WO2025005135A1 - 記憶障害改善剤 - Google Patents

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memory
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    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11013—Protein kinase C (2.7.11.13)

Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving memory disorders.
  • Memory impairment is known to be caused by irreversible neurodegeneration, such as Alzheimer's disease. Memory impairment caused by irreversible neurodegeneration is not something that can be improved, as the cause is irreversible, and the only treatment available is to slow the progression.
  • memory problems are also known to be caused by other factors, such as depression, trauma, stress, and brain fog.
  • Non-Patent Document 1 describes that memory impairment is a neuropsychological symptom of depression, and that the brain function of depression recovers in line with clinical recovery.
  • memory impairment is a symptom of brain fog, which is rapidly increasing as a sequelae of COVID-19
  • Non-Patent Document 2 describes that brain fog often recovers gradually over time
  • Non-Patent Document 3 describes that, although there are individual differences, more than half of the sequelae tend to feel improvement in symptoms within five months.
  • Non-Patent Document 4 describes that the main symptom of dissociative amnesia caused by trauma or stress is memory impairment that does not correspond to normal forgetfulness, and that most patients regain their lost memories and amnesia is resolved. In other words, memory impairment caused by these other factors is fundamentally different from memory impairment caused by the above-mentioned irreversible neurodegeneration in that it is a symptom that can be expected to recover.
  • the object of the present invention is to provide a memory impairment improving agent with a clear mechanism of action.
  • the inventors used DGK ⁇ knockout mice, which were found to show increased PKC ⁇ phosphorylation in the brain (abnormal PKC ⁇ activity), as a unique model of memory impairment, and found that administering a PKC ⁇ activity inhibitor to the mice normalized PKC ⁇ activity in the brain and improved memory impairment.
  • the present invention was completed through further investigations based on this finding.
  • Item 1 A memory disorder improving agent comprising a PKC ⁇ activity inhibitor as an active ingredient.
  • Item 2. The memory impairment improving agent according to Item 1, wherein the PKC ⁇ activity inhibitor is a flavonoid selected from the group consisting of scutellarin, baicalin, baicalein, luteonin, apigenin, apigenin glucoside, and salts thereof.
  • Item 3. The memory impairment ameliorating agent according to Item 1 or 2, which is used for improving memory impairment not caused by accumulation of amyloid ⁇ .
  • Item 4. The memory impairment improving agent according to any one of Items 1 to 3, which is used for improving memory impairment not caused by exposure to general anesthesia.
  • Item 6. A food product comprising the memory impairment improving agent according to any one of Items 1 to 5.
  • Item 7. Use of a PKC ⁇ activity inhibitor for the manufacture of an agent for improving memory impairment.
  • Item 8. A PKC ⁇ activity inhibitor used as an agent for improving memory disorders.
  • Item 9. A method for improving memory impairment, comprising the step of administering an effective amount of a PKC ⁇ activity inhibitor to a subject in need of improvement of memory impairment.
  • the present invention provides a new memory impairment improving agent with a clear mechanism of action.
  • 1 shows the results of confirming the effect of orally administering a PKC ⁇ activity inhibitor on improving memory impairment in mice using a Y-maze test.
  • 1 shows the results of confirming PKC activity in the cerebral cortex of mice administered a PKC ⁇ activity inhibitor by Western blotting.
  • 1 shows the results of confirming PKC activity in the hippocampus of mice administered a PKC ⁇ activity inhibitor by Western blotting. The results of confirming the PKC ⁇ activity inhibitory effect of various flavonoids are shown below.
  • Agent for Improving Memory Impairment The agent for improving memory impairment of the present invention is characterized by comprising a PKC ⁇ activity inhibitor as an active ingredient.
  • the active ingredient PKC ⁇ activity inhibitor is not particularly limited as long as it is a compound that has an effect of inhibiting phosphorylation of PKC ⁇ .
  • Preferred PKC ⁇ activity inhibitors used in the present invention include flavonoids such as scutellarin (formula (1) below), baicalin (formula (2) below), baicalein (formula (3) below), luteonin (formula (4) below), apigenin (formula (5) below), apigenin glucoside (formula (6) below), and salts thereof.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharma- ceutical or food-acceptable, and examples include alkali metal salts such as sodium salts.
  • the memory disorder improving agent of the present invention may contain one of these PKC ⁇ activity inhibitors alone or a combination of two or more of them.
  • PKC ⁇ activity inhibitors preferred are scutellarin, baicalin, luteolin, and apigenin, more preferred are baicalin and luteolin, and even more preferred is baicalin.
  • the amount of the PKC ⁇ activity inhibitor contained in the memory impairment improving agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately set depending on the formulation form and/or specific use of the memory impairment improving agent, but can be, for example, 40 to 100% by weight, preferably 60 to 90% by weight.
  • the memory disorder improving agent of the present invention may or may not further contain additives and/or bases depending on the formulation form and use, in addition to the above-mentioned active ingredients, within the scope of not impairing the effects of the present invention.
  • the additives and bases which may or may not be contained, are not particularly limited as long as they are pharmacologic acceptable, and examples thereof include excipients, binders, disintegrants, lubricants, isotonicity agents, plasticizers, dispersants, emulsifiers, solubilizers, wetting agents, stabilizers, suspending agents, adhesives, gelling agents, coating agents, glossing agents, water, oils and fats, waxes, hydrocarbons, fatty acids, higher alcohols, esters, water-soluble polymers, surfactants, metal soaps, lower alcohols, polyhydric alcohols, pH adjusters, buffers, antioxidants, UV inhibitors, preservatives, flavorings, fragrances, powders, thickeners, colorants, chel
  • the memory disorder improving agent of the present invention may or may not contain other nutritional components and/or pharmacological components in addition to the above-mentioned active ingredients, so long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Such nutritional components and pharmacological components are not particularly limited as long as they are pharmacologic acceptable, and examples thereof include antacids, stomachic agents, digestive agents, intestinal regulators, antispasmodics, mucosal repair agents, anti-inflammatory agents, astringents, antiemetics, antitussives, expectorants, anti-inflammatory enzymes, sedatives, hypnotics, antihistamines, caffeine, cardiac diuretics, antibacterial agents, vasoconstrictors, vasodilators, local anesthetics, herbal extracts, vitamins, menthols, etc.
  • These nutritional components and/or pharmacological components may be used alone or in combination of two or more types. The content of these components is appropriately set according to the type of components used.
  • the form and properties of the memory impairment improving agent of the present invention are not particularly limited as long as it contains the above-mentioned active ingredient.
  • the administration form of the memory impairment improving agent of the present invention includes both oral and parenteral administration forms. Therefore, the memory impairment improving agent of the present invention can be prepared as an oral agent, an injection, an infusion, a nasal drop, or the like.
  • the memory impairment improving agent of the present invention is preferably an oral agent that can be easily administered (ingested) on a daily and/or continuous basis.
  • the memory impairment improving agent of the present invention may be in liquid or solid form.
  • liquid forms include liquids, beverages, emulsions, suspensions, spirits, syrups, elixirs, soft extracts, etc.
  • solid forms include tablets, pills, powders, fine granules, granules, tablets, capsules (including hard capsules and soft capsules), troches, chewable tablets, dry extracts, etc.
  • the memory impairment improving agent of the present invention When the memory impairment improving agent of the present invention is in solid form, it may be in a sustained or sustained release dosage form, or may be mixed with water or the like when administered or ingested.
  • the memory impairment improving agent of the present invention can also be used as an additive that adds value to foods, medicines, quasi-drugs, etc.
  • Foods to which the memory impairment improving agent of the present invention can be added include general foods and beverages, and health functional foods (including foods for specified health uses, foods with nutrient functions, and foods with functional claims, etc.).
  • the active ingredient of the memory impairment improving agent of the present invention contains flavonoids that can be ingested as food ingredients, it is preferable to use it by adding it to health functional foods that can be easily ingested daily and/or continuously, and since the memory impairment improving agent of the present invention exerts its efficacy based on the effect of reducing PKC ⁇ phosphorylation (normalizing PKC ⁇ activity), it is particularly preferable to use it by adding it to foods for specified health uses or foods with functional claims.
  • the manufacturing method of the memory impairment improving agent of the present invention may be a conventional formulation method using the above-mentioned active ingredient and other ingredients to be mixed as necessary, depending on various forms and properties, and the purpose of use.
  • the memory impairment improving agent of the present invention is used for the purpose of improving memory impairment through normalization of PKC ⁇ activity.
  • the memory impairment is not particularly limited as long as it is caused by inhibition of PKC ⁇ activity.
  • memory impairment caused by aging, depression, trauma, stress, and/or brain fog can be mentioned.
  • the memory impairment improving agent of the present invention it is preferable that the memory impairment is not caused by either irreversible neurodegenerative disease or accumulation of amyloid ⁇ , is not caused by exposure to general anesthesia (particularly isoflurane), and is not caused by cerebral infarction.
  • the object of memory is not particularly limited, but preferably includes spatial memory (i.e., memory required for actions such as searching for an object, heading to a destination, and returning to an original location).
  • spatial memory i.e., memory required for actions such as searching for an object, heading to a destination, and returning to an original location.
  • the dose of the memory impairment improving agent of the present invention in terms of the dose for humans, is, in terms of the amount of a PKC ⁇ activity inhibitor, for example, 0.1 g/day/60 kg or more, preferably 0.3 g/day/60 kg or more, more preferably 0.5 g/day/60 kg or more, and even more preferably 1 g/day/60 kg or more.
  • the method of administration (ingestion) of the memory impairment improving agent of the present invention is not particularly limited, but for example, it can be administered orally or parenterally once or multiple times a day, and preferably, it can be administered orally once or 2 to 3 times a day.
  • PKC ⁇ Activity Inhibitor Among the isoflavones used as the PKC ⁇ activity inhibitor of the active ingredient in the memory disorder improving agent of the present invention, baicalin (above formula (2)), baicalein (above formula (3)), luteonin (above formula (4)), apigenin (above formula (5)), apigenin glucoside (above formula (6)), and salts thereof are not known to have an inhibitory effect on PKC ⁇ activity. Therefore, the present invention also provides a PKC ⁇ activity inhibitor containing a compound selected from the group consisting of baicalin, baicalein, luteonin, apigenin, apigenin glucoside, and salts thereof as an active ingredient. These PKC ⁇ activity inhibitors can be used to improve any symptoms caused by abnormal PKC ⁇ activity.
  • DGK ⁇ memory impairment model mouse
  • DGK ⁇ diacylglycerol kinase
  • this memory impairment model mouse is not a mouse showing intracerebral accumulation of A ⁇ , nor a model mouse of irreversible neurodegenerative disease, nor a mouse exposed to general anesthesia such as isoflurane, nor a model mouse of cerebral infarction.
  • Memory impairment model mice were orally administered scutellarin, a PKC ⁇ activity inhibitor, at a dose of 100 mg/mouse for 10 days.
  • normal mice were prepared and similarly orally administered scutellarin, a PKC ⁇ activity inhibitor, at a dose of 100 mg/mouse for 10 days.
  • the Y-maze is an apparatus in which three arms of the same size are connected radially at 120° intervals, and is used in a spontaneous alternation behavior test, which is one of the spatial memory evaluation tests.
  • a spontaneous alternation behavior test which is one of the spatial memory evaluation tests.
  • As an evaluation index of spatial memory a value obtained by dividing the number of times that the rat entered three consecutive different arms by the total number of times that the rat entered the arms minus 1 and then multiplying the result by 100 (cross-reaction, Alternations) was used. The lower the Alternations, the higher the degree of memory impairment.
  • mice administered scutellarin were subjected to Western blotting to evaluate the activation of PKC. The results are shown in Figure 2 (cerebral cortex) and Figure 3 (hippocampus).

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Abstract

本発明は、新たな記憶障害改善剤を提供することである。　ＰＫＣγ活性阻害剤は、記憶障害改善剤の有効成分として有用である。

Description

記憶障害改善剤
　本発明は、記憶障害改善剤に関する。
　記憶障害は、アルツハイマー型認知症のような非可逆性神経変性を要因として生じることが知られている。非可逆性神経変性を要因として生じる記憶障害は、当該要因が非可逆性であるため基本的には改善する性質のものではなく、対処法としては進行を遅らせるにとどまる。
　一方、記憶障害は、別の要因でも生じることが知られている。例えば、うつ病、心的外傷、ストレス、ブレインフォグ等が挙げられる。
　例えば、非特許文献１には、うつ病の神経心理学的症候として記憶障害があり、うつ病の脳機能が臨床的な回復に一致して回復することが記載されている。また、新型コロナウイルス感染症の後遺症で急増しているブレインフォグの症状として記憶障害があり、非特許文献２には、ブレインフォグが時間の経過により徐々に回復することが多いこと、非特許文献３には、個人差あるものの、当該後遺症は半数以上が5か月以内に症状の改善が感じられやすいことが記載されている。さらに、非特許文献４には、心的外傷またはストレスによって引き起こされる解離性健忘の主な症状が、正常なもの忘れと一致しない記憶障害であること、及び大半の患者は失った記憶を取り戻し、健忘が解消されることが記載されている。つまり、これら別の要因による記憶障害は、回復が見込める症状である点で、上記の非可逆性神経変性を要因として生じる記憶障害とは根本的に異なる。
岡本泰昌　うつ病の病態に関わる脳内基盤、精神神経学雑誌　第111巻第11号(2009) 1330-1344頁 新井久美子　新型コロナの後遺症で急増中のブレインフォグとは？認知症や物忘れとの違い，［online］，2023/2/13，［令和５年４月１２日検索］，インターネット＜URL：https://nishiharu-clinic.com/2023/02/13/korona-bureinfogu/＞ 初村英逸　コロナ後遺症の「ブレインフォグ」とは？，［online］，2022/10/13，［令和５年４月１２日検索］，インターネット＜URL：https://utu-yobo.com/column/brain-fog/＞ David Spiegel，MSDマニュアル　プロフェッショナル版　08.精神障害/解離症群/解離性健忘，［online］，2021年3月，Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA，［令和５年４月１２日検索］，インターネット＜URL：https://www.msdmanuals.com/ja-jp/%E3%83%97%E3%83%AD%E3%83%95%E3%82%A7%E3%83%83%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%8A%E3%83%AB/08-%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E9%9A%9C%E5%AE%B3/%E8%A7%A3%E9%9B%A2%E7%97%87%E7%BE%A4/%E8%A7%A3%E9%9B%A2%E6%80%A7%E5%81%A5%E5%BF%98＞
　記憶障害を改善するには、発症要因を取り除く治療を行うことが一般的である。つまり、うつ病、心的外傷、ストレスを要因とする記憶障害を改善するには、当該要因に対する治療が必要であり、これらの治療に用いられる類の薬剤は、一般的に副作用のリスクを考慮して慎重に適用されなければならない。また、新型コロナウイルス感染症の後遺症のブレインフォグについては、明確な原因が分かっていないため治療法は明らかになっていない。このような背景のもと、記憶障害に対して明確な作用機序に基づいて奏功する新たな成分がもたらされることが望まれる。
　そこで、本発明の目的は、作用機序が明らかな記憶障害改善剤を提供することにある。
　本発明者らは、独自の記憶障害モデルとして、脳内のＰＫＣγリン酸化亢進（ＰＫＣγ活性異常）を示すことを見出したＤＧＫβノックアウトマウスを用い、ＰＫＣγ活性阻害剤を服用させることで、脳内のＰＫＣγ活性の正常化と共に記憶障害が改善することを見出した。本発明は、この知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　ＰＫＣγ活性阻害剤を有効成分とする、記憶障害改善剤。
項２．　前記ＰＫＣγ活性阻害剤が、スクテラリン、バイカリン、バイカレイン、ルテオニン、アピゲニン、アピゲニングルコシド、及びこれらの塩からなる群より選択されるフラボノイド類である、項１に記載の記憶障害改善剤。
項３．　アミロイドβの蓄積に起因しない記憶障害の改善に用いられる、項１又は２に記載の記憶障害改善剤。
項４．　全身麻酔暴露に起因しない記憶障害の改善に用いられる、項１～３のいずれかに記載の記憶障害改善剤。
項５．　脳梗塞に起因しない記憶障害の改善に用いられる、項１～４のいずれかに記載の記憶障害改善剤。
項６．　項１～５のいずれかに記載の記憶障害改善剤を含む食品。
項７．　ＰＫＣγ活性阻害剤の、記憶障害改善剤の製造のための使用。
項８．　記憶障害改善剤に使用される、ＰＫＣγ活性阻害剤。
項９．　記憶障害の改善を要する対象に、有効量のＰＫＣγ活性阻害剤を投与する工程を含む、記憶障害の改善方法。
　本発明によれば、作用機序が明らかな新たな記憶障害改善剤が提供される。
ＰＫＣγ活性阻害剤を経口投与したマウスの記憶障害改善効果をＹ迷路試験により確認した結果を示す。 ＰＫＣγ活性阻害剤を投与したマウスの大脳皮質におけるＰＫＣの活性をウエスタンブロッティングにより確認した結果を示す。 ＰＫＣγ活性阻害剤を投与したマウスの海馬におけるＰＫＣの活性をウエスタンブロッティングにより確認した結果を示す。 各種フラボノイド類のＰＫＣγ活性阻害作用を確認した結果を示す。
１．記憶障害改善剤
　本発明の記憶障害改善剤は、ＰＫＣγ活性阻害剤を有効成分として含むことを特徴とする。
１－１．有効成分
　ＰＫＣγ活性阻害剤としては、ＰＫＣγのリン酸化を阻害する作用がある化合物であれば特に限定されない。本発明で用いられる好ましいＰＫＣγ活性阻害剤としては、スクテラリン（下記式（１））、バイカリン（下記式（２））、バイカレイン（下記式（３））、ルテオニン（下記式（４））、アピゲニン（下記式（５））、アピゲニングルコシド（下記式（６））、及びこれらの塩等のフラボノイド類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　また、塩については、薬学的又は食品学的に許容可能な塩であれば特に限定されず、例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
　本発明の記憶障害改善剤においては、これらのＰＫＣγ活性阻害剤のうち、１種が単独で含まれていてもよいし、複数種が組み合わせで含まれていてもよい。これらのＰＫＣγ活性阻害剤の中でも、好ましくは、スクテラリン、バイカリン、ルテオリン、アピゲニンが挙げられ、より好ましくは、バイカリン、ルテオリンが挙げられ、さらに好ましくはバイカリンが挙げられる。
　本発明の記憶障害改善剤に含まれるＰＫＣγ活性阻害剤の配合量については、特に制限されず、当該記憶障害改善剤の製剤形態及び／又は具体的な用途等に応じて適宜設定されうるが、例えば４０～１００重量％、好ましくは６０～９０重量％が挙げられる。
１－２．その他の成分
　本発明の記憶障害改善剤は、上記有効成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、製剤形態及び用途に応じた添加剤及び／又は基剤をさらに含んでいてもよいし、含まなくてもよい。このような含有の有無を問わない添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、ゲル化剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、着色料、キレート剤、甘味料等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、本発明の記憶障害改善剤の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定される。
　また、本発明の記憶障害改善剤は、上記有効成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、他の栄養成分及び／又は薬理成分を含有していてもよいし、含まなくてもよい。このような栄養成分及び薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分及び／又は薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類に応じて適宜設定される。
１－３．製剤形態
　本発明の記憶障害改善剤は、上記有効成分を含む限り、その形態及び性状は特に限定されない。
　本発明の記憶障害改善剤の投与形態としては、経口投与形態及び非経口投与形態のいずれもが含まれる。従って、本発明の記憶障害改善剤は、経口剤、注射剤、点滴剤、又は点鼻剤等として調製されることができる。中でも、本発明の記憶障害改善剤は、日常的及び／又は継続的な投与（摂取）が容易な経口剤であることが好ましい。
　また、本発明の記憶障害改善剤の性状は、液状であってもよいし、固形状であってもよい。液状の例としては、液剤、飲料剤、乳剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟エキス剤等を含む）等が挙げられ、固形状の例としては、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（ハードカプセル及びソフトカプセルを含む）、トローチ剤、チュアブル剤、乾燥エキス剤等が挙げられる。本発明の記憶障害改善剤が固形状である場合、持続性又は徐放性の剤形としてもよいし、投与又は摂取時に水等と混合するようにしてもよい。
　本発明の記憶障害改善剤は、食品、医薬品、医薬部外品等に付加価値を付ける添加剤等として使用することもできる。本発明の記憶障害改善剤が配合される食品としては、一般飲食品、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等を含む）が挙げられる。中でも、本発明の記憶障害改善剤の有効成分として、食品成分として摂取できるフラボノイド類を含むことから、日常的及び／又は継続的に気軽に摂取できる保健機能食品に配合して使用することが好ましく、また、本発明の記憶障害改善剤がＰＫＣγリン酸化減少（ＰＫＣγ活性の正常化）作用に基づく効能を奏することから、特定保健用食品機又は能性表示食品に配合して使用することが特に好ましい。
１－４．製造方法
　本発明の記憶障害改善剤の製造方法は、上記有効成分と、必要に応じて配合されるその他の成分とを用いて、各種形態及び性状、並びに使用目的に応じ、従来公知の通常の製剤手順に従えばよい。
１－５．用途
　本発明の記憶障害改善剤は、ＰＫＣγ活性の正常化を通じて記憶障害を改善する目的で使用される。記憶障害としては、ＰＫＣγ活性阻害を原因とするものであれば特に限定されない。例えば、老化、うつ病、心的外傷、ストレス、及び／又はブレインフォグ等により生じる記憶障害が挙げられる。なお、本発明の記憶障害改善剤においては、記憶障害が、非可逆性神経変性疾患及びアミロイドβの蓄積のいずれにも起因しない記憶障害、全身麻酔（特に、イソフルラン）暴露に起因しない記憶障害、及び脳梗塞に起因しない記憶障害であることが好ましい。
　また、記憶障害において、記憶の対象については特に限定されないが、好ましくは空間記憶（つまり、目的のものを探す、目的地へ向かう、元の場所に戻るなどの行動において求められる記憶）が挙げられる。
１－６．用量
　本発明の記憶障害改善剤の用量としては、ヒトへの用量で、ＰＫＣγ活性阻害剤換算量で、例えば０．１ｇ／日／６０ｋｇ以上、好ましくは０．３ｇ／日／６０ｋｇ以上、より好ましくは０．５ｇ／日／６０ｋｇ以上、さらに好ましくは１ｇ／日／６０ｋｇ以上が挙げられる。
　本発明の記憶障害改善剤の投与（摂取）方法は特に限定されないが、例えば、１日１回又は複数回、経口的又は非経口的に行うことができ、好ましくは、１日１回又は２～３回、経口的に行うことができる。
２．ＰＫＣγ活性阻害剤
　上記本発明の記憶障害改善剤で有効成分のＰＫＣγ活性阻害剤として用いられるイソフラボン類のうち、バイカリン（上記式（２））、バイカレイン（上記式（３））、ルテオニン（上記式（４））、アピゲニン（上記式（５））、アピゲニングルコシド（上記式（６））、及びこれらの塩については、ＰＫＣγ活性阻害作用が知られてない。従って、本願発明は、更に、バイカリン、バイカレイン、ルテオニン、アピゲニン、アピゲニングルコシド、及びこれらの塩からなる群より選択される化合物を有効成分とする、ＰＫＣγ活性阻害剤も提供する。これらＰＫＣγ活性阻害剤は、ＰＫＣγ活性異常に起因する任意の症状の改善に用いることができる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１］
（記憶障害モデルマウス）
　哺乳類で１０種類のサブタイプが発見されているジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫ）の中の一つのサブタイプであるＤＧＫβは、特に脳の海馬、大脳皮質、線条体に多く、神経ネットワークが発達する時期に急増すること、また、神経特異的に発現し、神経突起伸長を促進することが本発明者により見いだされている。このＤＧＫβをノックアウトしたマウス（ＤＧＫβＫＯマウス）を記憶障害モデルとして作製した。なお、この記憶障害モデルマウスは、Ａβの脳内蓄積を示すマウスでもなく、非可逆的神経変性疾患モデルマウスでもなく、イソフルラン等の全身麻酔を暴露されたマウスでもなく、脳梗塞モデルマウスでもない。
　記憶障害モデルマウスに対し、ＰＫＣγ活性阻害剤であるスクテラリンを１００ｍｇ／匹の用量で１０日間経口投与した。別途、正常を用意し、正常マウスに対しても同様に、ＰＫＣγ活性阻害剤であるスクテラリンを１００ｍｇ／匹の用量で１０日間経口投与した。
（記憶障害評価系）
　Ｙ－ｍａｚｅ装置（Ｙ迷路）を用いた。Ｙ迷路は、同じ大きさの３本のアームが１２０°間隔で放射状に連結された装置であり、空間記憶評価試験の１つである自発交替行動試験に用いられる。空間記憶の評価指標として、３回連続して異なるアームへ進入した回数をアームへの総進入回数から１を引いた値で除した後、１００を乗することで得られる値（交差反応、Alternations）を用いた。Alternationsが低いほど、記憶障害の程度が高いことを示す。
（結果）
　結果を図１に示す。図中、ＷＴは正常マウスの結果、ＫＯは記憶障害モデルマウスの結果、－はスクテラリン投与なしの結果、＋はスクテラリン投与ありの結果を示す。また、「WT-: 5」等の形式で記載されている数値は、マウスの数を表す（以降の図においても同様）。図１に示す通り、スクテラリン投与なし（－）の記憶障害マウス（ＫＯ）群ではAlternationsの値が有意に低くなり、記憶障害が生じていることが明らかとなった。さらに、スクテラリンを投与（＋）することで、Alternationsの値が有意に高くなり、記憶障害マウス（ＫＯ）群における記憶障害が正常マウス（ＷＴ）に近いレベルまで改善したことが認められた。
　なお、スクテラリンを投与したマウスの大脳皮質及び海馬をウエスタンブロッティングに供し、ＰＫＣの活性化を評価した。その結果を図２（大脳皮質）及び図３（海馬）に示す。
　図２及び図３に示す通り、スクテラリン投与なし（－）の記憶障害モデルマウス（ＫＯ）群では大脳皮質及び海馬でのＰＫＣγの異常な活性が見られたことに対し、クテラリン投与あり（＋）の記憶障害モデルマウス（ＫＯ）群では、ＰＫＣγの活性が正常レベルまで改善したことが認められた。
［試験例２］
　各種フラボノイド類のＰＫＣγ活性阻害作用を試験した。各種フラボノイド類として、具合的には、スクテラリン（Ｓｃｕ）、バイカリン（Ｂａｉ）、ルテオリン（Ｌｕｔ）、及びアピゲニン（Ａｐｉ）をそれぞれ用いた。ＣＯＳ７細胞にＧＦＰ－ＰＫＣγをコードするプラスミドをエレクトロポレーションで導入し、４８時間培養することで、ＧＦＰ－ＰＫＣγを発現させた。ＴＰＡ（12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate、PKCγの活性化剤）と各フラボノイド類とで細胞を処理した後に、細胞を摩砕し、タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥに供した。その後、ＰＫＣγ及びリン酸化ＰＫＣγ（活性化型）についてウエスタンブロッティングを行った。
　得られた電気泳動結果（ｎ＝２）を図４に示す。図４に示す通り、スクテラリン（Ｓｃｕ）だけでなく、バイカリン（Ｂａｉ）、ルテオリン（Ｌｕｔ）、及びアピゲニン（Ａｐｉ）についても、ＰＫＣγ活性阻害作用が認められた。この結果から、バイカリン（Ｂａｉ）、ルテオリン（Ｌｕｔ）、及びアピゲニン（Ａｐｉ）を試験例１の記憶障害モデルマウスに投与した場合にも、同様の記憶障害改善効果が合理的に類推できる。

Claims (6)

  1. 　ＰＫＣγ活性阻害剤を有効成分とする、記憶障害改善剤。
  2. 　前記ＰＫＣγ活性阻害剤が、スクテラリン、バイカリン、バイカレイン、ルテオニン、アピゲニン、アピゲニングルコシド、及びこれらの塩からなる群より選択されるフラボノイド類である、請求項１に記載の記憶障害改善剤。
  3. 　アミロイドβの蓄積に起因しない記憶障害の改善に用いられる、請求項１に記載の記憶障害改善剤。
  4. 　全身麻酔暴露に起因しない記憶障害の改善に用いられる、請求項１に記載の記憶障害改善剤。
  5. 　脳梗塞に起因しない記憶障害の改善に用いられる、請求項１に記載の記憶障害改善剤。
  6. 　請求項１に記載の記憶障害改善剤を含む食品。
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