CN118271341A - Menin抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类式I所示的化合物,具有Menin‑MLL蛋白‑蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性。本发明还提供了其在治疗癌症和由Menin‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有Menin-MLL蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性的化合物,以及它们在治疗癌症和由menin-MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。
背景技术:
混合系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。MLL基因家族包括MLL1-5五个成员,与多种肿瘤的发生发展及恶化、转移密切相关。多发性内分泌癌蛋白(menin蛋白)由多发性内分泌腺癌1型(MEN1)基因编码,MEN1基因在内分泌器官中起肿瘤抑制基因的作用。Menin蛋白与多种蛋白有相互作用,形成了复杂的相互作用网络。研究表明menin与MLL1、MLL2蛋白直接相互作用对于复合物组蛋白甲基化修饰(H3K4)的酶活、对靶基因转录调控及其相应的功能是不可或缺的。menin与MLL1的酰胺末端相互作用,并充当增加HOX和MEIS1等基因簇的转录的致癌辅因子。对于由MLL融合蛋白引起的一系列基因簇的异常激活和白血病的发作,menin与MLL融合蛋白之间的相互作用是必不可少的。此外,menin作为一种组织广谱表达的核蛋白,参与了多种重要转录调控复合物的形成,在机体中表现为多种重要的生物学功能。除了参与形成MLL1、MLL2表观遗传调控复合物,menin蛋白被报道与多种转录因子,包括JunD、NFKB、SMAD3相互作用,调控靶基因的转录激活或抑制。
使用小分子靶向Menin-MLL相互作用,是开发MLL白血病新疗法有吸引力的策略。同时,抑制menin与野生型MLL1和MLL2的相互作用可能对许多实体癌具有潜在的治疗作用,如肝癌、脑、结肠、乳腺癌等。
因此,Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂可以认为是潜在的肿瘤治疗化合物,具有广泛的应用前景,选择性靶向该作用界面,有利于用于与之相关的新药研发。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
环L选自其中,n1、n2、n3、n4分别独立的选自1或2;
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
m选自1、2或3;
W选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORW1或-C0~4亚烷基-NRW1RW2;
RW1、RW2分别独立选自氢、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、3~10元碳环或4~10元杂环;
X选自CRX1RX2、NRX3;
RX1选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、卤素取代的-C1~6烷基或L2;
RX2选自L2、3~10元碳环或4~10元杂环;其中,所述碳环、杂环被一个或多个L2取代;
或者RX1、RX2与其相连的原子一起形成4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
或者RX1、RX2与其相连的原子一起形成且RX11和RX12其相连的原子一起形成4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
RX3选自L2、4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
L2选自
L1选自
Ra、Rb、Rc分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0~4亚烷基-S(O)2RA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代;
每个RB1分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C0~4亚烷基-O-C1~6烷基;
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1、-C0~4亚烷基-NRD1RD2、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
或者连接于同一个原子的R1与R1’、R2与R2’、R3与R3’、R4与R4’分别独立相互连接形成3~10元碳环、4~10元杂环、其中碳环、杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
或者R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者,或R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环、7~12元桥杂环;其中桥环、桥杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD4取代;
每个RD4独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORd1、-C0~4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0~4亚烷基-SRd1、-C0~4亚烷基-S(O)2Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)2NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-S(O)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-C(O)Rd1、-C0~4亚烷基-C(O)ORd1、-C0~4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1C(O)Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1S(O)2Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1S(O)Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)Rd1Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORd1)Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORd1)(ORd2)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
Rd1、Rd2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;
R6选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-C(O)RE1、-C0~4亚烷基-C(O)ORE1、-C0~4亚烷基-C(O)NRE1RE2、-C0~4亚烷基-NRE1C(O)RE2、-C0~4亚烷基-NRE1S(O)2RE2、-C0~4亚烷基-NRE1S(O)RE2、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-S(O)RE1、-C0~4亚烷基-S(O)2RE1、-C0~4亚烷基-S(O)2NRE1RE2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RE1、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRE1RE2、-C0~4亚烷基-ORE1、-C0~4亚烷基-OC(O)RE1、-C0~4亚烷基-SRE1、-C0~4亚烷基-P(O)RE1RE2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORE1)RE2或-C0~4亚烷基-P(O)(ORE1)(ORE2);其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
RE1、RE2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-O(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-ORE3、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环)、-C0~4亚烷基-S(O)RE3、-C0~4亚烷基-S(O)2RE3、-C0~4亚烷基-S(O)2NRE3RE4、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RE3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRE3RE4、-C0~4亚烷基-OC(O)RE3或-C0~4亚烷基-SRE3;其中烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
或者RE1、RE2相互连接共同形成4~10元杂环;其中杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
RE3、RE4分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;或者RE3、RE4与其相连的氮原子共同形成4~10元杂环或4~10元桥杂环;其中杂环、桥杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
或者RE3、RE4相互连接,共同形成4~10元杂环;其中杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
每个RE5独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-NH2、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-O(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环);其中碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE6取代;
RE6独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基。
进一步地,
X选自
其中,m1、m1’、m2、m2’、m3、m3’、m4、m4’、m5、m5’、m6、m6’、m7、m7’、m8、m8’、m9、m9’、m10、m10’、m11、m11’、m12、m12’、m13、m13’、m14、m15、m15’分别独立选自1、2、3。
更进一步地,
X选自
进一步地,
环L选自
进一步地,
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基。
进一步地,
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1或-C0~4亚烷基-NRD1RD2;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环、7~12元桥杂环;
其中,R1、R2、R3、R4、R5任意非相邻的两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-;
每个n分别独立选自0、1、2或3;
每个q分别独立选自1、2或3;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;或者两个RD3共同形成
进一步地,
R1、R2、R3、R4、R5中两者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成
其中,R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、-C1-6烷基。
进一步地,
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1或-C0~4亚烷基-NRD1RD2;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环烷基、7~12元桥杂环烷基;
其中,R1、R2、R3、R4、R5任意两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-;第三者与前两者形成的连接链上的碳原子或氮原子进行连接。
每个n分别独立选自0、1、2或3;
每个q分别独立选自1、2或3;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;或者两个RD3共同形成进一步地,
R1、R4、R5三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成
更进一步地,
R6选自:
进一步地,式I所述化合物如式II所示:
其中,Y1、Y2、W、X、R6、m、R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′定义如前所述。
更进一步地,式I所述化合物如式IIa或式IIb所示:
其中,Y1、Y2、W、X、R6定义如前所述。
更进一步地,式I所述化合物如式IIIa或式IIIb所示:
其中,
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
RX3选自
R6选自:
更进一步地,式I所述化合物如式IVa或式IVb所示:
其中,
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
RX1选自氢、
RX2选自
或者RX11、RX12与其相连的原子一起形成:
R6选自:
更进一步地,式I所述化合物具体为:
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与Menin活性异常相关疾病中的用途。
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,包括任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
所述的药物组合物,其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明所定义的Menin介导的疾病包括癌症或恶性肿瘤、糖尿病以及其它Menin相关疾病中的一种或几种。“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种,受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期,中期或晚期阶段的细胞。所述“癌症”或“恶性肿瘤”为白血病、肝癌、脑瘤、骨髓瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌或多发性内分泌腺癌。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,Columbus,OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义:除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换;或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换,例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“可进一步任选被取代”是指“取代”可以但不必须发生,该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示,例如,前缀Ca~b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此,例如,C1~6烷基是指包含1~6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分,所述其他基团为例如-O(C1~6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca~b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如,术语“亚丙基”可以通过下列结构例举:同样地,术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举:
本发明的-C0~4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基;C0亚烷基指的是此处的基团不存在,以化学键的形式连接,A-C0亚烷基-B指的是A-B,即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基基团。例如,Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如,C2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“碳环”或“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团,诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等,下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构:双环己基和双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形,其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子,实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的“杂环”或“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环;其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形,其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子,实例包括
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外,本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环;其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表:吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代;例如卤素取代的C1~4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1~4个碳原子的烷基;还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连,R基团与氧原子或硫原子以单键相连;又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连,R基团与硫原子以单键相连。
本发明中所述的“氧代”是指=O,即氧原子通过双键取代两个氢原子或孤对电子。
本发明基团描述中的“---”、是用来描述基团取代的位置。例如是指四氢吡咯环通过的位置与结构中的其它环形成螺环。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代,其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料,和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体,与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐,也包括两性离子盐(内盐),还包括季铵盐,例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物,或其立体异构体,与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集,或在溶剂蒸发后回收而得到,或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中,本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中所述试剂缩写如下:DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;NH2OH·HCl:盐酸羟胺;NiCl2·6H2O:六水合氯化镍;NaBH4:硼氢化钠;NaBH3CN:氰基硼氢化钠;TEA:三乙胺;Py SO3:三氧化硫吡啶;HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DCM:二氯甲烷;DCE:1,2-二氯乙烷;TFA:三氟醋酸;MeCN:乙腈;EtOH:乙醇;MeOH:甲醇;IPA:异丙醇。
实施例中无特殊说明,反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明,反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度,为20℃~30℃。实施例中无特殊说明,M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400MHz和Bruker Avance NEO600MHz)核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)分析与制备使用仪器为SHIMADZUSFC-30A。
中间体1-11a/1-11b的合成
步骤六:1-7的合成
将1-6(2.96g,10mmol)溶于THF(50mL)中,降温至-70℃,随后滴加LiHMDS(1M的THF溶液,11mL,11mmol),滴毕搅拌1h。随后在该温度下滴加溴巴豆酸乙酯(2.1g,11mmol)的THF(5mL)溶液,加完后在该温度下搅拌1h。反应完成后,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体1-7(3.5g,8.6mmol,收率86%)。MS m/z=408[M+H]+。
步骤七:1-8的合成
将1-7(3.5g,8.6mmol)溶于MeOH(32mL)中,降温至-0℃,随后滴加KOH(1.44g,25.8mmol)的水(8mL)溶液,滴毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加PE萃取,取水层加1N HCl调pH至中性,浓缩去除大部分MeOH后,加DCM萃取三次。合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到的粗品1-8(3.28g,8.6mmol,收率100%)直接进行下一步反应。MS m/z=380[M+H]+。
步骤八:1-9的合成
冰浴下,将HATU(3.92g,10.32mmol)加入到1-8(3.28g,8.6mmol)的DCM(30mL)中,搅拌5分钟后撤掉冰浴,再搅拌25分钟。随后加入二甲胺盐酸盐(1.42g,17.3mmol)和DIPEA(3.88g,30.1mmol),加毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体1-9(2.76g,6.8mmol,收率79%)。MS m/z=407[M+H]+。
步骤九:1-10a/1-10b的合成
中间体1-9(2.36g,5.8mmol)经SFC拆分得到同分异构体1-10a(560mg,1.38mmol,SFC出峰保留时间:3.558min)和1-10b(610mg,1.50mmol,SFC出峰保留时间:4.114min)。
(中间体1-10a和1-10b的SFC方法:手性柱型号:CHIRALCEL OD;规格:3um,150mm*3mm;流动相:A-CO2,流动相B-异丙醇,A/B=83/17:流速:1mL/min;柱温:40℃)。
步骤十:1-11a/1-11b的合成
将1-10a(200mg,0.49mmol)溶于THF(1.5mL)中,随后滴加4N HCl(0.735mL,2.94mmol),滴毕搅拌2h。反应完成后,加碳酸氢钠水溶液调至弱碱性,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体1-11a(110mg,0.376mmol,收率76.8%)。MS m/z=293[M+H]+。(1-11b的合成方法同上)。
中间体2-13的合成
步骤一:2-2的合成
室温下,向化合物2-1(15.6g,100mmol)和盐酸羟胺(8.34g,120mmol)的甲醇(160mL)溶液中加入乙酸钠(9.84g,120mmol),随后升温至65℃搅拌过夜。反应完成后,浓缩至干,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-2(16.6g,97mmol,收率97%)。MS m/z=172[M+H]+。
步骤二:2-3的合成
氮气保护下于室温将LiAlH4(175mL,1M的THF溶液)滴加入2-2(15g,87.7mmol)的THF(400mL)溶液中,滴毕升温至68℃搅拌3h。反应完成后,冰水浴降温,缓慢加入适量十水硫酸钠淬灭,用硅藻土过滤,滤饼用THF洗3次。浓缩滤液所得粗品2-3(12.67g,80.7mmol,收率92%)直接进行下一步反应。MS m/z=158[M+H]+。
步骤三:2-4的合成
0℃下,向化合物2-3(12.67g,80.7mmol)的1,2-二氯乙烷(250mL)溶液中分批加入m-CPBA(65.39g,322.8mmol),随后升温至85℃搅拌3h。反应完成后,冷却至室温,用硅藻土过滤,滤饼用DCM洗3次。所得滤液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭,用淀粉碘化钾试纸分别检测水相和有机相。随后用饱和食盐水洗有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-4(5.2g,27.8mmol,收率34%)。MS m/z=188[M+H]+。
步骤四:2-5的合成
0℃下,向化合物2-4(5.2g,27.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中依次加入DBU(5mL,33.3mmol)和丙烯酸甲酯(3mL,33.3mmol)。加毕0℃搅拌1h。反应完成后,加水稀释,EA萃取3次。随后用饱和食盐水洗有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-5(4.59g,16.8mmol,收率60%)。MS m/z=274[M+H]+。
步骤五:2-6的合成
室温下,将2-5(4.59g,16.8mmol)溶于甲醇(70mL)中,加入六水合二氯化镍(4g,16.8mmol)后搅拌至溶解。降温至-10℃,分批加入硼氢化钠(3.2g,84mmol),随后反应1.5h。TLC检测原料消失后,加入饱和碳酸钾(9.3g,67.2mmol)水溶液。反应完成后,用硅藻土过滤,滤饼用DCM洗3次。有机相用饱和食盐水洗有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-6(3g,14.2mmol,收率84%)。MS m/z=212[M+H]+。
步骤六:2-7的合成
室温下,将2-6(2.66g,12.6mmol)和DMAP(308mg,2.52mmol)溶于乙腈(50mL)中,随后滴加二碳酸二叔丁酯(5.5g,25.2mmol)。滴毕升温至60℃,搅拌3h。反应完成后,直接浓缩反应液,所得粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-7(2.74g,8.81mmol,收率69%)。MS m/z=312[M+H]+。
步骤七:2-8的合成
室温下,将2-7(2.74g,8.81mmol)溶于THF(40mL)中,降温至-70℃,随后滴加LiHMDS(1M的THF溶液,19.3mL,19.3mmol),滴毕搅拌1h。随后在该温度下滴加溴巴豆酸乙酯(3.68g,19.3mmol)的THF(5mL)溶液,加完后在该温度下搅拌1h。反应完成后,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-8(1.88g,3.52mmol,收率40%)。MS m/z=536[M+H]+。
步骤八:2-9的合成
将2-8(1.88g,3.52mmol)溶于MeOH(20mL)中,降温至-0℃,随后滴加KOH(0.77g,10.56mmol)的水(4mL)溶液,滴毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加PE萃取,取水层加1N HCl调pH至中性,浓缩去除大部分MeOH后,加DCM萃取三次。合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得到的粗品2-9(1.68g,3.52mmol,收率100%)直接进行下一步反应。MS m/z=480[M+H]+。
步骤九:2-10的合成
冰浴下,将HATU(3.21g,8.45mmol)加入到2-9(1.68g,3.52mmol)的DCM(30mL)中,搅拌5分钟后撤掉冰浴,再搅拌25分钟。随后加入二甲胺盐酸盐(1.16g,14.08mmol)和DIPEA(3.17g,24.64mmol),加毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-10(1.5g,2.82mmol,收率80%)。MS m/z=534[M+H]+。
步骤十:2-11的合成
常温下,将2-10(1.5g,2.82mmol)溶于丙酮(20mL)中,加入对甲苯磺酸吡啶(1.71g,6.77mmol)和水(20mL),升温至65℃后搅拌72h。反应完成后向其中加入饱和NaHCO3水溶液调pH到8-9,加入DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-11(1.24g,2.53mmol,收率90%)。MS m/z=490[M+H]+。
步骤十一:2-12的合成
氮气保护下,将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(1.03g,3.036mmol)溶于无水THF(20mL)中,降温至-70℃,缓慢加入叔丁醇钾(3.03mL,3.036mmol,1M的THF溶液)的THF溶液,滴毕升温至0℃搅拌45min。再次降温至-70℃,缓慢滴加2-11(1.24g,2.53mmol,收率90%)的THF(15mL)溶液,自然升至室温反应过夜。反应完成后向其中加入饱和氯化铵水溶液,加入DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤十一:2-13的合成
将2-12粗品溶于THF(10mL)中,加入4N HCl(5mL)后室温搅拌1.5h。反应完成后向其中加入饱和NaHCO3水溶液调pH到8-9,加入DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体2-13(0.916g,1.82mmol,收率60%)。MS m/z=404[M+H]+。
中间体3-5a/3-5b的合成
步骤一:3-2的合成
将3-1(盐酸盐,193g,1.0mol)置于5L烧杯中,加入400mL混合溶剂(DCM/IPA=3/1),在冰浴下缓慢加入碳酸钾(110g,0.8mol)水溶液,控制温度低于20℃。用混合溶剂反复萃取3-4次,合并有机相,浓缩得到粗品直接进行下一步反应。
将粗品溶于DCE(2.5L)中,降温至10℃,分批次加入m-CPBA(688g,4mol),控制温度低于35℃。加毕,升温至回流,搅拌3h。反应完成后,降温至10℃以下,搅拌20min,过滤,滤液涮洗反应瓶,适量DCE涮洗滤饼,抽干。滤液用Na2SO3水溶液小心淬灭,淀粉碘化钾试纸检测。滤液用DCM萃取三次,浓缩经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA=80/1→30/1)得到产物3-2(138g,0.737mol,收率73.7%)。MS m/z=188[M+H]+。
步骤二:3-3的合成
参考2-5的合成方法,得到目标中间体3-3(MS m/z=274[M+H]+)。
步骤三:3-4的合成
参考2-6的合成方法,得到目标中间体3-4(MS m/z=212[M+H]+)。
步骤三:3-5a/3-5b的合成
参考2-7的合成方法,得到目标中间体3-5a(PE/EA=5/1,MS m/z=312[M+H]+)和3-5b(PE/EA=3/1,MS m/z=312[M+H]+)。TLC展开剂PE/EA=2/1:3-5a,Rf=0.3;3-5b,Rf=0.2。
中间体5-3的合成
步骤一:5-2的合成
0℃下,向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(40g,235.29mmol)和二异丙基胺(28.5g,282.35mmol)的DCM(800mL)溶液中加入HATU(10.73g,282.35mmol)和DIPEA(91.06g,705.87mmol)。反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应17h。反应完成后,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体5-2(54.77g,216.47mmol,收率92%)。MS m/z=254[M+H]+。
步骤二:5-3的合成
-70℃条件下,向5-2(54.77g,216.47mmol)的DCM(150.00mL)溶液中滴加BBr3(108.45g,432.94mmol),滴毕,反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应17h。反应完成后,混合液冷却至-70℃并加入MeOH淬灭,加EA萃取,合并有机相,用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后的粗品5-3(42.06g,176mmol,收率81.3%)未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z=240[M+H]+。
参考5-3的合成路线,合成得到以下类似中间体:
中间体M1的合成
步骤一:5-5的合成
0℃下,将5-4(35g,191.3mmol)和TEA(38.6g,382.7mmol)溶于DCM(500mL)中,缓慢滴加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(43.238g,191.3mmol)的DCM溶液,混合液在该温度下搅拌2h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA=5:1~1:1,v/v)纯化得到5-5(44.17g,118.42mmol,收率62%)。MS m/z=374[M+H]+。
步骤二:5-6的合成
0℃下,将5-5(44.17g,118.42mmol)和DBU(21.6g,142.1mmol)溶于THF(200mL)中,加入5-3(28.3g,118.42mmol)后升至室温并搅拌过夜。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA=10:1~5:1,v/v)纯化得到5-6(47.7g,82.9mmol,收率70%)。MS m/z=577[M+H]+。
步骤三:5-7的合成
室温下,将5-6(47.7g,82.9mmol)溶于无水甲醇中,加入Pd/C(11.9g,10% Pd/C)和三乙胺(25.1g,248.7mmol),置换氢气后室温反应2h。反应完成后过滤,浓缩滤液,经硅胶柱(PE/EA=5:1~1:1,v/v)纯化得到5-7(26.5g,48.9mmol,收率59%)。MS m/z=543[M+H]+。
步骤四:M1的合成
0℃下,将5-7(26.5g,48.9mmol)溶于DCM(100mL)中,缓慢滴加TFA(30mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后,浓缩,加入NaHCO3水溶液调至弱碱性,DCM萃取浓缩得到的粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z=443[M+H]+。
参考M1的合成方法,合成得到以下中间体:
实施例1-a1/1-a2/1-b1/1-b2的合成
向1-11a(29mg,100μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M1(44mg,100μmol),混合液室温搅拌1h,然后加AcOH调节pH至4-5,加入NaBH3CN(9.4mg,150μmol),混合液室温搅拌反应16h。反应完成后,混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例1-a(64.6mg,90μmol,90%收率,98%纯度)。MS m/z=719[M+H]+。
实施例1-a经SFC拆分得到同分异构体实施例1-a1(30mg,41.7μmol,SFC出峰保留时间:1.803min)和1-a2(30mg,41.7μmol,SFC出峰保留时间:5.129min)。(中间体1-a1和1-a2的SFC方法:手性柱型号:CHIRALPAK AS-3;规格:3um,150mm*3mm;流动相:A-CO2,流动相B-0.1%DEA/乙醇,A/B=75/25:流速:1mL/min;柱温:40℃)。
1-a1核磁谱图:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),7.24(d,J=4.4Hz,1H),7.10(td,J=8.2,3.2Hz,1H),6.96(dd,J=7.8,3.1Hz,1H),6.46-6.36(m,1H),6.24(s,1H),4.48(s,1H),4.29(s,1H),3.88(s,2H),3.83-3.75(m,1H),3.39(q,J=6.8Hz,1H),2.99(s,3H),2.94(s,3H),2.57(s,2H),2.45(s,4H),2.34(s,3H),2.12(s,2H),1.79(d,J=17.8Hz,6H),1.69(d,J=13.1Hz,2H),1.50(d,J=6.6Hz,6H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.11-0.95(m,5H),0.72(d,J=6.6Hz,3H).
1-a2核磁谱图:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),7.26(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),7.11(td,J=8.4,2.9Hz,1H),6.96(dd,J=7.8,2.9Hz,1H),6.51(s,1H),6.39(s,1H),4.48(d,J=10.3Hz,1H),4.29(d,J=10.3Hz,1H),3.88(d,J=8.3Hz,2H),3.79(p,J=6.7Hz,1H),3.40(p,J=6.8Hz,1H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.57(s,2H),2.46(q,J=6.1,5.5Hz,4H),2.34(s,3H),2.12(d,J=7.0Hz,2H),1.88-1.75(m,6H),1.66(d,J=12.9Hz,2H),1.49(dd,J=19.7,5.4Hz,6H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.06(dd,J=25.1,9.8Hz,5H),0.72(d,J=6.6Hz,3H).
实施例1-b1(SFC出峰保留时间:1.818min)和实施例1-b2(SFC出峰保留时间:5.197min)的合成方法与拆分方法同上,由中间体M1和1-11b通过相同的合成方法得到。
1-b1核磁谱图:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),7.25(d,J=4.5Hz,1H),7.10(t,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=7.8,3.0Hz,1H),6.40(dd,J=6.3,3.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.48(s,1H),4.29(s,1H),3.94-3.83(m,2H),3.79(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),3.39(p,J=6.7Hz,1H),2.99(s,3H),2.94(s,3H),2.57(d,J=2.6Hz,2H),2.45(d,J=5.9Hz,4H),2.33(s,3H),2.11(s,2H),1.81(s,6H),1.69(d,J=13.9Hz,2H),1.50(d,J=6.7Hz,4H),1.38(s,2H),1.25(s,5H),1.08(d,J=6.6Hz,5H),0.72(d,J=6.5Hz,3H).
1-b2核磁谱图:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.39(s,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),7.04(td,J=8.5,3.0Hz,1H),6.89(dd,J=7.8,3.0Hz,1H),6.36-6.30(m,1H),5.63(s,1H),4.41(d,J=10.1Hz,1H),4.22(d,J=10.3Hz,1H),3.81(d,J=8.5Hz,2H),3.72(p,J=6.6Hz,1H),3.32(p,J=6.8Hz,1H),2.92(s,3H),2.88(s,3H),2.51(d,J=2.6Hz,2H),2.42-2.37(m,4H),2.26(d,J=21.0Hz,3H),2.05(s,2H),1.73(d,J=19.5Hz,6H),1.44(d,J=6.7Hz,3H),1.39-1.34(m,3H),1.33-1.30(m,3H),1.19(s,2H),1.01(d,J=6.7Hz,5H),0.65(d,J=6.5Hz,3H).
实施例2的合成
向2-13(50mg,100μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M1(44mg,100μmol),混合液室温搅拌1h,然后加AcOH调节pH至4-5,加入NaBH3CN(9.4mg,150μmol),混合液室温搅拌反应16h。反应完成后,混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例2(49.7mg,60μmol,60%收率,98%纯度)。MS m/z=830[M+H]+。
中间体3-11a的合成
步骤一:3-6a的合成
室温下,将3-5a(10g,32.12mmol)溶于THF(160mL)中,降温至-70℃,随后滴加LiHMDS(1M的THF溶液,38.54mL,38.54mmol),滴毕搅拌1h。随后在该温度下滴加N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(7.68g,38.54mmol)的THF(5mL)溶液,加完后在该温度下搅拌2.5h。反应完成后,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体3-6a(12g,23.5mmol,收率73.18%)。MS m/z=511[M+H]+。
步骤二:3-7a的合成
冰浴下,将3-6a(8.7g,17.04mmol)溶于氯仿(56mL)中,随后加入SOCl2(3.04g,25.56mmol)和CaCO3(511.14mg,5.11mmol),加毕升至室温,搅拌2h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体3-7a(1.6g,4.08mmol,收率24%)。MS m/z=393[M+H]+。
步骤三:3-8a的合成
氮气保护下于冰浴下将LiAlH4(1.14mL,1M的THF溶液)滴加入3-7a(0.467g,1.19mmol)的THF(4.7mL)溶液中,滴毕升温至室温搅拌1h。反应完成后,冰水浴降温,缓慢加入适量十水硫酸钠淬灭,用硅藻土过滤,滤饼用THF洗3次。浓缩滤液所得粗品3-8a(0.432g,1.19mmol,收率100%)直接进行下一步反应。MS m/z=365[M+H]+。
步骤四:3-9a的合成
0℃下,向3-8a(0.432g,1.19mmol)的DCM(3mL)的溶液中加入DIPEA(0.48g,3.72mmol,0.65mL),然后逐滴加入Py·SO3(0.59g,3.72mmol)的DMSO(1mL)悬浊液。室温下搅拌反应1h,反应完成后加水稀释,EA萃取,合并的有机相依次经,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后的粗品经硅胶柱分离纯化得到3-9a(313mg,0.86mmol,收率72%)。MSm/z=363[M+H]+。
步骤五:3-10a的合成
向3-9a(313mg,862μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M1(299.43mg,676μmol),混合液室温搅拌1h,然后加AcOH调节pH至4-5,加入NaBH3CN(51.03mg,811.97μmol),混合液室温搅拌反应16h。反应完成后,混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得3-10a(508mg,643μmol,收率74%)。MS m/z=789[M+H]+。
步骤六:3-11a的合成
0℃下,将3-10a(508mg,643μmol)溶于DCM(3mL)中,缓慢滴加TFA(1mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后,浓缩,得到的粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z=689[M+H]+。
中间体3-11b的合成
参考3-11a的合成,以3-5b为起始原料,经相同合成路线得到3-11b。
中间体4-6a的合成
参考3-11a的合成,以3-5a和1-BOC-氮杂环丁烷-3-酮为起始原料,经相同合成路线得到4-6a。
中间体4-6b的合成
参考3-11a的合成,以3-5b和1-BOC-氮杂环丁烷-3-酮为起始原料,经相同合成路线得到4-6b。
中间体6-6a的合成
参考3-11a的合成,以3-5a和N-BOC-吡咯烷酮为起始原料,经相同合成路线得到6-6a。
中间体7-6a的合成
参考3-11a的合成,以3-5a和N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯为起始原料,经相同合成路线得到7-6a。
中间体8-12a1和8-12a2的合成
步骤一:8-8a的合成
室温下,将3-7a(4.48g,11.5mmol)与Boc2O(10g,46mmol)溶于乙腈(30mL)中,室温下依次加入DMAP(1.4g,11.5mmol),三乙胺(3.48g,34.5mmol),加毕升温至60℃反应过夜。反应完成后,加水稀释,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体8-8a(4.5g,9.14mmol,收率80%)。MS m/z=493[M+H]+。
步骤二:8-9a的合成
氮气保护下于冰浴下将LiAlH4(13.7mL,1M的THF溶液)滴加入8-8a(4.5g,9.14mmol)的THF(45mL)溶液中,滴毕升温至室温搅拌1h。反应完成后,冰水浴降温,缓慢加入适量十水硫酸钠淬灭,用硅藻土过滤,滤饼用THF洗3次。浓缩滤液所得粗品8-9a(3.8g,8.14mmol,收率89%)直接进行下一步反应。MS m/z=467[M+H]+。
步骤三:8-10a的合成
0℃下,向8-9a(1g,2.14mmol)的DCM(8mL)的溶液中加入DIPEA(1.11g,8.57mmol,1.49mL),然后逐滴加入Py·SO3(1.36g,8.57mmol)的DMSO(2mL)悬浊液。室温下搅拌反应1h,反应完成后加水稀释,EA萃取,合并的有机相依次经,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后的粗品经硅胶柱分离纯化得到8-10a(646mg,1.39mmol,收率65%)。MS m/z=465[M+H]+。
步骤四:8-11a1和8-11a2的合成
向8-10a(646mg,1.39mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入M1(615mg,1.39mmol),混合液室温搅拌1h,然后加AcOH调节pH至4-5,加入NaBH3CN(131mg,2.09mmol),混合液室温搅拌反应16h。反应完成后,混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得8-11a(900mg,1.01mmol,收率72.6%)。MS m/z=892[M+H]+。
中间体8-11a经SFC拆分得到8-11a1(390mg,0.437mmol,SFC出峰保留时间1.633min)和8-11a2(446mg,0.5mmol,SFC出峰保留时间3.179min)。
(中间体8-11a1和8-11a2的SFC方法:手性柱型号:CHIRALPAK AD-3;规格:3um,150mm*3mm;流动相:A-CO2,流动相B-乙醇,A/B=70/30:流速:1mL/min;柱温:40℃)。步骤五:8-12a1和8-12a2的合成
0℃下,将8-11a1(390mg,0.437mmol)溶于DCM(3mL)中,缓慢滴加TFA(1mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后,浓缩,得到的粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MSm/z=692[M+H]+。
8-12a2的合成方法同上。
实施例3-a的合成
冰浴下,将3-11a(60mg,87.10μmol)溶于DCM(1mL)中,随后加入TEA(17.63mg,174.20μmol)和丙烯酰氯(8.67mg,95.81μmol),加毕升至室温,搅拌2h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体实施例3-a(9mg,12.11μmol,收率19%)。MS m/z=743[M+H]+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.24(s,1H),7.11(t,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),6.60(dd,J=15.5,10.8Hz,1H),6.31(d,J=16.8Hz,1H),5.71(d,J=10.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.47(s,1H),4.30(s,1H),3.88(s,2H),3.78(dd,J=14.1,6.4Hz,2H),3.66(d,J=21.6Hz,2H),3.58(s,1H),3.46-3.32(m,1H),3.22(s,2H),2.55(s,3H),2.31(s,5H),2.12(s,2H),1.69(d,J=12.4Hz,6H),1.50(d,J=6.3Hz,4H),1.38(d,J=5.3Hz,6H),1.08(d,J=6.1Hz,5H),0.71(d,J=6.0Hz,3H).
实施例4-a的合成
冰浴下,将HATU(39.74mg,104.52μmol)加入到2-丁炔酸(8mg,95.8μmol)的DCM(1mL)中,搅拌5分钟后撤掉冰浴,再搅拌25分钟。随后加入3-11a(60mg,87.10μmol)和DIPEA(13.5mg,104.5μmol),加毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到实施例4-a(14mg,18.54μmol,收率21%)。MS m/z=755[M+H]+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.09(td,J=8.4,3.0Hz,1H),6.95(dd,J=7.9,2.9Hz,1H),5.76(d,J=30.5Hz,1H),4.47(d,J=9.6Hz,1H),4.27(d,J=10.1Hz,1H),3.87(s,2H),3.82-3.72(m,3H),3.70-3.65(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.38(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),3.25-3.13(m,2H),2.53(d,J=7.3Hz,2H),2.37-2.23(m,5H),2.11(s,2H),2.01(d,J=1.1Hz,3H),1.68(d,J=12.8Hz,3H),1.49(d,J=6.7Hz,4H),1.38(d,J=6.7Hz,7H),1.07(d,J=6.5Hz,5H),0.71(d,J=6.5Hz,3H).
实施例5-a的合成
冰浴下,将4-6a(60mg,90.8μmol)溶于DCM(1mL)中,随后加入TEA(18.38mg,181.59μmol)和丙烯酰氯(9.04mg,99.88μmol),加毕升至室温,搅拌2h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体实施例5-a(7.9mg,11.05μmol,收率12%)。MS m/z=715[M+H]+。核磁谱图:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.12(s,1H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),6.36(d,J=17.0Hz,1H),6.23(dd,J=17.0,10.5Hz,1H),5.71(d,J=10.3Hz,2H),5.14(s,1H),4.66(s,2H),4.34(s,1H),3.93(s,2H),3.84-3.74(m,1H),3.40(d,J=6.4Hz,1H),2.49(s,3H),1.72(s,6H),1.49(d,J=6.2Hz,7H),1.39-1.32(m,4H),1.25(s,3H),1.09(d,J=5.9Hz,5H),0.88(s,2H),0.71(d,J=5.6Hz,3H).
实施例6-a的合成
冰浴下,将HATU(41.40mg,108.96μmol)加入到2-丁炔酸(8.4mg,99.88μmol)的DCM(1mL)中,搅拌5分钟后撤掉冰浴,再搅拌25分钟。随后加入4-6a(60mg,90.8μmol)和DIPEA(14.08mg,108.96μmol),加毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到实施例6-a(6mg,8.25μmol,收率9%)。MS m/z=727[M+H]+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.12(s,1H),6.96(dd,J=7.7,3.0Hz,1H),5.56(s,1H),5.11(s,2H),4.93(s,1H),4.76(s,1H),4.60(s,2H),3.83(d,J=35.9Hz,3H),3.55(s,1H),3.39(s,1H),2.79(s,2H),2.48(s,3H),1.99(d,J=4.7Hz,4H),1.80(s,5H),1.50(d,J=6.5Hz,6H),1.38(s,5H),1.25(d,J=4.8Hz,4H),1.09(d,J=6.0Hz,5H),0.72(s,3H).
实施例7-a的合成
冰浴下,将HATU(39.7mg,104μmol)加入到(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(13.5mg,104μmol)的DCM(1mL)中,搅拌5分钟后撤掉冰浴,再搅拌25分钟。随后加入3-11a(60mg,87μmol)和DIPEA(24.7mg,191μmol),加毕室温搅拌1.5h。反应完成后,加水稀释,DCM萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到实施例7-a(24mg,30μmol,收率34.4%)。MS m/z=801[M+H]+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.24(d,J=4.4Hz,1H),7.10(td,J=8.7,3.0Hz,1H),6.95(dd,J=7.8,2.9Hz,1H),6.89-6.82(m,1H),6.45(d,J=15.0Hz,1H),5.55(s,1H),4.49(s,1H),4.28(d,J=10.3Hz,1H),3.87(d,J=8.3Hz,2H),3.78(dd,J=20.0,13.4Hz,3H),3.66(d,J=20.1Hz,2H),3.58(s,1H),3.39(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),3.21(s,2H),3.11(s,2H),2.54(s,3H),2.30(s,11H),2.12(s,2H),1.69(d,J=12.8Hz,4H),1.50(d,J=6.7Hz,4H),1.38(d,J=6.9Hz,7H),1.25(s,3H),1.08(d,J=6.5Hz,5H),0.71(d,J=6.4Hz,3H).
参照以上合成方法,合成得到以下化合物:
试验例1、Menin-MLL相互作用抑制活性测试
实验通过荧光偏振(Fluorescence polarization)竞争实验定量检测小分子抑制剂对Menin/MLL-4-43peptide相互作用的抑制情况。实验在384孔板(Corning,Cat#3575)中进行,使用的反应缓冲液成分为:50mM Tris,pH 7.5,50mM NaCl,1mM DTT。40μL反应体系包括10μL8nM Menin重组蛋白和10μL不同浓度的待测化合物。化合物与Menin蛋白预孵15min,然后加入20μL 10nM FITC-MLL4-43-peptide,25度摇床上孵育60分钟后,采用BMGPHERAStar检测读取的荧光偏振信号(FP 485 520 520)。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值。对照化合物1参考CN_114040760_A中的其实施例10的方法制得。
表1、Menin-MLL相互作用抑制活性测试
实施例编号 | IC50(μM) | 实施例编号 | IC50(μM) |
对照化合物1 | >10 | 实施例1-a1 | 0.333 |
实施例1-a2 | 0.0771 | 实施例1-b1 | 0.8845 |
实施例1-b2 | 0.0729 | 实施例3-a | 0.0081 |
实施例4-a | 0.0257 | 实施例5-a | 0.0344 |
实施例6-a | 0.0470 | 实施例7-a | 0.0059 |
实施例8-a | 0.0516 | 实施例9-a | 0.0069 |
实施例10-a | 0.0130 | 实施例11-a | 0.0053 |
实施例12-a | 0.037 | 实施例13-a | 0.130 |
实施例14-a | 0.028 | 实施例15-a | 0.0036 |
实施例16-a | 0.0089 | 实施例17-a | 0.0115 |
实施例18-a | 0.007 | 实施例19-a | 0.0035 |
实施例20-a | 0.0049 | 实施例21-a1 | 0.023 |
实施例21-a2 | 0.011 | 实施例22-a1 | 0.039 |
实施例22-a2 | 0.01 | 实施例23-a | 0.0044 |
实验数据表明,本发明化合物具有优异的Menin-MLL相互作用抑制活性。
试验例2、Menin-MLL相互作用抑制剂对细胞增值抑制能力测试
运用细胞存活率分析方法评价发明化合物对肿瘤细胞系(如含有MLL融合蛋白的细胞系MV4-11、MOLM-13、THP-1、NOMO-1,不含有MLL融合蛋白对照细胞系HL-60、K562、MOLM-16,含有NPM1突变细胞系OCI-AML3)增殖的抑制能力。将细胞以一定浓度(例如5000-20000个细胞/孔)接种于96孔板中,再加入等体积含有2倍终浓度待测化合物(终浓度范围为1nM~10μM)的培养基,放入培养箱中,在37℃及5%CO2条件下继续培养72-168h。检测前加入等体积的Luminescent试剂,在常温条件下孵育10分钟后使用酶标仪(BMGLABTECH)检测。使用GraphPad Prism软件对数据进行分析,并得到IC50值和化合物拟合曲线。对照化合物1参考CN_114040760_A中的其实施例10的方法制得。
表2、Menin-MLL相互作用抑制剂对细胞增值抑制能力测试
实验数据表明,本发明化合物具有优异的抑制细胞增值活性。
试验例3、化合物的肝微粒体稳定性测试
试验目的:通过LC-MS/MS法测定本发明部分实施例化合物在小鼠和人肝微粒中的稳定性。
试验材料:试验药品为自制的本发明实施例化合物;肝微粒体购自康宁(CORNING)。
试验方法:
每个孵育体系总体积约为45μL,介质为100mM磷酸缓冲液(PBS,pH 7.4),包括终浓度为0.5mg/mL的肝微粒体蛋白、1.00μM化合物和2.00mM的NADPH,有机相含量<1%。采用37℃培养箱孵育,分别在反应0、5、15、30和60分钟后加入135μL冰冷乙腈终止反应。阳性对照组采用1.00μM的Ketanserin与0.5mg/mL的肝微粒体蛋白和2.00mM的NADPH在37℃培养箱中分别孵育0、5、15、30、60分钟后加入135μL冰冷乙腈终止反应。将96孔板在600rpm下振摇10分钟,然后在4700rpm4℃下离心15分钟。将80μL上清液与320μL纯水混合,采用LC-MS/MS方法检测化合物的剩余量,按以下公式计算体外半数衰减期(T1/2)和内在清除率(CLint):
T1/2=0.693/k;
内在清除率(Clint)=(0.693/T1/2)×(1/肝微粒体浓度)×换算系数。k为ln化合物剩余百分量-孵育时间的线性回归斜率,换算系数如下表
按照上述方法对本发明化合物进行肝微粒体稳定性测试。实验结果表明,本发明部分化合物具有良好的肝微粒体稳定性。
试验例4、体内药代动力学研究
试验目的:通过LC-MS/MS法测定单次静脉注射(i.v.)和口服灌胃(i.g.)给药后本发明部分实施例化合物在小鼠体内的药代动力学特性。
研究方法:称取适量化合物,使用0.9%氯化钠注射液和基于化合物摩尔数1.5当量的1M HCl水溶液将其配制成一定浓度的透明澄清溶液。SPF级雄性ICR小鼠分别禁食过夜后,受试化合物溶液以相应的剂量分别通过静脉注射、口服灌胃的方式给与,在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h分别采集受试动物的抗凝全血并分离血浆。使用LC-MS/MS检测各时间点的血浆样品,通过标准曲线校正法测定化合物的血浆浓度。采用Phoenix WinNonlin 5.2非房室模型计算药代动力学参数末端消除半衰期(t1/2)、血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、生物利用度(F%)直接从血清浓度结果中获得。血药浓度及药代参数等采用均数±标准差(X±SD)。具体试验方案如下。
小鼠药代动力学测试
试验动物:SPF级雄性ICR小鼠,体重25~30g,12只/化合物。购于成都达硕实验送物有限公司。
试验设计:试验当天,ICR小鼠按体重随机分组,给药前1天禁食不禁水12~14小时,给药后2小时给食。
受试化合物溶液配制:口服灌胃受试化合物浓度为1mg/mL,称取适量化合物,使用0.9%氯化钠注射液和1.5当量的1M HCl水溶液将其配置成1mg/mL的透明澄清溶液。静脉注射受试化合物浓度为0.2mg/mL,取1mg/mL的透明澄清溶液再经0.9%氯化钠注射液稀释至0.2mg/mL浓度。其中,1M HCl溶液加入体积计算公式:1M HCl溶液加入体积(mL)=化合物称取量(mg)/分子量×1.5×1000,配制时加入量不得超过计算值;
受试物给予:静脉注射:给药剂量1mg/kg,给药体积5mL/kg,6只;口服灌胃:给药剂量10mg/kg,给药体积10mL/kg,6只。
样品采集:给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时分别于每个时间点经眼眶静脉丛穿刺采血(40-50ul)至含预喷涂EDTA-K2的抗凝管中,血液样品1小时内以10000rpm离心20分钟(离心前后至于湿冰上保存)取上层液即血浆,于-20℃及以下冰箱冷冻保存,以备LC-MS/MS分析。雄性ICR小鼠的Full PK(每组2只,每只4个采血时间点,交叉进行)。
按照上述方法对本发明部分化合物进行小鼠药代动力学测试,实验结果表明,本发明部分实施例化合物具有良好的药代动力学性质。
综上所述,本发明提供的化合物具有优异的Menin-MLL蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性,并具有良好的药代动力学性质,为临床开发新的Menin抑制剂药物提供了一种新的药用选择。
Claims (19)
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
环L选自其中,n1、n2、n3、n4分别独立的选自1或2;
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
m选自1、2或3;
W选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORW1或-C0~4亚烷基-NRW1RW2;
RW1、RW2分别独立选自氢、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、3~10元碳环或4~10元杂环;
X选自CRX1RX2、NRX3;
RX1选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、卤素取代的-C1~6烷基或L2;
RX2选自L2、3~10元碳环或4~10元杂环;其中,所述碳环、杂环被一个或多个L2取代;
或者RX1、RX2与其相连的原子一起形成4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
或者RX1、RX2与其相连的原子一起形成且RX11和RX12其相连的原子一起形成4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
RX3选自L2、4~10元杂环;其中,所述杂环被一个或多个L2取代;
L2选自
L1选自
Ra、Rb、Rc分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0~4亚烷基-S(O)2RA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代;
每个RB1分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C0~4亚烷基-O-C1~6烷基;
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1、-C0~4亚烷基-NRD1RD2、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
或者连接于同一个原子的R1与R1’、R2与R2’、R3与R3’、R4与R4’分别独立相互连接形成3~10元碳环、4~10元杂环、其中碳环、杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
或者R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者,或R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环、7~12元桥杂环;其中桥环、桥杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD4取代;
每个RD4独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORd1、-C0~4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0~4亚烷基-SRd1、-C0~4亚烷基-S(O)2Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)2NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-S(O)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)Rd1、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-C(O)Rd1、-C0~4亚烷基-C(O)ORd1、-C0~4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1C(O)Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1S(O)2Rd2、-C0~4亚烷基-NRd1S(O)Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)Rd1Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORd1)Rd2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORd1)(ORd2)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
Rd1、Rd2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;
R6选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-C(O)RE1、-C0~4亚烷基-C(O)ORE1、-C0~4亚烷基-C(O)NRE1RE2、-C0~4亚烷基-NRE1C(O)RE2、-C0~4亚烷基-NRE1S(O)2RE2、-C0~4亚烷基-NRE1S(O)RE2、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-S(O)RE1、-C0~4亚烷基-S(O)2RE1、-C0~4亚烷基-S(O)2NRE1RE2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RE1、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRE1RE2、-C0~4亚烷基-ORE1、-C0~4亚烷基-OC(O)RE1、-C0~4亚烷基-SRE1、-C0~4亚烷基-P(O)RE1RE2、-C0~4亚烷基-P(O)(ORE1)RE2或-C0~4亚烷基-P(O)(ORE1)(ORE2);其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
RE1、RE2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-O(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-ORE3、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环)、-C0~4亚烷基-S(O)RE3、-C0~4亚烷基-S(O)2RE3、-C0~4亚烷基--S(O)2NRE3RE4、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RE3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRE3RE4、-C0~4亚烷基-OC(O)RE3或-C0~4亚烷基-SRE3;其中烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
或者RE1、RE2相互连接共同形成4~10元杂环;其中杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
RE3、RE4分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;或者RE3、RE4与其相连的氮原子共同形成4~10元杂环或4~10元桥杂环;其中杂环、桥杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
或者RE3、RE4相互连接,共同形成4~10元杂环;其中杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代;
每个RE5独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-NH2、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-O(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳环)或-C0~4亚烷基-(5~10元杂芳环);其中碳环、杂环、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE6取代;
RE6独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
X选自
其中,m1、m1’、m2、m2’、m3、m3’、m4、m4’、m5、m5’、m6、m6’、m7、m7’、m8、m8’、m9、m9’、m10、m10’、m11、m11’、m12、m12’、m13、m13’、m14、m15、m15‘分别独立选自1、2、3。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
X选自
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
所述环L选自
5.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1或-C0~4亚烷基-NRD1RD2;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环、7~12元桥杂环;
其中,R1、R2、R3、R4、R5任意非相邻的两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-;
每个n分别独立选自0、1、2或3;
每个q分别独立选自1、2或3;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;或者两个RD3共同形成
7.据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1、R2、R3、R4、R5中两者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成
其中,R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、-C1-6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORD1或-C0~4亚烷基-NRD1RD2;
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基或-C2~6炔基;
R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成7~12元桥环烷基、7~12元桥杂环烷基;
其中,R1、R2、R3、R4、R5任意两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-;第三者与前两者形成的连接链上的碳原子或氮原子进行连接。
每个n分别独立选自0、1、2或3;
每个q分别独立选自1、2或3;
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基或卤素取代的-C2~6炔基;或者两个RD3共同形成
9.根据权利要求8所述的化合物,其特征在于:
R1、R4、R5三者之间相互连接,与其连接原子所在的环共同形成
10.根据权利要求1所述化合物,其特征在于:
R6选自:
11.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述化合物如式II所示:
其中,Y1、Y2、W、X、R6、m、R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′定义如权利要求1所述。
12.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述化合物如式IIa或式IIb所示:
其中,Y1、Y2、W、X、R6定义如权利要求1所述。
13.根据权利要求12所述的化合物,其特征在于:所述化合物如式IIIa或式IIIb所示:
其中,
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
RX3选自
R6选自:
14.根据权利要求12所述的化合物,其特征在于:所述化合物如式IVa或式IVb所示:
其中,
Y1、Y2分别独立的选自CH或N;
RX1选自氢、
RX2选自:
或者RX11、RX12与其相连的原子一起形成:
R6选自:
15.根据权利要求1~14所述化合物,其特征在于:所述化合物具体为:
16.权利要求1~15所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与Menin活性异常相关疾病中的用途。
17.权利要求1~15所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
18.一种药物组合物,包括权利要求1~15任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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