WO2025005075A1 - 聴覚障害の処置および／または予防のための組成物 - Google Patents

聴覚障害の処置および／または予防のための組成物 Download PDF

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WO2025005075A1
WO2025005075A1 PCT/JP2024/022948 JP2024022948W WO2025005075A1 WO 2025005075 A1 WO2025005075 A1 WO 2025005075A1 JP 2024022948 W JP2024022948 W JP 2024022948W WO 2025005075 A1 WO2025005075 A1 WO 2025005075A1
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asparagus
composition
hearing
tinnitus
extract
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洋大 小林
哲之 甲田
正一郎 井上
知浩 川原
吉史 小谷
浩爾 羽室
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Definitions

  • compositions for treating and/or preventing hearing impairment or for maintaining and/or improving hearing function are incorporated herein by reference.
  • the World Health Organization reports that over one billion young people are at risk of noise-induced hearing loss due to exposure to loud noise for purposes such as listening to music.
  • Age-related hearing loss is thought to be a major risk factor for dementia, and measures to prevent hearing loss are also important as dementia prevention measures.
  • Noise-induced and age-related hearing loss are thought to occur when noise and aging gradually damage the hair cells in the inner ear. Hair cells are difficult to regenerate, making treatment for hearing loss difficult, and prevention in daily life is required.
  • Tinnitus is a sensory abnormality in which sound is perceived even when there is no acoustic stimulus, and tinnitus and its associated symptoms place a great psychological burden. Hearing loss is thought to be one of the factors that trigger tinnitus.
  • the present disclosure provides a composition for treating and/or preventing hearing loss comprising an asparagus extract.
  • the present disclosure provides a composition for maintaining and/or improving hearing function comprising an asparagus extract.
  • the present disclosure provides new means for treating and/or preventing hearing impairment or for maintaining and/or improving hearing function.
  • mice with age-related hearing loss model fed with a control feed or a test feed containing an asparagus extract, in which a 32 kHz sound stimulus was applied are shown.
  • 1 shows the total THI scores of the asparagus extract group and the placebo group in a clinical trial investigating the effect of asparagus extract intake on tinnitus in healthy subjects.
  • the asparagus extract of the present disclosure is a mixture of asparagus-derived components contained in a liquid obtained by subjecting asparagus to hot water extraction treatment and removing the residue.
  • the raw material for the asparagus extract is preferably the stem (asparagus stalk) of asparagus (Asparagus officinalis), including young stems and leaves.
  • the asparagus stalk may be the undercut portion that is discarded for reasons such as the efficiency of harvesting, transporting, or selling edible asparagus.
  • the raw material for the asparagus extract may be, for example, fresh asparagus, dried asparagus, or dried and powdered asparagus. Examples of asparagus include green asparagus, white asparagus, and purple asparagus, with green asparagus being preferred. There are no particular limitations on the place of origin of the asparagus.
  • the method for producing an asparagus extract disclosed herein includes a step of subjecting asparagus to hot water extraction treatment.
  • "Hot water extraction treatment” means that the raw material is heated in hot water to extract the components contained in the raw material into the water.
  • the step of subjecting asparagus to hot water extraction treatment is carried out, for example, by adding 1 to 50 times the amount of water to the asparagus and heating it in hot water for 20 to 180 minutes.
  • the temperature at this time is preferably, for example, 50 to 300°C.
  • hot water extraction treatment is carried out under atmospheric pressure, a temperature of, for example, 90°C or higher is preferable.
  • hot water extraction treatment may be carried out under pressure, for example, a pressure of 0.1 to 0.2 MPa (for example, 0.12 MPa when using an autoclave) is preferable.
  • the method for producing an asparagus extract disclosed herein may further include additional steps, such as those exemplified below, for the purpose of increasing the efficiency of the hot water extraction process.
  • An additional step may be, for example, a step of shredding the asparagus before the hot water extraction process.
  • the asparagus can be shredded to a size of, for example, about 0.1 to 10 cm.
  • the shredding may be done manually using, for example, a knife or cutter, or may be done using a machine such as a chopper or mill.
  • An additional step may be, for example, an enzyme treatment step before or after the hot water extraction step for the purpose of, for example, disintegrating plant tissue.
  • an enzyme treatment step By carrying out the enzyme treatment, the efficiency of the hot water extraction step can be further increased.
  • enzymes such as cellulase, hemicellulase, pectinase, amylase, pullulanase, or a combination of two or more of these enzymes are preferably used for the purpose of efficiently decomposing the fibrous matter, pectin, etc. in asparagus.
  • the most suitable addition amount, temperature, and reaction time for the enzyme used can be selected.
  • the enzyme treatment can be carried out at a temperature of 30 to 60°C for 1 to 72 hours with an addition amount of cellulase of 0.1 to 5% (w/w).
  • the enzyme treatment can be carried out at a temperature of 30 to 60°C for 1 to 72 hours with an addition amount of pectinase of 0.1 to 10% (w/w).
  • the enzyme treatment step may be carried out before or after the hot water extraction step. It is preferable to carry out the enzyme treatment with cellulase and/or pectinase after the hot water extraction step.
  • An additional step is, for example, mechanically grinding the residue after the hot water extraction process.
  • a machine such as a mill or mixer may be used.
  • Additional steps include, for example, centrifugation or filtration after the hot water extraction process. By further including these steps, it is possible to efficiently remove residue and obtain a heat-treated liquid. Centrifugation can be performed, for example, at a rotation speed of 3,000 to 7,000 rpm and a temperature of 4 to 50°C. For filtration, for example, commercially available filter paper, filter cloth, etc. can be used.
  • An additional step is, for example, concentrating the heat-treated liquid obtained after the hot water extraction process under reduced pressure.
  • the concentration can be carried out, for example, using an evaporator.
  • An additional step may be, for example, spray drying or freeze drying the heat-treated liquid after the hot water extraction process.
  • Spray drying may be performed, for example, at an exhaust air temperature of 70-90°C and a chamber temperature of 80-100°C.
  • an excipient Prior to spray drying or freeze drying, an excipient may be added to the heat-treated liquid. Examples of excipients include starch, starch hydrolysates, dextrin, maltodextrin, maltooligosaccharides, lactose, sorbitol, mannitol, and sucrose. Following spray drying or freeze drying, the product may be sieved.
  • a method for producing an asparagus extract comprises the following steps. (1) A step of subjecting asparagus to hot water extraction treatment to obtain a hot water extraction product; (2) A step of enzymatically treating the hot water extract to obtain an enzyme-treated product; (3) removing residue from the enzyme-treated product to obtain an enzyme-treated liquid; (4) A step of concentrating, spray drying and/or freeze-drying the enzyme-treated liquid to obtain an asparagus extract.
  • a method for producing an asparagus extract comprises the following steps. (1) A step of enzymatically treating asparagus to obtain an enzyme-treated product; (2) subjecting the enzyme-treated product to hot water extraction to obtain a hot water extraction product; (3) removing residue from the hot water extraction product to obtain a heat-treated liquid; (4) A step of concentrating, spray drying and/or freeze-drying the heat-treated liquid to obtain an asparagus extract.
  • Production Example 1 Asparagus stalks are cut into pieces of about 0.1 to 10 cm, and 1 to 50 times the volume of water is added. Hot water extraction is performed for 20 to 180 minutes at 50 to 100°C or under pressure at 121°C. After cooling, 0.1 to 5% (w/w) cellulase is added, and enzyme treatment is performed at 30 to 60°C for 1 to 72 hours. The residue is mechanically crushed and centrifuged at a rotation speed of 3,000 to 7,000 rpm and 4 to 50°C to obtain a supernatant. The supernatant is spray-dried at an exhaust air temperature of 70 to 90°C and a chamber temperature of 80 to 100°C.
  • Process Example 2 Asparagus stalks are cut into pieces of about 0.1-10 cm, and 1-50 times the volume of water is added. Hot water extraction is performed for 20-180 minutes at 50-100°C or under pressure at 121°C. After cooling, 0.1-5% (w/w) cellulase is added, and enzyme treatment is performed for 1-72 hours at 30-60°C. 0.1-10% (w/w) pectinase is added, and enzyme treatment is performed for 1-72 hours at 30-60°C. The enzyme is inactivated by heat treatment. The supernatant is obtained by centrifugation at 3,000-7,000 rpm and 4-50°C. The supernatant is concentrated, excipients are added, and the mixture is autoclaved. The mixture is spray-dried or freeze-dried at an exhaust air temperature of 70-90°C and a chamber temperature of 80-100°C.
  • Process Example 3 Dried asparagus stalks are powdered and 1 to 50 times the volume of water is added. Hot water extraction is performed for 20 to 180 minutes at 50 to 100°C or under pressure at 121°C. After cooling, 0.1 to 5% (w/w) cellulase and 0.1 to 10% (w/w) pectinase are added and enzyme treatment is performed for 1 to 72 hours at 30 to 60°C. The enzymes are inactivated by heat treatment. The supernatant is obtained by centrifugation at 3,000 to 7,000 rpm and 4 to 50°C. The supernatant is concentrated, excipients are added, and the mixture is autoclaved. The mixture is spray-dried or freeze-dried at an exhaust air temperature of 70 to 90°C and a chamber temperature of 80 to 100°C.
  • asparagus extracts contain no more than 10%, no more than 5%, no more than 4%, no more than 3%, no more than 2%, no more than 1%, no more than 0.5%, no more than 0.3% or no more than 0.25% aspartic acid.
  • compositions of the present disclosure can treat and/or prevent hearing impairment.
  • hearing impairment includes hearing loss and tinnitus.
  • the hearing impairment is not associated with another disease, such as Meniere's disease.
  • Hearing loss is one of the most common sensory disorders and is characterized by a decrease in hearing.
  • Hearing loss includes age-related hearing loss, noise-induced hearing loss and drug-induced hearing loss, especially age-related hearing loss.
  • Examples of noise-induced hearing loss include acoustic hearing loss and occupational hearing loss.
  • Hearing loss can be diagnosed by tests such as pure tone audiometry, speech audiometry, word recognition score, tympanometry and acoustic reflex.
  • Tinnitus is the perception of sound in the absence of a sound stimulus. Tinnitus can be assessed, for example, by the Tinnitus Distress Inventory (THI).
  • THI Tinnitus Distress Inventory
  • the THI consists of 25 questions, and subjects select answers from "often (4 points),” "sometimes (2 points),” or "never (0 points)” for each item, and the total score is used to determine the distress of tinnitus.
  • the original version of the THI is in English, and it has been translated into multiple languages, including Japanese, and its validity and reliability have been verified. The higher the THI score, the greater the distress of tinnitus, with 18-36 being considered mild, 38-56 being moderate, and 58-100 being considered severe.
  • the tinnitus is tinnitus that is considered mild or moderate on the THI.
  • treat or “treatment” means slowing or halting the progression of hearing loss and/or reducing, mitigating, ameliorating or eliminating hearing loss in a subject with hearing loss.
  • prevent refers to preventing the onset of hearing impairment or reducing the likelihood of developing hearing impairment in a subject, particularly in a subject who may develop hearing impairment but has not yet developed hearing impairment.
  • Subjects who may develop hearing impairment but have not yet developed hearing impairment include subjects who have risk factors for hearing impairment.
  • Risk factors for hearing impairment include, for example, advanced age (e.g., age 50 or older, 55 or older, 60 or older, 65 or older, 70 or older, or 75 or older), exposure to noise or loud sounds, changes in air pressure, stress, earwax accumulation, impaired blood flow in the inner ear, viral infection, medications (e.g., antibacterial agents, anticancer agents, salicylates, etc.), acoustic neuroma, otitis media (e.g., chronic otitis media, otitis media with effusion, etc.), head trauma, autoimmune disease, and genetics.
  • advanced age e.g., age 50 or older, 55 or older, 60 or older, 65 or older, 70 or older, or 75 or older
  • medications e.g., antibacterial agents, anticancer agents, salicylates, etc.
  • acoustic neuroma e.g., chronic otitis media, otitis media with effusion, etc.
  • head trauma e.g.
  • the subject for treatment and/or prevention of hearing impairment is an animal, generally a mammal, such as a human, a non-human primate (e.g., a monkey, a gibbon, a chimpanzee, an orangutan, or a macaque), a companion animal (e.g., a dog or a cat), a livestock animal (e.g., a horse, a cow, a goat, a sheep, or a pig), or a laboratory animal (e.g., a mouse, a rat, a rabbit, or a guinea pig), preferably a human.
  • a mammal such as a human, a non-human primate (e.g., a monkey, a gibbon, a chimpanzee, an orangutan, or a macaque), a companion animal (e.g., a dog or a cat), a livestock animal (e.g., a horse, a cow,
  • the age of the human subject is not limited, but may be, for example, middle-aged or elderly, specifically, 50 years or older, 55 years or older, 60 years or older, 65 years or older, 70 years or older, or 75 years or older. In one embodiment, the subject does not suffer from Meniere's disease.
  • compositions of the present disclosure can maintain and/or improve hearing function.
  • maintaining hearing function includes maintaining hearing and preventing a decline in hearing.
  • Improving hearing function includes improving hearing, maintaining an improved state, and preventing a decline from an improved state.
  • Hearing can be measured by pure tone audiometry.
  • the subject for maintaining and/or improving hearing function is an animal, generally a mammal, such as a human, a non-human primate (e.g., a monkey, a gibbon, a chimpanzee, an orangutan, or a macaque), a companion animal (e.g., a dog or a cat), a livestock animal (e.g., a horse, a cow, a goat, a sheep, or a pig), or a laboratory animal (e.g., a mouse, a rat, a rabbit, or a guinea pig), preferably a human.
  • a mammal such as a human, a non-human primate (e.g., a monkey, a gibbon, a chimpanzee, an orangutan, or a macaque), a companion animal (e.g., a dog or a cat), a livestock animal (e.g., a horse, a cow, a
  • the age of the human subject is not limited, but may be, for example, middle-aged or elderly, specifically, 50 years or older, 55 years or older, 60 years or older, 65 years or older, 70 years or older, or 75 years or older.
  • the subject may or may not have a hearing impairment. In one embodiment, the subject is not affected by Meniere's disease.
  • the composition of the present disclosure may be a pharmaceutical composition or a quasi-drug composition.
  • the asparagus extract can be prepared in a conventional manner into dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, syrups, injections, and the like.
  • excipients, binders, lubricants, colorants, disintegrants, thickeners, preservatives, stabilizers, pH adjusters, and the like that are commonly used in pharmaceuticals can be added.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition or quasi-drug composition is not particularly limited, and may be, for example, oral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration, intradermal administration, or sublingual administration, with oral administration being preferred.
  • the composition of the present disclosure may also be a food composition.
  • the food composition may be in the form of a typical processed food, for example, a solid food or a food to be consumed as a liquid such as a beverage, a drink, a powdered beverage, or a soup.
  • the food composition may be consumed as, for example, juice, confectionery, jelly, tablet, dressing, seasoning, or the like.
  • the food composition may be produced by processing the asparagus extract into a form suitable for consumption, such as granules, tablets, capsules, gels, creams, pastes, suspensions, aqueous solutions, emulsions, or powders, by a conventional method.
  • excipients such as binders, lubricants, colorants, disintegrants, thickeners, preservatives, stabilizers, pH adjusters, and the like that are commonly used in foods may also be added.
  • sugars, sugar alcohols, salts, fats and oils, amino acids, organic acids, glycerin, and the like may also be added to improve the taste.
  • the asparagus extract may also be added to an existing food, and the base food is not particularly limited.
  • Health functional foods include, for example, foods for specified health uses, foods with nutrient functions, and foods with functional claims.
  • Health functional foods may be labeled as being used for purposes such as maintaining and/or improving hearing function. The labeling may be directly on the packaging, containers, labels, tags, and attached documents that accompany the product, or indirectly through advertising and promotional activities.
  • Dietary supplements include, for example, nutritional supplements and health supplements.
  • the dosage and administration method, or the amount and method of ingestion of the composition are not particularly limited. They can be set taking into consideration the subject's sex, age, weight, overall health condition, pathology, etc.
  • the dosage or intake of the composition of the present disclosure can be about 50 mg to 2000 mg, about 50 mg to 1350 mg, about 100 mg to 1000 mg, about 100 mg to 500 mg, about 100 mg to 300 mg, about 100 mg to 200 mg, about 110 to 190 mg, about 120 to 180 mg, about 130 to 170 mg, about 140 to 160 mg, or about 145 to 155 mg of asparagus extract administered or ingested per day, for example, about 150 mg.
  • the dosage or intake amount of asparagus extract per day may be contained in one composition, or may be distributed among multiple compositions administered or ingested per day.
  • compositions of the present disclosure may be administered or ingested once or multiple times. When administered or ingested multiple times, for example, they may be administered or ingested once to several times a day, for example, once, twice or three times a day, daily or every few days, for example, every 1, 2, 3 or 7 days.
  • the period of administration or ingestion is not limited, and for example, they may be administered or ingested continuously for 1 week or more, preferably 4 weeks or more, more preferably 8 weeks or more. There may be periods during which administration or ingestion is discontinued.
  • the compositions of the present disclosure are administered or ingested for at least 8 weeks. In some embodiments, the compositions of the present disclosure are administered or ingested daily.
  • compositions of the present disclosure may be used alone or in combination with one or more additional ingredients.
  • “Combining” ingredients means not only the use of a dosage form containing all of the ingredients and the use of a combination of dosage forms containing each ingredient separately, but also the administration or ingestion of each ingredient simultaneously or with a delay between any of the ingredients, so long as they are used for the same purpose.
  • Two or more additional ingredients may also be used in combination.
  • a composition containing one or more additional ingredients in addition to asparagus extract may be used.
  • Ingredients suitable for combination include diuretics, vasodilators, vitamins, steroids, anti-vertigo agents, ginkgo leaf extract, bee larvae extract, and herbal medicines.
  • non-pharmacological medical interventions such as tinnitus retraining therapy, use of hearing aids, and cochlear implant surgery, may also be performed.
  • a method for treating and/or preventing hearing impairment comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an asparagus extract.
  • an asparagus extract is provided for treating and/or preventing hearing loss.
  • a use of an asparagus extract for treating and/or preventing hearing loss is provided.
  • a method of maintaining and/or improving hearing function comprising administering to a subject in need thereof an asparagus extract.
  • an asparagus extract is provided for maintaining and/or improving hearing function.
  • a use of an asparagus extract for maintaining and/or improving hearing function is provided.
  • a composition for treating and/or preventing hearing impairment comprising an asparagus extract.
  • the composition described in item 1 wherein the hearing impairment is hearing loss or tinnitus.
  • the composition described in item 1, wherein the hearing impairment is age-related hearing loss, noise-induced hearing loss, or tinnitus.
  • the composition according to any one of items 1 to 3, wherein the hearing impairment is age-related hearing loss.
  • the composition according to any one of items 1 to 3, wherein the hearing impairment is tinnitus.
  • the composition described in paragraph 5 wherein the tinnitus is classified as mild or moderate in the Tinnitus Harm Index (THI).
  • a composition for maintaining and/or improving hearing function comprising an asparagus extract.
  • the composition according to any one of claims 1 to 10 wherein the asparagus extract is produced by a method including subjecting asparagus to a hot water extraction treatment.
  • the composition described in item 11, wherein the method further comprises enzymatically treating the product of the hot water extraction treatment.
  • the asparagus extract prepared by the following method was used: 1430 L of water was added to chopped green asparagus stalks (fresh weight 1100 kg), and autoclaved (121 ° C, 45 min) for the purpose of hot water extraction treatment. After cooling to 55 ° C, 16.5 kg of cellulase (sucrase C, Mitsubishi Chemical Corporation) was added and enzyme treatment was performed at 58 ° C for 1 hour. After further cooling to 45 ° C, 11 kg of pectinase (Maceroteam A, Yakult Pharmaceutical Industry Co., Ltd.) was added and enzyme treatment was performed at 48 ° C for 24 hours.
  • the enzyme was inactivated by heat treatment (100 ° C, 20 min), centrifuged with a centrifuge, and then concentrated with a concentrator to recover 320 kg of concentrate. 50 kg of excipient (Pinex, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) was added to this concentrate and autoclaved (121 ° C, 45 min). Then, 125 kg of asparagus extract was obtained by spray drying.
  • mice Ten-week-old male C57BL/6J mice (SPF) (Charles River Japan Co., Ltd.) were used (12 mice/course). The first course was a 5-day pre-breeding period, the second course was a 6-day pre-breeding period, and the third course was a 7-day pre-breeding period. During this period, the body weight was measured three times, the general condition was observed once a day, and an ABR test was performed once. Animals that showed no abnormalities in body weight transition, auditory brainstem response (ABR) test, or general condition were used for grouping.
  • the two animals with the highest total sound pressure thresholds at 16, 24, and 32 kHz in the ABR test on the final day of the preliminary breeding period were excluded (if there were three or more, they were excluded in order of highest sound pressure threshold at 32 kHz), and then the animals were randomly selected and divided into groups so that the mean and variance of body weight in each group was approximately equal.
  • feed (CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.) was placed in the feeder and the animals were allowed to consume it ad libitum.
  • control feed Group 1: CRF-1
  • test feed Group 2: CRF-1 containing 0.26% asparagus extract
  • Asparagus is known to contain aspartic acid, which acts as a neurotransmitter, but CRF-1 contains 1.93 g/100 g of aspartic acid, and the amount of aspartic acid contained in the asparagus extract of the present invention is small, so the amount of aspartic acid hardly changes even when 0.26% asparagus extract is added to CRF-1.
  • the feed in the feeder was replaced with new feed at least once a week.
  • the administration period was 12 weeks (85 days). The general condition was observed once every morning.
  • ABR test was performed before administration (12 weeks old), and 8 and 12 weeks after administration (20 and 24 weeks old).
  • a mixed anesthetic [ketamine hydrochloride (75 mg/kg) and xylazine hydrochloride (10 mg/kg)] was administered subcutaneously to the back (administration volume: 2 mL/kg) using a polypropylene disposable syringe (Terumo Corporation) equipped with a 25G needle (Terumo Corporation). After anesthesia, a relevant electrode was attached near the outer ear of the ear (right ear), an indifferent electrode was attached subcutaneously to the top of the head, and an earth electrode was attached subcutaneously to the back of the neck.
  • the potential of the ABR was induced from the electrodes to a biopotential amplifier (model: ER-1, Cygnus Technology Inc.) and recorded in a data recording and analysis system (PowerLab, Sampling software: LabChart ver.8, ADInstruments) (recording conditions: Sampling time: 10 ms, Sampling rate: 40 kHz, Bandpass filter: 1-3000 Hz, summation count: 500 times).
  • a coupler type speaker (model: ES1spc, Bio Research Center Co., Ltd.) was inserted into the right ear canal and sound stimuli were applied from a TDT sound system (ZBus for system3, Tucker-Davis Technologies Inc.) (sound pressure range: 10-90 dB, sound type: 16, 24 and 32 kHz tone burst).
  • a 90 dB sound stimulus was applied to record the ABR.
  • the sound pressure was appropriately changed, and the maximum sound pressure at which the ABR waveform disappeared and the minimum sound pressure at which the ABR waveform was detected were confirmed in 5 dB increments.
  • the minimum sound pressure at which the ABR waveform was detected was taken as the sound pressure threshold (ABR thresholds; dB SPL).
  • the sound pressure threshold was taken as 95 dB SPL.
  • THI Tinitus Handicap Inventory
  • test food group consumed 1.84 g of a granular food containing 150 mg of asparagus extract
  • placebo group consumed 1.84 g of a granular food in which the asparagus extract had been replaced with cornstarch, caramel coloring, and dextrin, once a day for eight weeks.
  • these foods contained sweeteners, acidulants, flavorings, and silicon oxide.
  • THI-J was administered before ingestion of the test food, and 4 and 8 weeks after the start of ingestion, and the state of tinnitus was evaluated by the total score.
  • the results are shown in Figure 2.
  • Figure 2 shows the mean ⁇ SEM of the total scores in the test food group and the placebo group. Analysis was performed using a general linear mixed model (fixed values: group, time point, interaction between group and time point, covariate: baseline value) ( ** : p ⁇ 0.01).
  • the THI is a questionnaire used worldwide to test the burden of tinnitus, and the Japanese translated version has been verified for validity and reliability (Wakabayashi S, et al., 2020, supra). The higher the THI score, the greater the degree of tinnitus distress, with 18-36 being considered mild, 38-56 being moderate, and 58-100 being severe. It is known that the minimum change in the THI total score to be considered clinically improved is 6 to 7 points (Japan Audiological Society, Tinnitus Management Guidelines 2019, Kanehara Publishing, pp.
  • test food group was the only group in which the change in the THI-J total score from before to after intervention exceeded 7 points, and the between-group difference after 8 weeks of intake exceeded 7 points, so this significant difference between groups is clinically meaningful.
  • the present disclosure relates to the treatment and/or prevention of hearing impairment, or the maintenance and/or improvement of hearing function, and may be used in the medical or food fields.

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Abstract

アスパラガス抽出物を含む、聴覚障害の処置および／または予防のための組成物、または、アスパラガス抽出物を含む、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物を提供する。

Description

聴覚障害の処置および／または予防のための組成物
　本特許出願は、日本国特許出願第２０２３－１０４１４９号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
　本開示は、聴覚障害を処置および／または予防するための組成物、または、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物に関するものである。
　世界保健機関（ＷＨＯ）は、音楽鑑賞などの目的で強大音に曝露されることにより、１０億人を超える若年者が騒音性難聴のリスクにさらされていると報告している。加齢性難聴は認知症の大きなリスク因子であると考えられており、難聴対策は認知症対策としても重要である。騒音性および加齢性難聴は、騒音や老化によって内耳の有毛細胞が少しずつ障害を受けて生じると考えられている。有毛細胞の再生は困難なため、難聴の治療は難しく、日々の生活における予防が求められている。耳鳴は、音刺激がないにも拘わらず音を知覚する感覚異常であり、耳鳴とその関連症状による心理的負担は大きい。耳鳴の誘引因子の１つとして難聴があると考えられている。
　アスパラガスは、多くの国で生産および消費される野菜であり、種々の生理活性を有することが見出されている。例えば、アスパラガス茎抽出物が、各種の疲労（肉体的疲労、精神的ストレスによる疲労等）に対する予防および回復効果、脳機能改善効果を有すること、アスパラガス擬葉抽出物が自律神経調整効果を有することが知られている。特許文献１には、アスパラガス熱水加熱処理物由来のヒドロキシメチルフルフラール誘導体が優れたＨＳＰ誘導活性、抗ストレス効果及び自律神経調節効果を有することが記載されている。しかしながら、聴覚障害または聴覚機能に対するアスパラガス抽出物の効果は知られていない。
国際公開第２０１３／０９４６７６号パンフレット
　本開示は、聴覚障害の処置および／または予防方法、または、聴覚機能の維持および／または改善方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、アスパラガス抽出物が難聴および耳鳴の改善に有効であることを見出した。
　従って、ある態様では、本開示は、アスパラガス抽出物を含む、聴覚障害を処置および／または予防するための組成物を提供する。
　別の態様では、本開示は、アスパラガス抽出物を含む、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物を提供する。
　本開示により、聴覚障害を処置および／または予防するための、または、聴覚機能を維持および／または改善するための新たな手段が提供される。
コントロール飼料またはアスパラガス抽出物を含有する被験飼料を与えたマウス加齢性難聴モデルに、３２ｋＨｚの音刺激を与えてＡＢＲ検査をした結果を示す。 アスパラガス抽出物の摂取が健常者の耳鳴に与える影響を調べた臨床試験における、アスパラガス抽出物群およびプラセボ群のＴＨＩ合計得点を示す。
　特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
　本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±１０％の範囲を含むことを意図する。例えば、「約２０」は、「１８～２２」を含むものとする。数値の範囲は、両端点の間のすべての数値および両端点の数値を含む。範囲に関する「約」は、その範囲の両端点に適用される。従って、例えば、「約２０～３０」は、「１８～３３」を含むものとする。
　本開示のアスパラガス抽出物は、アスパラガスを熱水抽出処理し、残渣を除去した液体に含まれるアスパラガス由来成分の混合物である。アスパラガス抽出物の原料は、好ましくは、アスパラガス（Asparagus officinalis）の茎部（アスパラガス茎）であり、若い茎および葉を含む。アスパラガス茎は、食用アスパラガスの収穫、運搬または販売の効率化などの都合で廃棄される切り下部分を用いてもよい。また、アスパラガス抽出物の原料は、例えば、生のアスパラガスであってもよく、アスパラガスを乾燥させたものであってもよく、アスパラガスを乾燥させ粉末化したものであってもよい。アスパラガスの例には、グリーンアスパラガス、ホワイトアスパラガス、ムラサキアスパラガスが含まれ、好ましくはグリーンアスパラガスである。アスパラガスの産地は特に限定されない。
　本開示のアスパラガス抽出物の製造方法は、アスパラガスを熱水抽出処理する工程を含む。「熱水抽出処理する」とは、原料を熱水中で加熱することにより、原料に含まれる成分を水中に抽出することを意味する。アスパラガスを熱水抽出処理する工程は、例えば、アスパラガスに１～５０倍量の水を加え、２０～１８０分間、熱水中で加熱することにより行われる。この際の温度は、例えば、５０～３００℃が好ましい。大気圧下で熱水抽出処理を行う場合には、例えば、９０℃以上の温度が好ましい。なお、加圧下で熱水抽出処理を行ってもよく、例えば、０．１～０．２ＭＰａの圧力（オートクレーブを用いる場合には、例えば、０．１２ＭＰａ）が好ましい。
　本開示のアスパラガス抽出物の製造方法は、熱水抽出処理する工程の効率を高める目的で、下記に例示される付加的な工程をさらに含んでもよい。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理前における、アスパラガスを細断する工程が挙げられ得る。アスパラガスを、例えば、０．１～１０ｃｍ程度の大きさに細断することができる。細断においては、例えば、ナイフ、カッター等を用いて手作業で行ってもよいし、細断機、ミル等の機械を用いてもよい。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理前における、アスパラガスを圧搾する工程が挙げられ得る。アスパラガスを、例えば、圧搾機を用いて圧搾することができる。
　付加的な工程として、例えば、植物組織を崩壊させる等の目的のために、熱水抽出処理する工程の前または後に、酵素処理する工程が挙げられる。酵素処理することで、熱水抽出処理する工程の効率をより高めることができる。例えば、アスパラガス中の繊維質、ペクチン等を効率的に分解させる目的で、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ、プルラナーゼ等の酵素、またはこれらの酵素の２もしくは３以上の組み合わせが好適に用いられる。酵素処理する工程においては、用いる酵素に対して最も適する添加量、温度及び反応時間が選択され得る。セルラーゼを用いる場合、例えば、０．１～５％（ｗ／ｗ）のセルラーゼ添加量にて、３０～６０℃の温度で、１～７２時間、酵素処理を行うことができる。ペクチナーゼを用いる場合、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｗ）のペクチナーゼ添加量にて、３０～６０℃の温度で、１～７２時間、酵素処理を行うことができる。酵素処理する工程は、熱水抽出処理する工程の前に行ってもよいし、熱水抽出処理する工程の後に行ってもよい。熱水抽出処理する工程の後にセルラーゼおよび／またはペクチナーゼにより酵素処理することが好ましい。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理後における、残渣を機械的に粉砕する工程が挙げられる。粉砕においては、例えば、ミル、ミキサー等の機械を用いてもよい。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理後における、遠心分離または濾過する工程が挙げられる。これらの工程をさらに含むことで、効率的に残渣を除去して加熱処理液を得ることができる。遠心分離は、例えば、回転数３，０００～７，０００ｒｐｍ、４～５０℃で行われ得る。濾過においては、例えば、市販の濾紙、濾布等が用いられ得る。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理後における、得られた加熱処理液を減圧下で濃縮する工程が挙げられる。濃縮は、例えば、エバポレーター等を用いて行うことができる。
　付加的な工程として、例えば、熱水抽出処理後における、加熱処理液を噴霧乾燥または凍結乾燥させる工程が挙げられる。噴霧乾燥は、例えば、排風温度７０～９０℃、チャンバー温度８０～１００℃で行われ得る。噴霧乾燥または凍結乾燥に先立ち、加熱処理液に賦形剤を加えてもよい。賦形剤の例には、デンプン、デンプン分解物、デキストリン、マルトデキストリン、マルトオリゴ糖、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、白糖が含まれる。噴霧乾燥または凍結乾燥に続いて、生成物を篩過してもよい。
　ある実施態様では、アスパラガス抽出物の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）アスパラガスを熱水抽出処理し、熱水抽出処理物を得る工程、
（２）熱水抽出処理物を酵素処理し、酵素処理物を得る工程、
（３）酵素処理物から残渣を除去し、酵素処理液を得る工程、
（４）酵素処理液を濃縮、噴霧乾燥および／または凍結乾燥し、アスパラガス抽出物を得る工程。
　ある実施態様では、アスパラガス抽出物の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）アスパラガスを酵素処理し、酵素処理物を得る工程、
（２）酵素処理物を熱水抽出処理し、熱水抽出処理物を得る工程、
（３）熱水抽出処理物から残渣を除去し、加熱処理液を得る工程、
（４）加熱処理液を濃縮、噴霧乾燥および／または凍結乾燥し、アスパラガス抽出物を得る工程。
　アスパラガス抽出物の製造方法について、以下に例示する。
製法例１：アスパラガス茎を０．１～１０ｃｍ程度に細断し、水を１～５０倍量加える。５０～１００℃で、または１２１℃の加圧下で、２０～１８０分間熱水抽出処理を行う。放冷後、０．１～５％（ｗ／ｗ）のセルラーゼを添加し、３０～６０℃で、１～７２時間、酵素処理を行う。残渣を機械的に粉砕し、回転数３，０００～７，０００ｒｐｍ、４～５０℃で遠心分離を行うことで上清を得る。該上清を排風温度７０～９０℃、チャンバー温度８０～１００℃で噴霧乾燥する。
製法例２：アスパラガス茎を０．１～１０ｃｍ程度に細断し、水を１～５０倍量加える。５０～１００℃で、または１２１℃の加圧下で、２０～１８０分間熱水抽出処理を行う。放冷後、０．１～５％（ｗ／ｗ）のセルラーゼを添加し、３０～６０℃で、１～７２時間、酵素処理を行う。０．１～１０％（ｗ／ｗ）のペクチナーゼを添加し、３０～６０℃で、１～７２時間、酵素処理を行う。熱処理にて酵素を失活させる。回転数３，０００～７，０００ｒｐｍ、４～５０℃で遠心分離を行うことで上清を得る。上清を濃縮し、賦形剤を添加し、加圧滅菌する。排風温度７０～９０℃、チャンバー温度８０～１００℃で噴霧乾燥するか、または、凍結乾燥する。
製法例３：アスパラガス茎の乾燥物を粉末化し、水を１～５０倍量加える。５０～１００℃で、または１２１℃の加圧下で、２０～１８０分間熱水抽出処理を行う。放冷後、０．１～５％（ｗ／ｗ）のセルラーゼおよび０．１～１０％（ｗ／ｗ）のペクチナーゼを添加し、３０～６０℃で、１～７２時間、酵素処理を行う。熱処理にて酵素を失活させる。回転数３，０００～７，０００ｒｐｍ、４～５０℃で遠心分離を行うことで上清を得る。上清を濃縮し、賦形剤を添加し、加圧滅菌する。排風温度７０～９０℃、チャンバー温度８０～１００℃で噴霧乾燥するか、または、凍結乾燥する。
　典型的には、アスパラガス抽出物に含まれるアスパラギン酸は、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、０．３％または０．２５％以下である。
　後述の実施例で示される通り、本開示の組成物は、聴覚障害を処置および／または予防できる。本開示において、聴覚障害には、難聴および耳鳴が含まれる。ある実施態様では、聴覚障害は他の疾患、例えばメニエール病に伴うものではない。
　難聴は、最も一般的な感覚器障害の１つであり、聴力の低下を特徴とする。難聴は、加齢性難聴、騒音性難聴および薬剤性難聴を含み、特に加齢性難聴である。騒音性難聴の例には、音響性難聴および職業性難聴が含まれる。難聴は、純音聴力検査、語音聴力検査、単語認識スコア、ティンパノメトリー、アブミ骨筋反射などの検査により診断し得る。
　耳鳴は、音刺激がない状況での音の知覚である。耳鳴は、例えば、耳鳴苦痛度質問票（ＴＨＩ）により評価し得る。ＴＨＩの質問は２５項目からなり、被験者は各項目について「よくある（４点）」「たまにある（２点）」「ない（０点）」の中から回答を選択し、合計得点により耳鳴の苦痛度を判定する。ＴＨＩの原版は英語であり、日本語を含む複数の言語に翻訳され、妥当性と信頼性が検証されている。ＴＨＩスコアが高いほど耳鳴の苦痛度が高いとされ、１８～３６点で軽度、３８～５６点で中等度、５８～１００点で重度の苦痛度と判定される。ある実施態様では、耳鳴は、ＴＨＩにおいて軽度または中等度と判定される耳鳴である。
　本明細書で使用されるとき、「処置する」または「処置」は、聴覚障害を有する対象において、聴覚障害の進行を遅延または停止させること、および／または、聴覚障害を軽減、緩和、改善または除去することを意味する。
　本開示において、「予防する」または「予防」は、対象において、特に、聴覚障害を発症する可能性があるが、未だ発症していない対象において、聴覚障害の発症を防止すること、または、聴覚障害を発症する可能性を低減することを意味する。聴覚障害を発症する可能性があるが、未だ発症していない対象には、聴覚障害のリスク因子を有する対象が含まれる。聴覚障害のリスク因子には、例えば、高齢（例えば、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上または７５歳以上）、騒音または大音量への暴露、気圧変化、ストレス、耳垢の蓄積、内耳の血流障害、ウイルス感染、薬剤（抗菌剤、抗がん剤、サリチル酸系薬剤など）、聴神経腫瘍、中耳炎（慢性中耳炎、滲出性中耳炎など）、頭部外傷、自己免疫疾患、遺伝が含まれる。
　聴覚障害の処置および／または予防の対象は、動物、一般には、哺乳動物、例えばヒト、非ヒト霊長動物（例えば、サル、テナガザル、チンパンジー、オランウータンまたはマカクザル）、コンパニオン動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジまたはブタ）または実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット）であり、好ましくはヒトである。ヒト対象の年齢は限定されないが、例えば中高齢期、具体的には、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上または７５歳以上であり得る。ある実施態様では、対象はメニエール病に罹患していない。
　後述の実施例で示される通り、本開示の組成物は、聴覚機能を維持および／または改善できる。本開示において、聴覚機能の維持には、聴力の維持および低下抑制が含まれる。聴覚機能の改善には、聴力の改善、改善状態の維持および改善状態からの低下抑制が含まれる。聴力は、純音聴力検査により測定され得る。
　聴覚機能の維持および／または改善の対象は、動物、一般には、哺乳動物、例えばヒト、非ヒト霊長動物（例えば、サル、テナガザル、チンパンジー、オランウータンまたはマカクザル）、コンパニオン動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジまたはブタ）または実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット）であり、好ましくはヒトである。ヒト対象の年齢は限定されないが、例えば中高齢期、具体的には、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上または７５歳以上であり得る。対象は、聴覚障害があってもなくてもよい。ある実施態様では、対象はメニエール病に罹患していない。
　本開示の組成物は、医薬組成物または医薬部外品組成物であり得る。アスパラガス抽出物を、常法により、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の剤型に調製することができる。また、医薬品中に通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、増粘剤、保存剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を添加することができる。医薬組成物または医薬部外品組成物の投与方法は特に限定されず、例えば、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与または舌下投与であり、好ましくは経口投与である。
　また、本開示の組成物は、食品組成物であり得る。食品組成物は、一般的な加工食品の形態であり得、例えば、固形の食品、または、飲料、ドリンク剤、粉末飲料、スープなどの液体として飲食される食品とし得る。食品組成物は、例えば、ジュース、菓子、ゼリー、タブレット、ドレッシング、調味料等として飲食し得る。食品組成物は、アスパラガス抽出物を、常法により、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ゲル状、クリーム状、ペースト状、懸濁液状、水溶液状、乳液状、粉末状等の飲食用に適した形態に加工することにより製造し得る。また、食品中に通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、増粘剤、保存剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。さらに、味質の改善のために、糖類、糖アルコール類、塩類、油脂類、アミノ酸類、有機酸類、グリセリン等を添加してもよい。既存の食品にアスパラガス抽出物を含有させてもよく、ベースとなる食品は特に限定されない。
　また、このような食品を、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントとして提供してもよい。保健機能食品には、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品および機能性表示食品が含まれる。保健機能食品には、聴覚機能の維持および／または改善などの用途に用いるものであるという表示を付すことができる。表示は、製品に付随するパッケージ、容器、ラベル、タグ、添付書類などに直接的にしてもよく、広告宣伝活動を通じて間接的にしてもよい。ダイエタリーサプリメントには、例えば、栄養補助食品および健康補助食品が含まれる。
　組成物の投与量および投与方法、または、摂取量および摂取方法は、特に限定されない。対象の性別、年齢、体重、全身的な健康状態、病態等を勘案して設定することができる。例えば、本開示の組成物の投与量または摂取量は、１日当たり、アスパラガス抽出物約５０ｍｇ～２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～１３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～３００ｍｇ、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、約１１０～１９０ｍｇ、約１２０～１８０ｍｇ、約１３０～１７０ｍｇ、約１４０～１６０ｍｇまたは約１４５～１５５ｍｇが投与または摂取される量とすることができ、例えば約１５０ｍｇである。１日当たりの投与量または摂取量のアスパラガス抽出物が１個の組成物に含まれてもよく、１日に投与または摂取される複数の組成物に分散して含まれてもよい。
　本開示の組成物は、単回または複数回、投与または摂取し得る。複数回投与または摂取する場合、例えば、１日１回～数回、例えば、１日１回、２回または３回の頻度で、毎日または数日おきに、例えば、１日、２日、３日または７日おきに、投与または摂取し得る。投与または摂取の期間は制限されず、例えば、１週間以上、好ましくは４週間以上、より好ましくは８週間以上、続けて投与または摂取することができる。投与または摂取を中断する期間があってもよい。ある実施態様では、本開示の組成物を、少なくとも８週間にわたって投与または摂取する。ある実施態様では、本開示の組成物を毎日投与または摂取する。
　本開示の組成物は、単独で使用してもよく、または、１種またはそれ以上のさらなる成分と併用してもよい。成分を「併用する」ことは、全成分を含有する剤形の使用および各成分を別個に含有する剤形の組合せの使用のみならず、それらが同じ目的で使用される限り、各成分を同時に、または、いずれかの成分を遅延して投与または摂取することも意味する。２種またはそれ以上のさらなる成分を併用することも可能である。例えば、アスパラガス抽出物に加えて、１種またはそれ以上のさらなる成分を含む組成物を使用し得る。併用に適する成分には、利尿剤、血管拡張剤、ビタミン剤、ステロイド剤、抗めまい剤、イチョウ葉エキス、蜂の子エキス、漢方薬が含まれる。
　アスパラガス抽出物の投与または摂取に加えて、薬物療法以外の医療行為、例えば、耳鳴再訓練療法、補聴器の使用、人工内耳手術などを実施することもできる。
　ある態様では、聴覚障害の処置および／または予防を必要としている対象に、有効量のアスパラガス抽出物を投与することを含む、聴覚障害の処置および／または予防方法が提供される。
　ある態様では、聴覚障害を処置および／または予防するための、アスパラガス抽出物が提供される。
　ある態様では、聴覚障害を処置および／または予防するための、アスパラガス抽出物の使用が提供される。
　ある態様では、聴覚障害を処置および／または予防するための組成物の製造における、アスパラガス抽出物の使用が提供される。
　ある態様では、聴覚機能の維持および／または改善を必要としている対象にアスパラガス抽出物を摂取させることを含む、聴覚機能の維持および／または改善方法が提供される。
　ある態様では、聴覚機能を維持および／または改善するためのアスパラガス抽出物が提供される。
　ある態様では、聴覚機能を維持および／または改善するためのアスパラガス抽出物の使用が提供される。
　ある態様では、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物の製造における、アスパラガス抽出物の使用が提供される。
　例えば、下記の実施態様が提供される。
［１］アスパラガス抽出物を含む、聴覚障害の処置および／または予防のための組成物。
［２］聴覚障害が難聴または耳鳴である、第１項に記載の組成物。
［３］聴覚障害が加齢性難聴、騒音性難聴または耳鳴である、第１項に記載の組成物。
［４］聴覚障害が加齢性難聴である、第１項～第３項のいずれかに記載の組成物。
［５］聴覚障害が耳鳴である、第１項～第３項のいずれかに記載の組成物。
［６］耳鳴が耳鳴苦痛度質問票（ＴＨＩ）において軽度または中等度と分類される耳鳴である、第５項に記載の組成物。
［７］アスパラガス抽出物を含む、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物。
［８］医薬組成物、医薬部外品組成物または食品組成物である、第１項～第７項のいずれかに記載の組成物。
［９］１日に５０ｍｇ～２０００ｍｇのアスパラガス抽出物が摂取される、第１項～第８項のいずれかに記載の組成物。
［１０］少なくとも８週間にわたって毎日摂取される、第１項～第９項のいずれかに記載の組成物。
［１１］アスパラガス抽出物が、アスパラガスを熱水抽出処理すること含む製法により製造されたものである、第１項～第１０項のいずれかに記載の組成物。
［１２］製法が、熱水抽出処理の産物を酵素処理することをさらに含む、第１１項に記載の組成物。
［１３］アスパラガス抽出物がアスパラガス茎抽出物である、第１項～第１２項のいずれかに記載の組成物。
アスパラガス抽出物の製造
　以下の方法で製造したアスパラガス抽出物を使用した：細断したグリーンアスパラガス茎（新鮮重１１００ｋｇ）に水１４３０Ｌを加え、熱水抽出処理する目的で、加圧滅菌（１２１℃、４５分）を行った。５５℃まで放冷後、セルラーゼ（スクラーゼＣ、三菱ケミカル株式会社）１６．５ｋｇを添加して５８℃で１時間酵素処理を行った。更に４５℃まで放冷後、ペクチナーゼ（マセロチームＡ、ヤクルト薬品工業株式会社）１１ｋｇを添加し、４８℃で２４時間酵素処理を行った。その後、熱処理にて酵素を失活させ（１００℃、２０分）、遠心分離機により遠心分離した後、濃縮機により濃縮し、濃縮液３２０ｋｇを回収した。この濃縮液に賦形剤（パインデックス、松谷化学工業株式会社）５０ｋｇを添加し、加圧滅菌（１２１℃、４５分）した。その後、スプレードライによりアスパラガス抽出物１２５ｋｇを得た。
マウス加齢性難聴モデルを用いた聴力改善効果の検討
　１０週齢オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＳＰＦ）（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した（１２匹／クール）。第１クールは５日間、第２クールは６日間、第３クールは７日間の予備飼育期間を設けた。この間に体重測定を３回、一般状態の観察を１日１回、ＡＢＲ検査を１回行い、体重推移、聴性脳幹反応（ＡＢＲ）検査及び一般状態に異常が認められない動物を群分けに使用した。
　クールごとに予備飼育期間終了日のＡＢＲ検査で１６、２４及び３２ｋＨｚの音圧閾値の総和が最も高い２例（３例以上の場合は３２ｋＨｚの音圧閾値の高い順に除外）を除外した後、無作為抽出法により、各群の体重の平均と分散がほぼ等しくなるように群分けした。
　動物入手日から群分けまで、飼料（ＣＲＦ－１、オリエンタル酵母工業株式会社）を給餌器に入れ、自由に摂取させた。群分け以降は、コントロール飼料（第１群：ＣＲＦ－１）、被験飼料（第２群：０．２６％アスパラガス抽出物を含有するＣＲＦ－１）を給餌器に入れ、自由に摂取させた。アスパラガスは神経伝達物質として作用するアスパラギン酸を含むことが知られているが、ＣＲＦ－１は１．９３ｇ／１００ｇのアスパラギン酸を含有し、本発明のアスパラガス抽出物に含まれるアスパラギン酸は微量であるため、ＣＲＦ－１に０．２６％アスパラガス抽出物を添加してもアスパラギン酸量は殆ど変化しない。１週間に１回以上の頻度で給餌器内の飼料を新しい飼料に交換した。投与期間は１２週間（８５日間）であった。毎日午前中に１回、一般状態を観察した。
聴性脳幹反応（ＡＢＲ）検査
　ＡＢＲ検査は、投与前（１２週齢）、投与８及び１２週（２０及び２４週齢）に行った。２５Ｇ注射針（テルモ株式会社）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）を用いて、混合麻酔薬［ケタミン塩酸塩（７５ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）］を背部に皮下投与（投与液量：２ｍＬ／ｋｇ）した。麻酔後、関電極を検耳（右耳）の外耳付近、不関電極を頭頂部皮下、アース電極を頸背部皮下にそれぞれ装着した。電極からＡＢＲの電位を生体電位アンプ（モデル：ER-1、Cygnus Technology Inc.）に誘導し、データ収録・解析システム（PowerLab、Sampling soft：LabChart ver.8、ADInstruments）に記録した（記録条件：Sampling time：10 ms、Sampling rate：40 kHz、Bandpass filter：1 - 3000 Hz、加算回数５００回）。音刺激は、Coupler type speaker（モデル：ES1spc、バイオリサーチセンター株式会社）を右外耳道に挿入し、ＴＤＴ音響システム（ZBus for system3、Tucker-Davis Technologies Inc.）より与えた（音圧範囲：１０－９０ｄＢ、音の種類：１６、２４及び３２ｋＨｚのTone burst）。最初に９０ｄＢの音刺激を与えてＡＢＲを記録した。その後、音圧を適宜変更し、ＡＢＲの波形が消失する最大音圧とＡＢＲの波形が検出される最小音圧を５ｄＢ刻みで確認した。ＡＢＲの波形が検出された最小音圧を音圧閾値（ABR thresholds；dB SPL）とした。なお、９０ｄＢの音刺激でＡＢＲの波形が検出されない場合は、音圧閾値を９５ｄＢＳＰＬとした。
統計学的方法
　群ごとの各時点における音圧閾値について平均値及び標準誤差を算出した。音圧閾値の有意差検定は、コントロール群のＰｒｅと投与６週及び１２週の間でWilcoxonの符号付順位和検定を行い、加齢性に難聴が生じていることを確認した。さらに、コントロール群と被験飼料群の間で時点ごとにWilcoxonの順位和検定を行った。有意水準は５％とした。有意差検定は、市販の統計プログラム（SASシステム、SAS Institute Japan株式会社）を用いて行った（＊＊：ｐ＜０．０１）。
　ＡＢＲ検査の結果を図１に示す。３２ｋＨｚの音刺激を与えた場合、コントロール群では加齢に伴い聴力が低下したが、被験飼料群では聴力の維持が認められた。この結果は、アスパラガス抽出物が加齢性難聴の予防および処置に有効であることを示唆する。
アスパラガス抽出物の摂取が健常者の耳鳴に与える影響
　無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験により、アスパラガス抽出物の摂取が健常な成人男女の耳鳴に及ぼす影響について検討した。
　耳鳴の自覚症状があり、日本語版ＴＨＩ（Tinnitus Handicap Inventory; THI-J、Wakabayashi S, Oishi N, Shinden S, et al. Factor analysis and evaluation of each item of the tinnitus handicap inventory. Head Face Med. 2020;16(1):1-9）スコアが１８点以上５６点以下（軽度または中等度の耳鳴）である、２０歳以上の健康な日本人男女を本試験に組入れた。
　被験食品群（アスパラガス抽出物食群）は、アスパラガス抽出物１５０ｍｇを含む顆粒状食品１．８４ｇ、プラセボ群はアスパラガス抽出物をコーンスターチ、カラメル色素、デキストリンで置換した顆粒状食品１．８４ｇを、８週間にわたり１日１回摂取した。なお、これらの食品は、上記以外に甘味料、酸味料、香料、酸化ケイ素を含む食品であった。
　試験食品摂取前、摂取開始の４週間後および８週間後に、ＴＨＩ－Ｊを実施し、合計得点により耳鳴の状態を評価した。結果を図２に示す。図２は、被験食品群およびプラセボ群における合計得点の平均値±ＳＥＭを示す。解析は一般線形混合モデル（固定値：群、時点、群と時点の交互作用、共変量：ベースライン値）で実施した（＊＊：ｐ＜０．０１）。
　摂取８週間後検査におけるＴＨＩ－Ｊの合計得点の実測値は、被験食品群でプラセボ群よりも有意に低値を示した。ＴＨＩは耳鳴による負担を検査するために世界中で用いられている質問紙であり、日本語翻訳版は妥当性と信頼性が検証されている（Wakabayashi S, et al., 2020, 前出）。ＴＨＩスコアが高いほど耳鳴の苦痛度が高いとされ、１８～３６点で軽度、３８～５６点で中等度、５８～１００点で重度と判断される。ＴＨＩの合計得点では臨床的に改善したと判定する最小の変化は６点ないし７点であることが知られている（日本聴覚医学会、耳鳴診療ガイドライン 2019年版、金原出版、7-61頁；Zeman F, Koller M, Figueiredo R, et al. Tinnitus Handicap Inventory for Evaluating Treatment Effects. Otolaryngol Neck Surg. 2011;145(2):282-7）。摂取８週間後のＴＨＩ－Ｊの合計得点の実測値の群間差は－１０．９点（９５％ＣＩ［－１７．７、－４．２］）であり、介入前後の変化量は被験食品群が－１４．８±１２．８点、プラセボ群が－３．９±１０．５点、群間差が－１０．９点（９５％ＣＩ［－１７．７、－４．２］）であった。介入前後のＴＨＩ－Ｊの合計得点の変化量が７点を超えた群は被験食品群のみであることに加え、摂取８週間後における群間差は７点を上回っていたことから、この群間有意差は臨床的に意義のある差である。この結果は、アスパラガス抽出物が耳鳴の予防および処置に有効であることを示唆する。
　本開示は、聴覚障害の処置および／または予防、または、聴覚機能の維持および／または改善に関するものであり、医療または食品の分野で利用され得る。

Claims (13)

  1. 　アスパラガス抽出物を含む、聴覚障害の処置および／または予防のための組成物。
  2. 　聴覚障害が難聴または耳鳴である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　聴覚障害が加齢性難聴、騒音性難聴または耳鳴である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　聴覚障害が加齢性難聴である、請求項１に記載の組成物。
  5. 　聴覚障害が耳鳴である、請求項１に記載の組成物。
  6. 　耳鳴が耳鳴苦痛度質問票（ＴＨＩ）において軽度または中等度と分類される耳鳴である、請求項５に記載の組成物。
  7. 　アスパラガス抽出物を含む、聴覚機能を維持および／または改善するための組成物。
  8. 　医薬組成物、医薬部外品組成物または食品組成物である、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
  9. 　１日に５０ｍｇ～２０００ｍｇのアスパラガス抽出物が摂取される、請求項１～８のいずれかに記載の組成物。
  10. 　少なくとも８週間にわたって毎日摂取される、請求項１～９のいずれかに記載の組成物。
  11. 　アスパラガス抽出物が、アスパラガスを熱水抽出処理すること含む製法により製造されたものである、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 　製法が、熱水抽出処理の産物を酵素処理することをさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
  13. 　アスパラガス抽出物がアスパラガス茎抽出物である、請求項１～１２のいずれかに記載の組成物。
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