WO2024153105A1 - 五元杂环类化合物及其药物组合物与应用 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a five-membered heterocyclic compound and a pharmaceutical composition and application thereof, and in particular to a five-membered heterocyclic compound having inhibitory activity against PD-1/PD-L1 protein-protein interaction and a pharmaceutical composition and application thereof.
  • Immune escape is a basic biological characteristic of malignant tumors. Under normal physiological conditions, the human immune system can identify foreign molecules and eliminate them in a timely manner. However, for tumor patients, due to the low immune capacity of the body and the special biological characteristics of tumor cells, tumor cells can escape the recognition and killing of the immune system through various mechanisms, and eventually occur and develop in the body. Tumor immune escape is a complex pathological process, among which the escape mechanism mediated by immune checkpoints has attracted much attention.
  • Immune checkpoints are regulators of the human immune system. They are composed of a series of co-stimulatory molecules and co-inhibitory molecules, and play an important regulatory role in the body's immune system.
  • the co-stimulatory molecules of immune checkpoints mainly include CD27, CD40, OX40, GITR, CD137, OX40 and ICOS, while the co-inhibitory molecules are mainly CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, VISTA and IDO.
  • co-stimulatory molecules can enhance the body's immune response, which is beneficial for immune cells to eliminate foreign molecules, while co-inhibitory molecules play a negative regulatory role in the immune response, thereby maintaining the body's immune homeostasis and avoiding excessive immunity and causing damage to the host's normal tissues.
  • tumor cells can use immune checkpoints to achieve immune escape.
  • the common escape mechanism is that tumor cells induce themselves, antigen presenting cells (APCs) and T lymphocytes to overexpress co-inhibitory molecules on their surfaces, thereby inhibiting the activation of T lymphocytes.
  • APCs antigen presenting cells
  • T lymphocytes to overexpress co-inhibitory molecules on their surfaces, thereby inhibiting the activation of T lymphocytes.
  • programmed death receptor 1 (PD-1) and its ligands PD-L1/2 have received widespread attention as important co-inhibitory molecules in immune checkpoints.
  • PD-1/PD-L1 has been fully confirmed as a target for tumor immunotherapy.
  • PD-1 can also be expressed at low levels in CD4 - CD8 - T cells, B cells, dendritic cells (DCs), and natural killer (NK) cells in the thymus.
  • PD-1 has two ligands, of which PD-L1 is mainly expressed in mature T cells, B cells, and some non-hematopoietic cells, but PD-L1 can be expressed on a variety of cells under the induction of inflammatory factors (such as IFN- ⁇ , TNF- ⁇ , and VEGF).
  • the expression range of PD-L2 is relatively narrow, mainly expressed in macrophages and DC cells.
  • PD-1 When PD-1 binds to its ligand, it causes tyrosine phosphorylation in the ITSM domain of the cytoplasmic region, thereby recruiting SHP-2 phosphatases near the TCR, inhibiting the activation of the TCR proximal kinase, resulting in a decrease in the phosphorylation level of ZAP-70 mediated by TCR-CD3 molecules and Lck, thereby activating its downstream signaling pathway.
  • the negative regulation of PD-1/PD-L on immunity is mainly through inhibiting the PI3K-AKT and RAS signaling pathways, blocking the activation of transcription factors that play an important role in T cell activation, proliferation, function and survival, such as activator protein-1 (AP-1), nuclear factor of activated T cells (NFAT) and NF- ⁇ B.
  • transcription factors that play an important role in T cell activation, proliferation, function and survival, such as activator protein-1 (AP-1), nuclear factor of activated T cells (NFAT) and NF- ⁇ B.
  • AP-1 activator protein-1
  • NFAT nuclear factor of activated T cells
  • NF- ⁇ B NF- ⁇ B
  • the PD-1/PD-L signaling pathway can induce and maintain the tolerance of peripheral tissues during immune responses to prevent excessive immune responses in tissues.
  • excessive activation of the PD-1/PD-L signaling pathway will inhibit the secretion of immunostimulatory factors such as IFN- ⁇ , TNF- ⁇ and IL-2 and the expression of survival proteins.
  • immunostimulatory factors such as IFN- ⁇ , TNF- ⁇ and IL-2 and the expression of survival proteins.
  • a large number of studies have shown that abnormalities in the PD-1/PD-L signaling pathway are closely related to viral infections, diabetes, neurodegenerative diseases, organ transplant rejection and autoimmune diseases.
  • abnormalities in the PD-1/PD-L signaling pathway are closely related to the occurrence, development, and poor prognosis of a variety of human tumors.
  • tumor cells can survive by anti-apoptotic signals and inhibiting the activity of antigen-specific T lymphocytes.
  • blocking the PD-1/PD-L signaling pathway using PD-1 or PD-L1 antibodies can inhibit the growth of tumor cells.
  • T lymphocyte signal transduction It mainly reverses the effects on T lymphocyte signal transduction, reactivates T lymphocytes, promotes the generation of effector T lymphocytes and memory T lymphocytes, and inhibits the differentiation of regulatory T lymphocytes, ultimately enhancing the immune killing ability of T lymphocytes in the tumor microenvironment, thereby achieving the purpose of treating tumors.
  • PD-1/PD-L1 monoclonal antibody drugs such as Keytruda and Opdivo have been launched in the world, which are used in the clinical treatment of malignant melanoma, non-small cell lung cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer, bladder cancer and other solid tumors and blood cancers, greatly improving the prognosis of cancer patients and breaking the treatment bottleneck of many types of cancer.
  • PD-1/PD-L1 monoclonal antibody drugs have some obvious shortcomings.
  • small molecule drugs with their unique pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, coupled with their low production costs, are expected to solve the defects of monoclonal antibody drugs, so the development of PD-1/PD-L1 small molecule inhibitors has important application value.
  • the development of such small molecule inhibitors is full of challenges, resulting in them still being in the early stages of development, far behind monoclonal antibody drugs. Therefore, there is an urgent need to develop new PD-L1 small molecule inhibitors with high activity and good drugability.
  • the present invention aims to provide a small molecule drug and pharmaceutical composition and application with significant PD-L1 inhibitory activity.
  • the five-membered heterocyclic compound of the present invention has a structure of formula I, which also includes its stereoisomers, mesomorphs, racemates, prodrugs, crystals, pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof,
  • R1 is selected from methyl, cyano, hydroxyl or halogen
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, C1 - C4 alkyl, C1 - C4 alkoxy, C1 - C4 haloalkyl or -O( CH2 ) nAr ; wherein n is selected from an integer of 0-4; Ar is selected from aryl or aromatic heterocyclic ring; the aromatic heterocyclic ring contains one or more heteroatoms selected from O, S or N; the C1 - C4 alkyl, aryl or aromatic heterocyclic ring is substituted by one or more W groups;
  • W is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, carboxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, 5-7 membered heterocyclyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclyl; the heterocyclyl may optionally contain one or more heteroatoms selected from O, S or N; the C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl or 5-7 membered heterocyclyl is substituted with one or more Y groups;
  • Y is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, methylthio, carbonyl, carboxyl, amino, guanidinyl, furanyl, tetrahydropyrrolyl, morpholinyl, N-methylpiperazinyl, C 1 -C 4 alkyl, -CO 2 R 5 , -NHCOR 5 , -NR 6 R 7 or -CONR 6 R 7 ; the C 1 -C 4 alkyl is substituted by one or more hydroxyl or halogen;
  • R 5 is selected from C 1 -C 8 alkyl
  • R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic group; the C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or 5-7 membered heterocyclic group is substituted by one or more Z groups;
  • Z is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, thiol, carboxyl, amino or acetamido.
  • the small molecule compound of the present invention has good inhibitory activity on PD-1/PD-L1 protein-protein interaction and can be used to treat and/or prevent various related diseases caused by PD-1/PD-L1-mediated immunosuppression.
  • R1 is selected from methyl or halogen
  • R2 is selected from hydrogen, nitro or halogen
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered N-containing heterocyclic group; the C 1 -C 5 alkyl or 5-6 membered heterocyclic group is substituted by one or more Y groups;
  • Y is selected from hydrogen, hydroxy, carbonyl, carboxyl, guanidino, C 1 -C 4 alkyl, -CO 2 R 5 , -NR 6 R 7 or -CONR 6 R 7 ; C 1 -C 4 alkyl is substituted by one or more hydrogen or hydroxyl groups;
  • R 5 is selected from C 1 -C 4 alkyl
  • R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • R1 is selected from methyl or chlorine
  • R2 is selected from hydrogen, nitro, fluorine, chlorine or bromine
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group containing one nitrogen atom; the C 1 -C 5 alkyl or 5-6 membered heterocyclic group is substituted by one or more Y groups;
  • Y is selected from hydrogen, hydroxy, carbonyl, carboxyl, guanidino, C 1 -C 4 alkyl, -CO 2 CH 3 , amino or -CONH 2 ; the C 1 -C 4 alkyl is substituted by one or more hydrogen or hydroxy groups.
  • the above compound is selected from any one of the following compounds:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention are salts formed by the compound and any one of the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, pyruvic acid, acetic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, and ferulic acid.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound, prepared by reacting a compound having a specific substituent with a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting the free form of such compound with a sufficient amount of a base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting the free form of such compound with a sufficient amount of an acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid (form
  • the invention also includes salts of organic acids such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid.
  • the organic acid salts also include salts of organic acids such as amino acids (such as arginine, etc.) and glucuronic acid.
  • certain specific compounds When certain specific compounds contain basic and acidic functional groups, they can be converted into any base or acid addition salt.
  • the salt is contacted with a base or an acid in a conventional manner, and the parent compound is separated to regenerate the free form of the compound.
  • the free form of the compound and its various salt forms differ in certain physical properties, such as solubility in polar solvents.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” can be synthesized from parent compounds containing acid radicals or bases by conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • the above-mentioned compound can be prepared into PD-L1 inhibitor drugs and immunomodulator drugs, specifically drugs for preventing and/or treating tumors, infectious diseases, inflammatory diseases, organ transplant rejection and autoimmune diseases.
  • the above-mentioned compound and a pharmaceutically acceptable carrier form a pharmaceutical composition
  • the specific preparation form is tablets, capsules, powders, pills, granules, injections, oral liquids, syrups, inhalants, ointments, patches or suppositories.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” can be an excipient widely used in the field of drug production. Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method to dissolve the active ingredient at a desired rate after the subject receives the administration, or promote the effective absorption of the active ingredient after the subject receives the composition.
  • the pharmaceutical excipient can be an inert filler, or provide a certain function, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing the degradation of the active ingredient of the composition.
  • the pharmaceutical excipient can include one or more of the following excipients: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, anti-adhesive agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delay agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavoring agents and sweeteners.
  • excipients binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, anti-adhesive agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delay agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavoring agents and sweeteners.
  • the drug can be prepared according to the disclosed content using any method known to those skilled in the art, such as conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, grinding, encapsulating, embedding or lyophilizing processes.
  • the drug can be administered in any form, including injection (intravenous), mucosal, oral (solid and liquid preparations), inhalation, ocular, rectal, topical or parenteral (infusion, injection, implantation, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular) administration.
  • the drug can also be a controlled release or sustained release dosage form (e.g., liposomes or microspheres).
  • solid oral preparations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, soft capsules, and tablets.
  • liquid preparations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • topical preparations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum preparations.
  • preparations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry powder preparations that can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic preparations; aerosols, such as nasal sprays or inhalers; liquid dosage forms suitable for parenteral administration; suppositories and lozenges.
  • the compounds of the present invention have high inhibitory activity on PD-1/PD-L1 protein-protein interactions.
  • Pharmacological experimental results show that these five-membered heterocyclic compounds have strong binding ability with PD-L1, can effectively reverse the immunosuppression mediated by PD-1/PD-L1, promote the proliferation of CD8 + T lymphocytes, increase the secretion of cytokine interferon- ⁇ , reduce the generation of CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatory T cells, and reduce the expression of PCNA protein.
  • FIG1 shows the effect of the compounds of the present invention at different concentrations on the viability of Lewis lung cancer cells
  • FIG2 shows that the compounds of the present invention reverse the effect of PD-1/PD-L1 in inhibiting the secretion of INF- ⁇ by PBMC in a dose-dependent manner
  • FIG3 shows that the compounds of the present invention inhibit the growth of Lewis lung cancer transplanted tumors in mice in a dose-dependent manner
  • Figure 4 shows the effects of the compounds of the present invention on T lymphocyte infiltration in mouse transplanted tumors, including: A) CD45 + cells; B) CD45 + CD3 + cells; C) CD4 + CD45 + CD3 + cells; D) CD8 + CD45 + CD3 + cells.
  • 2D (0.15 g, 0.44 mmol) was added to 5 mL of DMF, and glycine methyl ester hydrochloride (0.14 g, 0.89 mmol), TEA (0.13 g, 1.33 mmol), glacial acetic acid (0.13 g, 2.21 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.14 g, 2.21 mmol) were added in sequence.
  • the reaction was carried out at room temperature for 4 h, 10 mL of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Methyl m-cyanobenzoate (2.61 g, 16.01 mmol) was dissolved in 30 mL of anhydrous ethanol, and hydroxylamine hydrochloride (3.91 g, 56.02 mmol) and sodium bicarbonate (5.30 g, 64.02 mmol) were added in sequence under stirring, and the mixture was refluxed for 12 h.
  • Example 1 Referring to the synthesis of Example 1, 2,5-dibromotoluene and 2-boronic acid thiophene were used as raw materials to obtain a light yellow oily liquid 8A with a yield of 89%, which was directly used in the next step reaction.
  • the PD-1/PD-L1 binding assay kit (BPS Bioscience) was used to detect the inhibitory activity of the compounds of the present invention on PD-1/PD-L1 protein-protein interaction.
  • the PD-1/PD-L1 binding assay kit was purchased from BPS Bioscience, which contains reagents required for the experiment, such as PD-1, PD-L1, Anti-tag1-Eu, Anti-tag2-XL665, Dilute Buffer and Detection Buffer; the 384-well microplate was purchased from Perkin Elmer; and the positive drug (BMS-202) was purchased from Selleck.
  • EnVision reads the 665nm/615nm ratio. The inhibition rate of the compound on protein binding is calculated based on the fluorescence ratio.
  • Ratio sample is the ratio of sample wells; Ratio min : mean ratio of negative control wells; Ratio max : mean ratio of positive control wells.
  • Graphpad was used to calculate the compound IC50 value.
  • the inhibitory activity of the compounds of the present invention on PD-1/PD-L protein-protein interaction is shown in Table 1.
  • the experimental results show that the compounds of the present invention have significant inhibitory activity on PD-1/PD-L1 protein-protein interaction.
  • the MTT method was used to detect the effect of the compounds of the present invention on the viability of Lewis lung cancer cells.
  • Cytokines are a unique class of molecules with both effector and regulatory functions, and they play an important role in immunoregulatory responses in lymphocyte responses.
  • Activated human peripheral blood mononuclear cells PBMCs
  • cytokines such as IFN- ⁇ , IL-2, and TNF- ⁇
  • PD-1 expressed on the PBMC membrane binds to its ligand PD-L1, it will inhibit the release of cytokines.
  • the purpose of this experiment is to detect whether the compounds of the present invention can reverse the ability of PD-1/PD-L1 to inhibit the secretion of INF- ⁇ by PBMCs.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • the experimental results are shown in Figure 2.
  • the results show that compared with the model group, the addition of anti-CD3/anti-CD28 can significantly promote the release of INF- ⁇ , while the addition of PD-L1 significantly reduces the level of INF- ⁇ , indicating that PD-1/PD-L1 significantly inhibits the release of INF- ⁇ .
  • the level of INF- ⁇ can be significantly increased, and it is dose-dependent, indicating that the compound of the present invention can block the inhibitory effect of PD-1/PD-L1 on PBMC, thereby restoring the activity of T cells and promoting the secretion of INF- ⁇ .
  • Good pharmacokinetic properties are essential parameters for evaluating the drugability of a candidate drug.
  • the compound 77 of the present invention was selected to carry out pharmacokinetic experiments in rats, and BMS-1018 was a positive drug.
  • the animals selected for the experiment were SD rats weighing 200-250 grams.
  • the dosages of compound 77 and BMS-1018 were 10 mg/kg orally and 2 mg/kg intravenously, respectively.
  • Plasma samples were collected at 9 time points after administration to calculate the pharmacokinetic parameters.
  • ICR male mice were randomly divided into groups according to body weight, with 3 mice in each group. The mice were fasted but not watered for 12-14 hours one day before administration, and were fed 4 hours after administration. 0.030 mL of blood was collected from each animal through the eye socket each time, and anticoagulated with EDTAK2. The collection time points were: (1) I.G. group: 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours. (2) I.V. group: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours after administration of the test substance. After blood collection, the samples were placed on ice and centrifuged within 30 minutes to separate the plasma, which was stored at -80°C before analysis.
  • the data acquisition and control system software was Analyst1.5.1 software.
  • the peak integration method of the chromatogram sample was automatic integration; the ratio of the sample peak area to the internal standard peak area was used as an indicator and regressed with the sample concentration.
  • Regression method linear regression, with a weight coefficient of 1/X2.
  • Pharmacokinetic parameters were analyzed and processed using WinNonlin Professional v6.3 (Pharsight, USA) using a non-compartmental model.
  • C max is the maximum measured blood drug concentration
  • the area under the blood drug concentration-time curve AUC (0 ⁇ t) is calculated by the trapezoidal method
  • T max is the time when the blood drug concentration reaches the peak after administration.
  • PCNA Proliferating cell nuclear antigen
  • mice culture Select 7-8 week old female mice and raise them in an SPF animal breeding room for one week. Each mouse weighs approximately 18-20 g.
  • Tumor cells in the logarithmic growth phase were collected, centrifuged at 180 g for 5 min (4° C.), washed twice with pre-cooled PBS, pipetted evenly, and the final cell concentration was 1 ⁇ 10 7 /mL, and kept in an ice bath for later use.
  • mice transplanted with Lewis lung cancer cells were divided into 4 groups, 6 mice in each group.
  • Model group (solvent: PBS + 2% Tween 20 + 2% DMSO, intragastric administration, once a day), positive control group (BMS-1018, intragastric administration, once a day, dose: 15 mg/kg), drug treatment group 1 (compound 77, intragastric administration, once a day, dose: 5 mg/kg), drug treatment group 2 (compound 77, intragastric administration, once a day, dose: 15 mg/kg).
  • the animal experiment is terminated.
  • the mice are weighed, blood is collected from their eyeballs, and the mice are euthanized.
  • the tumor tissues are peeled off, weighed, and photographed.
  • part of the tissue is placed in 10% neutral fixative, sent for paraffin embedding, paraffin tissue sections, and H&E staining, TUNEL, and immunohistochemistry analysis.
  • the experimental operation refers to the instructions for the detection kit.
  • the experimental results are shown in Figure 3.
  • the results show that compared with the model group, the compound 77 of the present invention can significantly inhibit the growth of Lewis lung cancer mouse transplanted tumors at a dose of 5 mg/kg and 15 mg/kg, showing a dose-dependent manner, and does not affect the body weight of the mice.
  • the inhibitory activity of compound 77 on transplanted tumors is significantly better than that of the control group BMS-1018.
  • T lymphocytes are the core executors of the human immune system and play an important role in tumor immune response.
  • Tumor infiltrating lymphocytes refer to white blood cells that leave the bloodstream and enter the tumor. When there are a large number of tumor infiltrating lymphocytes in the tumor microenvironment, it indicates that the body has initiated an immune response against the tumor. Activation of the PD-1/PD-L1 signaling pathway inhibits the anti-tumor immune microenvironment, resulting in reduced lymphocyte infiltration.
  • the purpose of this experiment is to analyze the effect of the compounds of the present invention on the infiltration of T lymphocytes in the tumor microenvironment.
  • Other compounds of the present invention show significant anti-tumor effects in mouse transplant tumor models of various tumor types such as CT26, EMT6, B16F1, PAN02, LLC, etc., and these compounds can promote the infiltration of lymphocytes into the tumor microenvironment, increase the secretion of IFN- ⁇ in tumor tissues, and reduce the expression of PCNA protein. This shows that the compounds of the present invention can block the immunosuppression mediated by PD-1/PD-L1 and activate the anti-tumor immune response.

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Abstract

本发明公开了一种五元杂环类化合物及其药物组合物和应用。该五元杂环类化合物的结构如式（I）所示，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类化合物具有PD-L1抑制活性，能够显著抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用，阻断PD-1/PD-L1信号通路，因此可以用于制备预防和/或治疗肿瘤、感染性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥的免疫调节剂药物。

Description

五元杂环类化合物及其药物组合物与应用 技术领域
本发明涉及一种五元杂环类化合物及其药物组合物与应用，尤其涉及一种针对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用具有抑制活性的五元杂环类化合物及其药物组合物与应用。
背景技术
免疫逃逸是恶性肿瘤的一种基本生物学特征。在正常生理条件下，人体的免疫系统能够识别出异己分子并及时进行清除。但对于肿瘤患者而言，由于机体免疫能力低下和肿瘤细胞特殊的生物学特征，使得肿瘤细胞可以通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和杀灭，最终得以在体内发生与发展。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的病理过程，其中由免疫检查点介导的逃逸机制深受人们关注。
免疫检查点是人体内免疫系统的调节器，由一系列共刺激分子和共抑制分子组成，在机体免疫系统中起重要的调控作用。免疫检查点的共刺激分子主要包括CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、OX40和ICOS等，而共抑制分子则主要为CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、VISTA和IDO等。其中，共刺激分子可以增强机体的免疫应答，从而有利于免疫细胞清除异己分子，而共抑制分子则对免疫应答起着负性调节作用，从而维护机体的免疫稳态，避免过度免疫而造成宿主正常组织的损伤。然而，肿瘤细胞却能够利用免疫检查点而实现免疫逃避。其中，常见的逃避机制便是肿瘤细胞通过诱导自身、抗原呈递细胞(APC)和T淋巴细胞等表面过度表达共抑制分子，从而抑制T淋巴细胞的激活。其中，程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1/2作为免疫检查点中重要的共抑制分子受到广泛关注，目前PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗的靶点已得到充分的确证。
PD-1除了表达在成熟的T细胞外，还可以低水平表达在胸腺内的CD4-CD8-T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞。PD-1有两个配体，其中PD-L1主要表达在成熟的T细胞、B细胞以及一些非造血类型细胞，但PD-L1可以在炎症因子(如IFN-γ、TNF-α和VEGF)的诱导下于多种细胞上表达。PD-L2表达范围相对较窄，主要是在巨噬细胞和DC细胞中表达。当PD-1与其配体结合后会引起胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，从而通过招募TCR附近的SHP-2磷酸酶，抑制TCR近端激酶的活化，导致TCR-CD3分子和Lck介导的ZAP-70磷酸化水平减弱，进而激活其下游信号通路。PD-1/PD-L对免疫的负调控主要是通过抑制PI3K-AKT和RAS信号通路，阻断对T细胞激活、增殖、功能和生存等具有重要作用的转录因子的活化，如激活蛋白-1(AP-1)、活化T细胞的核因子(NFAT)和NF-κB。另外，还可以通过上调转录因子BATF的表达来抑制T细胞功能。
在正常生理条件下，PD-1/PD-L信号通路可以诱导并维持外周组织在免疫反应时的耐受性，以防止组织发生过度免疫应答。当机体处于病理状态下，PD-1/PD-L信号通路过度激活会抑制免疫刺激因子如IFN-γ、TNF-α和IL-2的分泌与存活蛋白的表达。大量研究表明，PD-1/PD-L信号通路的异常与病毒感染、糖尿病、神经变性疾病、器官移植排斥和自身免疫性疾病等密切相关。
此外，众多研究表明，PD-1/PD-L信号通路的异常与人类多种肿瘤的发生、发展和预后不良存在密切的关系。在肿瘤微环境中，当PD-1/PD-L信号通路被过度激活后，肿瘤细胞可以通过抗凋亡信号以及抑制抗原特异性T淋巴细胞的活性而获得生存。另外，使用PD-1或PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L信号通路则能够抑制肿瘤细胞的生长。其主要是通过逆转对T淋巴细胞信号转导的影响，重新激活T淋巴细胞，同时促进效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞的生成以及抑制调节性T淋巴细胞的分化，最终增强肿瘤微环境内T淋巴细胞的免疫杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的。
目前全球已经有Keytruda和Opdivo等10多款PD-1/PD-L1单克隆抗体药物上市，应用于临床治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、膀胱癌等多种实体肿瘤和血液癌症，极大地改善了肿瘤患者预后，打破了许多种类癌症的治疗瓶颈。然而，PD-1/PD-L1单抗药物存在一些明显的不足。例如，由于其原发性和/或获得性耐药，导致大多数肿瘤患者不能从中获益；由于其缺乏口服生物利用度，无法口服给药，患者依从性差；再加上本身具有的免疫原性容易导致患者出现药源性免疫相关不良事件(irAEs)；此外，由于单克隆抗体的制备和纯化难度大，而且运输不便，导致治疗成本高。这些问题都限制了PD-1/PD-L1单抗药物的临床应用。值得一提的是，小分子药物凭借其独有的药代动力学性质和药效学特性，加上其生产成本低，有望解决单抗药物存在的缺陷，因此研发PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有重要应用价值。然而，该类小分子抑制剂的研发充满着挑战，导致其目前仍处于前期研发阶段，远远落后于单抗药物，因此急需研发活性高且成药性好的新型PD-L1小分子抑制剂。
发明内容
发明目的：针对现有PD-1/PD-L1小分子抑制剂存在的成药性欠佳等不足，本发明旨在提供一种具有显著的PD-L1抑制活性的小分子药物及药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明的涉及的第一方面，本发明所述的五元杂环类化合物具有式I的结构，其还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中：
(1)当X为O、A为N时，B为C；当X为O、A为C时，B为N或C；
(2)当X为S时，A、B为N或C；
(3)当X为NH、A为N时，B为N；
(4)当X为N、A为N时，B为O；当X为N、A为C时，B为O或NH；当X为N，A为O时，B为C或N；
R1选自甲基、氰基、羟基或卤素；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或-O(CH2)nAr；其中，n选自0-4的整数；Ar选自芳基或芳杂环；所述的芳杂环包含一个或多个选自O、S或N杂原子；所述的C1-C4烷基、芳基或芳杂环基被一个或多个W基团取代；
W选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C1-C6卤代烷基；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基、C3-C8环烷基、5-7元杂环基或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的杂环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基、C3-C8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个Y基团取代；
Y选自氢、卤素、羟基、巯基、甲硫基、羰基、羧基、氨基、胍基、呋喃基、四氢吡咯基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、C1-C4烷基、-CO2R5、-NHCOR5、-NR6R7或-CONR6R7；所述的C1-C4烷基被一个或多个羟基或卤素取代；
R5选自C1-C8烷基；
R6、R7各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个Z基团取代；
Z选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基或乙酰胺基。
本发明的小分子化合物具有良好的PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性，可以用于治疗和/或预防PD-1/PD-L1介导的免疫抑制所引起的各种相关疾病。
优选，上述结构中：
R1选自甲基或卤素；
R2选自氢、硝基或卤素；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-C5烷基或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-6元含N杂环基；所述的C1-C5烷基或5-6元杂环基被一个或多个Y基团取代；
Y选自氢、羟基、羰基、羧基、胍基、C1-C4烷基、-CO2R5、-NR6R7或-CONR6R7；C1-C4烷基被一个或多个氢或羟基取代；
R5选自C1-C4烷基；
R6、R7各自独立地选自氢或C1-C4烷基。
优选，上述结构中：
R1选自甲基或氯；
R2选自氢、硝基、氟、氯或溴；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-C5烷基或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-6元含一个N原子的杂环基；所述的C1-C5烷基或5-6元杂环基被一个或多个Y基团取代；
Y选自氢、羟基、羰基、羧基、胍基、C1-C4烷基、-CO2CH3、氨基或-CONH2；C1-C4烷基被一个或多个氢或羟基取代。
具体地，选自以下环系：
选自以下基团：
更具体地，上述化合物选自以下任一化合物：
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(1m)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(1)及其盐酸盐(1s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)肌氨酸(2)及其盐酸盐(2s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(3)及其盐酸盐(3s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(4)及其盐酸盐(4s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(5)及其盐酸盐(5s)，
N-(2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(6)及其盐酸盐(6s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-精氨酸(7)及其盐酸盐(7s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(8)及其盐酸盐(8s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基丙烷-1,3-二醇(9)及其盐酸盐(9s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(10)及其盐酸盐(10s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(11)及其盐酸盐(11s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酰胺(12)及其盐酸盐(12s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(13)及其盐酸盐(13s)，
2-甲基-2-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇(14)及其盐酸盐(14s)，
2-(羟甲基)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇(15)及其盐酸盐(15s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-异亮氨酸(16)及其盐酸盐(16s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸(17)及其盐酸盐(17s)，
(S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇(18)及其盐酸盐(18s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(19)及其盐酸盐(19s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(20)及其盐酸盐(20s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(21)及其盐酸盐(21s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(22)及其盐酸盐(22s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(23)及其盐酸盐(23s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(24)及其盐酸盐(24s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(25)及其盐酸盐(25s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-蛋氨酸(26)及其盐酸盐(26s)，
(R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(27)及其盐酸盐(27s)，
(3-(5-(2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(28)及其盐酸盐(28s)，
(3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(29)及其盐酸盐(29s)，
4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氯苄基)-L-丝氨酸(30)及其盐酸盐(30s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(31)及其盐酸盐(31s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(32)及其盐酸盐(32s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(33)及其盐酸盐(33s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(34)及其盐酸盐(34s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(35)及其盐酸盐(35s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(36)及其盐酸盐(36s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(37)及其盐酸盐(37s)，
(R)-1-(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(38)及其盐酸盐(38s)，
(4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(39)及其盐酸盐(39s)，
(4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(40)及其盐酸盐(40s)，
(4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(41)及其盐酸盐(41s)，
(3-氯-5-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(42)及其盐酸盐(42s)，
(4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(43)及其盐酸盐(43s)，
(4-溴-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(44)及其盐酸盐(44s)，
(4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(45)及其盐酸盐(45s)，
(4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(46)及其盐酸盐(46s)，
(R)-1-(4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(47)及其盐酸盐(47s)，
(2-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(48)及其盐酸盐(48s)，
(2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(49)及其盐酸盐(49s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(50)及其盐酸盐(50s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(51)及其盐酸盐(51s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(52)及其盐酸盐(52s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(53)及其盐酸盐(53s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(54)及其盐酸盐(54s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(55)及其盐酸盐(55s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(56)及其盐酸盐(56s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酰胺(57)及其盐酸盐(57s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(58)及其盐酸盐(58s)，
(R)-1-(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(59)及其盐酸盐(59s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(60)及其盐酸盐(60s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)氨基乙醇(61)及其盐酸盐(61s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(62)及其盐酸盐(62s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(63)及其盐酸盐(63s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(64)及其盐酸盐(64s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)哌啶-3-羧酸(65)及其盐酸盐(65s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(66)及其盐酸盐(66s)，
N-甲基-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)肌氨酸(67)及其盐酸盐(67s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)氨基乙醇(68)及其盐酸盐(68s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(69)及其盐酸盐(69s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(70)及其盐酸盐(70s)，
(2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(71)及其盐酸盐(71s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(72)及其盐酸盐(72s)，
N-(2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(73)及其盐酸盐(73s)，
N-甲基-N-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(74)及其盐酸盐(74s)，
2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙酰胺(75)及其盐酸盐(75s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丙氨酸(76)及其盐酸盐(76s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-蛋氨酸(77)及其盐酸盐(77s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-亮氨酸(78)及其盐酸盐(78s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-异亮氨酸(79)及其盐酸盐(79s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-精氨酸(80)及其盐酸盐(80s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苯丙氨酸(81)及其盐酸盐(81s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-酪氨酸(82)及其盐酸盐(82s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-色氨酸(83)及其盐酸盐(83s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(84)及其盐酸盐(84s)，
3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙酰胺(85)及其盐酸盐(85s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-脯氨酸(86)及其盐酸盐(86s)，
(2S,4R)-4-羟基-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(87)及其盐酸盐(87s)，
(S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-2-羧酸(88)及其盐酸盐(88s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-羧酸(89)及其盐酸盐(89s)，
1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-甲酰胺(90)及其盐酸盐(90s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-羧酸(91)及其盐酸盐(91s)，
N1,N1-二甲基-N2-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)乙基-1,2-二胺(92)及其盐酸盐(92s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基乙醇(93)及其盐酸盐(93s)，
2-(甲基(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙醇(94)及其盐酸盐(94s)，
(R)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(95)及其盐酸盐(95s)，
(S)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(96)及其盐酸盐(96s)，
(R)-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(97)及其盐酸盐(97s)，
(S)-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(98)及其盐酸盐(98s)，
2-甲基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(99)及其盐酸盐(99s)，
2-甲基-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(100)及其盐酸盐(100s)，
3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(101)及其盐酸盐(101s)，
2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)氧基乙醇(102)及其盐酸盐(102s)，
2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(103)及其盐酸盐(103s)，
2-甲基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(104)及其盐酸盐(104s)，
2-乙基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(105)及其盐酸盐(105s)，
2-(羟甲基)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(106)及其盐酸盐(106s)，
(3S,4R,5S,6R)-6-(羟甲基)-3-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三
醇(107)及其盐酸盐(107s)，
((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂二酰基)二甲醇(108)及其盐酸盐(108s)，
(S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-3-醇(109)及其盐酸盐(109s)，
1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-醇(110)及其盐酸盐(110s)，
1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-醇(111)及其盐酸盐(111s)，
(1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-基)甲醇(112)及其盐酸盐(112s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(113)及其盐酸盐(113s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(114)及其盐酸盐(114s)，
3-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑(115)及其盐酸盐(115s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(116)及其盐酸盐(116s)，
(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(117)及其盐酸盐(117s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(118)及其盐酸盐(118s)，
N-甲基-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(119)及其盐酸盐(119s)，
2-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙酰胺(120)及其盐酸盐(120s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丙氨酸(121)及其盐酸盐(121s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-亮氨酸(122)及其盐酸盐(122s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-蛋氨酸(123)及其盐酸盐(123s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(124)及其盐酸盐(124s)，
3-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙酰胺(125)及其盐酸盐(125s)，
2-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(126)及其盐酸盐(126s)，
1-(呋喃-2-基)-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甲胺(127)及其盐酸盐(127s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-脯氨酸(128)及其盐酸盐(128s)，
(2S,4R)-4-羟基-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(129)及其盐酸盐(129s)，
(S)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-2-羧酸(130)及其盐酸盐(130s)，
(3S，4R，5S，6R)-6-(羟甲基)-3-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三醇(131)及其盐酸盐(131s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(132)及其盐酸盐(132s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(133)及其盐酸盐(133s)，
(4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(134)及其盐酸盐(134s)，
(4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(135)及其盐酸盐(135s)，
3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(136)及其盐酸盐(136s)，
(3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(137)及其盐酸盐(137s)，
3-(3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)氨基丙酸(138)及其盐酸盐(138s)，
(3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(139)及其盐酸盐(139s)，
2-((3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)氨基)乙醇(140)及其盐酸盐(140s)，
3-(3-(2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(141)及其盐酸盐(141s)，
(3-(3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(142)及其盐酸盐(142s)，
(3-(3-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(143)及其盐酸盐(143s)，
(4-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(144)及其盐酸盐(144s)，
(4-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(145)及其盐酸盐(145s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(146)及其盐酸盐(146s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(147)及其盐酸盐(147s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(148)及其盐酸盐(148s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(149)及其盐酸盐(149s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(150)及其盐酸盐(150s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(151)及其盐酸盐(151s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(152)及其盐酸盐(152s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(153)及其盐酸盐(153s)，
4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(154)及其盐酸盐(154s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(155)及其盐酸盐(155s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(156)及其盐酸盐(156s)，
(R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(157)及其盐酸盐(157s)，
(2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(158)及其盐酸盐(158s)，
(R)-1-(2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(159)及其盐酸盐(159s)，
2-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(160)及其盐酸盐(160s)，
3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(161)及其盐酸盐(161s)，
3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(162)及其盐酸盐(162s)，
3-氯-5-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(163)及其盐酸盐(163s)，
(3-氯-5-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(164)及其盐酸盐(164s)，
4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(165)及其盐酸盐(165s)，
4-氯-3-(5-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(166)及其盐酸盐(166s)，
4-氯-3-(5-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-D-丝氨酸(167)及其盐酸盐(167s)，
4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(168)及其盐酸盐(168s)，
4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(169)及其盐酸盐(169s)，
4-溴-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(170)及其盐酸盐(170s)，
4-碘-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(171)及其盐酸盐(171s)，
4-硝基-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(172)及其盐酸盐(172s)，
3-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(173)及其盐酸盐(173s)，
2-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(174)及其盐酸盐(174s)，
(R)-1-(2-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(175)及其盐酸盐(175s)，
2-硝基-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(176)及其盐酸盐(176s)，
2-甲氧基-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(177)及其盐酸盐(177s)，
4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-3-硝基苄基)甘氨酸(178)及其盐酸盐(178s)，
(4-氯-3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(179)及其盐酸盐(179s)，
4-氯-3-(5-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(180)及其盐酸盐(180s)，
(R)-1-(4-氯-3-(5-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(181)及其盐酸盐(181s)，
4-氯-3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(182)及其盐酸盐(182s)，
4-氯-3-(5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(183)及其盐酸盐(183s)，
3-(5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-4-氯苄基)-L-丝氨酸(184)及其盐酸盐(184s)，
5-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-2-氯苄基)甘氨酸(185)及其盐酸盐(185s)，
(R)-1-(3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-4-氯苄基)哌啶-3-羧酸(186)及其盐酸盐(186s)，
3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-5-氯苄基)甘氨酸(187)及其盐酸盐(187s)，
4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(188)及其盐酸盐(188s)，
(4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-3-氯苄基)甘氨酸(189)及其盐酸盐(189s)，
4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-2-氯苄基)甘氨酸(190)及其盐酸盐(190s)，
(3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)甘氨酸(191)及其盐酸盐(191s)，
(3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(192)及其盐酸盐(192s)，
3-((3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)氨基)丙酸(193)及其盐酸盐(193s)，
(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)甘氨酸(194)及其盐酸盐(194s)，
(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(195)及其盐酸盐(195s)，
(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(196)及其盐酸盐(196s)，
(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-苏氨酸(197)及其盐酸盐(197s)，
(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-β-丙氨酸(198)及其盐酸盐(198s)，
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(199)及其盐酸盐(199s)，
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丙氨酸(200)及其盐酸盐(200s)，
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(201)及其盐酸盐(201s)，
3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(202)及其盐酸盐(202s)，
(R)-1-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)哌啶-3-羧酸(203)及其盐酸盐(203s)，
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)氨基乙醇(204)及其盐酸盐(204s)，
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酰胺(205)及其盐酸盐(205s)，
(3-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酰胺(206)及其盐酸盐(206s)，
4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(207)及其盐酸盐(207s)，
4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(208)及其盐酸盐(208s)，
4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(209)及其盐酸盐(209s)，
(R)-1-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)哌啶-3-羧酸(210)及其盐酸盐(210s)，
4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)氨基乙醇(211)及其盐酸盐(211s)，
3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(212)及其盐酸盐(212s)，
3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(213)及其盐酸盐(213s)，
3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丙氨酸(214)及其盐酸盐(214s)，
3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(215)及其盐酸盐(215s)，
(3-氯-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(216)及其盐酸盐(216s)，
(3-氯-(5-(2-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-4-基)苄基丝氨酸(217)及其盐酸盐(217s)，
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(218)及其盐酸盐(218s)，
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(219)及其盐酸盐(219s)，
(3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基-β-丙氨酸(220)及其盐酸盐(220s)，
(R)-1-(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(221)及其盐酸盐(221s)，
(3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)氨基乙醇(222)及其盐酸盐(222s)，
(3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(223)及其盐酸盐(223s)，
(3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(224)及其盐酸盐(224s)，
(4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(225)及其盐酸盐(225s)，
(4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(226)及其盐酸盐(226s)，
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(227)及其盐酸盐(227s)，
(R)-1-(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(228)及其盐酸盐(228s)，
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)甘氨酸(229)及其盐酸盐(229s)，
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(230)及其盐酸盐(230s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(231)及其盐酸盐(231s)，
(3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(232)及其盐酸盐(232s)，
(4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(233)及其盐酸盐(233s)，
(4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)甘氨酸(234)及其盐酸盐(234s)
(3-(5-(2甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)甘氨酸(235)及其盐酸盐(235s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(236)及其盐酸盐(236s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(237)及其盐酸盐(237s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(238)及其盐酸盐(238s)，
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)氨基乙醇(239)及其盐酸盐(239s)，
(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)甘氨酸(240)及其盐酸盐(240s)，
(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(241)及其盐酸盐(241s)，
(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(242)及其盐酸盐(242s)，
(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-苏氨酸(243)及其盐酸盐(243s)，
3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)氨基乙醇(244)及其盐酸盐(244s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)甘氨酸(245)及其盐酸盐(245s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基-)β-丙氨酸(246)及其盐酸盐(246s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)丝氨酸(247)及其盐酸盐(247s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)-L-苏氨酸(248)及其盐酸盐(248s)，
(R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(249)及其盐酸盐(249s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)甘氨酸(250)及其盐酸盐(250s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)氨基乙醇(251)及其盐酸盐(251s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-β-丙氨酸(252)及其盐酸盐(252s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-丙氨酸(253)及其盐酸盐(253s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-丝氨酸(254)及其盐酸盐(254s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-苏氨酸(255)及其盐酸盐(255s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(256)及其盐酸盐(256s)，
3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)氨基)哌啶-2,6-二酮(257)及其盐酸盐(257s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)甘氨酸(258)及其盐酸盐(258s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-丝氨酸(259)及其盐酸盐(259s)，
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-β-丙氨酸(260)及其盐酸盐(260s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)甘氨酸(261)及其盐酸盐(261s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-丝氨酸(262)及其盐酸盐(262s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-β-丙氨酸(263)及其盐酸盐(263s)，
(R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(264)及其盐酸盐(264s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)氨基乙醇(265)及其盐酸盐(265s)，
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-苏氨酸(266)及其盐酸盐(266s)。
本发明所述的药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形 成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)、葡糖醛酸等有机酸的盐。当某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
作为本发明涉及的第二方面，上述化合物可制备为PD-L1抑制剂药物以及免疫调节剂药物，具体为预防和/或治疗肿瘤、感染性疾病、炎症性疾病、器官移植排斥和自身免疫性疾病的药物。
作为本发明涉及的第三方面，上述化合物与药学上可接受的载体形成药物组合物，具体制剂形式为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆剂、吸入剂、软膏剂、贴剂或栓剂。
“药学上可接受的载体”可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望的速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
所述药物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
所述药物可以以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。所述的药物还可以是控释或缓释剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干粉制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂，如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：
本发明的化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用具有很高的抑制活性。药理实验结果表明，这些五元杂环类化合物与PD-L1具有很强的结合能力，可以有效地逆转PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用，促进CD8+T淋巴细胞的增殖，提高细胞因子干扰素-γ的分泌，减少CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的生成，降低PCNA蛋白的表达。体内药效学评价结果表明，本发明的化合物能够显著抑制各种肿瘤类型的小鼠移植瘤的生长，而对免疫系统缺陷的裸鼠移植瘤的生长则无影响，说明这些化合物是通过激活宿主免疫应答而起抗肿瘤作用。
附图说明
图1为本发明化合物在不同浓度下对Lewis肺癌细胞活力的影响；
图2为本发明化合物呈剂量依赖性逆转PD-1/PD-L1抑制PBMC分泌INF-γ的作用；
图3为本发明化合物呈剂量依赖性抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长；
图4为本发明化合物对小鼠移植瘤T淋巴细胞浸润的影响，其中：A)CD45+细胞；B)CD45+CD3+细胞；C)CD4+CD45+CD3+细胞；D)CD8+CD45+CD3+细胞。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂与材料：实验所需要的所有试剂未经特别说明均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(1)及其盐酸盐(1s)的合成
2-甲基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(1A)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸(10.00g，46.51mmol)、苯硼酸(10.21g，83.72mmol)、碳酸钾(7.71g，55.71mmol)和Pd(PPh3)4(0.53g，0.46mmol)加入100mL 1,4二氧六环和10mL水中，氮气保护下80℃反应12h。减压浓缩，用4M HCl调pH至2，抽滤，干燥，得白色固体9.53g，收率96％。MS(EI)m/z 211[M-H]-；1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ(ppm)7.74-7.67(m,1H),7.50-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,2H),2.29(s,3H).
2-甲基-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(1B)的合成
将1A(9.53g，44.90mmol)加入100mL甲醇中，搅拌下滴入5mL浓硫酸，回流反应4h。冷却，减压浓缩，加入300mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，得黄色油状液体9.96g，收率98％。MS(EI)m/z 225[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)7.45-7.32(m,4H),7.30-7.15(m,3H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),3.98(s,3H)，2.32(s,3H).
2-甲基-[1,1'-联苯]-3-碳酰肼(1C)的合成
将1B(9.96g，44.02mmol)加入100mL乙醇中，加入5mL水合肼，回流反应5h。冷却，减压浓缩，加入100mL冰水，析出固体，抽滤，干燥，得白色固体9.24g，收率93％。MS(EI)m/z 225[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,3H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,3H),2.52(s,3H).
N'-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰肼(1D)的合成
将3-(氯甲基)苯甲酸(0.25g，1.46mmol)加入5mL无水二氯甲烷中，滴加1mL草酰氯，反应3h，减压浓缩，用3mL无水二氯甲烷溶解，滴入经冰浴冷却的1C(0.32g，1.33mmol)和三乙胺(0.21g，1.99mmol)二氯甲烷溶液中，反应3h，抽滤，干燥，得白色固体0.45g，收率90％。MS(EI)m/z 377[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.02(s,1H),8.74(s,1H),8.02(s,4H),7.37(td,J＝15.0,13.5,9.0Hz,8H),4.70(s,2H),2.31(s,3H).
2-(3-(氯甲基)苯基)-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑(1E)的合成
将1D(0.45g，1.19mmol)，劳森试剂(0.58g，1.43mmol)加入10mL甲苯中，回流反应5h。减压浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝15:1(V:V)]，得白色固体0.32g，收率71％。MS(EI)m/z375[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),8.01(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.41(d,J＝2.7Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,2H),7.36(t,J＝1.5Hz,1H),4.70(s,2H),2.46(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(1m)的合成
将1E(0.32g，0.85mmol)，K2CO3(0.41g，2.97mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(0.27g，2.12mmol)加入5mL乙腈中，回流反应8h。冷却，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝3:1(V:V)]，得白色固体0.15g，收率41％。MS(EI)m/z 428[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05-7.98(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.36(t,J＝6.9Hz,5H),4.24(s,2H),3.98(s,3H),3.77(s,2H),2.33(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(1)的合成
将1m(0.15g，0.36mmol)，LiOH(25mg，1.05mmol)加入3mL甲醇中，室温反应5h，旋除溶剂，加入2mL水，用4M盐酸调pH至3，抽滤，干燥，得白色固体135mg，收率92％。MS(ESI)m/z 416[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(d,J＝6.6Hz,1H),7.44(dd,J＝11.4,8.1Hz,7H),4.13(s,2H),3.65(s,2H),2.30(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸盐酸盐(1s)的合成
将1(32mg，0.078mmol)加入1mL4M 1,4-二氧六环盐酸溶液中，室温搅拌过夜，减压浓缩，无水乙醚洗涤，抽滤，干燥，得白色固体27mg，收率93％。MS(ESI)m/z 416[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,5H),7.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.21(s,2H),3.75(s,2H),2.23(s,3H).
采用与实施例1相似的操作，制得下列化合物：







实施例2：(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(60)及其盐酸盐(60s)的合成
3-氨基甲酰苯甲酸甲酯盐酸盐(2A)的合成
将3-氰基苯甲酸甲酯(7.50g,46.54mmol)溶于80mL甲醇中，加入甲醇钠(2.77g,51.19mmol)，40℃反应12h，再加入氯化铵(4.98g,93.08mmol)，50℃反应过夜。冷却，抽滤，滤液旋干，用PE:EA＝5:1重结晶，抽滤，干燥，得白色固体6.90g,收率69％。MS(EI)m/z 179[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.35(m,2H)3.87(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(2B)的合成
将2A(3.50g,16.31mmol)和甲醇钠(1.17g,21.74mmol)加入20mL无水乙醇中，室温反应1h，抽滤，滤液加入1C(2.46g,10.87mmol)，回流搅拌过夜。冷却，抽滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)]，得白色固体2.61g，收率65％。MS(ESI)m/z 370[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.30(m,7H),3.99(s,3H),2.61(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲醇(2C)的合成
将2B(2.62g,7.04mmol)加入30mL无水THF中，冰浴冷却下加入LiAlH4(0.41g,10.56mmol)，反应4h。加入40mL冰水，抽滤，干燥，得白色固体2.21g，收率94％。MS(ESI)m/z 342[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.37(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.35(m,7H),4.54(s,2H),2.33(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲醛(2D)的合成
将2C(2.20g,6.44mmol)溶于35mLDMSO中，加入IBX(2.71g,9.67mmol)，室温反应2h。乙酸乙酯萃取，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)]，得白色固体1.40g，收率60％。MS(ESI)m/z 340[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.32(m,7H),2.54(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸甲酯(2E)的合成
将2D(0.15g,0.44mmol)加入5mL DMF中，依次加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.14g,0.89mmol)、TEA(0.13g,1.33mmol)、冰醋酸(0.13g,2.21mmol)和氰基硼氢化钠(0.14g,2.21mmol)，室温反应4h，加10mL水，乙酸乙酯萃取，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝1:1(V:V)]，得白色固体0.12g，收率60％。MS(ESI)m/z 413[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.98(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.36(t,J＝6.9Hz,5H),4.24(s,2H),3.98(s,3H),3.77(s,2H),2.33(s,3H).
化合物60及其盐酸盐(60s)的合成
参照实施例1的方法，将60m水解制得白色固体60，收率60％。再将60与盐酸成盐，制得白色固体60s，收率94％。MS(ESI)m/z 399[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.86(s,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,5H),7.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.21(s,2H),3.88(d,J＝12.3Hz,2H),3.74(s,1H),2.23(s,3H).
采用与实施例2相似的操作，制得下列化合物：

实施例3：(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(72)及其盐酸盐(72s)的合成
3-(N-羟基氨基甲酰)苯甲酸甲酯(3A)的合成
将间氰基苯甲酸甲酯(2.61g,16.01mmol)溶于30mL无水乙醇中，搅拌下依次加入盐酸羟胺(3.91g,56.02mmol)和碳酸氢钠(5.30g,64.02mmol)，回流反应12h。冷却，抽滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(PE:EA＝15:1)得到白色固体2.53g，收率80％。MS(ESI)m/z 195[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.76-8.68(m,2H),8.49(s,1H),7.89(s,1H),7.28(s,1H),6.90(s,1H),6.68(s,1H),3.98(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(3B)的合成
将1A(4.80g,22.71mmol)、1-羟基苯并三唑(3.31g,24.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.81g,24.80mmol)和碳酸钾(3.41g,24.80mmol)溶于50mL DMF，室温搅拌0.5h，加入中间体3A(4.01g,20.62mmol)，N2保护110℃反应12h。冷却，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(PE:EA＝20:1)得到白色固体3.51g，收率46％。MS(ESI)m/z 371[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.86(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.39(m,5H),7.38-7.33(m,1H),3.99(s,3H),2.63(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(3C)的合成
参照实施例2的方法，将中间体3B与LiAlH4进行还原反应，得白色固体3C，收率81％。MS(ESI)m/z 343[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.16(dd,J＝7.1,4.2Hz,2H),8.04-7.98(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.45(dt,J＝9.8,4.3Hz,5H),7.39-7.34(m,2H),4.85(s,1H),4.84(s,2H),2.62(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(3D)的合成
参照实施例2的方法，将中间体3C与IBX反应，得白色固体3D，收率80％。MS(ESI)m/z 341[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.12(s,1H),8.20(s,3H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.45(t,J＝6.9Hz,5H),7.36(d,J＝6.6Hz,2H),3.99(s,3H),2.63(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸甲酯(3E)的合成
参照实施例2的方法，将中间体3E和甘氨酸甲酯盐酸盐进行还原胺化反应，得白色固体72m，收率69％。MS(ESI)m/z 414[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.2Hz,2H),8.09(s,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(s,2H),7.52-7.46(m,3H),7.40(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.9(s,3H),3.83(s,2H),2.54(s,3H).
化合物72及其盐酸盐(72s)的合成
参照实施例1的方法，将72m水解制得白色固体72，收率61％。再由72与盐酸成盐，制得白色固体72s，收率93％。MS(ESI)m/z 400[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),8.09(s,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(s,2H),7.52-7.46(m,3H),7.40(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.83(s,2H),2.54(s,3H).
采用与实施例3相似的操作，制得下列化合物：









实施例4：3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(146)及其盐酸盐(146s)的合成
1-(3-溴-2-甲基苯基)乙烷-1-酮(4A)
将1,3-二溴-2-甲基苯(10.01g,40.01mmol)溶于85mL DMF，搅拌下加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(14.41g,40.01mmol)和Pd(PPh3)4(0.46g,0.40mmol)，氮气保护下于85℃下反应12h。冷却，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。加入20mL 4M HCl，室温反应3h。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝15:1(V:V)]，得油状物8.04g，收率94％。MS(EI)m/z 213[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,2H),2.60(s,3H),2.30(s,3H).
1-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烷-1-酮(4B)的合成
参照实施例1的方法，将4A和苯硼酸进行偶联反应，制得油状物4B，收率87％。MS(EI)m/z 211[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.50-7.26(m,7H),2.58(d,J＝2.7Hz,3H),2.22(d,J＝3.0Hz,3H).
2-溴-1-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)乙烷-1-酮(4C)的合成
将4B(1.50g,7.13mmol)和溴化铜(3.51g,3.51g)加入20mL乙酸乙酯中，回流反应8h。冷却，抽滤，减压浓缩。加入10mL四氢呋喃、亚磷酸二乙酯(0.26g,1.87mmol)和三乙胺(0.21g,2.06mmol)，室温反应2h。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)]，得白色固体1.36g，收率65％。MS(EI)m/z 289[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.50-7.36(m,5H),7.35-7.26(m,2H),4.91(s,2H),2.21(s,3H).
2-氨基-1-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烷-1-酮(4D)的合成
将4C(1.21g,4.15mmol)和二甲酰氨基钠(0.39g,4.15mmol)加入15mL乙腈中，75℃反应12h,趁热抽滤，减压浓缩，加入5mL 4M HCl，回流1h。减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得白色固体0.65g，收率70％。MS(EI)m/z226[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,3H),7.90-7.84(m,1H),7.53-7.39(m,6H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,3H).
3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(4E)的合成
参照实施例1的方法，将3-(甲氧基羰基)苯甲酸和4D进行酰化反应，制得白色固体4E，收率61％。MS(EI)m/z388[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.16-7.98(m,4H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.31(m,6H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.89(s,3H),2.22(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(4F)的合成
将4E(0.20g,0.51mmol)加入3mL乙酸酐中，加入4滴浓硫酸，80℃反应2h。冷却，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，制得白色固体4F，收率62％。MS(EI)m/z 370[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.09(m,4H),7.95-7.70(m,2H),7.45(ddt,J＝26.4,19.2,9.6Hz,7H),3.91(d,J＝7.5Hz,3H),2.36(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苯基甲醇(4G)的合成
参照实施例2的方法，将4F和LiAlH4进行还原反应，制得白色固体4G，收率79％。MS(EI)m/z 342[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),5.36(s,1H),4.59(s,2H),2.35(s,3H).
2-(3-氯甲基)苯基-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑(4H)的合成
将4G(0.60g,1.76mmol)加入5mL二氯甲烷中，冰浴冷却下滴加0.3mL氯化亚砜，室温反应3h。乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得白色固体0.53g，收率83％。MS(EI)m/z 360[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),4.64(s,2H),2.33(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(4I)的合成
参照实施例1的方法，将4H和甘氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应，制得白色固体146m，收率58％。MS(EI)m/z413[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.57-7.35(m,8H),7.29(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.64(s,3H),3.35(s,2H),2.36(s,3H).
化合物146及其盐酸盐(146s)的合成
参照实施例1的方法，将4I水解制得146，收率84％。再由146与盐酸成盐，制得146s，收率78％。MS(ESI)m/z 399[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,5H),7.37(d,J＝6.6Hz,4H),4.21(s,2H),3.75(s,2H),2.23(s,3H).
采用与实施例4相似的操作，制得下列化合物：





实施例5：3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(199)及其盐酸盐(199s)的合成
2-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(5A)的合成
将1C(2.00g,9.42mmol)、氨水(0.66g,18.85mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.37g,14.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.44g,18.85mmol)加入80mL DMF，室温反应过夜。加入200mL水，抽滤，干燥，得白色固体1.63g，收率82％。MS(EI)m/z 212[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.50-7.26(m,7H),2.22(s,3H).
3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(5B)的合成
由5A进行环合反应制得白色固体5B，收率53％。MS(EI)m/z 370[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.44(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝6.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.44-7.35(m,4H),3.89(s,3H),2.52(s,3H).
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苯基甲醇(5C)的合成
参照实施例2的方法，将5B和LiAlH4进行还原反应，制得白色固体5C，收率71％。MS(EI)m/z 342[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝6.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.45-7.34(m,4H),5.27(s,2H),2.52(s,3H).
4-(3-氯甲基)苯基-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑(5D)的合成
参照实施例4的方法，将5C进行反应，制得白色固体5D，收率83％。MS(EI)m/z 360[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝6.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.45-7.34(m,4H),5.27(s,2H),2.52(s,3H).
3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸甲酯(5E)的合成
参照实施例1的方法，将5D和甘氨酸甲酯盐酸盐进行反应，制得白色固体199m，收率80％。MS(EI)m/z 413[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.08(s,1H),7.92(dd,J＝10.9,6.1Hz,2H),7.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.51-7.44(m,3H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝3.3Hz,2H),7.36(s,1H),3.82(t,J＝9.3Hz,2H),3.62(d,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),2.35(s,3H).
化合物199及其盐酸盐(199s)的合成
参照实施例1的方法，将5E水解制得白色固体199，收率58％。再将199与盐酸成盐，制得白色固体199s，收率88％。MS(ESI)m/z 399[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,2H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,6H),7.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.21(s,2H),3.75(s,2H),2.23(s,3H).
采用与实施例5相似的操作，制得下列化合物：




实施例6：(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(227)及其盐酸盐(227s)的合成
3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基))-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(6A)的合成
将2A(2.00g,9.23mmol)和K2CO3(1.93g,13.98mmol)加入20mL四氢呋喃和5mL水中，搅拌0.5h，加入4C(2.42g,8.39mmol)，70℃反应6h。冷却，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化[石油醚:乙酸乙酯＝4:1(V:V)]，得黄色油状物1.06g，收率52％。MS(EI)m/z 367[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),3.89(s,3H),2.35(s,3H).
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇(6B)的合成
参照实施例2的方法，将6A和LiAlH4反应，制得黄色油状物6B，收率94％。MS(EI)m/z 339[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),4.59(s,2H),2.35(s,3H).
2-(3-(氯甲基)苯基)-4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑(6C)的合成
参照实施例4的方法，将6B进行反应，制得黄色油状物6C，收率97％。MS(EI)m/z 357[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),4.64(s,2H),2.33(s,3H).
(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸甲酯(227m)的合成
参照实施例1的方法，将6C和L-丙氨酸甲酯盐酸盐进行反应，制得黄色油状物227m，收率63％。MS(EI)m/z425[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.55-7.29(m,7H),3.92(s,3H),3.57(s,2H),3.39(s,1H),2.30(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H).
化合物227及其盐酸盐(227s)的合成
参照实施例1的方法，将227m水解制得白色固体227，收率80％。再将227与盐酸成盐，制得白色固体227s，收率88％。MS(ESI)m/z 413[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,2H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,5H),7.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.21(s,2H),3.75-3.65(m,1H),2.23(s,3H),1.53(d,J＝4.3Hz,3H).
采用与实施例6相似的操作，制得下列化合物：

实施例7：3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)甘氨酸(235)及其盐酸盐(235s)的合成
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(7A)的合成
参照实施例1的方法，将4E和劳森试剂进行环合反应，制得白色固体7A，收率83％。MS(EI)m/z 384[M-H]-；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),8.01(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.43(s,1H),7.41(d,J＝2.7Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,2H),7.36(t,J＝1.5Hz,2H),3.90(s,3H),2.46(s,3H).
3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苯基甲醇(7B)的合成
参照实施例2的方法，将7A和LiAlH4反应，制得白色固体7B，收率94％。MS(EI)m/z 356[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),4.59(s,2H),2.35(s,3H).
2-(3-氯甲基)苯基-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑(7C)的合成
参照实施例4的方法，将7B进行反应，制得白色固体7C，收率95％。MS(EI)m/z 374[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.02(m,2H),7.83(d,J＝10.5Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.34(m,8H),7.29(s,1H),4.64(s,2H),2.33(s,3H).
(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(235m)的合成
参照实施例1的方法，将7C和甘氨酸甲酯盐酸盐进行反应，制得白色固体235m，收率76％。MS(EI)m/z 427[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.57-7.35(m,8H),7.29(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.64(s,3H),3.35(s,2H),2.36(s,3H).
化合物235及其盐酸盐(235s)的合成
参照实施例1的方法，将235m水解制得白色固体235，收率87％。再将235与盐酸成盐，制得白色固体235s，收率90％。MS(ESI)m/z 415[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,2H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.47(q,J＝8.1,7.8Hz,5H),7.37(d,J＝6.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.75(s,2H),2.23(s,3H).
采用与实施例7相似的操作，制得下列化合物：

实施例8：(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)甘氨酸(245)及其盐酸盐(245s)的合成2-(3-溴-2-甲基苯基)噻吩(8A)的合成
参照实施例1的合成，将2,5-二溴甲苯和2-硼酸噻吩为原料，制得淡黄色油状液体8A，收率89％，直接投入下一步反应。
2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩(8B)的合成
参照实施例1的合成，将8A和苯硼酸进行偶联反应，制得黄色油状液体8B，收率82％，直接投入下一步反应。2-溴-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩(8C)的合成
将8B(2.20g,8.79mmol)溶于5mLDMSO中，再加入N-溴代丁二酰亚胺(1.56g，8.79mmol)，室温下反应3h，反应完成后，加入50mL水，抽滤，干燥，得淡黄色固体2.62g，收率90％，直接投入下一步反应。
4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯甲醛(8D)的合成
将8C(2.62g，7.91mol)溶于20mL二氧六环中，再依次加入2mL水、4-甲酰苯硼酸频那醇酯(2.38g,10.3mol)、碳酸钾(3.27g,23.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg,0.04mmol)。氮气下80℃下反应8h。冷却，旋除溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1(V：V))，得淡黄色固体1.61g，收率57％，直接投入下一步反应。
(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(245m)的合成
参照实施例2的方法，将8D和甘氨酸甲酯盐酸盐进行还原胺化反应，制得淡黄色固体245m，收率59％。MS(ESI)m/z 428[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,3H),7.52-7.40(m,3H),7.40-7.33(m,3H),7.28-7.21(m,2H),4.18(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,2H),2.27(s,3H).
化合物245及其盐酸盐(245s)的合成
参照实施例1的方法，将245m水解制得黄色固体245，收率85％。再将245与盐酸成盐，得淡黄色固体245s，收率96％。MS(ESI)m/z 414[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.52-7.40(m,4H),7.40-7.33(m,3H),7.28-7.21(m,2H),4.18(s,2H),3.83(s,2H),2.27(s,3H).
采用与实施例8相似的操作，制得下列化合物：


实施例9：药理活性评价
1.、本发明化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性
1.1实验目的
使用PD-1/PD-L1binding assay kit试剂盒(BPS Bioscience)检测本发明化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性。
1.2主要实验材料
PD-1/PD-L1 binding assay kit试剂盒购自BPS Bioscience，其中含有PD-1、PD-L1、Anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等实验所需的试剂；384孔微孔板购自Perkin Elmer公司；阳性药(BMS-202)购自Selleck。
1.3仪器
离心机(Eppendorf，型号：5430)；酶标仪(Perkin Elmer，型号：EnVision)
1.4实验方法
(1)配制1×Assay buffer。
(2)化合物加样：用Echo550仪器按化合物不同浓度梯度转移200nL到384反应板中。
(3)配制PD-L1-Biotin工作液于1×Assay buffer中。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的PD-L1-Biotin工作液；在阴性对照孔中加5μL的Assaybuffer。
(5)1000rpm离心30秒，室温孵育15分钟。
(6)配制PD-1-Eu和Dye labeled acceptor混合液于1×Assay buffer中。
(7)加入15μL PD-1-Eu和Dye labeled acceptor混合液。
(8)1000rpm离心30秒，室温孵育90分钟。
(9)EnVision读取665nm/615nm ratio。根据荧光比值计算化合物对蛋白结合的抑制率。
1.5数据公式
其中：Ratiosample是样品孔的比值；Ratiomin：阴性对照孔比值均值；Ratiomax：阳性对照孔比值均值，用Graphpad计算化合物IC50值。
1.6实验结果
本发明化合物对PD-1/PD-L蛋白-蛋白相互作用的抑制活性如表1所示。实验结果表明，本发明的化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用具有显著的抑制活性。其中，A表示IC50＝1nM-100nM；B表示IC50＝100.01nM-500nM；C表示IC50＝500.01nM-20μM。
表1.本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性



*对照组：BMS-1018是WO 2015160641 A2专利中的第1018号化合物。
2、本发明化合物对细胞的毒性实验
为验证本发明化合物是否存在明显的细胞毒性，采用MTT法检测本发明化合物对Lewis肺癌细胞活力的影响。
2.1实验方法
于96孔板中每孔加入20μL 4mg/mL MTT溶液，放入细胞培养箱孵育4小时，将96孔板进行离心，小心吸去孔内液体，每孔加入200μL二甲基亚砜，放置在摇床上300r振荡10min，使紫色结晶物质充分溶解。最后在酶标仪570nm处检测吸光值。根据吸光度用Bliss法计算抑制率。
2.2实验结果
实验结果如图1所示。结果表明，与模型组相比，本发明化合物77在各种检测浓度下对Lewis肺癌细胞的活力均没有明显的影响，说明本发明化合物无明显的细胞毒性。
3、本发明化合物对细胞因子INF-γ释放的影响
细胞因子是一类具有效应及调节双重作用的独特分子，在淋巴细胞应答中具有重要的免疫调节作用。活化的人外周血单个核细胞(PBMC)可以释放IFN-γ、IL-2和TNF-α等细胞因子，而当PBMC膜上表达的PD-1与其配体PD-L1结合后将会抑制细胞因子的释放。本实验的目的是检测本发明化合物是否能逆转PD-1/PD-L1抑制PBMC分泌INF-γ的能力。
3.1实验方法
使用人淋巴细胞分离液提取人外周血单个核细胞(PBMC)，接种到24孔板，加入终浓度1μg/mL的anti-CD3/anti-CD28，终浓度为2μg/mL配体蛋白和不同剂量的化合物，48h后离心取上清100μL，使用达科为公司的INF-γ酶联免疫吸附试剂盒检测上清中INF-γ的表达量。
3.2实验结果
实验结果如图2所示。结果表明，与模型组相比，当加入anti-CD3/anti-CD28时能明显促进INF-γ的释放，而加入PD-L1后则显著降低INF-γ的水平，表明PD-1/PD-L1明显抑制INF-γ的释放。当加入不同浓度的本发明化合物77后能够显著提高INF-γ的水平，并且呈现剂量依赖性，说明本发明化合物能够阻断PD-1/PD-L1对PBMC的抑制作用，从而恢复T细胞的活性，进而促进INF-γ的分泌。
4、本发明化合物的药代动力学实验
良好的药物代谢动力学性质是评价一个候选药物成药性的必不可少的参数。为了检验本发明化合物是否具有良好的成药性，选取本发明化合物77开展大鼠体内药代动力学实验，BMS-1018为阳性药。
4.1实验方法
实验所选动物为SD大鼠，体重200～250克。化合物77和BMS-1018的给药剂量分别为口服10mg/kg和静脉注射2mg/kg，口服组为3只大鼠，静脉注射组为5只大鼠。给药后采集9个时间点的血浆样品，计算药代动力学参数。
实验当天将ICR雄性小鼠按体重随机分为组，每组3只。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。每只动物每次通过眼眶取0.030mL血液，EDTAK2抗凝，采集时间点为：(1)I.G.组：0.0833,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h。(2)I.V.组：给予受试物后0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟内离心分离血浆，分析前存放于-80℃。
取样品10μL(从冰箱-80℃中取出样品，室温自然溶化后涡旋30秒)至1.5mL离心管中，加入100μL内标溶液(5.0ng/mL维拉帕米，30.0ng/mL丁螺环酮和60.0ng/mL地塞米松乙腈溶液)，涡旋60秒后离心3分钟(12000rpm)；取上清液75μL移至装有等体积水的96孔进样板上，振荡混匀后LC-MS/MS进样分析，进样量为10μL。
数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlin Professional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。
4.2实验结果
实验结果如表2所示。从表中可以看出，化合物77具有良好的药代动力学参数，特别是其具有较长半衰期，并且口服生物利用度达到23.94％。值得一提的是，BMS-1018口服给药未能检测到血药浓度，而且其静脉注射的半衰期仅为0.53h。这些实验结果表明本发明化合物具有良好的药代动力学性质。
表2.大鼠体内药代动力学实验结果
5、本发明化合物的体内药效学评价
增殖细胞核抗原(PCNA)是真核细胞DNA合成所必需的一种核蛋白，检测PCNA可以客观评价肿瘤细胞的增殖状态。为此，在开展体内药效学评价过程中，利用免疫组化和TUNEL分析检测肿瘤组织中的T淋巴细胞的浸润以及IFN-γ和PCNA水平。以BMS-1018作阳性对照组。
5.1实验方法
小鼠的培养：选择7～8周的雌鼠，在SPF级动物饲养室饲养一周，每只小鼠体重大约在18～20g。
肿瘤细胞的处理：采集处于对数生长期的肿瘤细胞，180g离心5min(4℃)，使用预冷的PBS洗2次，吹打均匀，终细胞浓度为1×107/mL，冰浴备用。
肿瘤细胞的移植：将Lewis肺癌细胞悬浮液接种至BALB/c雌鼠右侧腋窝皮下，接种的肿瘤细胞数为1×106/只。每两天使用游标卡尺测量小鼠肿瘤大小一次，称小鼠体重一次。当肿瘤体积均值达到40mm3左右时，开始给药。
实验分组和给药方法：移植Lewis肺癌细胞的BALB/c雌鼠分为4组，每组6只。模型组(溶剂：PBS+2％的吐温20+2％DMSO，灌胃给药，每天一次)，阳性对照组(BMS-1018，灌胃给药，每天一次，剂量：15mg/kg)，药物处理组1(化合物77，灌胃给药，每天一次，剂量：5mg/kg)，药物处理组2(化合物77，灌胃给药，每天一次，剂量：15mg/kg)。
当肿瘤体积达到一定大小后，结束动物实验。称量小鼠体重，对其进行眼球取血，并对小鼠实施安乐死，剥取肿瘤组织，对肿瘤组织进行称重并拍照。同时，将部分组织置于10％中性固定液中，送样进行石蜡包埋组织、制作石蜡组织切片，并开展H&E染色、TUNEL和免疫组化分析。实验操作参考检测试剂盒说明书。
5.2实验结果
实验结果如图3所示。结果表明，与模型组相比，本发明化合物77在5mg/kg和15mg/kg给药剂量下都能显著抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长，呈现剂量依赖性，并且不影响小鼠的体重。此外，在相同给药剂量下，化合物77对移植瘤的抑制活性明显优于对照组BMS-1018。
免疫组化和TUNEL实验结果表明，与模型组相比，化合物77在5mg/kg和15mg/kg剂量下都能够显著促进肿瘤组织中T淋巴细胞的浸润，并且提高IFN-γ的水平，降低PCNA蛋白的表达，而且在5mg/kg剂量下，化合物77逆转PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用强于BMS-1018对照组。
6、本发明化合物对肿瘤微环境T淋巴细胞浸润的影响
T淋巴细胞是人体免疫系统的核心执行者，在肿瘤免疫应答中起重要作用。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是指那些离开血流进入到肿瘤中的白细胞。当肿瘤微环境中存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。PD-1/PD-L1信号通路的激活会抑制抗肿瘤免疫微环境，导致淋巴细胞的浸润减少。本实验的目的分析本发明化合物对肿瘤微环境中T淋巴细胞浸润的影响。
6.1实验方法
取部分实验4中剥取的肿瘤组织，剪碎转入15mL离心管中，加入胶原酶IV(0.5mg/mL)、DNA酶I(0.5mg/mL)，37℃消化30min，过滤掉剩余组织碎片，离心重悬细胞后使用不同通道的CD45、CD3、CD4、CD8流式抗体避光染色30min，流式细胞仪检测。
6.2实验结果
实验结果如图4所示。结果表明，与模型组相比，化合物77在5mg/kg和15mg/kg剂量下能够显著促进CD45+白细胞、CD45+CD3+T淋巴细胞、CD8+CD45+CD3+细胞毒性T细胞的浸润，并且呈现剂量依赖性，而对CD4+CD45+CD3+调节性T淋巴细胞的影响很弱。此外，在相同剂量下，化合物77促进淋巴细胞浸润的能力强于BMS-1018，特别是对CD45+CD3+CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润增加更为突出。这些实验说明本发明的化合物能够有效地逆转PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用，重塑抗肿瘤免疫微环境。
本发明的其他化合物在多种肿瘤类型如CT26、EMT6、B16F1、PAN02、LLC等小鼠移植瘤模型中表现出显著的抗肿瘤作用，而且这些化合物能够促进淋巴细胞对肿瘤微环境的浸润，提高肿瘤组织中IFN-γ的分泌，降低PCNA蛋白的表达。说明本发明化合物能够阻断PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。

Claims (10)

  1. 一种五元杂环类化合物，其特征在于，具有式I的结构，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
    其中：
    (1)当X为O、A为N时，B为C；当X为O、A为C时，B为N或C；
    (2)当X为S时，A、B为N或C；
    (3)当X为NH、A为N时，B为N；
    (4)当X为N、A为N时，B为O；当X为N、A为C时，B为O或NH；当X为N，A为O时，B为C或N；
    R1选自甲基、氰基、羟基或卤素；
    R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或-O(CH2)nAr；其中，n选自0-4的整数；Ar选自芳基或芳杂环；所述的芳杂环包含一个或多个选自O、S或N杂原子；所述的C1-C4烷基、芳基或芳杂环基被一个或多个W基团取代；
    W选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C1-C6卤代烷基；
    R3、R4各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基、C3-C8环烷基、5-7元杂环基或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的杂环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N杂原子；所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基、C3-C8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个Y基团取代；
    Y选自氢、卤素、羟基、巯基、甲硫基、羰基、羧基、氨基、胍基、呋喃基、四氢吡咯基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、C1-C4烷基、-CO2R5、-NHCOR5、-NR6R7或-CONR6R7；所述的C1-C4烷基被一个或多个羟基或卤素取代；
    R5选自C1-C8烷基；
    R6、R7各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个Z基团取代；
    Z选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基或乙酰胺基。
  2. 根据权利要求1所述的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
    R1选自甲基或卤素；
    R2选自氢、硝基或卤素；
    R3、R4各自独立地选自氢、C1-C5烷基或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-6元含N杂环基；所述的C1-C5烷基或5-6元杂环基被一个或多个Y基团取代；
    Y选自氢、羟基、羰基、羧基、胍基、C1-C4烷基、-CO2R5、-NR6R7或-CONR6R7；C1-C4烷基被一个或多个氢或羟基取代；
    R5选自C1-C4烷基；
    R6、R7各自独立地选自氢或C1-C4烷基。
  3. 根据权利要求1所述的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
    R1选自甲基或氯；
    R2选自氢、硝基、氟、氯或溴；
    R3、R4各自独立地选自氢、C1-C5烷基或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成5-6元含一个N原子的杂环基；所述的C1-C5烷基或5-6元杂环基被一个或多个Y基团取代；
    Y选自氢、羟基、羰基、羧基、胍基、C1-C4烷基、-CO2CH3、氨基或-CONH2；C1-C4烷基被一个或多个氢或羟基取代。
  4. 根据权利要求1所述的五元杂环类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸甲酯(1m)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(1)及其盐酸盐(1s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)肌氨酸(2)及其盐酸盐(2s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(3)及其盐酸盐(3s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(4)及其盐酸盐(4s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(5)及其盐酸盐(5s)，
    N-(2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(6)及其盐酸盐(6s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-精氨酸(7)及其盐酸盐(7s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(8)及其盐酸盐(8s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基丙烷-1,3-二醇(9)及其盐酸盐(9s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(10)及其盐酸盐(10s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(11)及其盐酸盐(11s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酰胺(12)及其盐酸盐(12s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(13)及其盐酸盐(13s)，
    2-甲基-2-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇(14)及其盐酸盐(14s)，
    2-(羟甲基)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇(15)及其盐酸盐(15s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-异亮氨酸(16)及其盐酸盐(16s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸(17)及其盐酸盐(17s)，
    (S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇(18)及其盐酸盐(18s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(19)及其盐酸盐(19s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(20)及其盐酸盐(20s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(21)及其盐酸盐(21s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(22)及其盐酸盐(22s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(23)及其盐酸盐(23s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(24)及其盐酸盐(24s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(25)及其盐酸盐(25s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-蛋氨酸(26)及其盐酸盐(26s)，
    (R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(27)及其盐酸盐(27s)，
    (3-(5-(2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(28)及其盐酸盐(28s)，
    (3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(29)及其盐酸盐(29s)，
    4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氯苄基)-L-丝氨酸(30)及其盐酸盐(30s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(31)及其盐酸盐(31s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(32)及其盐酸盐(32s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(33)及其盐酸盐(33s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(34)及其盐酸盐(34s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(35)及其盐酸盐(35s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(36)及其盐酸盐(36s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(37)及其盐酸盐(37s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(38)及其盐酸盐(38s)，
    (4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(39)及其盐酸盐(39s)，
    (4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(40)及其盐酸盐(40s)，
    (4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(41)及其盐酸盐(41s)，
    (3-氯-5-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(42)及其盐酸盐(42s)，
    (4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(43)及其盐酸盐(43s)，
    (4-溴-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(44)及其盐酸盐(44s)，
    (4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(45)及其盐酸盐(45s)，
    (4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(46)及其盐酸盐(46s)，
    (R)-1-(4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(47)及其盐酸盐(47s)，
    (2-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(48)及其盐酸盐(48s)，
    (2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(49)及其盐酸盐(49s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酸(50)及其盐酸盐(50s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)氨基乙醇(51)及其盐酸盐(51s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(52)及其盐酸盐(52s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(53)及其盐酸盐(53s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(54)及其盐酸盐(54s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(55)及其盐酸盐(55s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(56)及其盐酸盐(56s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酰胺(57)及其盐酸盐(57s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(58)及其盐酸盐(58s)，
    (R)-1-(3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(59)及其盐酸盐(59s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(60)及其盐酸盐(60s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)氨基乙醇(61)及其盐酸盐(61s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(62)及其盐酸盐(62s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(63)及其盐酸盐(63s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(64)及其盐酸盐(64s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)哌啶-3-羧酸(65)及其盐酸盐(65s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(66)及其盐酸盐(66s)，
    N-甲基-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)肌氨酸(67)及其盐酸盐(67s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)氨基乙醇(68)及其盐酸盐(68s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(69)及其盐酸盐(69s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(70)及其盐酸盐(70s)，
    (2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)甘氨酸(71)及其盐酸盐(71s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(72)及其盐酸盐(72s)，
    N-(2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(73)及其盐酸盐(73s)，
    N-甲基-N-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(74)及其盐酸盐(74s)，
    2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙酰胺(75)及其盐酸盐(75s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丙氨酸(76)及其盐酸盐(76s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-蛋氨酸(77)及其盐酸盐(77s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-亮氨酸(78)及其盐酸盐(78s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-异亮氨酸(79)及其盐酸盐(79s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-精氨酸(80)及其盐酸盐(80s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苯丙氨酸(81)及其盐酸盐(81s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-酪氨酸(82)及其盐酸盐(82s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-色氨酸(83)及其盐酸盐(83s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(84)及其盐酸盐(84s)，
    3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙酰胺(85)及其盐酸盐(85s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-脯氨酸(86)及其盐酸盐(86s)，
    (2S,4R)-4-羟基-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(87)及其盐酸盐(87s)，
    (S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-2-羧酸(88)及其盐酸盐(88s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-羧酸(89)及其盐酸盐(89s)，
    1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-甲酰胺(90)及其盐酸盐(90s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-羧酸(91)及其盐酸盐(91s)，
    N1,N1-二甲基-N2-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)乙基-1,2-二胺(92)及其盐酸盐(92s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基乙醇(93)及其盐酸盐(93s)，
    2-(甲基(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙醇(94)及其盐酸盐(94s)，
    (R)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(95)及其盐酸盐(95s)，
    (S)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(96)及其盐酸盐(96s)，
    (R)-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(97)及其盐酸盐(97s)，
    (S)-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(98)及其盐酸盐(98s)，
    2-甲基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(99)及其盐酸盐(99s)，
    2-甲基-1-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-2-醇(100)及其盐酸盐(100s)，
    3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙醇(101)及其盐酸盐(101s)，
    2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)氧基乙醇(102)及其盐酸盐(102s)，
    2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(103)及其盐酸盐(103s)，
    2-甲基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(104)及其盐酸盐(104s)，
    2-乙基-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(105)及其盐酸盐(105s)，
    2-(羟甲基)-2-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(106)及其盐酸盐(106s)，
    (3S,4R,5S,6R)-6-(羟甲基)-3-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三醇(107)及其盐酸盐(107s)，
    ((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂二酰基)二甲醇(108)及其盐酸盐(108s)，
    (S)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-3-醇(109)及其盐酸盐(109s)，
    1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-3-醇(110)及其盐酸盐(110s)，
    1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-醇(111)及其盐酸盐(111s)，
    (1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-4-基)甲醇(112)及其盐酸盐(112s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(113)及其盐酸盐(113s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(114)及其盐酸盐(114s)，
    3-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑(115)及其盐酸盐(115s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(116)及其盐酸盐(116s)，
    (3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(117)及其盐酸盐(117s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(118)及其盐酸盐(118s)，
    N-甲基-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(119)及其盐酸盐(119s)，
    2-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)乙酰胺(120)及其盐酸盐(120s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丙氨酸(121)及其盐酸盐(121s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-亮氨酸(122)及其盐酸盐(122s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-蛋氨酸(123)及其盐酸盐(123s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-β-丙氨酸(124)及其盐酸盐(124s)，
    3-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙酰胺(125)及其盐酸盐(125s)，
    2-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)丙基-1,3-二醇(126)及其盐酸盐(126s)，
    1-(呋喃-2-基)-N-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甲胺(127)及其盐酸盐(127s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-脯氨酸(128)及其盐酸盐(128s)，
    (2S,4R)-4-羟基-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(129)及其盐酸盐(129s)，(S)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)哌啶-2-羧酸(130)及其盐酸盐(130s)，
    (3S，4R，5S，6R)-6-(羟甲基)-3-((4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)氨基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三醇(131)及其盐酸盐(131s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(132)及其盐酸盐(132s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-苏氨酸(133)及其盐酸盐(133s)，
    (4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸(134)及其盐酸盐(134s)，
    (4-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)-L-丝氨酸(135)及其盐酸盐(135s)，
    3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(136)及其盐酸盐(136s)，
    (3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(137)及其盐酸盐(137s)，
    3-(3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)氨基丙酸(138)及其盐酸盐(138s)，
    (3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(139)及其盐酸盐(139s)，
    2-((3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)氨基)乙醇(140)及其盐酸盐(140s)，
    3-(3-(2-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(141)及其盐酸盐(141s)，
    (3-(3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(142)及其盐酸盐(142s)，
    (3-(3-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(143)及其盐酸盐(143s)，
    (4-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)甘氨酸(144)及其盐酸盐(144s)，
    (4-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(145)及其盐酸盐(145s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(146)及其盐酸盐(146s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(147)及其盐酸盐(147s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(148)及其盐酸盐(148s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(149)及其盐酸盐(149s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(150)及其盐酸盐(150s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(151)及其盐酸盐(151s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(152)及其盐酸盐(152s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(153)及其盐酸盐(153s)，
    4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(154)及其盐酸盐(154s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(155)及其盐酸盐(155s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(156)及其盐酸盐(156s)，
    (R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(157)及其盐酸盐(157s)，
    (2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(158)及其盐酸盐(158s)，
    (R)-1-(2-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(159)及其盐酸盐(159s)，
    2-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(160)及其盐酸盐(160s)，
    3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(161)及其盐酸盐(161s)，
    3-氯-5-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(162)及其盐酸盐(162s)，
    3-氯-5-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(163)及其盐酸盐(163s)，
    (3-氯-5-(5-(2-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(164)及其盐酸盐(164s)，
    4-氯-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(165)及其盐酸盐(165s)，
    4-氯-3-(5-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(166)及其盐酸盐(166s)，
    4-氯-3-(5-甲基-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-D-丝氨酸(167)及其盐酸盐(167s)，
    4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(168)及其盐酸盐(168s)，
    4-氟-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(169)及其盐酸盐(169s)，
    4-溴-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(170)及其盐酸盐(170s)，
    4-碘-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(171)及其盐酸盐(171s)，
    4-硝基-3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(172)及其盐酸盐(172s)，
    3-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(173)及其盐酸盐(173s)，
    2-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(174)及其盐酸盐(174s)，
    (R)-1-(2-氯-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(175)及其盐酸盐(175s)，
    2-硝基-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(176)及其盐酸盐(176s)，
    2-甲氧基-4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(177)及其盐酸盐(177s)，
    4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-3-硝基苄基)甘氨酸(178)及其盐酸盐(178s)，
    (4-氯-3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(179)及其盐酸盐(179s)，
    4-氯-3-(5-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(180)及其盐酸盐(180s)，
    (R)-1-(4-氯-3-(5-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(181)及其盐酸盐(181s)，
    4-氯-3-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)氨基乙醇(182)及其盐酸盐(182s)，
    4-氯-3-(5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(183)及其盐酸盐(183s)，
    3-(5-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-4-氯苄基)-L-丝氨酸(184)及其盐酸盐(184s)，
    5-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-2-氯苄基)甘氨酸(185)及其盐酸盐(185s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-4-氯苄基)哌啶-3-羧酸(186)及其盐酸盐(186s)，
    3-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-5-氯苄基)甘氨酸(187)及其盐酸盐(187s)，
    4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(188)及其盐酸盐(188s)，
    (4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-3-氯苄基)甘氨酸(189)及其盐酸盐(189s)，
    4-(5-(2-溴-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)-2-氯苄基)甘氨酸(190)及其盐酸盐(190s)，
    (3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)甘氨酸(191)及其盐酸盐(191s)，
    (3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(192)及其盐酸盐(192s)，
    3-((3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)氨基)丙酸(193)及其盐酸盐(193s)，
    (4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)甘氨酸(194)及其盐酸盐(194s)，
    (4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(195)及其盐酸盐(195s)，
    (4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(196)及其盐酸盐(196s)，
    (4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-L-苏氨酸(197)及其盐酸盐(197s)，
    (4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-5-基)苄基)-β-丙氨酸(198)及其盐酸盐(198s)，
    3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(199)及其盐酸盐(199s)，
    3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丙氨酸(200)及其盐酸盐(200s)，
    3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(201)及其盐酸盐(201s)，
    3-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(202)及其盐酸盐(202s)，
    (R)-1-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)哌啶-3-羧酸(203)及其盐酸盐(203s)，
    3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)氨基乙醇(204)及其盐酸盐(204s)，
    3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酰胺(205)及其盐酸盐(205s)，
    (3-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酰胺(206)及其盐酸盐(206s)，
    4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(207)及其盐酸盐(207s)，
    4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(208)及其盐酸盐(208s)，
    4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(209)及其盐酸盐(209s)，
    (R)-1-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)哌啶-3-羧酸(210)及其盐酸盐(210s)，
    4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)氨基乙醇(211)及其盐酸盐(211s)，
    3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(212)及其盐酸盐(212s)，
    3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丝氨酸(213)及其盐酸盐(213s)，
    3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-L-丙氨酸(214)及其盐酸盐(214s)，
    3-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)-β-丙氨酸(215)及其盐酸盐(215s)，
    (3-氯-(5-(2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-4-基)苄基)甘氨酸(216)及其盐酸盐(216s)，
    (3-氯-(5-(2-氯-1,1'-联苯)-3-基)噁唑-4-基)苄基丝氨酸(217)及其盐酸盐(217s)，
    (3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(218)及其盐酸盐(218s)，
    (3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(219)及其盐酸盐(219s)，
    (3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基-β-丙氨酸(220)及其盐酸盐(220s)，
    (R)-1-(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])噁唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(221)及其盐酸盐(221s)，
    (3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)氨基乙醇(222)及其盐酸盐(222s)，
    (3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)甘氨酰胺(223)及其盐酸盐(223s)，
    (3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)-L-丝氨酰胺(224)及其盐酸盐(224s)，
    (4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)甘氨酸(225)及其盐酸盐(225s)，
    (4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(226)及其盐酸盐(226s)，
    (3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(227)及其盐酸盐(227s)，
    (R)-1-(3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(228)及其盐酸盐(228s)，
    (3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)甘氨酸(229)及其盐酸盐(229s)，
    (3-[4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基])-1H-咪唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(230)及其盐酸盐(230s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)恶唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(231)及其盐酸盐(231s)，
    (3-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(232)及其盐酸盐(232s)，
    (4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-β-丙氨酸(233)及其盐酸盐(233s)，
    (4-(4-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)甘氨酸(234)及其盐酸盐(234s)
    (3-(5-(2甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)甘氨酸(235)及其盐酸盐(235s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-丙氨酸(236)及其盐酸盐(236s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-丝氨酸(237)及其盐酸盐(237s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)-L-苏氨酸(238)及其盐酸盐(238s)，
    3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-2-基)苄基)氨基乙醇(239)及其盐酸盐(239s)，
    (3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)甘氨酸(240)及其盐酸盐(240s)，
    (3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-丙氨酸(241)及其盐酸盐(241s)，
    (3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-丝氨酸(242)及其盐酸盐(242s)，
    (3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)-L-苏氨酸(243)及其盐酸盐(243s)，
    3-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻唑-5-基)苄基)氨基乙醇(244)及其盐酸盐(244s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)甘氨酸(245)及其盐酸盐(245s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基-)β-丙氨酸(246)及其盐酸盐(246s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)丝氨酸(247)及其盐酸盐(247s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)-L-苏氨酸(248)及其盐酸盐(248s)，
    (R)-1-(4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(249)及其盐酸盐(249s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)甘氨酸(250)及其盐酸盐(250s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)氨基乙醇(251)及其盐酸盐(251s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-β-丙氨酸(252)及其盐酸盐(252s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-丙氨酸(253)及其盐酸盐(253s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-丝氨酸(254)及其盐酸盐(254s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苯基)-L-苏氨酸(255)及其盐酸盐(255s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(256)及其盐酸盐(256s)，
    3-((3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)噻吩-2-基)苄基)氨基)哌啶-2,6-二酮(257)及其盐酸盐(257s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)甘氨酸(258)及其盐酸盐(258s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-丝氨酸(259)及其盐酸盐(259s)，
    (4-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-β-丙氨酸(260)及其盐酸盐(260s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)甘氨酸(261)及其盐酸盐(261s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-丝氨酸(262)及其盐酸盐(262s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-β-丙氨酸(263)及其盐酸盐(263s)，
    (R)-1-(3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)哌啶-3-羧酸(264)及其盐酸盐(264s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)氨基乙醇(265)及其盐酸盐(265s)，
    (3-(5-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)呋喃-2-基)苄基)-L-苏氨酸(266)及其盐酸盐(266s)。
  5. 根据权利要求1所述的五元杂环类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸。
  6. 一种权利要求1-5任一所述的五元杂环类化合物在制备PD-L1抑制剂药物中的应用。
  7. 一种权利要求1-5任一所述的五元杂环类化合物在制备免疫调节剂药物中的应用。
  8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述免疫调节剂药物为预防和/或治疗肿瘤、感染性疾病、炎症性疾病、器官移植排斥和自身免疫性疾病的药物。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一所述的五元杂环类化合物以及药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求9所述的药物组合药，其特征在于，其药物制剂形式是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆剂、吸入剂、软膏剂、贴剂或栓剂。
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