WO2024225481A1 - Ｐｄ－１阻害薬又はｐｄ－ｌ１阻害薬によるがん免疫療法における治療応答性の向上剤 - Google Patents

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Definitions

  • This disclosure relates to a drug used to improve cancer treatment response in cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.
  • Cancer immunotherapy using PD-1 (Programmed cell death-1) inhibitors or PD-L1 (Programmed cell death 1-Ligand 1) inhibitors has been reported to be effective against various types of cancer, including malignant melanoma, lung cancer, and gastric cancer, and has become a new trend in cancer treatment.
  • PD-1/PD-L1 inhibitors cancer immunotherapy using a single agent of PD-1/PD-L1 inhibitors has the disadvantage that only about 30-40% of patients respond to treatment, and there is a risk of immune-related adverse events that are different from conventional cancer treatments. Therefore, various studies are being conducted to improve the treatment response and reduce immune-related adverse events in cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors.
  • Non-Patent Document 1 reports that aged cancer-bearing mice have a lower response to treatment with PD-1/PD-L1 inhibitor therapy than young mice, and measures to improve this are being sought.
  • Non-Patent Document 1 reports that when PD-1 inhibitor therapy was administered to aged cancer-bearing mice, organ damage occurred that was not observed in young cancer-bearing mice.
  • Non-Patent Document 2 reports that in cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors, blocking IL-6 signals can improve therapeutic response.
  • the purpose of this disclosure is to provide a drug that enhances the therapeutic effect of cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors.
  • Non-Patent Document 5 In light of this background technology, the present inventor conducted studies to develop a new cancer immunotherapy that takes into account environmental factors specific to elderly people, and found that administration of PD-1/PD-L1 inhibitors to elderly individuals causes an increase in serum IL-6 concentrations and an excessive inflammatory response.
  • the present inventor believes that one of the factors that reduces the therapeutic response to cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors is the excessive inflammatory response associated with aging, and hypothesized that a drug that can control the excessive inflammatory response associated with aging would lead to improved therapeutic response to cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors.
  • the inventors therefore conducted further intensive research and discovered a fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor as a drug that exhibits senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity. Furthermore, the inventors found that the combination of a FAAH inhibitor with cancer immunotherapy using a PD-1/PD-L1 inhibitor exhibits excellent therapeutic effects even in individuals (especially elderly individuals) that do not respond to cancer immunotherapy using a PD-1/PD-L1 inhibitor alone. They also found that combination therapy of a PD-1/PD-L1 inhibitor and a FAAH inhibitor exhibits excellent therapeutic effects even in cancers that are resistant to treatment. The present disclosure was completed through further research based on these findings.
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • the present disclosure relates to an agent for enhancing the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor, and provides the invention in the aspects described below.
  • Item 1-1 An enhancer for enhancing the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor, the enhancer comprising a FAAH inhibitor as an active ingredient.
  • Item 1-2 The enhancer according to Item 1-1, which is applied to cancer immunotherapy performed for cancer in patients aged 65 or older.
  • Item 1-3 The enhancer according to Item 1-1 or 1-2, which is applied to cancer immunotherapy performed for treatment-resistant cancer.
  • Item 1-5 The potentiator according to any one of Items 1-1 to 1-4, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical set used for cancer treatment, and provides the following aspects of the invention.
  • Item 2-1 A pharmaceutical set used for cancer treatment, The pharmaceutical set comprising a first pharmaceutical composition comprising a FAAH inhibitor and a second pharmaceutical composition comprising a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.
  • Item 2-3 The pharmaceutical set according to Item 2-1 or 2-2, which is applied to cancer immunotherapy performed for treatment-resistant cancer.
  • Item 2-4 The pharmaceutical set according to Item 2-1 or 2-2, which is applied to cancer immunotherapy performed for treatment-resistant cancer.
  • the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • Item 3-1 A method for treating cancer, comprising the step of administering a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor and a FAAH inhibitor to a cancer patient.
  • Item 3-2 The method for treating cancer according to Item 3-1, wherein the cancer patient is 65 years of age or older.
  • Item 3-3 The method for treating cancer according to Item 3-1 or 3-2, wherein the cancer patient is a treatment-resistant cancer patient.
  • Item 3-5 The method for treating cancer according to any one of Items 3-1 to 3-4, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • the present disclosure provides the following aspects of the invention relating to the use of FAAH inhibitors.
  • Item 4-1 Use of a FAAH inhibitor for the manufacture of an agent for enhancing the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.
  • Item 4-2. The use according to Item 4-1, wherein the cancer patient to be treated with the cancer immunotherapy is 65 years of age or older.
  • Item 4-3 The use according to Item 4-1 or 4-2, wherein the cancer to be treated with the cancer immunotherapy is a treatment-resistant cancer.
  • Item 4-4 Use of a FAAH inhibitor for the manufacture of an agent for enhancing the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.
  • Item 4-5 The use according to any one of Items 4-1 to 4-4, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • the present disclosure relates to FAAH inhibitors and provides the following aspects of the invention.
  • Section 5-1 FAAH inhibitors used to enhance the therapeutic effect of cancer immunotherapy with PD-1 inhibitors or PD-L1 inhibitors.
  • Item 5-2 The FAAH inhibitor according to Item 5-1, wherein the cancer patient to be treated with the cancer immunotherapy is 65 years of age or older.
  • Item 5-3 The FAAH inhibitor according to Item 5-1 or 5-2, wherein the cancer to be treated by the cancer immunotherapy is a treatment-resistant cancer.
  • the FAAH inhibitor according to any one of Items 5-1 to 5-3 wherein the FAAH inhibitor is at least one selected from the group consisting of URB597, PF-04457845, JNJ-42165279, OL-135, PF-750, PF-3845, V-158866, IPI-940, and BIA 10-2474.
  • Item 5-5 The FAAH inhibitor according to any one of Items 5-1 to 5-4, wherein the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • the therapeutic response and therapeutic effect of cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors can be improved.
  • many cancer patients are elderly, and when cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors is administered, there is a problem that excessive inflammatory responses occur, making it difficult to observe the therapeutic effect.
  • the therapeutic response of cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors can be improved and the therapeutic effect can be enhanced for elderly cancer patients.
  • the therapeutic response of cancer immunotherapy using PD-1/PD-L1 inhibitors for treatment-resistant cancers can also be improved.
  • cachexia due to tumor-associated inflammation which is often observed in cancer patients, causes an immunosuppressive effect, but according to the present disclosure, it is expected that the effect of suppressing the decline in the quality of life (QOL) of patients can be suppressed by improving the cachexia and immunosuppressive effect due to tumor-associated inflammation.
  • QOL quality of life
  • A shows the results of measuring serum IL-6 concentrations after tumor transplantation into young or aged mice (Young or Aged) and administration of anti-PD-1 antibody (Anti-PD-1 Ab) or control antibody.
  • B shows the results of measuring Il6 mRNA expression levels in tumors after tumor transplantation into wild-type aged mice (WT) or PD-1-deficient aged mice (PD-1 KO) and administration of anti-PD-1 antibody or control antibody.
  • WT wild-type aged mice
  • PD-1 KO PD-1-deficient aged mice
  • Tumors were transplanted into young or aged mice, and anti-mouse PD-1 antibody alone, rat control antibody alone, or a combination of anti-mouse PD-1 antibody and anti-IL-6 antibody were administered, and the tumor index (the square root of the length x width of the tumor tissue) was measured over time.
  • A is an image of detection of senescence-associated ⁇ -galactosidase activity to examine the cellular senescence state of young and senescent macrophages. Marked macrophages in the image of senescent macrophages indicate that senescence-associated ⁇ -galactosidase activity was detected.
  • B is a diagram showing the measurement results of the senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity of representative drugs.
  • FAAHi is URB597. This figure shows the results of measuring the amount of IL-6 produced by treating young and aged macrophages prepared from mouse bone marrow cells with FAAH inhibitors, FAAHi1 (URB597), FAAHi2 (PF-04457845), or FAAHi3 (JNJ-42165279), followed by stimulation with R848.
  • Monocytes and macrophages obtained from the spleens and lungs of aged and young mice were treated with a FAAH inhibitor, then stimulated with LPS, and the amounts of IL-6 and TNF- ⁇ produced were measured.
  • A shows the results of introducing siRNA against the Faah gene into mouse macrophages and measuring the amount of IL-6 produced and Faah expression after stimulation with R848.
  • B shows the results of introducing siRNA against the Faah gene into young and aged macrophages and measuring the amount of IL-6 and IL-1 ⁇ produced after stimulation with R848.
  • This figure shows the results of measuring the amount of IL-6 produced by treating young and aged human macrophages prepared from human peripheral blood mononuclear cells with FAAH inhibitors, FAAHi1 (URB597) or FAAHi2 (PF-04457845), followed by stimulation with R848.
  • FIG. 1 shows the results of measuring serum IL-6 concentrations in young and aged mice after intraperitoneal administration of each drug or saline (vehicle) followed by intraperitoneal administration of LPS.
  • FAAHi-1 is URB597. *: p ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01. Tumors were implanted into young or aged mice, and anti-PD-1 antibodies and FAAH inhibitors or saline were administered, and serum IL-6 concentrations were measured. *: p ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01.
  • Tumors were implanted into young or aged mice, and anti-PD-1 antibody (anti-PD-1 Ab) or control antibody (control Ab) was administered along with a FAAH inhibitor (FAAHi1, URB597) or vehicle alone.
  • FAAHi1, URB597 a FAAH inhibitor
  • Tumor size was measured over time, and tumors were harvested 21 days after tumor implantation, images of the tumors were taken, and tumor weights were measured. *: p ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01, ***: p ⁇ 0.001.
  • Tumors were implanted into young or old mice, and then anti-PD-1 antibodies and a FAAH inhibitor (PF-04457845) or vehicle alone were administered. Tumor size was measured over time, and tumors were harvested 25 days after tumor implantation, and images of the tumors were taken. **: p ⁇ 0.01.
  • mice were implanted with melanoma cells (MO4) expressing the ovalbumin (OVA) antigen, and then administered anti-PD-1 antibody (anti-PD-1 Ab) or control antibody (control Ab) along with a FAAH inhibitor (FAAHi1, URB597) or vehicle alone.
  • OVA ovalbumin
  • FAAHi1, URB597 a FAAH inhibitor
  • A shows the results of measuring tumor size over time after tumor transplantation into aged mice, which were administered either anti-PD-1 antibody (anti-PD-1), anti-VEGFR antibody (anti-VEGFR), or control antibody (Control) alone, or anti-PD-1 antibody and anti-VEGFR antibody (Combi).
  • B shows the results of measuring tumor size over time after tumor transplantation into aged mice, which were administered either anti-PD-1 antibody (anti-PD-1), anti-CTLA4 antibody (anti-CTLA4), or control antibody (Control) alone, or anti-PD-1 antibody and anti-CTLA4 antibody (Combi).
  • anti-PD-1 antibody anti-PD-1
  • anti-CTLA4 antibody anti-CTLA4 antibody
  • Control control antibody
  • Anti-PD-1 antibody and anti-CTLA4 antibody Combi
  • fatty acid amide hydrolase is an enzyme that hydrolyzes fatty acid amides into fatty acids and amines.
  • a "fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor” is a drug that has the effect of inhibiting the activity of FAAH.
  • PD-1 Programmed cell death-1
  • CD28/CTLA-4 family that acts to enhance and/or suppress lymphocyte activation signals.
  • PD-L1 (Programmed cell Death 1-Ligand 1) is a ligand for PD-1 expressed on the surface of antigen-presenting cells.
  • a "PD-1 inhibitor” is a drug that acts on (binds to, etc.) PD-1 and inhibits the interaction between PD-1 and PD-L1.
  • a "PD-L1 inhibitor” is a drug that acts on (binds to, etc.) PD-L1 and inhibits the interaction between PD-1 and PD-L1.
  • an agent for enhancing the therapeutic effect in cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor refers to a drug used to improve the therapeutic effect of cancer or enhance therapeutic response in cancer immunotherapy using a PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • yielderly cancer patients and “elderly people” refer to cancer patients aged 65 or older and people aged 65 or older.
  • treatment-resistant cancer refers to cancer for which the administration of existing anticancer drugs or immune checkpoint inhibitors does not produce a sufficient therapeutic effect.
  • Treatment-resistant cancer includes both treatment-resistant cancer that has acquired treatment resistance later in life and congenital treatment-resistant cancer that does not produce a sufficient therapeutic effect from the start.
  • the present disclosure relates to an enhancer for enhancing the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor, and is characterized in that it contains a FAAH inhibitor as an active ingredient.
  • the enhancer of the present disclosure is described in detail below.
  • the enhancer of the present disclosure uses a FAAH inhibitor as an active ingredient.
  • the FAAH inhibitor used in the present disclosure is not particularly limited as long as it can inhibit the activity of FAAH and is pharma- ceutically acceptable.
  • Examples of such FAAH inhibitors include, but are not limited to, URB597 ((3'-(aminocarbonyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-cyclohexylcarbamate; CAS No. 546141-08-6), PF-04457845 (N-3-Pyridazinyl-4-[[3-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]oxy]phenyl]methylene]-1-piperidinecarboxamide: CAS No.
  • JNJ-42165279 N-(4-Chloropyridin-3-yl)-4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxamide; CAS number 1346528-50-4), OL-135 (1-Oxo-1-[5-(2-pyridyl)oxazol-2-yl]-7-phenylheptane; CAS number 681135-77-3), PF-750 (N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide; CAS number 959151-50-9 ), PF-3845 (N-3-Pyridinyl-4-[[3-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]oxy]phenyl]methyl]-1-piperidinecarboxamide; CAS number 1196109-52-0), URB937 (3′-aminocarbonyl-6-hydroxy
  • the FAAH inhibitor is formulated together with a pharma- ceutically acceptable carrier or additive, etc., and prepared into a desired dosage form and provided.
  • pharma- ceutically acceptable carriers or additives include sterilized water, physiological saline, stabilizers, excipients, disintegrants, lubricants, thickeners, gelling agents, antioxidants, buffers, preservatives, emulsifiers, chelating agents, binders, etc.
  • the dosage form of the enhancer disclosed herein may be appropriately determined depending on the administration method, etc., and examples include parenteral administration preparations such as injections, drips, and suppositories; and oral administration preparations such as capsules, tablets, pills, sachets, liquids, powders, granules, fine granules, film-coated preparations, pellets, troches, sublingual preparations, chewable preparations, buccal preparations, pastes, syrups, suspensions, elixirs, and emulsions.
  • parenteral administration preparations such as injections, drips, and suppositories
  • oral administration preparations such as capsules, tablets, pills, sachets, liquids, powders, granules, fine granules, film-coated preparations, pellets, troches, sublingual preparations, chewable preparations, buccal preparations, pastes, syrups, suspensions, elixirs, and emulsions.
  • the content of the FAAH inhibitor in the enhancer of the present disclosure may be appropriately set to satisfy the dosage amount described below depending on the dosage form and administration method of the enhancer, but the content of the FAAH inhibitor relative to the total amount of the enhancer of the present disclosure is, for example, 0.1 to 99% by weight, and preferably 1 to 99% by weight.
  • the enhancer of the present disclosure is used in combination with a PD-1/PD-L1 inhibitor in cancer immunotherapy using a PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • the enhancer of the present disclosure can improve the therapeutic effect of cancer immunotherapy using a PD-1/PD-L1 inhibitor and enhance therapeutic response.
  • the cancer immunotherapy to which the enhancing agent disclosed herein is applied may involve administering at least one of a PD-1 inhibitor and a PD-L1 inhibitor as an immune checkpoint inhibitor.
  • PD-1 inhibitors include, for example, anti-PD-1 antibodies and antibody fragments having the Fab thereof.
  • Anti-PD-1 antibodies and antibody fragments thereof can be produced by known antibody techniques, but those that have already been developed may also be used.
  • Specific examples of anti-PD-1 antibodies that have already been developed include nivolumab, pembrolizumab, spartalizumab, cemiplimab, dostallimab, and retifanlimab.
  • PD-L1 inhibitors include, for example, anti-PD-L1 antibodies and antibody fragments having the Fab thereof.
  • Anti-PD-L1 antibodies and antibody fragments thereof can be produced by known antibody techniques, but those that have already been developed may also be used.
  • Specific examples of anti-PD-L1 antibodies that have already been developed include avelumab, atezolizumab, and durvalumab.
  • the PD-1/PD-L1 inhibitors used in cancer immunotherapy are formulated with pharma- ceutically acceptable carriers or additives, and are provided in the desired dosage form.
  • pharma-ceutically acceptable carriers or additives include sterile water, physiological saline, stabilizers, excipients, disintegrants, lubricants, thickeners, gels, antioxidants, buffers, preservatives, emulsifiers, chelating agents, binders, and the like.
  • the dosage form of the PD-1/PD-L1 inhibitor may be appropriately set according to the administration method, and examples of the dosage form include parenteral preparations such as injections, drips, and suppositories; and oral preparations such as capsules, tablets, pills, sachets, liquids, powders, granules, fine granules, film coatings, pellets, lozenges, sublingual preparations, chewable preparations, buccal preparations, pastes, syrups, suspensions, elixirs, and emulsions.
  • parenteral preparations such as injections, drips, and suppositories
  • oral preparations such as capsules, tablets, pills, sachets, liquids, powders, granules, fine granules, film coatings, pellets, lozenges, sublingual preparations, chewable preparations, buccal preparations, pastes, syrups, suspensions, elixirs, and emulsions.
  • the types of cancers to be treated in cancer immunotherapy to which the enhancing agent of the present disclosure is applied are not particularly limited, but examples include malignant melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, renal cell carcinoma, Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, colon cancer, gastric cancer, malignant pleural mesothelioma, esophageal cancer, MSI-High colorectal cancer, gastroesophageal junction cancer, esophageal cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, urothelial cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, soft tissue sarcoma, primary central nervous system lymphoma, primary ovarian lymphoma, pancreatic cancer, biliary tract cancer, tongue cancer, laryngeal cancer, Kaposi's sarcoma, carcinoid carcinoma, leukemia, multiple myeloma, etc.
  • the enhancer of the present disclosure can enhance the therapeutic response of PD-1/PD-L1 inhibitors even in elderly cancer patients, and can provide excellent cancer treatment effects. Therefore, in one preferred embodiment of the enhancer of the present disclosure, it is used in combination with PD-1/PD-L1 inhibitors for the purpose of treating cancer in elderly patients.
  • the enhancing agent of the present disclosure is used in combination with a PD-1/PD-L1 inhibitor for the purpose of treating treatment-resistant cancer.
  • a PD-1/PD-L1 inhibitor for the purpose of treating treatment-resistant cancer.
  • treatment-resistant cancer is a cancer that shows treatment resistance to a single agent PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • the method of administration of the PD-1/PD-L1 inhibitor is not particularly limited, but examples include parenteral administration such as rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, pulmonary administration, and nasal administration, or oral administration. Among these, parenteral administration is preferred.
  • the dosage and administration interval of the PD-1/PD-L1 inhibitor may be appropriately set depending on the type of PD-1/PD-L1 inhibitor used, the type of cancer to be treated, and the age and weight of the patient.
  • an example of the dosage of the PD-1/PD-L1 inhibitor is a single dose of PD-1/PD-L1 inhibitor of approximately 10-1200 mg/kg of body weight or approximately 200-240 mg/kg of body weight.
  • the administration interval of the PD-1/PD-L1 inhibitor may be approximately once every 2-3 weeks.
  • the method of administration of the enhancer of the present disclosure is not particularly limited, and examples thereof include oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, pulmonary administration, nasal administration, etc. Among these, oral administration is preferable.
  • the timing of administration of the enhancer of the present disclosure may be set appropriately depending on the type of FAAH inhibitor used, the type of cancer to be treated, the age and weight of the patient, etc.
  • the timing of administration of the enhancer of the present disclosure may be simultaneous with administration of a PD-1/PD-L1 inhibitor, approximately 6 to 12 hours before administration of a PD-1/PD-L1 inhibitor, or approximately 6 to 12 hours after administration of a PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • Another suitable example of the timing of administration of the enhancer of the present disclosure is approximately 6 to 12 hours before administration of a PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • the dosage and administration interval of the enhancer of the present disclosure may be appropriately set depending on the type of FAAH inhibitor used, the type of cancer to be treated, the age and weight of the patient, etc.
  • an example of the dosage of the enhancer of the present disclosure is a single dose of FAAH inhibitor of about 0.25 to 100 mg/kg of body weight, preferably about 1 to 500 mg/kg of body weight.
  • the dosage can be set to about 0.05 to about 100 mg per day, preferably about 0.1 to about 100 mg.
  • the administration interval of the enhancer of the present disclosure is about once a day, preferably repeated 3 to 5 times.
  • the pharmaceutical set disclosed herein is a pharmaceutical set used for cancer treatment, characterized in that it comprises a first pharmaceutical composition comprising a FAAH inhibitor and a second pharmaceutical composition comprising a PD-1 inhibitor or a PD-L1 inhibitor.
  • the therapeutic drug set of the present disclosure contains the enhancer and the PD-1/PD-L1 inhibitor used in cancer immunotherapy, each formulated as a separate pharmaceutical composition.
  • the type of FAAH inhibitor used, the type of PD-1/PD-L1 inhibitor, the dosage form and content of FAAH inhibitor of the first pharmaceutical composition, the dosage form and content of PD-1/PD-L1 inhibitor of the second pharmaceutical composition, the method of administration of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition, the type of cancer to which the therapeutic drug set of the present disclosure is applicable, etc. are as described in the above section "2. Enhancer".
  • Test Example 1 Verification of IL-6 production ability in tumor-implanted elderly individuals, and the effect of PD-1 inhibition or PD-1 knockout on IL-6 production ability in tumor-implanted elderly individuals
  • Test method 4x105 cells of mouse colon cancer cell line (MC38) were subcutaneously implanted into 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice.
  • Anti-mouse PD-1 antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • rat control antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • 4x105 mouse colon cancer cell lines (MC38) were subcutaneously transplanted into 22-month-old wild-type aged mice or 22-month-old PD-1-deficient aged mice in which PD-1 had been knocked out. 10 days after tumor transplantation, tumor tissues were excised and RNA was extracted. cDNA was made from the extracted RNA using ReverTra Ace (TOYOBO), and Il6 mRNA expression in tumor tissues was measured by real-time RT-PCR (using Thermo Fisher Scientific mouse Il6 Taqman probe).
  • Figure 1A shows the results of measuring serum IL-6 concentration after subcutaneous transplantation of cancer cells into young or old mice
  • Figure 1B shows the results of measuring the mRNA expression level of Il6 in tumor tissue after transplantation of cancer cells into wild-type old mice or PD-1-deficient old mice.
  • No increase in serum IL-6 concentration was observed when anti-PD-1 antibody was administered to young mice with tumor tissue.
  • the serum IL-6 concentration of old mice with tumor tissue was significantly higher than that of young mice.
  • anti-PD-1 antibody was administered to old mice with tumor tissue
  • the serum IL-6 concentration was further increased.
  • the mRNA expression level of Il6 in tumor tissue was significantly higher in PD-1-deficient old mice with tumor tissue than in wild-type old mice.
  • Test Example 2 Verification of the effects of PD-1 and IL-6 inhibition in aged individuals with tumor transplants
  • Test method 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice were subcutaneously implanted with 4 ⁇ 10 5 cells of mouse colon cancer cell line (MC38).
  • mice were administered anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) alone, rat control antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) alone, or anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) and anti-IL-6 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) in combination.
  • Each antibody was administered intraperitoneally. Tumor size was measured over time after tumor implantation, and the tumor index (Tumor index, the square root of the length x width of the tumor tissue) was calculated.
  • Test Example 3 Search for drugs that exhibit senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity Test method
  • Mouse bone marrow cells were differentiated into young macrophages by culturing in vitro for 5 days in the presence of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) (50 ng/ml, ORF GENETICS).
  • Senescent macrophages were obtained by continuing the culture of the young macrophages for an additional 10 days. The cellular senescence state of these macrophages was evaluated using a Senescence-associated ⁇ -gal assay kit (Cell Biolabs, Inc.) ( Figure 3A).
  • SA ⁇ -Gal activity Senescence-associated ⁇ -galactosidase (SA ⁇ -Gal) activity, a marker of senescent cells, was not observed in young macrophages cultured for 5 days, whereas SA ⁇ -Gal activity was observed in senescent macrophages cultured for 15 days.
  • Young and senescent macrophages were seeded in a 96-well plate at a concentration of 2 ⁇ 10 4 cells/well, and approximately 2,000 small molecule compounds (final concentration 80 ⁇ M) from the chemical compound library provided by the Kyoto University Hit Compound Creation Unit (Drug Discovery Center) of the AMED Life Science and Drug Discovery Research Support Platform (BINDS) were added as candidate drugs. After 12 hours of incubation, the cells were stimulated with R848 (Sigma, 100 ng/ml), a Toll-like receptor (TLR) 7/8 ligand. After further incubation for 18 hours, the amount of IL-6 produced was measured by ELISA.
  • R848 Sigma, 100 ng/ml
  • TLR Toll-like receptor
  • the ratio of IL-6 production suppression when the drug was added compared to IL-6 produced without the drug was defined as the IL-6 production suppression activity, and the IL-6 production suppression activity specific to senescent macrophages was calculated by subtracting the IL-6 production suppression activity of young macrophages from the IL-6 production suppression activity of senescent macrophages.
  • Test Results Figure 3B shows the results of measuring the senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity of representative drugs.
  • drugs including the FAAH inhibitor URB597 (FAAHi in the figure), were found to have senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity.
  • roxithromycin showed a strong IL-6 production inhibitory effect in young macrophages, and therefore no senescent macrophage-specific IL-6 production inhibitory activity was observed.
  • FAAH inhibitors have the unique property of exhibiting excellent IL-6 production inhibitory activity in senescent macrophages.
  • Test Example 4 Verification of the effect of FAAH inhibitors on the production of inflammatory cytokines in aged macrophages Test method : Young and aged macrophages were prepared from mouse bone marrow cells in the same manner as in Test Example 2. Young and aged macrophages were seeded in a 96-well plate at a concentration of 2 x 104 cells/well, and FAAH inhibitors FAAHi1 (URB597, Selleck Chemicals), FAAHi2 (PF-04457845, Selleck Chemicals), or FAAHi3 (JNJ-42165279, MedChemExpress) were added to each well at 0-20 ⁇ M for 12 hours. After treatment, the cells were stimulated with R848 (100ng/ml) and further cultured for 18 hours. The produced IL-6 was measured by ELISA.
  • Test Example 5 Verification of the effect of FAAH inhibitors on the production of inflammatory cytokines in monocytes and macrophages obtained from the spleens and lungs of aged mice
  • Test method Spleens and lungs were removed from 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice, and Gr-1 - CD11b + cells (monocytes and macrophages) were isolated using Gr-1 microbeads and CD11b microbeads (both from Miltenyi Biotech).
  • Gr-1 - CD11b + cells were seeded in a 96-well plate at a concentration of 2 ⁇ 10 4 cells/well and treated with a FAAH inhibitor (URB597) at 5 ⁇ M for 12 hours. The cells were then stimulated with LPS (100 ng/ml) and further cultured for 18 hours, after which the produced IL-6 and TNF- ⁇ were measured by ELISA.
  • Test Example 6 Verification of the effect of knockdown of the Faah gene in macrophages on inflammatory cytokine production Test method
  • Mouse macrophage cell line Raw264.7 was seeded in a 24-well plate at a concentration of 1x105 cells/well, and siRNA against the Faah gene (Faah1 and Faah2, Thermo Fisher Scientific) or control siRNA (Thermo Fisher Scientific) was transfected using TransIT TKO transfection reagent (Mirus Bio). 48 hours after siRNA transfection, cells were stimulated by adding R848 (100 ng/ml), and the supernatant was collected 18 hours later. IL-6 was measured by ELISA, and mRNA was collected from the cells and the expression level of Faah was measured by real-time RT-PCR.
  • young and aged macrophages were prepared from mouse bone marrow cells in the same manner as in Test Example 3. Young and aged macrophages were seeded in a 24-well plate at a concentration of 2 x 105 cells/well, and siRNA against the Faah gene (Thermo Fisher Scientific) or control siRNA (Thermo Fisher Scientific) was transfected using TransIT TKO transfection reagent (Mirus Bio). 48 hours after siRNA transfection, R848 (100 ng/ml) was added for stimulation, and the supernatant was collected 18 hours later, and IL-6 and IL-1 ⁇ were measured by ELISA (BioLegend or R&D systems).
  • Figure 6A shows the results of measuring the amount of IL-6 production and the amount of Faah expression after stimulation with R848 by introducing siRNA against the Faah gene into mouse macrophages.
  • Figure 6A shows the results of measuring the amount of IL-6 and IL-1 ⁇ production after stimulation with R848 by introducing siRNA against the Faah gene into young macrophages and aged macrophages.
  • Test Example 7 Verification of the effect of FAAH inhibitors on the production of inflammatory cytokines in aged human macrophages Test method: CD14 positive monocytes were isolated from human peripheral blood mononuclear cells using Human CD14 microbeads (Milteny Biotech) and cultured in the presence of M-CSF (50 ng/ml) for 6 days to generate young human macrophages. Culture of the young human macrophages was continued for another 14 days to generate aged human macrophages.
  • M-CSF 50 ng/ml
  • Test Example 8 Verification of the effects of various drugs on the production of inflammatory cytokines in aged mice
  • Test method 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice were intraperitoneally administered URB597 (0.6 mg/kg), roxithromycin (10 mg/kg), cefotiam (5.5 mg/kg), fosinopril (2.5 mg/kg), iniparib (1 mg/kg), or vehicle alone, and then intraperitoneally administered LPS (Sigma; 2 ⁇ g/mouse) 18 hours later. Serum was collected 8 hours after LPS administration, and serum IL-6 concentrations were measured by ELISA.
  • Test Example 9 Verification of the effect of combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor on the production of inflammatory cytokines in tumor-bearing mice
  • Test method 4 ⁇ 105 cells of mouse colon cancer cell line (MC38) were subcutaneously implanted into 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice.
  • Anti-mouse PD-1 antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • rat control antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • FAAH inhibitor URB597, 0.6 mg/kg/shot
  • Serum was collected from the mice 9 days after tumor implantation, and serum IL-6 concentration was measured by ELISA.
  • Test Example 10 Verification of the effect of combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor on the growth of transplanted tumors in tumor-bearing mice (1)
  • Test method 2-month-old male C57BL/6 mice or 20-month-old male C57BL/6 mice were subcutaneously implanted with 4 ⁇ 10 5 cells of a mouse colon cancer cell line (MC38) that is sensitive to PD-1 blockade therapy.
  • Anti-mouse PD-1 antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • rat control antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • FAAH inhibitor (URB597, 0.6 mg/kg/shot) or vehicle alone (vehicle) was intraperitoneally administered 3, 6, and 10 days after tumor implantation.
  • Tumor size (length ⁇ width of tumor tissue) was measured over time, and tumors were removed 21 days after tumor implantation and weighed.
  • Test Example 11 Verification of the effect of combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor on the growth of transplanted tumors in tumor-bearing mice (2) Test method: Using PF-04457845 (Selleck Chemicals) as the FAAH inhibitor, a test similar to that in Test Example 7 was performed. Specifically, 4 x 10 5 cells of mouse colon cancer cell line (MC38) were subcutaneously transplanted into 2-month-old young male C57BL/6 mice or 20-month-old old male C57BL/6 mice. Anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) was intraperitoneally administered 4, 7, and 11 days after tumor transplantation.
  • PF-04457845 Steck Chemicals
  • PF-0445784 (0.6 mg/kg/shot) or solvent only (Vehicle) was intraperitoneally administered 3, 6, and 10 days after tumor transplantation.
  • the size of the tumor (length x width of tumor tissue) was measured over time, and the tumor was removed 25 days after tumor transplantation and observed.
  • test results are shown in Figure 11.
  • PF-04457845 was used as the FAAH inhibitor
  • the same results as those in Test Example 10, in which URB597 was used were obtained.
  • This result also confirmed that the combined administration of a FAAH inhibitor in cancer immunotherapy using an anti-PD-1 antibody is effective, and that the combined therapy of a PD-1 antibody and a FAAH inhibitor is particularly effective for elderly individuals.
  • Test Example 12 Verification of the effect of combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor on treatment-resistant cancer in tumor-bearing mice
  • Test method We used melanoma cell line (MO4) expressing ovalbumin (OVA) antigen as a transplanted cancer cell line that is relatively insensitive to PD-1 blockade therapy to verify the efficacy of combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor against treatment-resistant cancer.
  • MO4 melanoma cell line
  • OVA ovalbumin
  • Anti-mouse PD-1 antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • rat control antibody 200 ⁇ g/mouse, BioXcell
  • FAAH inhibitor URB597, 0.6 mg/kg/shot
  • vehicle only vehicle was intraperitoneally administered 3, 6, and 10 days after tumor transplantation.
  • the size of the tumor was measured over time.
  • the test results are shown in Figure 12.
  • the OVA-expressing MO4 strain used in this test is a tumor cell line that exhibits treatment resistance.
  • Anti-PD-1 antibody alone was unable to suppress the growth of tumors formed by the OVA-expressing MO4 strain.
  • combined administration of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor significantly suppressed the growth of tumors formed by the OVA-expressing MO4 strain.
  • these results confirmed that combined therapy of anti-PD-1 antibody and FAAH inhibitor is effective against cancers that exhibit treatment resistance.
  • Reference Test Example 1 Verification of the effect of existing combination therapy with anti-PD-1 antibodies on the growth of transplanted tumors in tumor-inoculated aged mice Test method: 20-month-old male C57BL/6 mice were subcutaneously implanted with 4 ⁇ 105 cells of mouse colon cancer cell line (MC38).
  • mice were administered anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell), anti-mouse VEGFR antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell), anti-mouse CTLA4 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell), or rat control antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) alone, or anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse, BioXcell) and anti-mouse VEGFR antibody (200 ⁇ g/mouse) in combination, or anti-mouse PD-1 antibody (200 ⁇ g/mouse) and anti-mouse CTLA4 antibody (200 ⁇ g/mouse) in combination. All antibodies were administered intraperitoneally. The size of the tumor (length x width of the tumor tissue) was measured over time from the time of tumor implantation.

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Abstract

本開示の一つの目的は、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、治療効果を増強させる薬剤を提供することである。　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤 であって、FAAH阻害薬を有効成分とする、前記増強剤。

Description

ＰＤ－１阻害薬又はＰＤ－Ｌ１阻害薬によるがん免疫療法における治療応答性の向上剤
　本開示は、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、がんの治療応答性を向上させるために使用される薬剤に関する。
　PD-1(Programmed cell death-1)阻害薬又はPD-L1（Programmed cell Death 1-Ligand 1）阻害薬（以下、PD-1/PD-L1阻害薬）によるがん免疫療法は、悪性黒色腫、肺がん、胃がんをはじめとした様々ながん種に奏効することが報告されており、がん治療の新たな潮流になっている。しかしながら、PD-1/PD-L1阻害薬の単剤によるがん免疫療法は、患者の30～40％程度しか治療応答性を示さない、また、従来のがん治療とは異なる免疫関連有害事象のリスクがある、という欠点がある。そこで、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、治療応答性の向上や免疫関連有害事象の低減のために様々検討が行われている。例えば、非特許文献１には、老齢担がんマウスでは、若いマウスに比べてPD-1/PD-L1阻害療法に対する治療応答性が低いことが報告され、その改善策が模索されている。一方で非特許文献１では、老齢担がんマウスに対してPD-1阻害療法を施した際に、若い担がんマウスでは観察されなかった臓器傷害が起こることが報告されている。また、非特許文献２には、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、IL-6のシグナルを遮断することによって、治療応答性を高め得ることが報告されている。
　近年、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性を高めるべく、PD-1/PD-L1阻害薬と、抗CTLA-4抗体、抗VEGF抗体、抗がん剤等との併用療法が開発され普及しつつある。しかしながら、従来の併用療法でも、依然として治療効果が見込めない患者が存在し、更に有害事象の発症率、重症度が上昇することが報告されている（非特許文献３及び４等）。
Hirotake Tsukamoto et al., PNAS, 2022, Vol. 119 No. 29, e2205378119 Hirotake Tsukamoto et al., Cancer Research, 2018, Vol. 78 No. 17, pp. 5011-5022 Lijun Da et al., Front Pharmacol., 2020, Vol. 10, doi: 10.3389/fphar.2019.01671. Lancet Oncol., 2021, Vol.22 No. 9, pp.1265-1274, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00333-8. Hirotake Tsukamoto et al., Nature Communications, 2015, Vol.6, doi: 10.1038/ncomms7702.
　本開示の目的は、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、治療効果を増強させる薬剤を提供することである。
　実臨床でがん免疫療法を受ける患者の多くは高齢者であるが、従来のがん免疫療法では高齢者特有の環境因子を考慮した検討は行われていない。また、従来、老齢個体では、若齢個体に比べて、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性が低いことが知られている。更に、老齢個体では、予後不良因子として知られるIL-6濃度が若齢個体よりも高い（非特許文献５）。このような背景技術の下、本発明者は、高齢者特有の環境因子を考慮した新たながん免疫療法を開発すべく検討を行ったところ、老齢個体にPD-1/PD-L1阻害薬を投与すると、血清IL-6濃度の上昇を引き起こし、過剰な炎症応答が生じるという知見を得た。本発明者は、かかる知見に基づいて、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法に治療応答性を低減させている一因は、加齢に伴う過剰な炎症応答があると考え、加齢に伴う過剰な炎症応答を制御できる薬剤が、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性の向上につながるとの仮説を立てた。
　そこで、本発明者は、更に鋭意検討を進めたところ、老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性を示す薬剤として、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH, Fatty acid amid hydrolase）阻害薬を見出した。更に、本発明者は、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法にFAAH阻害薬を併用すると、PD-1/PD-L1阻害薬の単剤によるがん免疫療法では治療応答性を示さない個体（特に、老齢個体）に対しても、優れた治療効果を示すことを見出した。また、PD-1/PD-L1阻害薬とFAAH阻害薬の併用療法は、治療抵抗性を示すがんに対しても優れた治療効果を示すことを見出した。本開示は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより、完成したものである。
　本開示は、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤に関し、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項1-1．　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤であって、FAAH阻害薬を有効成分とする、前記増強剤。
項1-2．　６５歳以上の患者のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、項1-1に記載の増強剤。
項1-3．　治療抵抗性のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、項1-1又は1-2に記載の増強剤。
項1-4．　前記FAAH阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474、よりなる群から選択される少なくとも1種である、項1-1～1-3のいずれかに記載の増強剤。
項1-5．　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、項1-1～1-4のいずれかに記載の増強剤。
　本開示は、がん治療のために使用される医薬セットに関し、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項2-1．　がん治療のために使用される医薬セットであって、
　FAAH阻害薬を含む第1医薬組成物と、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬を含む第2医薬組成物を含む、前記医薬セット。
項2-2．　６５歳以上の患者のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、項2-1に記載の医薬セット。
項2-3．　治療抵抗性のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、項2-1又は2-2に記載の医薬セット。
項2-4．　前記FAAH阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474、よりなる群から選択される少なくとも1種である、項2-1～2-3のいずれかに記載の医薬セット。
項2-5．　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、項2-1～2-4のいずれかに記載の医薬セット。
　本開示は、がんの治療方法に関し、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項3-1．　がん患者に、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬と、FAAH阻害薬を投与する工程を含む、がんの治療方法。
項3-2．　前記がん患者が６５歳以上である、項3-1に記載のがんの治療方法。
項3-3．　前記がん患者が治療抵抗性のがん患者である、項3-1又は3-2に記載のがんの治療方法。
項3-4．　前記FAAH阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474、よりなる群から選択される少なくとも1種である、項3-1～3-3のいずれかに記載のがんの治療方法。
項3-5．　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、項3-1～3-4のいずれかに記載がんの治療方法。
　本開示は、FAAH阻害薬の使用に関し、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項4-1．　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤の製造のための、FAAH阻害薬の使用。
項4-2．　前記がん免疫療法の対象となるがん患者が６５歳以上である、項4-1に記載の使用。
項4-3．　前記がん免疫療法の対象となるがんが治療抵抗性のがんである、項4-1又は4-2に記載の使用。
項4-4．　前記FAAH阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474、よりなる群から選択される少なくとも1種である、項4-1～4-3のいずれかに記載の使用。
項4-5．　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、項4-1～4-4のいずれかに記載の使用。
　本開示は、FAAH阻害薬に関し、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項5-1．　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果を増強するために使用される、FAAH阻害薬。
項5-2．　前記がん免疫療法の対象となるがん患者が６５歳以上である、項5-1に記載のFAAH阻害薬。
項5-3．　前記がん免疫療法の対象となるがんが治療抵抗性のがんである、項5-1又は5-2に記載のFAAH阻害薬。
項5-4．　前記FAAH阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474、よりなる群から選択される少なくとも1種である、項5-1～5-3のいずれかに記載のFAAH阻害薬。
項5-5．　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、項5-1～5-4のいずれかに記載のFAAH阻害薬。
　本開示によれば、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性や治療効果を高めることができる。従来、がん患者の多くは高齢者であり、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法を施すと、過剰な炎症応答が生じ、治療効果が認められにくいという問題点があったが、本開示によれば、高齢のがん患者に対して、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性を高め、治療効果を増強することができる。更に、本開示によれば、治療抵抗性のがんに対するPD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療応答性を高めることもできる。また、がん患者でしばしば観察される腫瘍随伴炎症による悪液質は免疫抑制効果を生じさせるが、本開示によれば、腫瘍随伴炎症による悪液質及び免疫抑制効果を改善して、患者の生活の質（QOL）の低下を抑制する効果も期待できる。
Aは、若齢マウス（Young）又は老齢マウス（Aged）に腫瘍移植し、抗PD-1抗体（Anti-PD-1 Ab）又はコントロール抗体の投与を行った後に、血清中のIL-6濃度を測定した結果である。Bは、野生型老齢マウス（WT）又はPD-1欠損老齢マウス（PD-1 KO）に腫瘍移植し、抗PD-1抗体又はコントロール抗体の投与を行った後に、腫瘍中のIl6のmRNA発現量を測定した結果である。*: p<0.05, **: p<0.01. 若齢マウス（Young）又は老齢マウス（Aged）に腫瘍移植し、抗マウスPD-1抗体の単独投与、ラットコントロール抗体の単独投与、或いは抗マウスPD-1抗体と抗IL-6抗体の併用投与を行い、経時的に腫瘍インデックス（Tumor index, 腫瘍組織の縦×横の平方根）を測定した結果である。 Aは、若いマクロファージと老化マクロファージの細胞老化状態を調べるために、老化関連β-ガラクトシダーゼ活性の検出を行った際の画像である。老化マクロファージの画像中にマークが付しているマクロファージは老化関連β-ガラクトシダーゼ活性が検出されていることを示す。Bは、代表的な薬剤について、老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性の測定結果を示す図である。B中、FAAHiはURB597である。 マウス骨髄細胞から作製した若いマクロファージと老化マクロファージに対して、FAAH阻害薬として、FAAHi1（URB597)、FAAHi2（PF-04457845)、又はFAAHi3（JNJ-42165279)で処理した後に、R848で刺激し、IL-6の産生量を測定した結果を示す図である。 老齢マウス(Aged)及び若齢マウス（Young）の脾臓及び肺から得られた単球・マクロファージに対して、FAAH阻害薬で処理した後にLPSで刺激し、IL-6及びTNF-αの産生量を測定した結果を示す図である。*: p<0.05, **: p<0.01. Aは、マウスマクロファージにFaah遺伝子に対するsiRNAを導入して、R848刺激後のIL-6産生量及びFaah発現量を測定した結果を示す図である。Bは、若いマクロファージと老化マクロファージにFaah遺伝子に対するsiRNAを導入して、R848刺激後のIL-6とIL-1βの産生量を測定した結果を示す図である。*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. ヒト末梢血単核細胞から作製した若いヒトマクロファージと老化ヒトマクロファージに対して、FAAH阻害薬として、FAAHi1（URB597)又はFAAHi2（PF-04457845)で処理した後に、R848で刺激し、IL-6の産生量を測定した結果を示す図である。***: p<0.001. 若齢マウス（Young）又は老齢マウス(Aged)に、各薬剤又は生理食塩水（vehicle）を腹腔内投与した後にLPSを腹腔内投与して、血清中IL-6濃度を測定した結果を示す図である。図中、FAAHi-1はURB597である。*: p<0.05, **: p<0.01. 若齢マウス（Young）又は老齢マウス(Aged)に腫瘍移植し、抗PD-1抗体の投与とFAAH阻害薬又は生理食塩水の投与を行い、血清中IL-6濃度を測定した結果である。*:p<0.05, **: p<0.01. 若齢マウス（Young）又は老齢マウス(Aged)に腫瘍移植し、抗PD-1抗体（anti-PD-1 Ab）又はコントロール抗体（control Ab）の投与とFAAH阻害薬(FAAHi1, URB597)又は溶媒のみ（vehicle）の投与を行い、腫瘍サイズを経時的に測定し、腫瘍移植から21日後に腫瘍を回収して、腫瘍の画像を取得し、腫瘍の重量を測定した結果である。*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. 若齢マウス又は老齢マウスに腫瘍移植し、抗PD-1抗体の投与とFAAH阻害薬(PF-04457845)又は溶媒のみ（vehicle）の投与を行い、腫瘍サイズを経時的に測定し、腫瘍移植から25日後に腫瘍を回収して、腫瘍の画像を取得した結果である。**: p<0.01. 若齢マウスに卵白アルブミン（OVA）抗原を発現した悪性黒色腫細胞（MO4）を移植し、抗PD-1抗体（anti-PD-1 Ab）又はコントロール抗体（control Ab）の投与とFAAH阻害薬(FAAHi1, URB597)又は溶媒のみ（vehicle）の投与を行い、腫瘍サイズを経時的に測定し、腫瘍移植から25日後に腫瘍を回収して、腫瘍の画像を取得した結果である。*: p<0.05, ***: p<0.001. Aは、老齢マウスに腫瘍移植し、抗PD-1抗体（anti-PD-1）、抗VEGFR抗体（anti-VEGFR）、又はコントロール抗体（Control）の各単独投与、或いは抗PD-1抗体と抗VEGFR抗体の併用投与（Combi）を行い、腫瘍サイズを経時的に測定した結果である。Bは、老齢マウスに腫瘍移植し、抗PD-1抗体（anti-PD-1）、抗CTLA4抗体（anti-CTLA4）、又はコントロール抗体（Control）の各単独投与、或いは抗PD-1抗体と抗CTLA4抗体の併用投与（Combi）を行い、腫瘍サイズを経時的に測定した結果である。
１．定義
　本開示において、「脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）」とは、脂肪酸アミドを脂肪酸とアミンに加水分解する酵素である。
　本開示において、「脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）阻害薬」とは、FAAHの活性を阻害する作用を有する薬剤である。
　本開示において、「PD-1(Programmed cell death-1)」とは、リンパ球の活性化シグナルの亢進及び／又は抑制に働くCD28/CTLA-4ファミリーに属する50～55 kDaのI型膜タンパク質を指す。
　本開示において、「PD-L1（Programmed cell Death 1-Ligand 1）」とは、抗原提示細胞の表面に発現しているPD-1のリガンドである。
　本開示において、「PD-1阻害薬」とは、PD-1に作用（結合等）して、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する薬剤である。
　本開示において、「PD-L1阻害薬」とは、PD-L1に作用（結合等）して、PD-1とPD-L1との相互作用を阻害する薬剤である。
　本開示において、「PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬（PD-1/PD-L1阻害薬）によるがん免疫療法における治療効果の増強剤」とは、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法にいて、がんの治療効果を向上させたり、治療応答性を高めたりするために使用される薬剤である。
　本開示において、「高齢のがん患者」及び「高齢者」とは、65歳以上のがん患者、65歳以上の者を指す。
　本開示において「治療抵抗性のがん」とは、既存の抗がん剤や免疫チェックポイント阻害薬の投与を行っても、十分な治療効果が認められないがんを指す。治療抵抗性のがんには、治療抵抗性を後発的に獲得した治療抵抗性のがん、最初から十分な治療効果が認められなかった先天性の治療抵抗性のがんの双方が包含される。
２．増強剤
　本開示は、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤であって、FAAH阻害薬を有効成分とすることを特徴とする。以下、本開示の増強剤について詳述する。
［有効成分］
　本開示の増強剤は、有効成分としてFAAH阻害薬を使用する。本開示で使用されるFAAH阻害薬としては、FAAHの活性を阻害でき、薬学的に許容されることを限度として、特に限定されないが、例えば、URB597（(3'-(aminocarbonyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-cyclohexylcarbamate; CAS番号546141-08-6）、PF-04457845（N-3-Pyridazinyl-4-[[3-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]oxy]phenyl]methylene]-1-piperidinecarboxamide: CAS番号1020315-31-4）、JNJ-42165279（N-(4-Chloropyridin-3-yl)-4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxamide; CAS番号1346528-50-4）、OL-135（1-Oxo-1-[5-(2-pyridyl)oxazol-2-yl]-7-phenylheptane; CAS番号681135-77-3）、PF-750（N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide; CAS番号959151-50-9）、PF-3845（N-3-Pyridinyl-4-[[3-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]oxy]phenyl]methyl]-1-piperidinecarboxamide; CAS番号1196109-52-0）、URB937（3′-aminocarbonyl-6--hydroxy[1,1'-biphenyl]-3-yl cyclohexylcarbamate; CAS番号1357160-72-5）、V-158866(1-Azetidinecarboxamide,3-[[5-(2-Fluorophenyl)]oxy-N-3-pyridazinyl]-V-158866; CAS番号1186234-39-8)、IPI-940、BIA 10-2474(N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1-oxido-3-pyridinyl)-1H-imidazole-1-carboxamide; CAS番号1233855-46-3）等が挙げられる。FAAH阻害薬の中でも、好適な例として、URB597、PF-04457845、及びJNJ-42165279が挙げられる。これらのFAAH阻害薬は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
［製剤化］
　本開示の増強剤の一実施形態では、FAAH阻害薬は薬学的に許容される担体又は添加剤等と共に製剤化されて、所望の剤型に調製して提供される。薬学的に許容される担体又は添加剤としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、安定剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、ゲル剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、キレート剤、結合剤等が挙げられる。
　本開示の増強剤の剤型については、投与方法等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与製剤；カプセル剤、錠剤、丸剤、サシェ剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、チュアブル剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、エマルション剤等の経口投与製剤が挙げられる。
　本開示の増強剤にけるFAAH阻害薬の含有量については、増強剤の剤型や投与方法等に応じて、後述する投与量を満たすように適宜設定すればよいが、本開示の増強剤の総量に対して、FAAH阻害薬の含有量が、例えば0.1～99重量％、好ましくは1～99重量％が挙げられる。
［本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法］
　本開示の増強剤は、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法において、PD-1/PD-L1阻害薬と併用して使用される。本開示の増強剤は、PD-1/PD-L1阻害薬によるがん免疫療法の治療効果を向上させたり、治療応答性を高めたりすることができる。
　本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法は、免疫チェックポイント阻害薬としてPD-1阻害薬及びPD-L1阻害薬の内、少なくとも１つの薬剤を投与するものであってもよい。
　PD-1阻害薬としては、例えば、抗PD-1抗体、及びそのFabを有する抗体断片が挙げられる。抗PD-1抗体及びその抗体断片は、公知の抗体手法で作製することができるが、既に開発されているものを使用してもよい。既に開発されている抗PD-1抗体としては、具体的には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ等が挙げられる。
　PD-L1阻害薬としては、例えば、抗PD-L1抗体、及びそのFabを有する抗体断片が挙げられる。抗PD-L1抗体及びその抗体断片は、公知の抗体手法で作製することができるが、既に開発されているものを使用してもよい。既に開発されている抗PD-L1抗体としては、具体的には、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ等が挙げられる。
　がん免疫療法に使用されるPD-1/PD-L1阻害薬は、薬学的に許容される担体又は添加剤等と共に製剤化されて、所望の剤型に調製して提供される。薬学的に許容される担体又は添加剤としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、安定剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、ゲル剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、キレート剤、結合剤等が挙げられる。PD-1/PD-L1阻害薬の剤型については、投与方法等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与製剤；カプセル剤、錠剤、丸剤、サシェ剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、チュアブル剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、エマルション剤等の経口投与製剤が挙げられる。
　本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法において治療対象となるがんの種類については、特に限定されないが、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、大腸がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫、食道がん、MSI-High結腸・直腸がん、胃食道接合部がん、食道がん、肝細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮体がん、軟部肉腫、中枢神経系原発リンパ腫、卵巣原発リンパ腫、膵がん、胆道がん、舌がん、喉頭がん、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、白血病、多発性骨髄腫等が挙げられる。
　高齢のがん患者は、血清IL-6濃度が高い傾向にあり、PD-1/PD-L1阻害薬の単剤でのがん免疫療法では、過剰な炎症応答を生じて治療応答性を示さない傾向がある。これに対して、本開示の増強剤では、高齢のがん患者に対しても、PD-1/PD-L1阻害薬の治療応答性を高め、優れたがん治療効果を奏し得る。従って、本開示の増強剤の好適な一実施態様では、高齢患者のがんの治療目的で、PD-1/PD-L1阻害薬と併用して使用される。
　また、本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法では、治療抵抗性のがんの治療応答性を高め、優れたがん治療効果を奏し得る。従って、本開示の増強剤の他の好適な一実施態様では、治療抵抗性のがんの治療目的で、PD-1/PD-L1阻害薬と併用して使用される。治療抵抗性のがんの一態様として、PD-1/PD-L1阻害薬の単剤に対して治療抵抗性を示すがんが挙げられる。
　本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法において、PD-1/PD-L1阻害薬の投与方法としては、特に限定されないが、例えば、直腸投与、静脈内的投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内的、膀胱内投与、経肺投与、経鼻投与等の非経口投与、又は経口投与が挙げられる。これらの中でも、好ましくは非経口投与である。
　本開示の増強剤が適用されるがん免疫療法において、PD-1/PD-L1阻害薬の投与量及び投与間隔については、使用するPD-1/PD-L1阻害薬の種類、治療対象のがんの種類、患者の年齢や体重等応じて適宜設定すればよい。例えば、PD-1/PD-L1阻害薬の投与量の一例として、1回当たりPD-1/PD-L1阻害薬量で、10～1200 mg/kg-体重程度又は200～240 mg/kg-体重程度が挙げられる。また、PD-1/PD-L1阻害薬の投与間隔としては、2-3週に1回程度が挙げられる。
［本開示の増強剤の投与方法等］
　本開示の増強剤の投与方法としては、特に限定されないが、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内的投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内的、膀胱内投与、経肺投与、経鼻投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは経口投与が挙げられる。
　本開示の増強剤の投与タイミングについては、使用するFAAH阻害薬の種類、治療対象のがんの種類、患者の年齢や体重等応じて適宜設定すればよい。例えば、本開示の増強剤投与タイミングとして、PD-1/PD-L1阻害薬の投与と同時、PD-1/PD-L1阻害薬の投与の6～12時間程度前、又はPD-1/PD-L1阻害薬の投与の6～12時間程度後が挙げられる。また、本開示の増強剤の投与タイミングの好適な一例として、PD-1/PD-L1阻害薬の投与の6～12時間程度前が挙げられる。
　本開示の増強剤の投与量及び投与間隔については、使用するFAAH阻害薬の種類、治療対象のがんの種類、患者の年齢や体重等応じて適宜設定すればよい。例えば、本開示の増強剤の投与量の一例として、1回当たりFAAH阻害薬量で、0.25～100 mg/kg-体重程度、好ましくは1～500 mg/kg-体重程度が挙げられる。患者によって投薬法を選ぶ場合には、まず1日当たり1～100 mg/kgの投薬量から始め、状態が制御下にある場合には、0.25～10 mg/kg程度の低容量まで投薬量を低減することが好ましい。例えば、成人の処置の場合、１日当たり約0.05～約100 mg、好ましくは約0.1～約100 mgの投薬量に設定することができる。また、本開示の増強剤の投与間隔としては、1日に1回程度で、好ましくは3～5回の反復投与が挙げられる。
３．がんの治療用医薬セット
　本開示の治療薬セットは、がん治療のために使用される医薬セットであって、FAAH阻害薬を含む第1医薬組成物と、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬を含む第2医薬組成物を含むことを特徴とする。
　本開示の治療薬セットは、前記増強剤と、がん免疫療法に使用されるPD-1/PD-L1阻害薬が、それぞれ別の医薬組成物として製剤化されて含まれている。本開示の治療薬セットにおいて、使用されるFAAH阻害薬の種類、PD-1/PD-L1阻害薬の種類、第1医薬組成物の剤形やFAAH阻害薬の含有量、第2医薬組成物の剤形やPD-1/PD-L1阻害薬の含有量、第1医薬組成物と第2医薬組成物の投与方法、本開示の治療薬セットの適用対象となるがんの種類等については、前記「２．増強剤」の欄に記載の通りである。
　以下に実施例を示して本開示の発明をより具体的に説明する。本開示は、以下に示す実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。本明細書の中で示した文献等の内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
試験例１：腫瘍移植した老齢個体におけるIL-6産生能、及び腫瘍移植した老齢個体におけるPD-1阻害又はPD-1ノックアウトがIL-6産生能に及ぼす影響の検証
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から4日後及び7日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）又はラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）を腹腔内投与した。腫瘍移植から2日後にマウスの血清を回収し、血清中IL-6濃度をELISAにて測定した。
　また、22ヵ月齢の野生型老齢マウス又はPD-1をノックアウトした22ヵ月齢のPD-1欠損老齢マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から10日後に腫瘍組織を摘出し、RNAを抽出した。ReverTra Ace (TOYOBO)を用いて、抽出したRNAからcDNAを作成し、腫瘍組織におけるIl6のmRNA発現をreal-time RT-PCRにて測定した（Thermo Fisher Scientific マウス Il6 Taqman probe を使用）。
試験結果
　若齢マウス又は老齢マウスの皮下にがん細胞を移植した後に血清中IL-6濃度を測定した結果を図１Aに示し、野生型老齢マウス又はPD-1欠損老齢マウスにがん細胞を移植した後に腫瘍組織におけるIl6のmRNA発現量を測定した結果を図1Bに示す。腫瘍組織を有する若齢マウスに、抗PD-1抗体を投与しても、血清中IL-6濃度の増加は認められなかった。コントロール抗体を投与した条件で対比すると、腫瘍組織を有する老齢マウスは、若齢マウスに比べて血清中IL-6濃度が有意に高くなっていた。また、腫瘍組織を有する老齢マウスに抗PD-1抗体を投与すると、血清中IL-6濃度が更に増大していた。更に、腫瘍組織を有するPD-1欠損老齢マウスでは、野生型老齢マウスに比べて、腫瘍組織中のIl6のmRNA発現量が有意に高くなっていた。
　即ち、これらの結果から、老齢個体ではIL-6産生能が高く、更に老齢個体においてPD-1を阻害することによりIL-6産生能が更に高まることが分かった。
試験例２：腫瘍移植した老齢個体においてPD-1阻害とIL-6阻害が及ぼす影響の検証
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から4日後、7日後、及び10日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）の単独投与、ラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）の単独投与、或いは抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）と抗IL-6抗体（200 μg/mouse, BioXcell）の併用投与を行った。なお、各抗体は腹腔内に投与した。腫瘍移植から経時的に腫瘍サイズを計測し、腫瘍インデックス（Tumor index, 腫瘍組織の縦×横の平方根）を求めた。
試験結果
　結果を図2に示す。若齢マウスでは抗PD-1抗体の単独投与により抗腫瘍効果が認められた。一方、老齢マウスでは抗PD-1抗体の単独投与では抗腫瘍効果は認められなかったが、老齢マウスに抗PD-1抗体と抗IL-6抗体を併用投与した場合に抗腫瘍効果が認められた。
　前記試験例１の結果も考慮すると、腫瘍組織を有する老齢個体では、IL-6産生能が高く、更に抗PD-1抗体の投与によりIL-6産生能が更に増大するため、老齢個体に抗PD-1抗体を単独で投与した場合には、過剰な炎症応答が生じたことに起因して治療応答性が認められなかったと考えられる。
試験例３：老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性を示す薬剤の探索
試験方法
　マウス骨髄細胞をin vitroにてマクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）（50 ng/ml, ORF GENETICS）存在下で5日間培養することにより、若いマクロファージに分化させた。若いマクロファージの培養を更に10日間継続することにより、老化マクロファージを得た。これらのマクロファージの細胞老化状態を Senescence-associated β-gal assay kit (Cell Biolabs, Inc.)にて評価した（図3A）。5日間培養した若いマクロファージでは、老化細胞マーカーである老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）活性は認められず、15日間培養した老化マクロファージではSA β-Gal活性が認められた。
　若いマクロファージと老化マクロファージを2×104cells/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、AMED 生命科学・創薬研究支 援基盤事業（BINDS）の京都大学 ヒット化合物創出ユニット（ドラッグディスカバリーセンター）からの支援にて分与されたchemical compound libraryの2,000種程度の低分子化合物(最終濃度 80 μM)を候補薬剤として添加し、12時間培養した後、トル様受容体（TLR）7/8リガンドであるR848 (Sigma, 100 ng/ml)にて刺激した。18時間更に培養して産生されたIL-6をELISAにて計測した。薬剤無添加で産生されるIL-6に比して、薬剤を添加した際にIL-6産生が抑制される割合をIL-6産生抑制活性とし、老化マクロファージのIL-6産生抑制活性の値から、若いマクロファージのIL-6産生抑制活性性の値を引いた値を、老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性として求めた。
試験結果
　図3Bに、代表的な薬剤について、老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性の測定結果を示す。FAAH阻害薬であるURB597(図内FAAHi)をはじめとする複数の薬剤に老化マクロファージ特異的なIL-6産生抑制活性が認められた。また、ロキシスロマイシンは、若いマクロファージにて強いIL-6産生抑制作用を示したため、相対的に老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性は認められなかった。即ち、FAAH阻害薬は、老化マクロファージにおいて、優れたIL-6産生抑制活性を示すという特有の性質があることが分かった。
試験例４：FAAH阻害薬が老化マクロファージの炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　前記試験例２と同様の方法でマウス骨髄細胞から若いマクロファージ及び老化マクロファージを準備した。若いマクロファージと老化マクロファージを2×104cells/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、FAAH阻害薬として、FAAHi1（URB597, Selleck chemicals)、FAAHi2（PF-04457845, Selleck chemicals)、又はFAAHi3（JNJ-42165279, MedChemExpress)を各ウェルに0～20μMとなるように添加して12時間処理した後、R848 (100 ng/ml)にて刺激し、更に18時間培養した。そして、産生されたIL-6をELISAにて測定した。
試験結果
　結果を図4に示す。この結果、3種のFAAH阻害薬のいずれにおいても、若いマクロファージに比して、老化マクロファージに対して、強いIL-6産生抑制活性が認められた。
試験例５：老齢マウスの脾臓及び肺から得られた単球・マクロファージに対して、FAAH阻害薬が炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスから脾臓及び肺を摘出し、Gr-1 microbeadsとCD11b microbeads (いずれにMiltenyi Biotech)を用いて、Gr-1-CD11b+細胞（単球・マクロファージ）を単離した。Gr-1-CD11b+細胞を2×104cells/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、FAAH阻害薬（URB597）を5μMとなるように添加して12時間処理した。次いで、LPS (100 ng/ml)にて刺激し、更に18時間培養した後に、産生されたIL-6及びTNF-αをELISAにて測定した。
試験結果
　結果を図5に示す。老齢マウスの脾臓及び肺から得られた単球・マクロファージは、若齢マウスから得られたものに比べて、LPS刺激によるIL-6及びTNF-αの産生量が有意に増加していた。老齢マウスの脾臓及び肺から得られた単球・マクロファージに対してFAAH阻害薬を処理することにより、LPS刺激によるIL-6及びTNF-αの産生量が顕著に低下していた。これらの結果から、老齢者において、FAAH阻害薬は優れたIL-6及びTNF-αの産生抑制効果を奏し得ることが明らかとなった。
試験例６：マクロファージにおけるFaah遺伝子のノックダウンが炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　マウスマクロファージ細胞株Raw264.7を1×105cells/wellの濃度で24ウェルプレートに播種し、Faah遺伝子に対するsiRNA(Faah1及びFaah2, Thermo Fisher Scientific)又はコントロールsiRNA(Thermo Fisher Scientific)をTransIT TKO transfection reagent (Mirus Bio)を用いて遺伝子導入した。siRNAを導入から48時間後に、R848（100 ng/ml）を添加して刺激し、18時間に上清を回収し、ELISAにてIL-6を測定するとともに、細胞からmRNAを回収し、real-time RT-PCRにてFaahの発現量を測定した。
　また、前記試験例３と同様の方法でマウス骨髄細胞から若いマクロファージ及び老化マクロファージを準備した。若いマクロファージと老化マクロファージを2×105cells/wellの濃度で24ウェルプレートに播種し、Faah遺伝子に対するsiRNA(Thermo Fisher Scientific)又はコントロールsiRNA(Thermo Fisher Scientific)をTransIT TKO transfection reagent (Mirus Bio)を用いて遺伝子導入した。siRNAを導入から48時間後に、R848（100 ng/ml）を添加して刺激し、18時間に上清を回収し、IL-6及びIL-1βをELISA (BioLegend又はR&D systems)にて測定した。
試験結果
　図6Aに、マウスマクロファージにFaah遺伝子に対するsiRNAを導入して、R848刺激後のIL-6産生量及びFaah発現量を測定した結果を示す。図6Aから分かるように、Faahをノックダウンさせたマウスマクロファージでは、IL-6産生量の低下及びFaah遺伝子の発現量低下が認められた。また、図6Bに、若いマクロファージと老化マクロファージにFaah遺伝子に対するsiRNAを遺伝子導入して、R848刺激後のIL-6とIL-1βの産生量を測定した結果を示す。若いマクロファージでは、Faahをノックダウンしても、IL-6産生量の低下効果が限定的であり、IL-1βの産生量は低下しなかった。これに対して、老化マクロファージでは、Faahをノックダウンすると、IL-6とIL-1βの産生量が共に有意に低下していた。これらの結果から、高齢者では、FAAH阻害がIL-6等の炎症性サイトカインの産生抑制に有効であることが確認された。
試験例７：FAAH阻害薬が老化ヒトマクロファージの炎症性サイトカイン産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　Human CD14 microbeads (Milteny Biotech)を用いて、ヒト末梢血単核細胞からCD14陽性単球を単離し、M-CSF（50 ng/ml）存在下で6日間培養して、若いヒトマクロファージを作製した。また、若いヒトマクロファージの培養を更に14継続し、老化ヒトマクロファージを得た。若いヒトマクロファージと老化ヒトマクロファージを2×104cells/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、FAAH阻害薬として、FAAHi1（URB597)を各ウェルに0～14μM、又はFAAHi2（PF-04457845)を各ウェルに0～44μMとなるように添加して12時間処理した後、R848 (100 ng/ml)にて刺激し、更に18時間培養した。そして、産生されたIL-6をELISAにて測定した。
試験結果
　結果を図7に示す。この結果、FAAH阻害薬は、ヒトマクロファージでもIL-6産生抑制活性を示し、特に老化ヒトマクロファージにおけるIL-6産生抑制活性が高いことが確認された。
試験例８：老齢マウスにおいて各種薬剤が炎症性サイトカインの産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスに、URB597（0.6 mg /kg）、ロキシスロマイシン（10 mg /kg）、セフォチアム（5.5 mg /kg）、フォシノプリル（2.5 mg /kg）、又はイニパリブ（1 mg /kg）、溶媒のみ（vehicle）を腹腔内投与し、更に18時間後にLPS（Sigma; 2 μg/mouse）を腹腔内投与した。LPS投与後8時間後に血清を回収し、血清中IL-6濃度をELISAにて測定した。
試験結果
　結果を図8に示す。FAAH阻害薬であるURB597を老齢マウスに投与することにより、LPS投与後の血清中IL-6濃度の増大を有意に抑制できていた。一方、セフォチアム及びイニパリブの老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性はURB597よりも高かったが（図3）、老齢マウスにおけるLPS投与後の血清中IL-6濃度の増大を十分に抑制できていなかった。即ち、これらの結果から、老化マクロファージ特異的IL-6産生抑制活性が認められた薬剤であれば、老齢個体中でIL-6産生抑制が認められることにはならず、老齢個体中でIL-6産生を抑制するにはFAAH阻害薬を選択することが重要であることが分かった。
試験例９：腫瘍移植マウスにおいて抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与が炎症性サイトカインの産生に及ぼす影響の検証
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から4日後及び7日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）又はラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）を腹腔内投与した。また、腫瘍移植から3日後及び6日後に、FAAH阻害薬（URB597,0.6 mg/kg/shot）を腹腔内投与した。腫瘍移植から9日後にマウスの血清を回収し、血清中IL-6濃度をELISAにて測定した。
試験結果
　結果を図9に示す。若齢マウスでは、抗PD-1抗体の単独投与でも血清中IL-6濃度が低い値になっており、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与では血清中IL-6濃度が更に低下していた。一方、老齢マウスでは、抗PD-1抗体の単独投与では血清中IL-6濃度が著しく高くなっていたが、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与により血清中IL-6濃度を有意に低下させた。即ち、本結果から、抗PD-1抗体の応答性を減弱させる一因になっている炎症性サイトカイン産生を低下させるにはFAAH阻害薬が有効であり、とりわけ、その効果は老齢個体において顕著に認められることが分かった。
試験例１０：腫瘍移植マウスにおいて抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与が移植腫瘍の増生に及ぼす影響の検証（１）
試験方法
　2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、PD-1阻害療法に対して感受性を有するマウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から4日後、7日後及び11日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）又はラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）を腹腔内投与した。また、腫瘍移植から3日後、6日後及び10日後に、FAAH阻害薬（URB597,0.6 mg/kg/shot）又は溶媒のみ（Vehicle）を腹腔内投与した。経時的に腫瘍のサイズ（腫瘍組織の縦×横）を測定し、腫瘍移植から21日後に移植した腫瘍を取り出し、腫瘍の重量を測定した。
試験結果
　結果を図10に示す。若齢マウスでは、抗PD-1抗体の単独投与でも腫瘍の増生を十分に抑制できたため、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与では腫瘍の増生の抑制効果の上乗せは観察されない。一方、老齢マウスは、抗PD-1抗体の単独投与では腫瘍の増生を抑制できていなかったが、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与により腫瘍の増生を有意に抑制できていた。即ち、本結果から、抗PD-1抗体を使用したがん免疫療法においてFAAH阻害薬の併用投与が有効であり、特に抗PD-1抗体に対する応答性が低い老齢個体に対して、PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与が有効であることが明らかとなった。
試験例１１：腫瘍移植マウスにおいて抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与が移植腫瘍の増生に及ぼす影響の検証（２）
試験方法
　FAAH阻害薬としてPF-04457845（Selleck Chemicals）を使用して、前記試験例７と同様の試験を行った。具体的には、先ず2ヵ月齢の若齢オスC57BL／6マウス又は20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105cells移植した。腫瘍移植から4日後、7日後及び11日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）を腹腔内投与した。また、腫瘍移植から3日後、6日後及び10日後に、PF-0445784（0.6 mg/kg/shot）又は溶媒のみ（Vehicle）を腹腔内投与した。経時的に腫瘍のサイズ（腫瘍組織の縦×横）を測定し、腫瘍移植から25日後に移植した腫瘍を取り出し、腫瘍を観察した。
試験結果
　結果を図11に示す。FAAH阻害薬としてPF-04457845を使用しても、URB597を使用した試験例１０と同様の結果が得られた。本結果からも、抗PD-1抗体を使用したがん免疫療法においてFAAH阻害薬の併用投与が有効であり、特に老齢個体に対しては、PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用療法が有効であることが確認された。
試験例１２：腫瘍移植マウスにおいて抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与が治療抵抗性のがんに及ぼす影響の検証
試験方法
　PD-1阻害療法に対して比較的感受性の低い移植がん細胞として、卵白アルブミン（OVA）抗原を発現した悪性黒色腫細胞（MO4）株を使用して、治療抵抗性のがんに対する抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与の有効性を検証した。具体的には、先ず、2ヵ月齢の若齢マウスの皮下に、OVA発現MO4株を3×105cells移植した。腫瘍移植から4日後、7日後及び11日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）又はラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）を腹腔内投与した。また、腫瘍移植から3日後、6日後及び10日後に、FAAH阻害薬（URB597,0.6 mg/kg/shot）又は溶媒のみ（Vehicle）を腹腔内投与した。経時的に腫瘍のサイズ（腫瘍組織の縦×横）を測定した。
試験結果
　結果を図12に示す。本試験で使用したOVA発現MO4株は治療抵抗性を示す腫瘍差細胞である。抗PD-1抗体単独では、OVA発現MO4株で形成された腫瘍の増生を抑制できていなかった。これに対して、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用投与により、OVA発現MO4株で形成された腫瘍の増生を有意に抑制できていた。即ち、本結果から、抗PD-1抗体とFAAH阻害薬の併用療法は、治療抵抗性を示すがんに対しても有効であることが確認された。
参考試験例１：腫瘍移植老齢マウスに対する抗PD-1抗体の既存併用療法が移植腫瘍の増生に及ぼす影響の検証
試験方法
　20ヵ月齢の老齢オスC57BL／6マウスの皮下に、マウス大腸がん細胞株（MC38）を4×105 cells移植した。腫瘍移植から3日後、7日後及び11日後に、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）、抗マウスVEGFR抗体（200 μg/mouse, BioXcell）、抗マウスCTLA4抗体（200 μg/mouse, BioXcell）、及びラットコントロール抗体（200 μg/mouse, BioXcell）の各単独投与、抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse, BioXcell）と抗マウスVEGFR抗体（200 μg/mouse）の併用投与、或いは抗マウスPD-1抗体（200 μg/mouse）と抗マウスCTLA4抗体（200 μg/mouse）の併用投与を行った。いずれの抗体も腹腔内に投与した。腫瘍移植時から経時的に腫瘍のサイズ（腫瘍組織の縦×横）を測定した。
試験結果
　結果を図13に示す。従来、抗CTLA4抗体及び抗VEGFR抗体は、抗PD-1抗体と併用してがん免疫療法に使用されているが、老齢マウスにおける腫瘍に対しては、抗PD-1抗体と抗CTLA4抗体の併用、及び抗PD-1抗体と抗VEGFR抗体の併用は、抗CTLA4抗体単独及び抗VEGFR抗体単独の場合と同程度の効果しか認められず、がん治療効果は不十分であった。即ち、本結果から、老齢個体のがんに対しては、抗PD-1抗体と他の抗体を使用した既存併用療法では応答性が低いことが確認された。

Claims (9)

  1. 　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤であって、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬を有効成分とする、前記増強剤。
  2. 　６５歳以上の患者のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、請求項１に記載の増強剤。
  3. 　治療抵抗性のがんに対して行われるがん免疫療法に適用される、請求項１又は２に記載の増強剤。
  4. 　前記脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬が、URB597、PF-04457845、JNJ-42165279、OL-135、PF-750、PF-3845、V-158866、IPI-940、及びBIA 10-2474よりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項１又は２に記載の増強剤。
  5. 　前記PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、請求項１又は２に記載の増強剤。
  6. 　がん治療のために使用される医薬セットであって、
    　脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬を含む第1医薬組成物と、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬を含む第2医薬組成物を含む、前記医薬セット。
  7. 　がん患者に、PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬と、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬を投与する工程を含む、がんの治療方法。
  8. 　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果の増強剤の製造のための、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬の使用。
  9. 　PD-1阻害薬又はPD-L1阻害薬によるがん免疫療法における治療効果を増強するために使用される、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬。
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