C(O)OC 1-3 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein Ra " is defined as described in the present disclosure.
  • R 5 is selected from halogen, or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : 4-8 membered heterocycloalkyl C(O)-, C 8-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 1-4 alkyl)C 3-6 cycloalkyl, -C(O)N(C 1-4 alkyl)(4-6 membered heterocycloalkyl), -NHC(O)C 1-4 alkyl, -NHC(O)C 3-6 cycloalkyl, -N(C 1-4 alkyl)C(O)OC 1-4 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra " is defined as described in the present disclosure.
  • R is selected from halogen, -C(O) R , -C(O) NR , -N( R ) C (O) OR , -N( R )C(O) R , or 5-6 membered heteroaryl, wherein -C(O)NR, -C(O) R , -N( R )C ( O) OR , -N( R )C(O) R , or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more of halogen, -OH, -CN, -NH, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more halogen or -OH, wherein R and R are as defined herein.
  • R 5 is selected from F, Cl, Br, 5-7 membered heterocycloalkyl C(O)-, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , C 9-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-3 alkyl)C 3-5 cycloalkyl, -C(O)N(C 1-3 alkyl)( 4-6 membered heterocycloalkyl), -NHC(O)C 1-3 alkyl, -NHC(O)C 3-5 cycloalkyl, -N(C 1-3 alkyl)C(O)OC 1-3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl C(O)-, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , C 9-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-3 alkyl)C 3-5
  • R 5 is selected from Br, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)-pyrrolidinyl, -C(O)-piperidinyl, -C(O)-morpholinyl, -C(O)-piperazinyl, -C(O)azabicycloheptanyl, adamantyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-3 alkyl)cyclopropyl, -C(O)N(C 1-3 alkyl)oxetanyl, -NHC(O)C 1-3 alkyl, -NHC(O)-cyclopropyl, or -N(C 1-3 alkyl)C(O)OC 1-3 alky
  • R 5 is selected from F, Cl, Br, -OH, -CN, -NH 2 , -C(O)R b' , -C(O)NR a' R b' , -N(R b' )C(O)R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , or 5-6 membered heteroaryl, wherein -C(O)R b' , -C(O)NR a' R b' , -N(R b' )C(O)OR b' , -N(R b' )C(O)R b' , or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more of the following groups: halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl,
  • R 5 is selected from halogen, 5-7 membered heterocycloalkyl C(O)-, C 9-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 1-3 alkyl)C 3-5 cycloalkyl, -C(O)N(C 1-3 alkyl)(5-6 membered heterocycloalkyl), -NHC(O)C 1-3 alkyl, -NHC(O)C 3-5 cycloalkyl, -N(C 1-3 alkyl)C(O)OC 1-3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl C(O)-, C 9-10 cycloalkyl NHC(O)-, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 1-3 alkyl)C 3-5 cycl
  • R 5 is selected from Br, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, -C(O)-pyrrolidinyl, -C(O)-piperidinyl, -C(O)-morpholinyl, -C(O)-piperazinyl, -C(O)azabicycloheptanyl, -C(O)NH-adamantyl, -C(O)N(C 1-4 alkyl) 2 , -C(O)N(C 1-3 alkyl)cyclopropyl, -C(O)N(C 1-3 alkyl )oxetanyl, -NHC(O)C 1-3 alkyl , -NHC(O)-cyclopropyl, or -N(C 1-3 alkyl)C(O)OC
  • the pyrazolyl imidazolyl, thiazolyl, tri
  • R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' or 5-10 membered heteroaryl, wherein Ra ' and R b' are as defined in the present disclosure. In some specific embodiments, R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra ' and R b' are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O) NR a'R b' or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra ' and R b' are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : Or 5-6 yuan aromatic wherein R a' and R b' are as defined in the present disclosure. In some embodiments, R 5 is selected from or a 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by one or more Ra " , wherein Ra " is as defined herein.
  • R is selected from or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the 5-6 membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more of the following groups: halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-6 alkyl group optionally substituted by one or more halogen groups, -OC 1-6 alkyl group or C 3-6 cycloalkyl group.
  • R5 is In some specific embodiments, R 5 is selected from 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by one or more Ra " , wherein Ra " is as defined herein. In some embodiments, R 5 is selected from 6 membered heteroaryl containing a N heteroatom optionally substituted by one or more Ra " .
  • R 5 is selected from Br, Or, choose
  • R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl. In some embodiments, R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl or triazolyl. In some embodiments, R 5 is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra " : pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl.
  • R is selected from
  • R is selected from In some specific embodiments, R is selected from
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -C(O)-(5-6 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-4 alkyl)(CO)OC 1-4 alkyl, -C(O)-C 3-6 cycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra ' , R b' and Ra " are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from halogen, -OH, -CN, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more Ra " : -C(O)NR a'R b' , -C(O)-(5-6 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-3 alkyl)(CO)OC 1-3 alkyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein Ra ' , R b' and Ra " are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from F, Cl, Br, -C(O)(NR a'R b' ), -C(O)-5-membered heterocycloalkyl, -N(C 1-2 alkyl)(CO)OC 1-2 alkyl , or 5-6-membered heteroaryl, wherein the -C(O)-(5-membered heterocycloalkyl) or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1 or 2 Ra " , wherein Ra ' , R b' and Ra " are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from Br, -C(O)(NR a'R b' ), -C(O)-azetidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl or -N(CH 2 CH 3 )(CO)OCH 3 , said -C(O)-azetidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazolyl is optionally substituted with one or more isopropyl or cyclopropyl, said Ra ' and R b' are as defined in the present disclosure.
  • R 5 is selected from Br
  • Ra ' is selected from hydrogen, methyl, ethyl, C4-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • each Ra ' is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • each Ra ' is independently selected from hydrogen, C1-4 alkyl, or C3-4 cycloalkyl.
  • each Ra is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, Or cyclopropyl.
  • each Ra is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, Or cyclopropyl.
  • Ra ' is selected from methyl, ethyl, C4-5 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • Ra ' is selected from methyl, ethyl, or C3-5 cycloalkyl.
  • Ra ' is selected from methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • each R b' is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, or -NH 2 .
  • each R b' is independently selected from hydrogen, or C 1-6 alkyl, C 3-9 cycloalkyl , or 4-9 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more halogens.
  • each R b' is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 9-10 cycloalkyl, or 4-7 membered heterocycloalkyl.
  • each R b' is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, adamantyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or azabicycloheptyl.
  • each R b' is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Cyclopropyl,
  • each R b' is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Cyclopropyl,
  • R b' is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 .
  • R b' is selected from C 1-4 alkyl, 3-5 membered cycloalkyl or 3-5 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-4 alkyl, 3-5 membered cycloalkyl or 3-5 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more halogens.
  • R b' is C 1-3 alkyl.
  • R b' is isopropyl
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , -NH( C1-4 alkyl), -N( C1-4 alkyl) 2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkyl-O-, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, and the -NH( C1-4 alkyl), -N( C1-4 alkyl) 2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkyl-O-, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more halogen, -OH, -CN , or -NH2.
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, -NH( C1-4 alkyl), -OC1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, -NH( C1-4 alkyl), -OC1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more halogen or -OH.
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, -OC1-4 alkyl, C3-5 cycloalkyl, or 3-5 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, -OC1-4 alkyl, C3-5 cycloalkyl, or 3-5 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from halogen, -OH, -CN, or -NH2 .
  • each Ra " is independently selected from F, Cl, -OH, -CN, -OCH3 , -CF3 , methyl, isopropyl, cyclopropyl, Or oxetanyl.
  • each Ra " is independently selected from F, Cl, -OH, -CN, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl or C3-4 cycloalkyl, wherein the C1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 F.
  • each Ra " is independently selected from F, Cl, -OH, -CN , -OCH3, -CF3 , methyl, isopropyl or cyclopropyl.
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl or C3-6 heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-5 heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more halogens.
  • Ra " is each independently selected from F, Cl, Br, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl or C3-6 heterocycloalkyl.
  • each Ra " is independently selected from C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl.
  • each Ra " is independently selected from C1-3 alkyl or C3-4 cycloalkyl.
  • each Ra " is independently selected from isopropyl or cyclopropyl.
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkyl-O-, C3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more halogen, -OH, -CN or -NH2 .
  • Ra " is each independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-3 alkyl, C1-3 alkyl-O-, C3-4 cycloalkyl or 3-4 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl is optionally substituted with one or more halogen, -OH, -CN or -NH2 .
  • R6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or C1-4 heteroalkyl , which is optionally substituted with one or more halogen, -CN , -OH, or -NH2 .
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl.
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, or C 1-4 heteroalkyl.
  • R6 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NH2 , C1-4 alkyl, or C1-4 heteroalkyl. In some embodiments, R6 is selected from hydrogen, halogen, or C1-6 alkyl. In some embodiments, R6 is selected from hydrogen, halogen (e.g., F, Cl, Br, or I), or C1-3 alkyl.
  • halogen e.g., F, Cl, Br, or I
  • R 6 is selected from hydrogen, F, Cl, Br or methyl.
  • R 6 is selected from hydrogen, F or methyl.
  • R6 is F.
  • Ra and R are each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -OC1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH, or -NH2 .
  • Ra and R7 are each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl or -OC1-4 alkyl, and the C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl or -OC1-4 alkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH2 .
  • each R 7 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R 7 is each independently selected from halogen, C 1-3 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, or 3-4 membered heterocycloalkyl.
  • R 7 is each independently selected from C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl.
  • R 7 is each independently selected from C 3-4 cycloalkyl.
  • each R 7 is independently cyclopropyl.
  • R 7 is each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, or -OC 1-4 alkyl.
  • R 7 is each independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 or C 1-4 alkyl.
  • R 7 is each independently selected from halogen or C 1-3 alkyl.
  • R 7 is each independently selected from F, Cl or Br.
  • each Ra is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, or -OC1-4 alkyl .
  • each Ra is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH2 , or C1-4 alkyl.
  • each Ra is independently selected from halogen or C1-3 alkyl.
  • each Ra is independently selected from F, Cl, or Br.
  • each Ra is independently F.
  • m is selected from 0, 1 or 2.
  • m is selected from 0 or 1.
  • m is selected from 1.
  • m is selected from 0.
  • n is selected from 1 or 2. In some embodiments, n is selected from 2.
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • p is selected from 0 or 1. In some embodiments, p is selected from 1.
  • p is selected from 0.
  • q is selected from 1.
  • the heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylene, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylene, heterocycloalkylene comprises 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from B, N, O, S, or P, and the remaining ring atoms are selected from carbon.
  • the heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylene, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylene, heterocycloalkylene, or heterospirocycloalkylene comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S, and the remaining ring atoms are selected from carbon.
  • the heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylene, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylene, heterocycloalkylene, or heterospirocycloalkylene comprises 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N or O, and the remaining ring atoms are selected from carbon.
  • the heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylene, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylene, heterocycloalkylene, or heterospirocycloalkylene contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O, and the remaining ring atoms are selected from carbon.
  • the halo is selected from fluoro, chloro, or bromo. In some embodiments, the halo is selected from fluoro or chloro. In some embodiments, the halo is selected from fluoro.
  • the C 1-10 is selected from C 1-9 , C 1-8 , C 1-7 , C 1-6 , C 1-4 , C 1-3 , or C 1-2 .
  • C 1-6 is selected from C 1-4 , C 1-3 , or C 1-2 .
  • the C 1-4 is selected from C 4 , C 3 , C 2 , or C 1.
  • the C 1-3 is selected from C 3 , C 2 , or C 1 .
  • the C 2-10 is selected from C 2-8 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 .
  • the C 2-6 is selected from C 2-4 , or C 2-3 .
  • the C 2-4 is selected from C 4 , C 3 , or C 2 .
  • the C 3-6 is selected from C 3-5 , C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 , or C 5-6 .
  • the C 6-10 is selected from C 6-9 , C 6-8 , C 6-7 , C 7-10 , C 7-9 , C 7-8 , C 8-10 , C 8-9 , or C 9-10 .
  • the C3-10 is selected from C3-9 , C3-8 , C3-7, C3-6 , C3-5 , C3-4 , C4-10 , C4-9 , C4-8 , C4-7 , C4-6 , C4-5 , C5-10 , C5-9 , C5-8 , C5-7 , C5-6 , C6-10 , C6-9 , C6-8 , C6-7 , C7-12 , C7-10 , C7-9 , C7-8 , C8-12 , C8-10 , C8-9 , C9-12 , or C9-10 .
  • the C 3-15 is selected from C 3-12 or C 3-10 .
  • the C 3-12 is selected from C 3-10 .
  • the C 6-12 is selected from C 6-10 .
  • the 3-6 yuan is selected from 3-5 yuan, 3-4 yuan, 4-6 yuan, 4-5 yuan, or 5-6 yuan.
  • the 5-10 yuan is selected from 5-8 yuan, 5-7 yuan, 5-6 yuan, 6-10 yuan, 6-9 yuan, 6-8 yuan, 6-7 yuan, 7-10 yuan, 7-9 yuan, 7-8 yuan, 8-10 yuan, 8-9 yuan, 9-10 yuan.
  • the 3-10 yuan is selected from 3-9 yuan, 3-8 yuan, 3-7 yuan, 3-6 yuan, 3-5 yuan, 3-4 yuan, 4-10 yuan, 4-9 yuan, 4-8 yuan, 4-7 yuan, 4-6 yuan, 4-5 yuan, 5-10 yuan, 5-9 yuan, 5-8 yuan, 5-7 yuan, 5-6 yuan, 6-10 yuan, 6-9 yuan, 6-8 yuan, 6-7 yuan, 7-10 yuan, 7-9 yuan, 7-8 yuan, 8-10 yuan, 8-9 yuan, 9-10 yuan.
  • the 3-15 yuan is selected from 3-12 yuan or 3-10 yuan. In some embodiments, the 3-12 yuan is selected from 3-10 yuan. In some embodiments, the 5-12 yuan is selected from 5-10 yuan.
  • the compounds of formula (I), (II) or (III) of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof are selected from the following compounds of formula (I'), (II'), (III'), (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IC), (IIC), (IID), (IA-1), (IA-2), (IIA-1), (IB-1) or (IC-1), or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Xt is selected from O or CH( Rc2 ), wherein Rc2 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 heteroalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or C1-6 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH2 .
  • X t is O. In some embodiments, X t is selected from CH(R c2 ). In some embodiments, X t is CH 2 .
  • R c2 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, or C 1-4 heteroalkyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, or C 1-4 heteroalkyl is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, or C 1-4 heteroalkyl.
  • the C 2-4 alkynyl or C 1-4 heteroalkyl is optionally substituted with one or more halogen, -CN, -OH or -NH 2 .
  • R c2 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, or C 1-4 heteroalkyl.
  • R c2 is selected from hydrogen or C 1-3 alkyl.
  • R c2 is hydrogen
  • the present disclosure encompasses the above-defined variables and embodiments thereof, and any combination thereof.
  • any of the embodiments of the compounds of the present disclosure as described above and any specific substituents described herein for a particular Y, ring A, H, W, M, Ru, Rv , W1 , W2 , W3 , W4, W5, R1, R2 , R3 , R4 , R5, R6 , R7, R8 , Ra, Ra ' , Rb', Ra " , Ra1, Rb1, Rc1 , Rd1 , Rc2 , and Rd2 in the compounds of the present disclosure as described above can be independently combined with other embodiments of the present disclosure and/or substituents of compounds to form embodiments of the present disclosure not specifically described above.
  • any specific substituents described in the specific embodiments and/or claims for any specific Y, ring A , H, W , M , Ru, Rv, W1, W2 , W3 , W4 , W5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Ra', Rb', Ra", Ra1, Rb1, Rc1 , Rd1 , Rc2 , and Rd2 can be independently combined with other embodiments of the present disclosure and/or substituents of compounds to form embodiments of the present disclosure not specifically described above.
  • substituent group discloses a range of substituent groups, it should be understood that one or more substituents can be deleted from the range and the remaining substituent range should also be considered as an embodiment of the present disclosure. It should be understood that when the substituent group Ra is present (i.e., when m is not 0), it is substituted at the position of W3 , W4 , or W5 ; when the substituent group R7 is present (i.e., when p is not 0), it is substituted at the position of W , W1 , or W2 .
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure provides a method for treating a disease in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof to a mammal, preferably a human, in need of such treatment.
  • the present disclosure provides use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preparing a drug for treating a disease.
  • the present disclosure provides use of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in treating a disease.
  • the present disclosure provides the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for treating a disease.
  • the disease is selected from Menin protein-related diseases.
  • the disease is selected from cancer.
  • the cancer is selected from leukemia; in some embodiments, the cancer or leukemia is selected from myeloid leukemia (or acute myeloid leukemia).
  • the compounds disclosed in the present invention have one or more of the following beneficial effects: good MOLM-13 cell and/or MV-4-11 cell proliferation inhibitory activity, and also have the activity of inhibiting Menin-MLL protein binding; stable liver microsomal metabolism; good in vivo pharmacokinetic properties (such as AUC, Cmax or T1/2); good in vivo efficacy.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • an ethyl group is "optionally” substituted with a halogen, which means that the ethyl group may be unsubstituted ( -CH2CH3 ), monosubstituted (such as -CH2CH2F ), polysubstituted (such as -CHFCH2F , -CH2CHF2 , etc. ) or fully substituted ( -CF2CF3 ) . It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will be introduced.
  • one or more refers to an integer from one to ten. For example, “one or more” refers to one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine or ten; or, “one or more” refers to one, two, three, four, five or six; or, “one or more” refers to one, two or three.
  • Cmn means that the moiety has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • C1-3 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms or 3 carbon atoms.
  • m-n member herein refers to the integer number of the moiety in a given range.
  • 3-12 member means that the group may have 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 members.
  • 5-10 member means that the group may have 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members.
  • any variable e.g., R
  • its definition at each occurrence is independent.
  • each R has an independent choice.
  • the substituent When a substituent's bond crosses between two atoms on a ring, the substituent may be bonded to any atom on the ring. It means that it can be in any position on the cyclohexyl or cyclohexadiene Replacement occurs.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • nitro refers to the -NO2 group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 .
  • the alkyl group may be straight or branched.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • the alkyl portion i.e., alkyl
  • alkyl portion of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio has the same definition as above.
  • alkylene refers to a divalent group formed by removing a hydrogen atom from any position of an alkyl group.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-4 alkyl refers to an alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms, including but not limited to -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, or -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • cycloalkylene refers to a cycloalkylene group containing 3 to 12 carbon atoms
  • the term “6-10 membered cycloalkylene” refers to a cycloalkylene group containing 6 to 10 carbon atoms, including but not limited to Etc.
  • Non-limiting examples of heterospirocycloalkylene include etc.
  • Non-limiting examples of heterocycloalkylene groups include Examples of arylene groups include, but are not limited to Examples of heteroarylene groups include, but are not limited to wait.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms having at least one double bond.
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), 2-propynyl (-CH 2 -C ⁇ CH), 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH), and the like.
  • bicyclic or "bicyclic group” refers to a cyclic group containing two rings, which may be fully saturated, partially saturated or aromatic. It may consist entirely of C atoms and may contain one or more heteroatoms selected from, for example, N, O, S or P.
  • the bicyclic ring may be a fused ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically 5-20 or 3-10 membered. Unless otherwise indicated, the cycloalkyl may be monocyclic, bicyclic or tricyclic. Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, and the like.
  • hetero refers to a heteroatom or a heteroatom group (i.e., a group containing a heteroatom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and groups containing these heteroatoms.
  • heteroatoms include, but are not limited to, oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), phosphorus (P), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum (Al), and boron (B).
  • hetero denotes a heteroatom or a heteroatom group (ie a group containing a heteroatom) wherein the heteroatom is selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • heteroalkyl is a straight or branched chain alkyl group consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom, preferably having 1 to 14 carbons, more preferably 1 to 10 carbons, further more preferably 1 to 6 carbons, and most preferably 1 to 3 carbons in the chain, wherein the heteroatom is preferably selected from S, O and N heteroatoms, and the number is preferably selected from 1, 2 or 3.
  • the nitrogen atom and the sulfur atom are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • the heteroatom or heteroatom group can be located at any internal position of the heteroalkyl group, including the position where the hydrocarbon group is attached to the rest of the molecule.
  • heteroalkyl groups include alkyl ethers, secondary and tertiary alkylamines, amides, alkyl sulfides, etc., including alkoxy, alkylthio, alkylamino; unless otherwise specified, C1-6 heteroalkyl groups include C1 , C2 , C3 , C4 , C5 and C6 heteroalkyl groups, such as C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylamino.
  • heterocyclic radical refers to a non-aromatic ring that is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and can exist as a monocyclic, bridged, and ring or spirocyclic ring.
  • the heterocyclic ring is generally 3 to 20 rings, 3 to 15 rings, 3 to 12 rings or 3 to 10 rings (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10), 4 to 8 rings, 5 to 8 rings or 5 to 6 rings containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron.
  • heterocyclic radicals include but are not limited to oxirane, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 4H-pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl etc.
  • spirocycle refers to a fully saturated or partially unsaturated polycyclic system in which the monocyclic rings share a carbon atom (called a spiro atom), including carbocycles and heterocycles. Unless otherwise indicated, the spirocycle is 5 to 20 members, preferably 6 to 14 members, and more preferably 9 to 14 members.
  • spirocycle is a heterocycle, one or more ring atoms in the polycyclic ring are selected from heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • spirocycloalkyl refers to a fully saturated, all-carbon polycyclic ring that shares a carbon atom (called a spiro atom) between monocyclic rings. Unless otherwise indicated, the spirocycloalkyl is 5 to 20 yuan, preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 9 to 14 yuan.
  • the spirocycloalkyl is divided into a single spirocycloalkyl, a double spirocycloalkyl, or a multi-spirocycloalkyl, preferably a single spirocycloalkyl and a double spirocycloalkyl, more preferably a 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan, or a 5 yuan/6 yuan single spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include
  • heterospirocycloalkyl refers to a fully saturated polycyclic ring in which one carbon atom (called a spiro atom) is shared between the monocyclic rings, and one or more of the polycyclic rings are The plurality of ring atoms are selected from heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) of N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • the spiro heterocycloalkyl is 5 to 20 members, preferably 6 to 14 members, and more preferably 6 to 10 members.
  • the spiro heterocycle is divided into a monospiro heterocycle, a bispiro heterocycle or a polyspiro heterocycle, preferably a monospiro heterocycle or a bispiro heterocycle, more preferably a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiro heterocycle.
  • Non-limiting examples of spiro heterocycloalkyl include wait.
  • bridged ring refers to a fully saturated or partially unsaturated polycyclic system in which two rings share three or more atoms, including carbocyclic and heterocyclic rings. Unless otherwise indicated, the bridged ring is 5 to 20 members or 5 to 14 members, preferably 6 to 14 members, and more preferably 6 to 10 members. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged rings, preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably bicyclic.
  • one or more ring atoms in the polycyclic ring are selected from heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) of N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • heterocycloalkyl refers to a fully saturated cyclic group containing heteroatoms. Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl is generally a ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2). Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl can be a monocyclic, bicyclic or tricyclic group. Unless otherwise indicated, the heterocycloalkyl can be a monocyclic, spirocyclic, bridged or cyclic.
  • the heterocycloalkyl includes, but is not limited to, 3 to 20 rings, 3 to 12 rings, 3 to 8 rings or 5 to 8 rings.
  • 3-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, oxirane, thioethane, and cyclonitroethane.
  • 4-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxadiazolyl, and thiadinyl.
  • 5-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, and tetrahydropyrazolyl.
  • 6-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl, 1,4-dioxane, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, or 1,4-dithianyl.
  • 7-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, and thiepanyl.
  • the monocyclic heterocycloalkyl has 5 or 6 ring atoms.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ electron system. Unless otherwise indicated, an aryl group may have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms. Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, etc.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S(O) n , P(O) n (wherein n is 0, 1 or 2), the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring.
  • the heteroaryl may have a single 5- to 8-membered ring, or multiple fused rings containing 6 to 20 or 6 to 14, especially 6 to 10, ring atoms.
  • heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, etc.
  • treatment means administering the compounds or formulations described herein to improve or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means an amount that (i) treats a specific disease, condition, or disorder described herein, (ii) alleviates, ameliorates, or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder described herein, or (iii) prevents or delays the progression of a specific disease, condition, or disorder described herein.
  • the amount of a compound of the present disclosure that constitutes a "therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art based on his or her own knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts with organic bases for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids and the like can be mentioned.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or their salts and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present disclosure to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no significant irritation to the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • the compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present disclosure contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which are within the scope of the present disclosure.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All of these isomers and their mixtures are included within the scope of the present disclosure.
  • the key is a solid wedge. and dotted wedge key To indicate the absolute configuration of a stereocenter, use a straight solid bond. and straight dashed key Indicates the relative configuration of a stereocenter.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present disclosure is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary groups are cleaved to provide the pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by diastereomeric resolution by conventional methods known in the art, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by using chromatography, which employs a chiral stationary phase and is optionally combined with a chemical derivatization method (e.g., the formation of a carbamate from an amine).
  • the present disclosure also includes isotopically labeled compounds of the present disclosure that are identical to those described herein, but in which one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I, and 36 Cl, etc., respectively.
  • isotopically-labeled compounds of the present disclosure are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Tritiated (i.e. 3 H) and carbon-14 (i.e. 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for an unlabeled reagent.
  • deuterium substitution may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and hence may be preferred in some circumstances, wherein deuterium substitution may be partial or full, partial deuterium substitution refers to replacement of at least one hydrogen with at least one deuterium, full deuterium substitution refers to replacement of all hydrogens on a group with deuterium, for example, complete replacement of a methyl group ( -CH3 ) with deuterium yields -CD3 .
  • deuterium substitution may be partial or full
  • partial deuterium substitution refers to replacement of at least one hydrogen with at least one deuterium
  • full deuterium substitution refers to replacement of all hydrogens on a group with deuterium, for example, complete replacement of a methyl group ( -CH3 ) with deuterium yields -CD3 .
  • tautomer or tautomeric form refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • a specific example of a proton tautomer can be an imidazole moiety, in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • compositions of the present disclosure can be prepared by combining the compounds of the present disclosure with suitable pharmaceutically acceptable excipients.
  • Typical routes of administration of the disclosed compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions thereof include, but are not limited to, oral, topical, inhalation, parenteral, intranasal, intraocular, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulating methods, making dragees, grinding methods, emulsifying methods, freeze-drying methods, and the like.
  • the compound (I) is administered at a dosage of 0.001 to 2000 mg/kg body weight per day in the form of single or divided doses.
  • the compounds disclosed herein can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining the embodiments with other chemical synthetic methods, and equivalent substitutions well known to those skilled in the art. Preferred embodiments include but are not limited to the examples disclosed herein.
  • DCM dichloromethane
  • PE petroleum ether
  • THF tetrahydrofuran
  • EA ethyl acetate
  • EDCI 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • TEA triethylamine
  • m-CPBA stands for m-chloroperbenzoic acid
  • Pd(dppf)Cl 2 stands for [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium
  • DBU stands for 1,8-diazabicyclo(5,4,0)-7-undecene
  • DMAP stands for 4-dimethylaminopyridine.
  • the compounds of the present invention can be obtained by similar preparation methods of the embodiments, including but not limited to adjusting raw materials, reagents or process parameters with similar structures.
  • the compounds of the present invention can obtain their structural confirmation information by MS or HNMR.
  • the compounds of the present invention can also obtain results by the same effect test method.
  • intermediate 5-b is replaced with compound 27-e to obtain intermediate 27-f.
  • compound 36 was obtained by replacing compound 31-c with the starting compound in the following table.
  • compound 27-a was replaced by 61-a
  • compound 27-b was replaced by 61-b to obtain compound 61-c.
  • Step 2 to Step 4 Preparation of Compound 61
  • compound 61-a was replaced with the raw material compounds shown in the following table to obtain target compounds 62 and 63.
  • Embodiments 65-66 are identical to Embodiments 65-66.
  • compound 27-f was replaced by 31-c, and compound 27-c was replaced by 60-a to obtain compound 67-a.
  • compound 31-b was replaced with the raw material compound shown in the following table to obtain the target compound 70.
  • MOLM-13 cells or MV-4-11 cells (source: Nanjing Kebai Technology Co., Ltd.) with good growth status were inoculated into 96-well plates (100 ⁇ L/well) at a density of 2,000-10,000 cells per well. After overnight culture in a 37°C cell culture incubator, the compound was gradiently diluted and sampled using a pipette. Two parallel wells were added to each group, and a control group was set up at the same time. After continuing to culture in a 37°C cell culture incubator for 72-120 hours, the detection reagent CCK-8 (manufacturer: Japan Tongren Chemical, 10 ⁇ L/well) was added.
  • GST-MENIN (1-615aa) and FITC-MLL1 5-43 were diluted with FP buffer (50mM Tris-HCl pH 7.5, 50mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA), and 10 ⁇ L of the mixture of GST-MENIN (1-615aa) and FITC-MLL1 5-43 at a final concentration of 8nM was added to each well of a black 384-well microtiter plate, centrifuged at 2500rpm for 1min, and incubated at room temperature in the dark for 1h.
  • FP buffer 50mM Tris-HCl pH 7.5, 50mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA
  • Preparation of samples for incubation of liver microsomes Mix PBS buffer (pH 7.4), liver microsome solutions (0.5 mg/mL) of various species (human, mouse, monkey, dog and rat), test compounds (final concentration 1 ⁇ M) and NADPH+MgCl 2 solution and incubate at 37°C and 300 rpm. Samples were taken from the reaction solution at 15 and 60 minutes. The 0 hour sample was a mixture of PBS buffer (pH 7.4), liver microsome solution (0.5 mg/mL) and test compounds. The samples were added with acetonitrile solution containing internal standard to prepare supernatant by protein precipitation, which was diluted for LC-MS/MS determination.
  • the disclosed compounds showed good properties in the in vitro liver microsome stability assay.
  • ICR mice weighing 18-22 g were randomly divided into groups after acclimation for 3-5 days, with 9 mice in each group.
  • the gavage group was gavaged with a solution of the relevant compound at a dose of 10 mg/kg; the intravenous injection group was intravenously injected with a solution of the relevant compound at a dose of 1 mg/kg.
  • the time points for blood collection by intragastric administration are: 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, and 24h; the time points for blood collection by intravenous injection are: 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, and 24h; blood is collected from the eye sockets to prepare the plasma samples to be tested.
  • the non-compartmental model was used to fit the pharmacokinetic parameters.
  • test results show that the compounds of the present application have good in vivo pharmacokinetic properties (bioavailability, AUC, T 1/2 and C max parameters).
  • MV-4-11 human acute monocytic leukemia cells were subcutaneously inoculated in the right axilla of SPF male NOD-SCID mice (source: Lingchang), 5 ⁇ 10 6 cells/mouse (mixed with Matrigel inoculation at a ratio of 1:1). When the average tumor volume reached about 250 mm 3 , the animals were divided into groups.
  • the day of grouping was day 0. From day 0 onwards, drugs were administered by gavage once a day. Tumor volume was measured 2-3 times a week, and the mice were weighed and the data were recorded. The general performance of the mice was observed and recorded daily. After the experiment, the tumor was removed, weighed, and photographed.
  • the detection indicators and calculation formula are as follows:
  • Tumor volume, TV (mm 3 ) 1/2 ⁇ (a ⁇ b 2 ); where a is the long diameter of the tumor, and b is the short diameter of the tumor.
  • T/C (%) TRTV / CRTV ⁇ 100%;
  • TRTV is the RTV of the treatment group;
  • CRTV is the RTV of the vehicle control group.
  • TGI (%) (1-TW/TW 0 ) ⁇ 100%; wherein, TW is the tumor weight of the treatment group, and TW 0 is the tumor weight of the vehicle control group.
  • Body weight change rate, BWC (%) (Wt t - Wt 0 )/Wt 0 ⁇ 100%; wherein Wt 0 is the body weight of the animal on day 0, and Wt t is the body weight of the animal at each measurement.
  • test results show that the compound of the present application can inhibit tumor growth in vivo.
  • the tumor volume inhibition rate was greater than 70%, and the tumor weight inhibition rate was greater than 75%.

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Abstract

提供可药用的氮杂桥环衍生物，具体涉及式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其在治疗疾病中的用途。

Description

氮杂桥环衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2023年11月06日向中国国家知识产权局提交的第202311466782.3号中国专利申请、于2024年02月03日向中国国家知识产权局提交的第202410155014.4号中国专利申请以及于2024年10月31日向中国国家知识产权局提交的第202411547399.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及可药用的氮杂桥环衍生物，或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
Menin蛋白由多发性内分泌肿瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1gene,MEN1)基因编码。Menin蛋白是一种广泛表达的核蛋白，主要调控组织特异性的基因表达。Menin通过C端核定位序列(NLS)与DNA相互作用，包括与启动子、转录因子或者增强子结合，从而调控基因表达和细胞信号。
在不同的组织，Menin蛋白可以和不同的蛋白(如MLL1(混合系白血病蛋白1)、MYC和JunD等)结合，导致下游不同的功能，例如Menin蛋白和MLL蛋白氨基末端序列之间的直接相互作用对于MLL融合(MLLr)蛋白介导的白血病发生是必要的。Menin蛋白结合至MLL蛋白的前10个氨基酸处，其结合位点在所有MLL融合蛋白中保守，是MLL蛋白结合至HOX基因启动区的辅因子，也是MLLr蛋白驱动的肿瘤发生发展的重要致癌辅因子。
目前针对Menin-MLL蛋白相互作用靶标尚未有药物上市，本领域仍需开发新的具有选择性抑制活性、或更好的药效学、或更好的药代动力学性质的化合物。
发明内容
本公开涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1R d1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1、或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基或-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
R8选自氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1个或多个选自卤素、-CN、-OH或-NH2的基团取代；
Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-6烷基；
W、W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自N、C或CH；
环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的以下基团：C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；
H选自键、NRz、C3-8环烷基或3-8杂环烷基，其中Rz选自氢或C1-6烷基；
Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基；
R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-OC(O)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
Ra’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Rb’各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代；
R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基取代；
Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
M选自-C(O)-或-(CRuRv)q-；Ru及Rv各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；
n选自1、2、3或4；
m及p分别独立地选自0、1、2或3；
q选自1、2或3；
条件是，当为时，R5不为
另一方面，本公开涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1R d1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1、或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基或-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-6烷基；
W、W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自N、C或CH；
环A选自任选地被一个或多个Ra1取代以下基团：C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；
Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基；
R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-OC(O)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
Ra’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Rb’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代；
R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基取代；
Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-OC1-6烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-OC1-6烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
M选自-C(O)-或-(CRuRv)q-；Ru及Rv各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；
n选自1、2、3或4；
m及p分别独立地选自0、1、2或3；
q选自1、2或3；
条件是R5不选自
另外一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1R d1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1、或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基或-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-6烷基；
W、W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自N、C或CH；
环A选自任选地被一个或多个Ra1取代以下基团：C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；
Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基；
R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-OC(O)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
Ra’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Rb’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代；
R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-OC1-6烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-OC1-6烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
n选自1、2、3或4；
m及p分别独立地选自0、1、2或3；
条件是：R5不选自
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1R d1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1或-C(O)NRc1Rd1，所述C1- 4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1- 4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或-C1-6杂烷基取代；
或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
所述Rb1、Rc1、Rd1、Rc2和Rd2的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1R d1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基或-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、OH、-CN、-NH2、C1-4烷基或-OC1-4烷基取代，
或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CRc2Rd2；
所述Rb1、Rc1、Rd1、Rc2和Rd2的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1Rd1、-OC(O)Rb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1或-OC(O)NRc1Rd1，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基或-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、OH、-CN、-NH2、C1-3烷基或-OC1-3烷基取代，
或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CRc2Rd2；
所述Rb1、Rc1、Rd1、Rc2和Rd2的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-3-6元杂环烷基、-CH2-苯基、-CH2-5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-3-6元杂环烷基、-CH2-苯基、-CH2-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、OH、-CN、-NH2或C1-4烷基取代；
或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CH2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CH2。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2或C1-3烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2或C1-3烷基；
或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CH2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CH2。
在一些实施方案中，R1和R2组合以形成＝O或＝CH2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CH2。
在一些实施方案中，R3和R4中的任意一个为氢，另一个为F。
在一些实施方案中，R1和R2为氢；并且，R3和R4中的一个为氢，另一个为F，或者R3和R4组合形成＝O或＝CH2。在一些实施方案中，R1和R2为氢；并且，R3和R4组合形成＝CH2。
在一些实施方案中，R3和R4为氢，并且R1和R2组合形成＝O或＝CH2。
在一些实施方案中，R1和R2为氢，并且R3和R4组合形成＝O或＝CH2。
在一些具体实施方案中，R1和R2为氢；并且R3和R4中的一个为氢，另一个为F。
在一些实施方案中，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4杂烷基取代。
在一些实施方案中，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地为氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地为甲基。
在一些实施方案中，Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基。
在一些实施方案中，Rc2和Rd2各自独立地选自氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rc2和Rd2各自独立地为氢。
在一些实施方案中，R8选自氢或C1-4烷基。在一些实施方案中，R8选自氢或甲基。在一些实施方案中， R8为氢。
在一些实施方案中，Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或甲基。
在一些实施方案中，Y选自O、S、CH2或NH。
在一些实施方案中，Y选自O或S。
在一些实施方案中，Y为O。
在一些实施方案中，在结构片段中，当W、W1和/或W2与R7相连时，则W、W1和/或W2为C，当W、W1和/或W2不与R7相连时，则W、W1和/或W2为N或CH。
在一些实施方案中，在结构片段中，当W3、W4和/或W5与Ra相连时，则W3、W4和/或W5为C，当W3、W4和/或W5不与Ra相连时，则W3、W4和/或W5为N或CH。
在一些实施方案中，W选自N、C或CH。在一些实施方案中，W选自N或CH。
在一些实施方案中，W1选自N、C或CH。在一些实施方案中，W1选自N或CH。
在一些实施方案中，W2选自N、C或CH。在一些实施方案中，W2为CH。
在一些实施方案中，W3选自N或CH。
在一些实施方案中，W4及W5为CH。
在一些实施方案中，W3、W4及W5为CH。
在一些实施方案中，W1、W2、W3、W4及W5为CH。在一些实施方案中，W为N，且W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH。
在一些实施方案中，W1为N，且W、W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH。
在一些实施方案中，W及W1为N，且W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH。
在一些实施方案中，W及W3分别独立地选自N或CH，且W1、W2、W3、W4及W5为CH。
在一些实施方案中，W、W1及W3分别独立地选自CH或N，且W2、W4及W5为CH。
在一些实施方案中，W为N，W1和W2为CH。在一些实施方案中，W和W1为N，W2为CH或C。在一些实施方案中，W和W2为CH，W1为N。
在一些实施方案中，所述W4为CH或C，W3及W5选自N、C或CH。
在一些实施方案中，当为时，R5不为
在一些实施方案中，R5不为
在一些实施方案中，Ra分别独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra为氟。
在一些实施方案中，Rz为氢。
在一些实施方案中，结构单元选自其中W、W1、W2、R7及p的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，结构单元选自其中W3、W4、W5、R5、R6、Ra及m的定义如本公开所述。在一些实施方案中，结构单元选自 其中W3、W4、W5、R5、R6、Ra及m的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，结构单元选自 其中R5、R6和Ra的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自其中*表示该位置的键与H部分或者环A(当H为键时)相连接，另一侧与Y部分相连接，其中R7的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，结构单元选自其中*表示该位置的键与H部分或者环A(当H为键时)相连接，另一侧与Y部分相连接。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代以下基团：C5-12元亚环烷基、5-12元亚杂环基、C6亚芳基或5-6元亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代以下基团：C6-10元亚环烷基、6-10元亚杂环基。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代以下基团：6元、7元、8元、9元或10元亚杂环烷基。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-9元亚杂环烷基，所述Ra1的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-9元亚杂螺环烷基，所述Ra1的定义如本申请所述。在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的9元亚杂螺环烷基，所述Ra1的定义如本申请所述。任选地，所述环A含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；或者，环A含有2个选自N、O或S的杂原子；或者，环A含有2个N原子。在一些实施方案中，环A选自其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3，X选自N或CH。在一些实施方案中，n1、n2、n3及n4分别独立地选自1或2。
在一些实施方案中，环A选自其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3，X选自N或CH，其中*表示该位置的键与结构片段(当H为键时)相连接，另一侧与基团M(在式 (I)化合物中表示与M对应的选择C(O)相连接)相连接。在一些实施方案中，n1和n2选自1，n3和n4选自2，且X选自N。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-10元亚杂螺环烷基，所述Ra1的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-10元亚杂螺环烷基，任选地，所述环A含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；或者，环A含有1个或2个选自N、O或S的杂原子；或者，环A含有1个或2个N原子；所述Ra1的定义如本申请所述。在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-9元亚杂螺环烷基(例如，[3,3]亚杂螺环烷基、[3,5]亚杂螺环烷基)，所述Ra1选自＝O或C1-6烷基；任选地，环A含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，环A选自其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3(例如，n1、n2、n3及n4分别独立地选自1或2；或者n1和n2为1，n3和n4为2)，X分别独立地选自N或CH(例如，一个X为N，另一个为CH；或者两个X均为N)，所述环A任选地被1个＝O或甲基取代。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的以下基团：
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的以下基团： 在一些实施方案中，Ra1选自＝O或C1-6烷基。在一些实施方案中，上述结构片段任选地被1个＝O或甲基取代。
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的以下基团： 其中*表示该位置的键与结构片段(H不存在情况，即H为键时)相连接，另一侧与M相连接。在一些实施方案中，Ra1选自＝O或C1-6烷基。在一些实施方案中，上述结构片段任选地被1个＝O或甲基取代。
在一些实施方案中，环A选自 在一些实施方案中，在式(I)化合物或其药学上可接受的盐中，环A选自 其中*表示该位置的键与结构片段相连接，另一侧与结构片段相连接，其中W、W1、W2、n、R1、R2、R3和R4的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，环A选自 其中*表示该位置的键与H部分或结构片段(当H不存在的情况，即H为键时)相连接，另一侧与M部分相连接，其中W、W1、W2、n、R1、R2、R3、R4、M及R8的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，环A选自其中*表示该位置的键与H部分或结构片段(当H为键时)相连接，另一侧与M部分相连接。
在一些实施方案中，环A选自 其中*表示该位置的键与结构片段相连接，另一侧与结构片段相连接，其中W、W1、W2、n、R1、R2、R3、R4及M的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，环A为其中*的意思表示与前文相同。
在一些实施方案中，Ru及Rv各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2或C1-3烷基。在一些实施方案中，Ru及Rv为氢。
在一些实施方案中，M选自-CH2-或-C(O)-。在一些实施方案中，M为-C(O)-。
在一些实施方案中，H为键，即结构单元与环A直接相连。在一些实施方案中，H为NH。
在一些实施方案中，Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S或C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra1各自独立地选自＝O、卤素或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra1各自独立地选自＝O或C1-3烷基。
在一些具体实施方案中，Ra1各自独立地选自＝O或甲基。
在一些实施方案中，R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)(CO)ORb’、-O(CO)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述Ra’、Rb’、Ra”的定义如本公开所述。。
在一些实施方案中，R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’或5-6元杂芳基，其中Ra’、Rb’及Ra”的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R5选自卤素、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：3-10元杂环烷基C(O)-、C3-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)N(C1-6烷基)C3-10环烷基、-C(O)N(C1-6烷基)(5-10元杂环烷基)、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)C3-10环烷基、-N(C1-6烷基)C(O)OC1-3烷基或5-10元杂芳基，所述Ra”的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R5选自卤素、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：4-8元杂环烷基C(O)-、C8-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-4烷基)C3-6环烷基、-C(O)N(C1-4烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基或5-6元杂芳基，所述Ra”的定义如本公开所述。
在一些实施方案中，R5选自卤素、-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-N(Rb’)C(O)Rb’或5-6元杂芳基，所述-C(O)NRa’Rb’、-C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-N(Rb’)C(O)Rb’或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素或-OH取代的C1-3烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，其中Ra’及Rb’的定义如本申请所述。在一些实施方案中，R5选自F、Cl、Br、5-7元杂环烷基C(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-3烷基)C3-5环烷基、-C(O)N(C1- 3烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基、-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基，所述5-7元杂环烷基C(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-3烷基)C3-5环烷基、 -C(O)N(C1-3烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素或-OH取代的C1-3烷基、-OC1-3烷基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基。
在一些实施方案中，R5选自Br、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)氮杂双环庚烷基、金刚烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-3烷基)环丙基、-C(O)N(C1-3烷基)氧杂环丁基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)-环丙基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基，所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基或-C(O)-哌嗪基任选地被1个或2个选自F、Cl、-OH、-CN、甲基、-CF3、-OCH3、环丙基、异丙基、或氧杂环丁基的基团取代。
在另外一些实施方案中，R5选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NH2、-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’或5-6元杂芳基，所述-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-N(Rb’)C(O)Rb’或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、-OC1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述Ra’和Rb’的定义如本公开所述。
在另外一些实施方案中，R5选自卤素、5-7元杂环烷基C(O)-、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)C3-5环烷基、-C(O)N(C1-3烷基)(5-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基、-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基，所述5-7元杂环烷基C(O)-、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)C3-5环烷基、-C(O)N(C1-3烷基)-5-6元杂环烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基、-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基、-OC1-3烷基或C3-4环烷基。
在另外一些实施方案中，R5选自Br、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)氮杂双环庚烷基、-C(O)NH-金刚烷基、-C(O)N(C1- 4烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)环丙基、-C(O)N(C1-3烷基)氧杂环丁基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)-环丙基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基，所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)氮杂双环庚烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)环丙基、-C(O)N(C1-3烷基)氧杂环丁基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)-环丙基、-C(O)NH-金刚烷基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基任选地被一个或多个选自F、Cl、CH3、CF3、-OH、-CN、-OCH3、异丙基或环丙基的基团取代。
在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’或5-10元杂芳基，其中Ra’和Rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’或5-6元杂芳基，其中Ra’和Rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)N(C1-6烷基)2或5-6元杂芳基，其中Ra’和Rb’的定义如本公开所述。
在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：或5-6元杂芳 基，其中Ra’和Rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，R5选自或者任选地被一个或多个Ra”取代的5-6元杂芳基，其中Ra”的定义如本申请所述。
在一些具体实施方案中，R5选自或者5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基或C3-6环烷基。
在一些具体实施方案中，R5为在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的5-6元杂芳基，其中Ra”的定义如本申请所述。在一些实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的含N杂原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自Br、 或者，选自
在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、噻唑基或三唑基。在一些具体实施方案中，R5选自任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些具体实施方案中，R5选自
在一些具体实施方案中，R5选自 在一些具体实施方案中，R5选自
在另外一些实施方案中，R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-C(O)-(5-6元杂环烷基)、-N(C1-4烷基)(CO)OC1-4烷基、-C(O)-C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述Ra’、Rb’和Ra”的定义如本公开所述。
在另外一些实施方案中，R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-C(O)-(5-6元杂环烷基)、-N(C1-3烷基)(CO)OC1-3烷基或5-6元杂芳基，所述Ra’、Rb’和Ra”的定义如本公开所述。
在另外一些实施方案中，R5选自F、Cl、Br、-C(O)(NRa’Rb’)、-C(O)-5元杂环烷基、-N(C1-2烷基)(CO)OC1- 2烷基或5-6元杂芳基，所述-C(O)-(5元杂环烷基)或5-6元杂芳基任选被1个或2个Ra”取代，所述Ra’、Rb’和Ra”的定义如本公开所述。
在另外一些实施方案中，R5选自Br、-C(O)(NRa’Rb’)、-C(O)-氮杂环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或-N(CH2CH3)(CO)OCH3，所述-C(O)-氮杂环戊基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基任选地被一个或多个异丙基或环丙基取代，所述Ra’和Rb’的定义如本公开所述。
在另外一些实施方案中，R5选自Br、
在一些实施方案中，Ra’选自氢、甲基、乙基、C4-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Ra’各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Ra’各自独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，Ra’各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、或环丙基。
在一些实施方案中，Ra’各自独立地选自氢、甲基、乙基、或环丙基。
在另外一些实施方案中，Ra’选自甲基、乙基、C4-5烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Ra’选自甲基、乙基或C3-5环烷基。
在另外一些实施方案中，Ra’选自甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、或任选地被一个或多个卤素取代的以下基团：C1-6烷基、C3- 9环烷基或4-9元杂环烷基。
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C9-10环烷基或4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、金刚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或氮杂双环庚烷基。
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
在一些实施方案中，Rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
在另外一些实施方案中，Rb’选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在另外一些实施方案中，Rb’选自C1-4烷基、3-5元环烷基或3-5元杂环烷基，所述C1-4烷基、3-5元环烷基或3-5元杂环烷基任选被一个或多个卤素取代。
在另外一些实施方案中，Rb’为C1-3烷基。
在另外一些实施方案中，Rb’为异丙基。
在一些实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代。
在一些实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被一个或多个卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选被1个、2个或3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN或-NH2。
在一些实施方案中，Ra”各自独立地选自F、Cl、-OH、-CN、-OCH3、-CF3、甲基、异丙基、环丙基、或氧杂环丁基。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-OC1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代。在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自F、Cl、-OH、-CN、-OCH3、-CF3、甲基、异丙基或环丙基。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5杂环烷基任选被一个或多个卤素取代。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自C1-4烷基或C3-6环烷基。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自C1-3烷基或C3-4环烷基。
在另外一些实施方案中，Ra”各自独立地选自异丙基或环丙基。
在一些具体实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代。
在一些具体实施方案中，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-O-、C3-4环烷基或3-4元杂环烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代。
在一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基。
在一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基或C1-4杂烷基。在一些实施方案中，R6选自氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中，R6选自氢、卤素(例如F、Cl、Br或I)或C1-3烷基。
在一些实施方案中，R6选自氢、F、Cl、Br或甲基。
在一些实施方案中，R6选自氢、F或甲基。
在另外一些实施方案中，R6为F。
在一些实施方案中，Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在另外一些实施方案中，Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-OC1-4烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-OC1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1- 4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R7各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C3-4环烷基或3-4元杂环烷基。
在一些实施方案中，R7各自独立地选自C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R7各自独立地选自C3-4环烷基。
在一些实施方案中，R7各自独立地为环丙基。
在另外一些实施方案中，R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-OC1-4烷基。
在另外一些实施方案中，R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2或C1-4烷基。
在另外一些实施方案中，R7各自独立地选自卤素或C1-3烷基。
在另外一些实施方案中，R7各自独立地选自F、Cl或Br。
在一些实施方案中，Ra各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-OC1- 4烷基。
在一些实施方案中，Ra各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2或C1-4烷基。
在一些实施方案中，Ra各自独立地选自卤素或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra各自独立地选自F、Cl或Br。
在一些实施方案中，Ra各自独立地为F。
在一些实施方案中，m选自0、1或2。
在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，m选自1。
在一些实施方案中，m选自0。
在一些实施方案中，n选自1或2。在一些实施方案中，n选自2。
在一些实施方案中，p选自0、1或2。
在一些实施方案中，p选自0或1。在一些实施方案中，p选自1。
在一些实施方案中，p选自0。
在一些实施方案中，q选自1。
在一些实施方案中，结构片段选自
在一些实施方案中，结构片段选自
在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基(例如亚杂单环烷基)或亚杂螺环烷基包含1、2、3或4个选自B、N、O、S或P的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1、2或3个选自N或O的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1个或2个选自N或O的杂原子，其余环原子选自碳。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
在一些实施方案中，所述C1-10选自C1-9、C1-8、C1-7、C1-6、C1-4、C1-3、或C1-2。在一些实施方案中，C1- 6选自C1-4、C1-3、或C1-2。在一些实施方案中，所述C1-4选自C4、C3、C2、或C1。在一些实施方案中，所述C1-3选自C3、C2、或C1。
在一些实施方案中，所述C2-10选自C2-8、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3。在一些实施方案中，所述C2-6选自C2- 4、或C2-3。在一些实施方案中，所述C2-4选自C4、C3、或C2。
在一些实施方案中，所述C3-6选自C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、或C5-6。在一些实施方案中，所述C6-10选自C6-9、C6-8、C6-7、C7-10、C7-9、C7-8、C8-10、C8-9、或C9-10。在一些实施方案中，所述C3-10选自C3-9、C3-8、C3- 7、C3-6、C3-5、C3-4、C4-10、C4-9、C4-8、C4-7、C4-6、C4-5、C5-10、C5-9、C5-8、C5-7、C5-6、C6-10、C6-9、C6-8、C6- 7、C7-12、C7-10、C7-9、C7-8、C8-12、C8-10、C8-9、C9-12、或C9-10。在一些实施方案中，所述C3-15选自C3-12或C3- 10。在一些实施方案中，所述C3-12选自C3-10。在一些实施方案中，所述C6-12选自C6-10。
在一些实施方案中，所述3-6元选自3-5元、3-4元、4-6元、4-5元、或5-6元。在一些实施方案中，所述5-10元选自5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元、6-7元、7-10元、7-9元、7-8元、8-10元、8-9元、9-10元。在一些实施方案中，所述3-10元选自3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、3-4元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元、6-7元、7-10元、7-9元、7-8元、8-10元、8-9元、9-10元。在一些实施方案中，所述3-15元选自3-12元或3-10元。在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元。在一些实施方案中，所述5-12元选自5-10元。
在一些实施方案中，本公开的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐选自以下式(I’)、式(II’)、式(III’)、式(IA)、式(IIA)、式(IB)、式(IIB)、式(IC)、式(IIC)、式(IID)、式(IA-1)、式(IA-2)、式(IIA-1)、式(IB-1)或式(IC-1)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，Y、H、n1、n2、n3、n4、W、W1、W2、W3、W4、W5、m、p、n、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra及M的定义如本公开所述；
Xt选自O或CH(Rc2)，其中Rc2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Xt为O。在一些实施方案中，Xt选自CH(Rc2)。在一些实施方案中，Xt为CH2。
在一些实施方案中，Rc2选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯 基、C2-4炔基或C1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代。
在一些实施方案中，Rc2选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基。
在一些实施方案中，Rc2选自氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rc2为氢。
在一些实施方案中，本公开包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
应理解，如以上所述的本公开的化合物的任何实施方案和本文关于如以上所述的本公开的化合物中的特定Y、环A、H、W、M、Ru、Rv、W1、W2、W3、W4、W5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Ra’、Rb’、Ra”、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rc2及Rd2所阐述的任何具体取代基可以独立地与本公开的其它实施方案和/或化合物的取代基组合以形成以上未具体阐述的本公开的实施方案。此外，在具体实施方案和/或权利要求中关于任何特定Y、环A、H、W、M、Ru、Rv、W1、W2、W3、W4、W5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Ra’、Rb’、Ra”、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rc2及Rd2取代基公开了取代基范围的情况下，应理解，可以从该范围中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基范围也应被认为是本公开的实施方案。应理解，在取代基Ra存在时(即m不为0时)，其在W3、W4、或W5的位置发生取代；在取代基R7存在时(即p不为0时)，其在W、W1、或W2的位置发生取代。
在一些实施方案中，以下化合物或其药学上可接受的盐：




另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开提供了一种治疗哺乳动物中疾病的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗疾病中的用途。
另一方面，本公开提供了治疗疾病的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病选自Menin蛋白相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自癌症。优选地，所述癌症选自白血病；在一些实施方案中，所述癌症或白血病选自髓系白血病(或急性髓系白血病)。
技术效果
本公开的化合物具有以下一种或多种有益效果：较好的MOLM-13细胞和/或MV-4-11细胞增殖抑制活性，同时具有抑制Menin-MLL蛋白结合的活性；肝微粒体代谢稳定；良好的体内药代动力学性质(例如AUC、Cmax或T1/2)；体内良好的药效。
定义
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH2CH3)、单取代的(如-CH2CH2F)、多取代的(如-CHFCH2F、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
本文中的m-n元，是该部分具有给定范围中的整数元。例如“3-12元”是指该基团可具有3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元。例如“5-10元”是指该基团可具有5元、6元、7元、8元、9元或10元。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子之间时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置 发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去一个氢而形成的二价基团，例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基；术语“C1-4烷基”指含有1至4个碳原子的亚烷基，包括但是不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。其它例如“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚杂螺环烷基”、“亚杂环烷基”、“亚芳基”或“亚杂芳基”的基团定义类似，表示其为二价基团。例如，术语“C3-12亚环烷基”指含有3至12个碳原子的亚环烷基；术语“6-10元亚环烷基”指含有6至10个碳原子的亚环烷基，包括但是不限于 等。亚杂螺环烷基的非限制性实例包括 等。亚杂环烷基的非限制性实例包括等。亚芳基的实例包括但不限于亚杂芳基的实例包括但不限于等。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“双环”或”双环基”指含有两个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述双环 可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O、S或P的杂原子。所述双环可以是稠合环、桥环或螺环。
术语“环烷基”是指完全饱和的碳环。除非另有指示，该碳环通常为5～20元或3至10元环。除非另有指示，所述环烷基可以是单环、双环或三环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的基团，例如杂原子包括但不限于包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)，具体的杂原子或杂原子团例如：-O-、-S-、-N＝、＝O、＝S、-P(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)O-、-P(＝O)2O-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选地被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。优选地，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)的杂原子选自氧、氮或硫。
术语“杂烷基”是直链或者支链烷基，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成，其在链中优选具有1至14个碳、更优选1至10个碳，进一步更优选为1至6个碳，最优选为1至3个碳，其中杂原子优选自S、O和N杂原子，个数优选自1个、2个或3个。其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚(alkyl sulfide)等，包括烷氧基、烷硫基、烷氨基；除非另有规定，C1-6杂烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的杂烷基，例如C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至20元环、3至15元环、3至12元环或3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元)、4至8元环、5至8元环或5至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述螺环为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。当螺环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和的全碳多环。除非另有指示，所述螺环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括
术语“杂螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和的多环，且该多环中一个或 多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。除非另有指示，所述螺杂环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环或双螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环。螺杂环烷基的非限制性实例包括等。
术语“桥环”是指两个环共用三个或三个以上原子的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述桥环为5～20元或5～14元，优选6～14元，更优选6～10元。根据成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。当桥环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的含有杂原子的环状基团。除非另有指示，该杂环烷基通常为含有1至3个独立地选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)的环。除非另有指示，所述杂环烷基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂环烷基可以是单环、螺环、桥环或并环。除非另有指示，所述杂环烷基包括但不限于3至20元环、3至12元环、3至8元环或者5至8元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。除非另有指示，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S(O)n、P(O)n(其中n为0、1或2)的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。除非另有指示，所述杂芳基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂芳基可以具有单个5至8元环，或包含6～20个或6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗本文中所述的特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的 一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析 中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H或D))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，完全氘取代是指基团上的所有氢均被氘取代，例如甲基(-CH3)完全被氘取代即为-CD3。
本公开的和化合物可以以其互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例可以是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、吸入、肠胃外、鼻内、眼内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本文公开所述的(I)化合物的所有给予方法中，每天给药的剂量为0.001到2000mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本公开中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley & Sons,Inc.，将本公开引用的所有参考文献整体上并入本公开。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本公开采用以下缩略词：
DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；EA代表乙酸乙酯；EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三氮唑；DMF代表N,N–二甲基甲酰胺；TEA代表三乙胺；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；Pd(dppf)Cl2代表[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；DBU代表 1,8-二氮杂双环(5,4,0)-7-十一碳烯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下，针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本公开的化合物可以通过实施例的类似制备方法得到，包括但不限于调整结构类似的原料、试剂或工艺参数。本公开的化合物可以通过MS或HNMR获得其结构确认信息。本公开的化合物也可以通过相同的效果试验方法得到结果。
实施例1:化合物1的制备
步骤一：化合物1-c的制备
将化合物1-a(35mg)、化合物1-b(22mg)、EDCI(23mg)、HOBt(17mg)、三乙胺(25mg)和DMF(2mL)加入至反应瓶中，室温搅拌过夜。检测反应完全，加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、减压浓缩得50mg化合物1-c，未经纯化直接投下一步。ESI-MS:m/z＝679.44[M+H]+。
步骤二：化合物1的制备
将化合物1-c(50mg)加入装有二氯甲烷(6mL)的反应瓶中，搅拌溶解，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，滴毕、室温搅拌反应，检测反应完全，加水，用TEA调节pH至8左右，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，干燥、过滤、浓缩，经制备液相纯化分离得到23mg化合物1。ESI-MS:m/z＝579.28[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6):δH 1.24～1.84(11H,m),1.90(6H,m),2.28～2.46(3H,m),3.13～3.53(6H,m),3.74(1H,m),3.94～3.84(4H,m),4.21～4.16(1H,m),4.41(1H,m),7.06(1H,m,),7.23～7.31(2H,m),7.67～7.74(1H,m),8.26～8.28(1H,m).
实施例2:化合物2的制备
步骤一：化合物2-c的制备
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将化合物1-b换成化合物2-b，得到化合物2-c。ESI-MS:m/z＝677.47[M+H]+。
步骤二：化合物2的制备
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将化合物1-c换成化合物2-c，得到化合物2。ESI-MS:m/z＝577.30[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3):δH 1.08～1.90(11H,m)1.99(6H,m),2.38～2.45(2H,m),2.92(1H,d,J＝17.81Hz),3.17～4.10(12H,m),4.66(1H,m),4.91(1H,s),5.01(1H,d,J＝11.75Hz),6.74(1H,m),7.02～6.99(2H,m),7.84(1H,m),8.41(1H,d,J＝5.30Hz).
实施例3:化合物3的制备
步骤一：化合物3-c的制备
将3-a(1000mg)、3-b(832mg)、Cs2CO3(3.42mg)和DMF(10mL)加入至25mL反应瓶中，100℃搅拌反应72h。至大部分原料反应完全，反应液过滤，用DMF洗涤滤饼，合并滤液，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化，浓缩得800mg化合物3-c。ESI-MS:m/z＝268.84[M+H]+。
步骤二：化合物3-d的制备
向反应瓶中加入3-c(800mg)和DCM(10mL)，冰浴下加入m-CPBA(1.54g)，加毕室温搅拌反应24h，至反应完全，反应液加入NaHSO3溶液和NaHCO3溶液搅拌分液，有机相用NaHCO3溶液再洗涤，有机相干燥，过滤浓缩至干得422mg化合物3-d。ESI-MS:m/z＝284.90[M+H]+。
步骤三：化合物3-e的制备
冰浴下向Et3N(225mg)的CHCl3(10mL)溶液中加入POCl3(341mg)，冰浴下将混合液滴入3-d(422mg)的CHCl3(5mL)溶液中，滴毕，65℃搅拌反应4h，至原料反应完全，缓慢加入NaHCO3溶液调节pH至7-8，分液，有机相利用硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化，得180mg化合物3-e。ESI-MS:m/z＝302.93[M+H]+。
步骤四：化合物3-g的制备
向5mL反应瓶中加入3-e(180mg)、3-f(134mg)、Na2CO3(126mg)和乙腈(10mL)，室温搅拌12h，至反应完全，反应液过滤，滤液浓缩至干得100mg化合物3-g。ESI-MS:m/z＝493.13[M+H]+。
步骤五：化合物3-i的制备
向反应瓶中加入3-g(100mg)、3-h(33mg)、Pd(dppf)Cl2(15mg)、K2CO3(56mg)、1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)，N2保护，80℃搅拌7h，至反应完全，反应液加水和乙酸乙酯，分液，有机相利用硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得100mg化合物3-i。ESI-MS:m/z＝532.27[M+H]+。
步骤六：化合物3-j的制备
将3-i(100mg)加入含有DCM(6mL)的反应瓶中搅拌溶解，缓慢滴加CF3COOH(2mL)，滴毕，室温搅拌反应，至反应完全，加水，用TEA调节pH至8左右，分液。水相用DCM再萃取，合并有机相，干燥过滤浓缩至无液体流出，得60mg化合物3-j。ESI-MS:m/z＝432.25[M+H]+。
步骤七：化合物3-k的制备
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将化合物1-a换成化合物3-j，将化合物1-b换成化合物2-b，得到化合物3-k。ESI-MS:m/z＝681.41[M+H]+。
步骤八：化合物3的制备
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将化合物1-c换成化合物3-k，得到化合物3。ESI-MS:m/z＝581.42[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δH 8.45(1H,dd,J＝1.40,4.70Hz,),8.28～8.30(3H,m),7.68(1H,s),7.37(1H,dd,J＝1.50),7.12～7.15(2H,m),7.01～7.07(2H,m),3.78～3.90(6H,m),3.47(1H,m),3.23～3.33(2H,m),2.97(1H,d,J＝18.26Hz),2.51(1H,s),2.44(1H,dd,J＝1.70,18.11Hz),1.66～2.06(10H,m,),1.07(2H,s),0.83(2H,m).
实施例4:化合物4的制备
步骤一：化合物4-b的制备
参考实施例3中化合物3-i的制备方法，将化合物3-h换成化合物4-a，得到化合物4-b。ESI-MS:m/z＝523.3[M+H]+。
步骤二：化合物4-c的制备
参考实施例3中化合物3-j的制备方法，将化合物3-i换成化合物4-b，得到化合物4-c。
步骤三：化合物4-d的制备
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将化合物1-a换成化合物4-c，将化合物1-b换成化合物2-b，得到化合物4-d。
步骤四：化合物4的制备
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将化合物1-c换成化合物4-d，得到化合物4。ESI-MS:m/z＝572.28[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6):δH 7.41～7.47(3H,m),6.89(1H,s),6.77(1H,d),6.49(1H,dt,J＝3.03), 6.42(1H,dd,J＝3.08),6.32(1H,dd,J＝4.50),5.48(1H,d,J＝1.70Hz),3.72(1H,s),3.60(1H,m,),3.07～3.11(4H,m),2.60～2.94(4H,m,),2.03(1H,d,J＝18.16Hz),1.90(1H,s),1.79(1H,d,J＝17.91Hz,),1.29(1H,m),1.04(2H,t,J＝4.88H),0.98(2H,t,J＝5.43Hz),0.91(4H,m),0.58(6H,d,J＝6.60Hz).
实施例5:化合物5的制备
步骤一：化合物5-c的制备
将化合物5-a(200mg)、化合物5-b(91mg)、EDCI(368mg)、HOBt(259mg)、三乙胺(258mg)和DMF(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌过夜。检测至反应完全，加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、减压浓缩得121mg中间体5-c。ESI-MS:m/z＝210.05[M+H]+。
步骤二：化合物5-e的制备
将中间体5-c(100mg)、化合物5-d(184mg)、氧化铁铜(58mg)、乙酰丙酮(1滴)、碳酸铯(313mg)和DMF(3mL)加入至反应瓶中，N2置换，升温至120℃搅拌20h。检测至反应完全，硅胶柱层析纯化得40mg中间体5-e。ESI-MS:m/z＝512.27[M+H]+。
步骤三：化合物5-f的制备
将中间体5-e(40mg)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌1h，检测至反应完全，加入NaHCO3水溶液调pH至中性，搅拌，分液，有机相减压浓缩，得40mg中间体5-f。ESI-MS:m/z＝412.25[M+H]+。
步骤四：化合物5-g的制备
将中间体5-f(40mg)、中间体2-b(26mg)、EDCI(28mg)、HOBt(20mg)、三乙胺(20mg)和DMF(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌过夜。检测至反应完全，加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、减压浓缩得50mg中间体5-g。ESI-MS:m/z＝661.44[M+H]+。
步骤五：化合物5的制备
将中间体5-g(40mg)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌1h，检测至反应完全，搅拌，分液，有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化分离得10mg化合物5。ESI-MS:m/z＝561.28[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3):δH 1.21～2.05(13H),2.43(1H,dd,J＝1.58,18.15Hz),2.50(1H,s),2.96(1H,d,J＝18.11Hz),3.27～3.38(4H),3.48(1H,m),3.56(2H,t,J＝6.88Hz),3.81(1H,s),3.89(1H,m),3.98～4.02(4H),6.79(1H,dd,J＝4.01,8.86Hz),7.03～7.09(2H),7.84(1H,s),8.39(3H).
实施例6～7
参考实施例5中化合物5的制备方法，将化合物5-b换成下表所示的原料化合物，得到目标化合物6和7。
实施例8:化合物8的制备
步骤一：化合物8-a的制备
将中间体3-g(120mg)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌1h，检测至反应完全，加入NaHCO3水溶液调pH至中性，搅拌，分液，有机相减压浓缩，得100mg中间体8-a。
步骤二：化合物8-b的制备
将中间体8-a(100mg)、中间体2-b(68mg)、EDCI(52mg)、HOBt(73mg)、三乙胺(76mg)和DMF(8mL)加入至反应瓶中，室温搅拌过夜。检测至反应完全，加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌分液， 水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、减压浓缩得80mg中间体8-b。
步骤三：化合物8的制备
将中间体8-b(80mg)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，室温搅拌1h，检测至反应完全，搅拌，分液，有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化分离得30mg化合物8。ESI-MS:m/z＝542.10[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δH 1.59～1.98(8H,m,J＝7.50Hz),2.40(1H,d,J＝17.91Hz),2.44(1H,s),2.91(1H,d,J＝17.91Hz),3.32(1H,m),3.42(1H,m),3.48(1H,m),3.67(1H,m),3.85(1H,m),4.06(4H,s),4.66(1H,s),4.91(1H,s),5.00(1H,s),6.86(1H,dd,J＝4.78,8.98Hz),7.03(1H,m,J＝4.84Hz),7.40(1H,dd,J＝2.88,7.53Hz),7.69(1H,s),8.40(1H,s).
实施例9:化合物9的制备
向反应瓶中加入化合物8(54mg)、9-a(12mg)、Pd(dppf)Cl2(7mg)、K2CO3(27mg)、1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)，N2保护，80℃搅拌7h，检测至原料反应完全，反应液加水和乙酸乙酯，分液，有机相经硅胶柱层析分离纯化得23mg化合物9。ESI-MS:m/z＝542.21[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δH 1.74～2.11(8H,m),2.52(1H,d,J＝18.31Hz),2.57(1H,s),2.97(1H,d,J＝18.41Hz),3.34(2H,m),3.54(1H,m),3.93(1H,s),4.02～4.23(5H,m),4.77(1H,s),5.02(1H,s),5.11(1H,s),7.20(1H,dd,J＝4.30,8.70Hz),7.24～7.32(2H,m),7.61(1H,m),8.40(1H,s),8.97(2H,s),9.27(1H,s),10.84(1H,m).
实施例10～23
参考实施例9中化合物9的制备方法，将化合物9-a换成下表所示的原料化合物，得到目标化合物10～23。



实施例24:化合物24的制备
步骤一：化合物24-b的制备
参考实施例4中化合物4-d的制备方法，将化合物2-b换成化合物24-a，得到化合物24-b。
步骤二：化合物24的制备
参考实施例4中化合物4的制备方法,得到化合物24。ESI-MS:m/z＝574.28[M+H]+。1H NMR(500MHz CD3CN)δH 8.41(1H,s),7.66(1H,s),7.55(1H,d,J＝1.0),7.32(3H,m),6.28(1H,d,J＝1.0),4.99(1H,s),4.37(1H,m),4.09(5H,m),3.61(5H,m),2.95(1H,m),2.62(1H,m),2.54(1H,dd,J＝19.5,2.0),2.12(1H,m),1.83(7H,m),1.36(6H,m).
实施例25:化合物25的制备
步骤一：化合物25-b的制备
参考实施例4中化合物4-b的制备方法，将化合物4-a换成化合物25-a，得到化合物25-b。
步骤二：化合物25-c的制备
参考实施例4中化合物4-c的制备方法，得到化合物25-c。
步骤三：化合物25-d的制备
参考实施例4中化合物4-d的制备方法，将化合物2-b换成化合物24-a，得到化合物25-d。
步骤四：化合物25的制备
参考实施例4中化合物4的制备方法，得到化合物25。ESI-MS:m/z＝544.60[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δH 1.22～2.05(8H,m),2.31(1H,m),2.35(1H,d,J＝1.60Hz),2.72(1H,d,J＝18.81Hz),3.28(2H,m),3.50(1H,m),3.65(1H,m),3.88(4H,m),4.20(1H,s),5.34(1H,m),6.93(1H,dd,J＝4.45,9.00Hz),7.15(1H,m,J＝3.23Hz),7.20(1H,dd,J＝2.98,8.28Hz),7.73(1H,s),8.37(1H,s),8.90(2H,s),9.23(1H,s).
实施例26:化合物26的制备
步骤一：化合物26-c的制备
向反应瓶中加入中间体26-a(160mg)、26-b(100mg)、Cs2CO3(320mg)、DMF(5mL)，60℃搅拌24h，检测至原料反应完全，反应液加水和乙酸乙酯，分液，有机相浓缩得180mg中间体26-c。
步骤二至步骤五：化合物26的制备
参考实施例3步骤五至步骤八的合成方法，得化合物26。ESI-MS:m/z＝582.31[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δH 0.84～0.89(2H,m),1.12(2H,m),1.22～1.94(9H,m),2.09(1H,m),2.51～2.57(2H,m),2.97(1H,m),3.13～3.22(2H,m),3.46(1H,m),3.65(1H,m,J＝9.89Hz),3.93～4.08(4H,m),4.76(1H,m),5.03(1H,s),5.12(1H,s),7.54(1H,m),7.63(1H,dd,J＝2.90,7.05Hz),7.92(1H,s),8.18(1H,d,J＝2.85Hz),8.54(1H,s),8.60(1H,s),8.70(1H,s),10.95(1H,s).
实施例27:化合物27的制备
步骤一：化合物27-c的制备
向反应瓶中加入27-a(1.2g)、27-b(1.0g)、三乙胺(0.8g)和二氯甲烷(25mL)，0℃搅拌24h，检测至原料反应完全，反应液加水和二氯甲烷，分液，有机相水洗，浓缩得1.5g中间体27-c。ESI-MS:m/z＝374.11[M+H]+。
步骤二：化合物27-f的制备
参考实施例5中中间体5-c的制备方法，将中间体5-b换成化合物27-e，得到中间体27-f。
步骤三：化合物27-g的制备
向反应瓶中加入27-c(200mg)、27-f(325mg)、DBU(159mg)和四氢呋喃(10mL)，室温搅拌反应72h，检测至原料反应完全，向反应液中加水、EA搅拌分液，水相用EA再萃取，合并有机相，有机相经硅胶柱层析纯化得320mg化合物27-g。
步骤四：化合物27-h的制备
向反应瓶加27-g(320mg)、10％钯碳(100mg)、三乙胺(1mL)和甲醇(10mL)，再加入10％钯碳，H2置换，室温搅拌12h，检测至原料反应完全，反应液过滤，浓缩至干得260mg化合物27-h。
步骤五至步骤七：化合物27的制备
参考实施例5步骤三至步骤五的合成方法，得化合物27。ESI-MS:m/z＝578.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz CDCl3)δH 8.50(1H,s),8.30(1H,s),7.15(1H,m),7.03(2H,m),5.06(1H,m),4.96(1H,brs),4.81(1H,brs),4.42(3H,m),3.94(5H,m),3.34(6H,m),2.97(1H,d,J＝18.1),2.46(2H,m),2.05(1H,m),1.90(3H,m),1.69(3H,m),1.14(6H,m),0.77(2H,m).
实施例28～30
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-d换成下表所示原料化合物，得到目标化合物28、29和30。
实施例31:化合物31的制备
步骤一：化合物31-c的制备
将中间体31-a(156mg)、31-b(198mg)、Pd(dppf)Cl2(73mg)、碳酸钠(212mg)、1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)加入至反应瓶中，氮气保护下90℃搅拌反应12h。检测至反应完全，向反应液中加乙酸乙酯、水搅拌分液， 乙酸乙酯相经硅胶柱层析纯化，浓缩，得200mg中间体31-c。ESI-MS:m/z＝230.06[M+H]+。
步骤二至步骤六：化合物31的制备
参考实施例27步骤三至步骤七的合成方法，得化合物31。ESI-MS:m/z＝582.37[M+H]+。
1H NMR(500MHz CDCl3)δH 8.46(2H,m),8.21(1H,s),7.48(1H,dd,J＝8.6,4.6),7.39(1H,d,J＝7.2),7.19(1H,td,J＝8.6,2.9),7.09(2H,m),5.03(1H,s),4.93(1H,s),4.70(1H,s),3.80(5H,m),3.39(4H,m),2.92(1H,d,J＝17.6),2.44(2H,m),2.00(2H,m),1.70(7H,m),0.89(3H,m),0.46(1H,m).
实施例32～34
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物32、33和34。
实施例35:化合物35的制备
步骤一：化合物35-b的制备
将中间体35-a(200mg)、27-a(304mg)、碳酸钾(371mg)和DMF(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌反应18h。检测至反应完全，反应液过滤，硅胶柱层析纯化，浓缩，得300mg中间体35-b。ESI-MS:m/z＝339.27[M+H]+。
步骤二：化合物35-c的制备
将中间体35-b(296mg)、31-c(200mg)、碳酸铯(159mg)和DMF(5mL)加至反应瓶中，130℃搅拌反应72h。检测至反应完全，反应液过滤，硅胶柱层析纯化，浓缩得200mg中间体35-c。ESI-MS:m/z＝532.29[M+H]+。步骤三至步骤五：化合物35的制备
参考实施例5步骤三至步骤五的合成方法，得化合物35。ESI-MS:m/z＝581.31[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δH 8.43(1H,d,J＝5.30Hz),8.40(1H,m),7.43(1H,dd,J＝4.75,9.00Hz),7.37(1H,dd,J＝1.65,7.60Hz),7.16(1H,dt,J＝3.03,8.43Hz),7.08(1H,dd,J＝3.03,8.38Hz),7.01(1H,dd,J＝4.88,7.48Hz),6.13(1H,d,J＝5.45Hz),5.07(1H,s),4.97(1H,s),4.77(1H,s),3.83～3.87(2H,m),3.44～3.64(5H,m),3.22～3.23(2H,m),2.97(1H,d,J＝18.16Hz),2.51(1H,m),2.45(1H,m),2.07(1H,m),1.64～1.91(8H,m),0.82～0.94(3H,m),0.45(1H,m).
实施例36
参考实施例35中化合物35的制备方法，将化合物31-c换成下表的原料化合物，得到化合物36。
实施例37～41
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-e换成下表所示原料化合物，得到目标化合物 37～41。
实施例42:化合物42的制备
步骤一：化合物42-a的制备
将中间体2-b(100mg)、DMAP(304mg)和二氯甲烷(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌10min，再依次加入1-(三氟乙酰基)-4-(二甲氨基)吡啶三氟乙酸盐(100mg)、频哪醇硼烷(53mg)，25℃搅拌10min。向反应液中加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得30mg中间体42-a。
步骤二：化合物42-b的制备
将中间体31-f(30mg)、中间体42-a(22mg)和甲醇(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌10min，再依次加入腈基硼氢化钠(13mg)、1滴冰醋酸，25℃搅拌2小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得30mg中间体42-b。
步骤三：化合物42-b的制备
将中间体42-b(30mg)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌30min，TLC检测至反应完全，浓缩，经纯化分离得10mg化合物42。ESI-MS:m/z＝568.30[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.42～8.43(2H,m),7.45(1H,dd,J＝4.68,8.88Hz),7.37(1H,d,J＝6.50Hz),7.17(1H,dt,J＝2.95,8.39Hz),7.09(1H,dd,J＝3.00,8.35Hz),7.02(1H,dd,J＝4.88,7.43Hz),4.93(1H,s),4.82(1H,s),3.65～3.72(3H,m),3.42～3.47(3H,m),2.81(1H,d,J＝17.56Hz),2.66(1H,t,J＝11.40Hz),2.26～2.48(7H,m),1.94～2.01(4H,m),1.62～1.75(5H,m),0.99(1H,m),0.93(1H,m),0.81(1H,m),0.47(1H,m).
实施例43:化合物43的制备
步骤一：化合物43-c的制备
参考实施例5中化合物5的制备方法，将化合物5-a和5-b换成43-a和43-b，得到化合物43-c。
步骤二至步骤五：化合物43的制备
参考实施例5中步骤二至步骤五的制备方法，得到化合物43。ESI-MS:m/z＝574.36[M+H]+.
实施例44～46:化合物44～46的制备
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-e换成下表所示原料化合物，得到目标化合物44～46。

实施例47:化合物47的制备
参考实施例31中化合物31的制备方法，将化合物31-a换成4,5-二氟-2-羟基苯基硼酸，得到化合物47。ESI-MS:m/z＝600.30[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.49(1H,s),8.45(1H,m),7.43(1H,m),7.36(1H,d,J＝7.24Hz),7.21(1H,dd,J＝8.75,9.80Hz),7.06(1H,m),5.02(1H,s),4.92(1H,s),4.58(1H,m),3.29～3.88(9H,m),2.90(1H,d,J＝17.96Hz),2.39～2.42(2H,m),1.64～1.99(9H,m),0.47～0.99(4H,m).
实施例48～49
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物48和49。

实施例50～51
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-e换成下表所示原料化合物，得到目标化合物50～51。
实施例52:化合物52的制备
将化合物31(50mg)、碳酸钾(30mg)、1滴碘甲烷和DMF(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌3小时，TLC检测至反应完全，经纯化分离得18mg化合物52。ESI-MS:m/z＝596.33[M+H]+.
实施例53:化合物53的制备
将化合物59(50mg)、1M盐酸(1mL)和THF(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌12小时，TLC检测至反应完全，经纯化分离得5mg化合物53。ESI-MS:m/z＝634.22[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.57(1H,s),8.46(1H,m),7.54(1H,t,J＝8.08Hz),7.04～7.38(5H,m),5.04(1H,s),4.94(1H,s),4.68(1H,s),3.72～3.89(7H,m),3.31～3.45(4H,m),2.92(1H,d,J＝17.11Hz),2.41～2.47(2H,m),1.67～2.00(11H,s),1.29(1H,m).
实施例54
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物54。
实施例55:化合物55的制备
步骤一：化合物55-a的制备
将化合物27-g(560mg)、环丙基硼酸(172mg)、Pd(dppf)Cl2(73mg)、K2CO3(280mg)、1,4-二氧六环(10mL)和H2O(2mL)加入至反应瓶中，100℃搅拌5小时，TLC检测至反应完全，经纯化分离得360mg化合物55-a。
步骤二至步骤四：化合物55的制备
参考实施例5步骤三至步骤五的合成方法，得化合物55。ESI-MS:m/z＝618.32[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)δH 7.05～7.29(3H,m),5.02(1H,s),4.92(1H,s),4.69(1H,s),3.92～4.49(6H,m),3.70(1H,m),3.13～3.52(5H,m),2.91(1H,d,J＝17.96Hz),2.39～2.46(2H,m),1.99(3H,m),1.65～1.87(6H,m),0.93～1.17(13H,m).
实施例56:化合物56的制备
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-a换成2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，得到化合物56。ESI-MS:m/z＝550.21[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.51(1H,s),7.24(1H,m),7.14(1H,m),7.00(1H,m),4.85～4.96(4H,m),3.86～4.54(8H,m),3.44(2H,m),3.18(1H,m),2.79(1H,d,J＝17.01Hz),2.35～2.38(2H,m),1.60～1.93(2H,m),1.05～1.26(9H,m),0.79～0.88(2H,m).
实施例57:化合物57的制备
将化合物27(50mg)、碳酸钾(30mg)、1滴碘甲烷和DMF(5mL)加入至反应瓶中，25℃搅拌3小时，TLC检测至反应完全，经纯化分离得12mg化合物57。ESI-MS:m/z＝592.34[M+H]+.
实施例58:化合物58的制备
参考实施例31中化合物31的制备方法，将化合物31-a换成3,5-二氟-2-羟基苯基硼酸，得到化合物58。ESI-MS:m/z＝600.26[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.46～8.48(2H,m),7.37(1H,m),7.02～7.08(2H,m),6.94(1H,d,J＝7.20Hz),5.04(1H,s),4.95(1H,s),4.74(1H,s),3.76～3.87(4H,m),3.32～3.49(5H,m),2.94(1H,d,J＝17.71Hz),2.47(1H,s),2.43(1H,d,J＝18.06Hz),1.63～2.01(9H,m),1.27(1H,m),0.88～0.99(3H,m).
实施例59
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物59。
实施例60:化合物60的制备
参考实施例27中化合物27的制备方法，将化合物27-a换成2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，将化合物2-b换成60-e，得到化合物60。ESI-MS:m/z＝556.30[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.51(1H,s)，7.26(1H,dd,J＝4.03,8.63Hz),7.15(1H,m),7.02(1H,m),4.68～4.99(4H,m),4.13～4.55(6H,m),3.86(1H,m),3.73(1H,m),3.46(1H,m),3.20(1H,m),2.16～2.33(3H,m),1.97(1H,m),1.78(1H,m),1.51(2H,m),1.05～1.12(7H,m)，0.78(2H,m).
实施例61:化合物61的制备
步骤一：化合物61-c的制备
参考实施例27中化合物27-c的制备方法，将化合物27-a换成61-a，将化合物27-b换成61-b，得到化合物61-c。
步骤二至步骤四：化合物61的制备
参考实施例5步骤三至步骤五的合成方法，将化合物5-e换成61-c，制备得化合物61。ESI-MS:m/z＝591.33[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δH 8.74(1H,m),8.24(1H,m),6.96～7.12(3H,m),5.06(1H,s),4.96(1H,s),4.83(1H,s),3.19(1H,m),3.60～3.88(7H,m),3.40(2H,m),2.97(1H,d,J＝17.86Hz),2.54(1H,s),2.45(1H,d,J＝18.21Hz),2.03(4H,m),1.70(3H,m),1.08～1.22(10H,m).
实施例62～63
参考实施例61中化合物61的制备方法，将化合物61-a换成下表所示原料化合物，得到目标化合物62和63。
实施例64:化合物64的制备
步骤一：化合物64-b的制备
将化合物64-a(1g)、三甲基碘硅烷(1mL)和乙腈(10mL)加入至反应瓶中，80℃搅拌10小时，TLC检测至反应完全，经纯化分离得670mg化合物64-b。
步骤二至步骤六：化合物64的制备
参考实施例27步骤三至步骤七的合成方法，将化合物27-f换成64-b，得化合物64。ESI-MS:m/z＝598.28[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.47(1H,s),7.36(1H,m),7.23(1H,m),7.15(1H,dt,J＝2.77,8.33Hz),7.10(1H,dd,J＝2.90,8.35Hz),6.35(1H,d,J＝9.10Hz),4.98(1H,s),4.87(1H,s),4.50(1H,m),3.79～4.00(5H,s),3.32～3.41(4H,m),2.82(1H,d,J＝17.36Hz),2.38～2.40(2H,m),1.61～2.01(9H,m),0.95(4H,m).
实施例65～66
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物65和66。

实施例67:化合物67的制备
步骤一：化合物67-a的制备
参考实施例27中化合物27-c的制备方法，将化合物27-f换成31-c，将化合物27-c换成60-a，得到化合物67-a。
步骤二至步骤五：化合物67的制备
参考实施例27步骤四至步骤七的合成方法，得化合物67。ESI-MS:m/z＝554.30[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.47(2H,m),7.42(2H,m),7.18(1H,m),7.10(2H,m),5.10(1H,m),4.91(1H,s),4.69～3.86(8H,m),3.57(1H,s),2.85(1H,d,J＝17.0),2.40(2H,m),1.77(2H,m),1.64(2H,m),1.27(2H,m),0.88(3H,m),0.50(1H,brs).
实施例68
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物68。

实施例69:化合物69的制备
步骤一：化合物69-b的制备
参考实施例31中化合物31-c的制备方法，将化合物31-b换成69-a，得到化合物69-b。
步骤二至步骤六：化合物69的制备
参考实施例27步骤三至步骤七的合成方法，将化合物27-c换成60-a，将化合物27-f换成69-b，将化合物2-b换成60-e，得化合物69。ESI-MS:m/z＝551.27[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.45(1H,s),7.53(1H,d,J＝2.0),7.33(1H,dd,J＝5.0,9.0),7.21(1H,m),7.06(1H,dd,J＝3.0,8.5),6.18(1H,d,J＝2.0),4.51(4H,s),3.30(2H,t,J＝5.5),3.13(2H,q,J＝7.5),2.62(1H,s),2.42(2H,t,J＝6.0),2.24(6H,s),1.79(2H,m),1.29,1.31(6H,m).
实施例70
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物70。

实施例71:化合物71的制备
参考实施例69中化合物69的制备方法，将化合物60-e换成2-b，得到化合物71。ESI-MS:m/z＝545.21[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.49(1H,s),8.37(1H,brs),7.55(1H,s),7.34(1H,brs),7.21(1H,m),7.07(1H,dd,J＝3.0,8.0),6.16(1H,s),5.02(1H,s),4.91(1H,s),4.52(1H,d,J＝9.0),4.29(9H,m),3.58(1H,s),2.87(1H,d,J＝18.0),2.39～2.45(2H,m),1.98(1H,m),1.78(1H,m),1.66(2H,m),1.28(6H,m).
实施例72:化合物72的制备
参考实施例67中化合物67的制备方法，将化合物2-b换成60-e，得到化合物72。ESI-MS:m/z＝560.28[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.47(2H,s),7.42(2H,m),7.18(1H,m),7.07～7.12(2H,m),4.84～4.95(1H,m),4.26(10H,m),3.27(1H,s),2.03～2.14(1H,m),1.74(3H,m),1.39(3H,m),0.88(3H,m),0.50(1H,brs).
实施例73:化合物73的制备
参考实施例69中化合物69的制备方法，将化合物69-a换成5-溴-4-环丙基嘧啶，将化合物60-e换成2-b，得到化合物73。ESI-MS:m/z＝555.26[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.97(1H,s),8.49(1H,s),8.40(1H,s),7.36(1H,m),7.23(1H,m),7.47(1H,dd,J＝3.0,8.5),4.94(1H,s),4.84(1H,s),4.29(4H,m),3.97(1H,s),3.33(1H,s),2.74(1H,d,J＝18.0),2.34～2.38(2H,m),1.73～1.90(3H,m),1.59(4H,m),1.26(2H,m),0.99～1.12(3H,m),0.71(1H,m).
实施例74
参考实施例31的制备方法，将化合物31-b换成下表所示原料化合物，得到目标化合物74。
实施例75:化合物75的制备
参考实施例31中化合物31的制备方法，将化合物31-b换成5-溴-1-异丙基-1H-吡唑，将化合物2-b换成60-e，得到化合物75。ESI-MS:m/z＝579.30[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.48(1H,s),8.36(1H,s),7.54(1H,s),7.47(1H,s),7.23(1H,m),7.07(1H,dd,J＝3.0,8.0),6.13(1H,d,J＝1.5),4.87～4.99(1H,m),4.63(1H,s),4.26(1H,m),3.84(6H,brs),3.47(3H,brs),2.18(4H,m),1.76～1.88(7H,m),1.30～1.51(6H,m).
实施例76:化合物76的制备
参考实施例3中化合物3的制备方法，将化合物3-f换成7-Boc-2,7-二氮杂螺[3.6]癸烷，得到化合物76。ESI-MS:m/z＝595.34[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.45(1H,dd,J＝1.0,4.5),8.27(1H,s),7.66(1H,s),7.38(1H,dd,J＝1.5,7.5),7.11(2H,m),7.06(1H,dd,J＝4.5,7.5),6.99(1H,m),4.95(1H,s),4.86(1H,s),3.70,3.71(1H,s),3.22～3.88(13H,m),2.83～2.87(1H,m),2.35～2.42(2H,m),1.58～2.02(8H,m),1.08(2H,brs),0.85(2H,brs).
实施例77:化合物77的制备
参考实施例3中化合物3的制备方法，将化合物3-h换成(4-环丙基嘧啶-5-基)硼酸，将化合物3-f换成7-Boc-2,7-二氮杂螺[3.6]癸烷，得到化合物77。ESI-MS:m/z＝596.31[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δH 8.98(1H,s),8.40(1H,s),8.31(1H,s),7.69(1H,s),7.15(2H,m),6.97(1H,m),6.42(4H,brs),4.99(1H,s),4.90(1H,s),4.56(1H,m),3.71～3.90(5H,m),3.50～3.63(2H,m),3.24～3.38(2H,m),2.90(1H,m),2.47(1H,s),2.40(1H,d,J＝18.0),1.62～2.02(8H,m),1.22(2H,t,J＝4.0),0.98(2H,brs).
试验例1体外细胞活性测定
取生长状态良好的MOLM-13细胞或MV-4-11细胞(来源：南京科佰科技有限公司)按照2000-10000细胞每孔接种于96孔板内(100μL/孔)，37℃细胞培养箱中过夜培养后，使用加样仪进行化合物梯度稀释和加样，每组2个平行复孔，同时设置对照组。37℃细胞培养箱中继续培养72-120小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：日本同仁化学，10μL/孔)，37℃继续培养3-5小时后，PerkinElmer Envision多功能读板仪450nM处检测其吸光度值，GraphPad Prism软件内进行四参数分析，拟合量效 曲线，计算IC50值。具体结果见表1。其中A表示IC50＜50nM。
表1细胞增殖抑制活性
结果表明，本公开的化合物对MV-4-11细胞和/或MOLM-13细胞具有较好的增殖抑制活性。
试验例2荧光偏振法检测化合物抑制Menin-MLL相互作用的能力
通过荧光偏振(Fluorescence polarization)试验测定化合物与menin蛋白结合能力的活性。用FP缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5,50mM NaCl,1mM DTT,0.01％ BSA)将GST-MENIN(1-615aa)和FITC-MLL1 5-43进行稀释，在黑色384孔微量滴定板中按每孔10μL加入终浓度8nM的GST-MENIN(1-615aa)和终浓度8nM的FITC-MLL1 5-43混合液，2500rpm离心1min，室温避光孵育1h。加入5μL稀释的化合物(7个浓度点，4倍连续稀释，同时设空白对照与阴性对照孔)2500rpm离心1min，室温避光孵育3h。孵育后用PerkinElmer Envision多功能读板仪检测FP(480/535)值，通过公式1计算每个化合物浓度的抑制率(％)来确定化合物抑制Menin-MLL相互作用的能力；公式1：抑制率(％)＝1-(Maximum mP Control-给药组mP)/(Maximum mP Control-Minimum mP Control)×100％。 在GraphPad Prism软件内进行四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50值。具体结果见表2。其中A表示IC50＜50nM。
表2 Menin-MLL蛋白结合抑制活性
结果表明，本公开化合物具有良好的Menin-MLL结合抑制活性。
试验例3体外肝微粒体稳定性
肝微粒体温孵样本制备：混合PBS缓冲液(pH7.4)，各种属(人、小鼠、猴、犬及大鼠)肝微粒体溶液(0.5mg/mL)，受试化合物(终浓度1μM)及NADPH+MgCl2溶液于37℃及300rpm条件下孵育。在15和60分钟的时间点在反应溶液中取样。0小时样本为混合PBS缓冲液(pH7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/mL)和受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC-MS/MS测定。
表3化合物体外小鼠肝微粒体代谢稳定性
表4化合物体外人肝微粒体代谢稳定性
本公开化合物在体外肝微粒体稳定性试验中显示出良好的性质。
试验例4：体内药代动力学
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，灌胃组按10mg/kg剂量灌胃给以相关化合物溶液；静注组按1mg/kg剂量静注给以相关化合物溶液。
灌胃采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h；静注采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h；于眼眶取血制备待测血浆样品。
吸取30μL待测血浆样品和标准曲线样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
采用非房室模型拟合药代参数。
试验结果表明本申请化合物具有良好的体内药代动力学性质(生物利用度、AUC、T1/2及Cmax等参数)。
试验例5：体内药效研究
在SPF级雄性NOD-SCID小鼠(来源：灵畅)右侧腋窝皮下接种MV-4-11人急性单核细胞白血病细胞，5×106个/只(1:1混合Matrigel接种)。待肿瘤平均体积达250mm3左右时，将动物分组。
分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
检测指标及计算公式如下：
肿瘤体积，TV(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TVt/TV0；其中，TV0为第0天肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％；其中，TRTV为治疗组RTV；CRTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤生长抑制率，TGI(％)＝(1-TW/TW0)×100％；其中，TW为治疗组瘤重，TW0为溶媒对照组瘤重。
体重变化率，BWC(％)＝(Wtt-Wt0)/Wt0×100％；其中，Wt0为第0天动物体重，Wtt为每一次测量时的动物体重。
试验结果表明本申请化合物体内可以抑制肿瘤的生长。在d21天，肿瘤体积抑制率大于70％，瘤重抑制率大于75％。

Claims (15)

  1. 式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基、-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1Rd1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1、或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-C3-10环烷基、-C1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-C1-6亚烷基-C6-10芳基或-C1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
    或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
    Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
    Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    R8选自氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1个或多个选自卤素、-CN、-OH或-NH2的基团取代；
    Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-6烷基；
    W、W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自N、C或CH；
    环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的以下基团：C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；
    H选自键、NRz、C3-8环烷基或3-8杂环烷基，其中Rz选自氢或C1-6烷基；
    Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基；
    R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-OC(O)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基；
    Ra’选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
    Rb’各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或 多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代；
    R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1- 6烷基-O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基取代；
    Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    M选自-C(O)-或-(CRuRv)q-；Ru及Rv各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；
    n选自1、2、3或4；
    m及p分别独立地选自0、1、2或3；
    q选自1、2或3；
    条件是：当为时，R5不选自
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-ORb1、-SRb1、-NRc1Rd1、-C(O)Rb1、-OC(O)Rb1、-C(O)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)Rd1、-S(O)2Rb1、-S(O)2NRc1Rd1、-N(Rc1)S(O)2Rd1、-OC(O)NRc1Rd1、-N(Rc1)C(O)Rd1或-C(O)NRc1Rd1，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-C1-4亚烷基-苯基、-C1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-CN、-NH2、卤素、C1-6烷基或-C1-6杂烷基取代；
    或者，R1和R2组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；和/或，R3和R4组合以形成＝O、＝S或＝CRc2Rd2；
    任选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-3-6元杂环烷基、-CH2-苯基、-CH2-5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-3-6元杂环烷基、-CH2-苯基、-CH2-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、OH、-CN、-NH2或C1-4烷基取代；
    或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CH2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CH2；
    任选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2或C1-3烷基；
    或者，R1和R2组合以形成＝O或＝CH2；和/或，R3和R4组合以形成＝O或＝CH2；
    任选地，R3和R4选自氢，并且R1和R2组合形成＝O或＝CH2；或者，R1和R2选自氢，并且R3和R4组合形成＝O或＝CH2。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、 -CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6杂烷基取代；
    或者，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4杂烷基取代；
    或者，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地为氢或C1-3烷基；
    或者，Rb1、Rc1和Rd1各自独立地为甲基。
  4. 如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1- 4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，Rc2和Rd2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基；
    或者，Rc2和Rd2各自独立地选自氢或C1-3烷基；
    或者，Rc2和Rd2各自独立地选自氢；
    任选地，R8选自氢或C1-4烷基；或者，R8选自氢或甲基；或者，R8为氢。
  5. 如权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或C1-3烷基；
    或者，Y选自O、S、CRxRy或NRz，其中Rx、Ry或Rz各自独立地选自氢或甲基；
    或者，Y选自O、S、CH2或NH；
    或者，Y选自O；
    任选地，M选自-CH2-或-C(O)-；
    或者，M选自-C(O)-；
    任选地，Ru及Rv各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2或C1-3烷基；
    或者，Ru及Rv选自氢。
  6. 如权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述W选自N、C或CH；或者，W选自N或CH；
    任选地，所述W1选自N、C或CH；或者W1选自N或CH；
    任选地，所述W2选自N、C或CH；或者W2选自CH；任选地，所述W3选自N或CH；
    任选地，所述W和W1为N，W2为CH或C；
    任选地，所述W4为CH或C，W3及W5选自N、C或CH；
    任选地，所述W4及W5选自CH；
    任选地，所述W1、W2、W3、W4及W5选自CH；
    或者，所述W为N，且W1、W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH；
    或者，所述W1为N，且W、W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH；
    或者，所述W及W1为N，且W2、W3、W4及W5分别独立地选自C或CH；
    或者，所述W及W3分别独立地选自N或CH，且W1、W2、W3、W4及W5选自CH；
    或者，所述W、W1及W3分别独立地选自CH或N，且W2、W4及W5选自CH。
  7. 如权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述环A选自任选地被一个或多个Ra1 取代以下基团：C5-12元亚环烷基、5-12元亚杂环基、C6亚芳基或5-6元亚杂芳基；或者，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的7-9元亚杂螺环烷基；任选地，所述环A含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子；或者，环A选自任选地被一个或多个Ra1取代的9元亚杂螺环烷基；
    或者，环A选自其中n1、n2、n3、及n4分别独立地选自1、2或3，X选自N或CH；
    或者，环A选自 其中*表示该位置的键与结构片段相连接，另一侧的键与结构片段相连接；或者，环A为
    任选地，所述Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S或C1-6烷基；
    或者，Ra1各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、＝O、＝S或C1-3烷基。
  8. 如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)(CO)ORb’、-O(CO)NRb’Rb’、-C(O)Rb’、-S(O)Rb’、-S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)2Rb’、-N(Rb’)S(O)Rb’、-S(O)NRb’Rb’、-S(O)2NRb’Rb’、-OC(O)Rb’、-C(O)ORb’、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
    或者，R5选自卤素、-OH、-CN、-NH2、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’或5-6元杂芳基；
    或者，R5选自卤素、或任选地被一个或多个Ra”取代的以下基团：4-8元杂环烷基C(O)-、C8-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)N(C1-4烷基)C3-6环烷基、-C(O)N(C1-4烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1- 4烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基或5-6元杂芳基；
    或者，R5选自卤素、-C(O)Rb’、-C(O)NRa’Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-N(Rb’)C(O)Rb’或5-6元杂芳基，所述-C(O)NRa’Rb’、-C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)ORb’、-N(Rb’)C(O)Rb’或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素或-OH取代的C1-3烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基；
    或者，R5选自F、Cl、Br、5-7元杂环烷基C(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1- 3烷基)C3-5环烷基、-C(O)N(C1-3烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基、-N(C1-3 烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基，所述5-7元杂环烷基C(O)-、-C(O)N(C1-4烷基)2、C9-10环烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-3烷基)C3-5环烷基、-C(O)N(C1-3烷基)(4-6元杂环烷基)、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)C3-5环烷基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、任选地被一个或多个卤素或-OH取代的C1-3烷基、-OC1-3烷基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基；
    或者，R5选自Br、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)N(C1- 4烷基)2、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)氮杂双环庚烷基、金刚烷基NHC(O)-、-C(O)N(C1-3烷基)环丙基、-C(O)N(C1-3烷基)氧杂环丁基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)-环丙基或-N(C1-3烷基)C(O)OC1-3烷基，所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-C(O)-吡咯烷基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-吗啉基或-C(O)-哌嗪基任选地被1个或2个选自F、Cl、-OH、-CN、甲基、-CF3、-OCH3、环丙基、异丙基、或氧杂环丁基的基团取代；
    或者，R5选自Br、
    任选地，所述Ra’各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
    或者，Ra’各自独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
    或者，Ra’各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
    任选地，所述Rb’各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，Rb’各自独立地选自氢、或任选地被一个或多个卤素取代的以下基团：C1-6烷基、C3-9环烷基或4-9元杂环烷基；
    或者，Rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
    任选地，所述Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1- 4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基-O-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN或-NH2取代；
    或者，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被一个或多个卤素或-OH取代；
    或者，Ra”各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基，所述C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选被1个、2个或3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN或-NH2；
    或者，Ra”各自独立地选自F、Cl、-OH、-CN、-OCH3、-CF3、甲基、异丙基、环丙基、或氧杂环丁基。
  9. 如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    或者，R6选自氢、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4杂烷基；
    或者，R6选自氢、卤素或C1-6烷基；
    或者，R6选自氢、F、Cl、Br或甲基；或者，R6选自氢、F或甲基。
  10. 如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Ra及R7各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    任选地，R7各自独立选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、C3- 6环烷基或3-6元杂环烷基；
    或者，R7各自独立选自环丙基；
    任选地，Ra各自独立选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-OC1-4烷基；
    或者，Ra各自独立选自卤素、-CN、-OH、-NH2或C1-4烷基；
    或者，Ra各自独立选自F、Cl或Br；或者，Ra各自独立地为F；
    任选地，m选自0、1或2；或者，m选自0或1；或者，m选自0；或者，m选自1；
    任选地，p选自0、1或2，或者，p选自0或1；或者，p选自0；
    任选地，n选自1或2；或者，n选自2；
    任选地，q选自1。
  11. 如权利要求1-10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H选自键；任选地，R8选自氢；R1和R2为氢；并且，R3和R4组合形成＝CH2；W和W1为N，W2为CH或C。
  12. 如权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III’)、式(IA)、式(IIA)、式(IB)、式(IIB)、式(IC)、式(IID)、式(IIC)、式(IA-1)、式(IIA-1)式(IA-2)、式(IB-1)或式(IC-1)化合物或其药学上可接受的盐：

    Xt选自O或CH(Rc2)，其中Rc2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-CN、-OH或-NH2取代；
    或者，Rc2选自氢或C1-3烷基；或者Rc2选自氢。
  13. 以下化合物或其药学上可接受的盐，




  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
  15. 权利要求1-13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述药物组合物在制备预防或者治疗疾病的药物中的用途；任选地，所述疾病选自癌症；任选地，所述癌症选自白血病。
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