WO2024149360A1 - 一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用，具体涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体及药物组合物，以及用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。

Description

一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用 技术领域

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体及药物组合物，以及用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。

背景技术

神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers,NMBs)又称肌松剂(skeletal muscular relaxants)，是N2型乙酰胆碱受体阻滞剂(N2-cholinoceptor blocking drugs)。肌松剂与骨骼肌运动终版膜上的N2胆碱受体结合后，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。基于与受体结合后膜是否去极化分为去极化型阻滞(非竞争型)，和非去极化型阻滞(竞争型)。去极化型阻滞剂模拟Ach(乙酰胆碱)，非竞争性不可逆结合N受体，如琥珀胆碱。非去极化型阻滞剂与Ach在Ach识别位置(α亚单位)之间的竞争结合N受体，受体构型不变，离子通道不开放，不能产生去极化，如罗库溴铵，顺阿曲库铵等。

在麻醉术中使用肌松剂有许多益处：消除声带活动顺利完成气管内插管；满足各类手术或诊断和治疗对肌松的要求；减弱或终止某些骨骼肌肌肉痉挛性疾病引起的肌肉强直；消除患者自主呼吸与机械通气的不同步。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，用于制备神经肌肉阻滞剂，其起效时间快，恢复时间快，具有良好的药代性能、良好的安全性。

本发明提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，

在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(II-a)或(II-b)所示的化合物，

在一些实施方案中，通式(II-a)化合物选自通式(II-a-1)所示的化合物，

在一些实施方案中，Y选自键、C(R^b3)₂、NR^b3、O或S；

在一些实施方案中，Y选自键、C(R^b3)₂、NR^b3或O；

在一些实施方案中，L选自C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，L选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、 亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些实施方案中，L选自亚乙烯基、亚乙炔基；

在一些实施方案中，R^N1选自CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^N1选自CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^N1选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^N1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^N1选自甲基、乙基、丙基，所述的甲基、乙基、丙基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、 NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基任选被氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基；

在一些实施方案中，R^a1、R^a2、R^b1、R^b2各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基；

在一些实施方案中，R^b2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基；在一些实施方案中，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至8元碳环或4至8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个R^k取代；

在一些实施方案中，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至6元碳环或4至6元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自R^k取代；

在一些实施方案中，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成 所述 任选被1至4个R^k取代；

在一些实施方案中，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地与其相连的原子共同形成 所述任选被1至2个R^k取代；

在一些实施方案中，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成所述任选被1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些实施方案中，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至8元碳环基或3至8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

在一些实施方案中，作为选择，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至6元碳环基或3至6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

在一些实施方案中，选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

在一些实施方案中，选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

在一些实施方案中，选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

在一些实施方案中，选自

在一些实施方案中，选自

在一些实施方案中，选自

在一些实施方案中，选自

在一些实施方案中，当选自未取代的时，选自取代的或者选自取代的或者选自取代的所述取代基选自1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、 CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；

在一些实施方案中，当选自时，选自或者选自或者选自

在一些实施方案中，R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SC_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C_0-4亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、SC_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至6元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至6元杂环、-C_0-2亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-2亚烷基-3至6元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

在一些实施方案中，R^k选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

在一些实施方案中，X^z-为药学上可接受的阴离子；

在一些实施方案中，X^z-选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、 硬脂酸根、油酸根、草酸根、双氢萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、马尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、赖氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龙胆酸根、水杨酸根或戊二酸根；

在一些实施方案中，X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根。

在一些实施方案中，m为0.5、2/3、1或2；

在一些实施方案中，m为1或2；

在一些实施方案中，m为2；

在一些实施方案中，z为1、2、3、4；

在一些实施方案中，z为1或2；

在一些实施方案中，z为1；

在一些实施方案中，s1或s2各自独立地选自0、1、2、3、4；

在一些实施方案中，s1或s2各自独立地选自0、1或2；

在一些实施方案中，s1或s2各自独立地选自2；

在一些实施方案中，n1、n2或n4各自独立地选自0、1、2、3、4或5；

在一些实施方案中，n3各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

在一些实施方案中，m1、m2、m3或m4各自独立地选自0、1、2、3或4；

在一些实施方案中，m1、m2、m3或m4各自独立地选自0、1或2；

任选地，

1)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基时，n1、n2、n4中至少有一个不为0，且R^a1、R^a2、R^b1中至少有一个不选自H、OH或甲氧基；

或2)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1至少有一组和与其相连的原子共同形成 时，至少有一个R^k不为H；

任选地，

当选自未取代的时，

1)选自取代的或者选自取代的或者选自取代的所述取代基选自1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；

2)选自任选取代的或者n4不为0，R^b1至少有一个不为H、OH或甲氧基，所述取代基选自1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；

任选地，

当选自时，选自或者选自或者选自

作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

L选自C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

Y选自键、C(R^b3)₂、NR^b3、O或S；

R^N1选自CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至8元碳环基或4至8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

作为选择，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至8元碳环基或3至8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SC_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C_0-4亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代；

X^z-为药学上可接受的阴离子；

m为0.5、2/3、1或2；

z为1、2、3、4；

s1或s2各自独立地选自0、1、2、3或4；

n1、n2或n4各自独立地选自0、1、2、3、4或5；

n3各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

m1、m2、m3或m4各自独立地选自0、1、2、3或4；

条件是，

1)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基时，n1、n2、n4中至少有一个不为0，且R^a1、R^a2、R^b1中至少有一个不选自H、OH或甲氧基；

或2)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1至少有一组和与其相连的原子共同形成 时，至少有一个R^k不为H。

作为本发明的第二种实施方案，下述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

X^z-选自卤离子、醋酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硬脂酸根、油酸 根、草酸根、双氢萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、马尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、赖氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龙胆酸根、水杨酸根或戊二酸根；

L选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

R^N1选自CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至6元碳环基或4至6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

作为选择，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至6元碳环基或3至6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、SC_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至6元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至6元杂环、-C_0-2亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-2亚烷基-3至6元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代；

其余定义与本发明第一种实施方案相同。

作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

R^N1选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四 氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

R^a1、R^a2、R^b1、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成取代或未取代的如下基团之一：当被取代时，任选被1至4个R^k所取代；

选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

作为选择，选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代；

其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。

作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

R^N1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

R^a1、R^a2、R^b1、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基任选被氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成所述任选被1至2个R^k取代；

R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、 甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

m为1或2；

z为1或2；

s1或s2各自独立地选自0、1或2；

其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。

作为本发明的第五种实施方案，下述通式(II-a)或(II-b)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

R^a1、R^a2、R^b1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基；

作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成 所述任选被1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根；

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。

作为本发明的第五种实施方案，上述通式(II-a)或(II-b)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

选自

选自

选自

选自

当选自时，选自或者选自或者选自

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。

作为本发明的第七种实施方案，下述通式(II-a-1)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。

本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表S结构之一，X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根：

表S

本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备神经肌肉阻滞剂药物中的应用。

本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。

本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。

本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如神经肌肉阻滞)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、 70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；

在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选神经肌肉阻滞相关疾病。

一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。

本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。

本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。

除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。

本申请化合物可以通过如下合成方法制备得到：

合成方法一：

通式(Z1)与通式(Z2)通过还原胺化反应得到对应通式(Z3)，通式(Z3)通过与硫酸丙烯酯反应得到对应通式(Z4)，通式(Z4)水解得到对应通式(Z5)待用；

通式(Z6)通过与硫酸丙烯酯反应得到对应通式(Z7)，通式(Z7)水解得到对应通式(Z8)，通式(Z8)通过与马来酸酐反应得到对应通式(Z9)，通式(Z9)和通式(Z5)缩合得到对应通式(II)。

各基团的定义如前所述。

除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“卤素”是指F、Cl、Br或I。

“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，优选为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。

“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH₂)_v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。

“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。 环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。

“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。

“丙炔基”是指1-丙炔基、2-丙炔基。

“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。

“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。

“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可 被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。

“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)_n的杂原子。

“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)_n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：

“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。

“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。

“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。

“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。

“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。

“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。

“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。

“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。

“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环 或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。

“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。

“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。

“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。

“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(＝O)-R^a、-(CH₂)_m-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(＝O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR^bR^c等基团，其中R^b与R^c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R^b与R^c可形成五或六元环烷基或杂环基。R^a与R^d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。

“1至X个取代基所取代”是指被1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个取代基所取代”是指被1、2、3或4个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自D或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自D或F的取代基所取代。

X-Y元的环(3≤X＜Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥 环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体和构象异构体。

“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。

“IC₅₀”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。

具体实施方式

以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF₂₅₄或青岛GF₂₅₄硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。

TFA:三氟乙酸；ACN：乙腈；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；

实施例1：化合物B1的制备

第一步：B1a的制备

将B1a(10.0g，53.7mmol)、吗啉(7.0g，80.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷(100mL)，体系中加入醋酸(0.5mL)，氮气氛围60℃反应3小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.0g，61.2mmol)相同条件下反应16小时，反应液浓缩后中加入50mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B1b(12.0g，产率86.86％)。

LCMS m/z＝258.2[M+H]⁺

第二步：B1c的制备

将B1b(12.0g，46.6mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(13.8g，99.93mmoL)溶于乙腈(100mL)，氮气氛围70℃反应16小时，体系浓缩至干，加入乙腈(30mL)，甲叔醚(180mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B1c(12.0g，产率65.06％)。

第三步：B1d的制备

将B1c(5.0g，12.6mmol)溶于无水甲醇(40mL)加入浓硫酸(0.05mL，0.9mmol)，氮气氛围55℃反应16小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B1d(3.73g，83.82％)。

LCMS m/z＝316.1[M-Cl]⁺

第四步：B1f的制备

将B1e(5.0g，13.9mmol，参考文献：CN107778234A)、1,3-丙二醇环硫酸酯(3.8g，28.0mmoL)溶于丙酮(60mL)，氮气氛围60℃反应16小时，体系浓缩至干得到粗品B1f(7.0g)。

第五步：B1g的制备

无水甲醇(100mL)冰浴条件下加入乙酰氯(11mL，154.1mmol)搅拌10分钟，加入B1f(6.9g，12.6mmol)，氮气氛围室温反应1小时。反应液加碳酸氢钠水溶液至无气泡产生，减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，去除有机相，水相加氯化钠至饱和，三氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相浓缩至干得到B1g(4.0g)。(未经手性拆分，含差向异构体为混合物)

LCMS m/z＝416.6[M-Cl]⁺

第六步：B1h的制备

将B1g(3.9g，8.63mmol)，马来酸酐(1.3g，13.28mmol)溶于乙腈(15mL)冰浴条件下加入三乙胺(1.5mL，10.82mmol)氮气条件下室温反应1小时，减压浓缩，用1N盐酸调节pH至2，水相加氯化钠至饱和，二氯甲烷/乙腈(v/v＝5/1，15mL×3)萃取，合并有机相浓缩至干得到B1h(4.6g)。

LCMS m/z＝514.6[M-Cl]⁺

第七步：B1i的制备

将B1h(250mg，0.45mmol)溶于超干1，2-二氯乙烷(5mL)中加入草酰氯(0.4mL)氮气氛围室温反应1小时。反应液减压浓缩，然后用超干1，2-二氯乙烷(5mL×2)浓缩两次，得到粗品B1i(250mg)直接用于后续反应。

第八步：化合物B1的制备

将B1d(150mg，0.43mmol)溶于超干1，2-二氯乙烷/乙腈(v/v＝1/1，4mL)，加入4A分子筛(100mg)室温搅拌10分钟加入B1i(250mg，0.44mmol)，氮气氛围室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B1(30mg)。

LCMS m/z＝406.2[M-2CF₃COO]²⁺

实施例2：化合物B2的制备

以3，4-二甲氧基苯甲醛和4,4-二氟哌啶为原料，参照实施例1第一步的合成方法，合成得到B2a。

LCMS m/z＝330.3[M-Cl]⁺

以B2a与B1i为原料，参照实施例1第八步合成方法合成化合物B2。

LCMS m/z＝413.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例3：化合物B3-1的制备

取B1f(10.8g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体：

化合物B1f-1(保留时间：0.550min，4.48g,棕黄色泡沫状固体，dr％＝100％)，化合物B1f-1结构为下述B1f-A和B1f-B所示结构之一)；

化合物B1f-2(保留时间：0.682min，3.0g,棕黄色泡沫状固体，dr％＝100％)，化合物B1f-2结构为下述B1f-A和B1f-B所示结构之一，且与化合物B1f-1互为差向异构体，即，

当化合物B1f-1结构为式B1f-A的结构时，化合物B1f-2结构为式B1f-B的结构；

当化合物B1f-1结构为式B1f-B的结构时，化合物B1f-2结构为式B1f-A的结构。

分析条件：

仪器:SHIMADZU LC-30AD；柱:Chiralcel IK column；流动相:A for CO₂；B for 0.05％DEA in MeOH and ACN；梯度:B 40％；流量:3mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:220nm

拆分条件：

仪器:Waters 150Prep-SFC F；柱:Chiralcel IK column；

流动相:A for CO₂；B for 0.1％NH₃·H₂O in MeOH and ACN；梯度:B 35％；流量:120mL/min；背压:100bar；柱温:25℃；波长:220nm；周期:7.0min；样品制备:化合物C1f溶解于乙腈中制得50mg/ml；注射:2.0ml/针。

LCMS m/z＝416.6[M-Cl]⁺

第一步：B3a-1的制备

将B1f-1(4.48g)和马来酸酐(158g，16.14mmoL)溶于乙腈(75mL)，冰浴下加入三乙胺(1.64mL,11.84mmol)，氮气氛围0℃反应1小时。向反应液中加入1N盐酸调pH至2，然后加入100mL饱和氯化钠溶液，用DCM/ACN(v/v＝5:1,100mL×3)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B3a-1(5.2g)。

第二步：B3b-1的制备

将B3a-1(300mg)溶于超干1，2-二氯乙烷(3mL)中加入草酰氯(0.3mL，3.54mmol)氮气氛围室温反应1小时。反应液减压浓缩，然后用超干1，2-二氯乙烷(5mL×2)浓缩两次，得到粗品B3b-1(300mg)直接用于后续反应。

第三步：化合物B3-1的制备

将B3d(350mg,)(以3-氟-4-甲氧基苯甲醛为原料，参照实施例1第一步合成方法合成化合物B3d)

溶于超干1，2-二氯乙烷/乙腈(v/v＝1/1，6mL)，加入4A分子筛(150mg)室温搅拌10分钟加入粗品B3b-1(300mg)，氮气氛围室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B3-1(10mg)。

LCMS m/z＝390.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例4：化合物B4-1的制备

以3-甲基-4-甲氧基苯甲醛为原料，参照实施例1第一步的合成方法，合成得到B4a。

LCMS m/z＝280.2[M-Cl]⁺

以B4a与B3b-1为原料，参照实施例1第八步合成方法合成化合物B4-1。

LCMS m/z＝388.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例5：化合物B5-1的制备

以4-醛基苯并环丁烯为原料，参照实施例1第一步的合成方法，合成得到B5a。

LCMS m/z＝262.3[M-Cl]⁺

以B5a与B3b-1为原料，参照实施例1第八步合成方法合成化合物B5-1。

LCMS m/z＝379.4[M-2CF₃COO]²⁺

实施例6：化合物B6-1的制备

第一步：B6b的制备

将B6a(3.0g,13.95mmol),环丙硼酸(1.4g,16.7mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.9g,1.1mmol)，碳酸铯(6.8g,20.8mmol)溶于1，4二氧六环(50mL)和水(10mL)氮气条件下100℃搅拌4小时，反应冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物经柱层析纯化得到B6b(1.8g，73.2％)。

LCMS m/z＝177.1[M+H]⁺。

第二步：化合物B6-1的制备

以B6b为原料，参照实施例1第一步的合成方法，合成得到B6c。

LCMS m/z＝306.4[M-Cl]⁺

以B6c与B3b-1为原料，参照实施例1第八步合成方法合成化合物B6-1。

LCMS m/z＝401.4[M-2CF₃COO]²⁺

实施例7：化合物B7的制备

以4-甲氧基-3-甲基苯甲醛和4,4-二氟哌啶为底物，参照实施例1第一步至第三步的合成方法得到B7b。

LCMS m/z＝314.3[M-Cl]⁺。

将B7a(100mg，0.18mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B7b(100mg，0.29mmol)氮气氛围室温反应2小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B7(60mg)。

LCMS m/z＝405.3[M-2CF₃COO]²⁺

B7a根据WO2014005122公开的方法制备。

实施例8：化合物B8的制备

第一步：B8b的制备

将3，4-二甲氧基苯甲醛(1.66g，10.02mmol)、硫代吗啉(1.34g，12.99mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.84mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B8b(2.3g，产率90.60％)。

LCMS m/z＝238.0[M+H]⁺

第二步：B8c的制备

将B8b(2.3g，9.08mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(2.76g，19.94mmoL)溶于乙腈(15mL)，氮气氛围60℃反应20小时，冷却至室温，加入甲叔醚(100mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B8c(1.5g，产率42.20％)。

第三步：B8d的制备

将B8c(1.5g，3.83mmol)溶于无水甲醇(10mL)加入浓硫酸(0.05mL，0.92mmol)，氮气氛围60℃反应20小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B8d(1.20g，90.06％)。

LCMS m/z＝312.2[M-Cl]⁺。

第四步：B8的制备

将B7a(100mg，0.18mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(137mg，0.36mmol)，DIPEA(70mg，0.54mmol)，B8d(93.9mg，0.27mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA，流动相A含量从5％-44％)分离纯化得到目标化合物B8(20mg，产率10.7％)。

LCMS m/z＝404.3[M-2CF₃COO]²⁺。

1H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.34-7.27(m,2H),7.24(s,1H),7.19-7.11(m,3H),7.07(s,1H),6.85(d,1H),6.61(s,1H),6.08(s,1H),4.80-4.65(m,5H),4.57-4.48(m,2H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),4.09(s,6H),3.99-3.72(m,14H),3.69(s,3H),3.65(s,3H),3.53-3.36(m,4H),3.23(t,1H),3.10(d,2H),2.68-2.50(m,4H).

实施例9：化合物B9的制备

以B7a与B9b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B9。

LCMS m/z＝423.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例10：化合物B10的制备

以3,4-二甲氧基苯甲醛和顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B10b。

LCMS m/z＝320.2[M-Cl]⁺

以B7a及B10b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B10(30mg)。

LCMS m/z＝408.4[M-2CF₃COO]²⁺

实施例11：化合物B11的制备

第一步：B11b的制备

将3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0g，6.01mmol)、2,2-二氟-7-氮杂-螺[3.5]壬烷盐酸盐(1.2g，6.07mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.08mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B11b(1.6g，产率85.50％)。

LCMS m/z＝312.2[M+H]⁺

第二步：B11c的制备

将B11b(1.6g，5.14mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(1.6g，11.55mmoL)溶于乙腈(15mL)， 氮气氛围60℃反应20小时，体系浓缩至干，加入乙腈(5mL)，甲叔醚(30mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B11c(2.0g，产率86.56％)。

第三步：B11d的制备

将B11c(2.0g，4.45mmol)溶于无水甲醇(10mL)加入浓硫酸(0.05mL，0.94mmol)，氮气氛围60℃反应20小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B11d(1.0g，55.36％)。

LCMS m/z＝370.3[M-Cl]⁺。

第四步：化合物B11的制备

将B7a(100mg，0.18mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(140mg，0.37mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B11d(110mg，0.27mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B11(52mg,26.43％)。

LCMS m/z＝433.4[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.29-7.01(m,7H),6.83-6.76(m,1H),6.58-6.53(m,1H),6.03(s,1H),4.75-4.56(m,5H),4.51-4.42(m,2H),4.11-4.01(m,13H),3.90-3.78(m,5H),3.76-3.51(m,14H),3.46-3.32(m,2H),3.22-3.13(m,1H),2.66-2.46(m,8H),2.38-2.19(m,4H).

实施例12：化合物B12的制备

第一步：B12b的制备

将3-甲基-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.67mmol)、2,2-二氟-7-氮杂-螺[3.5]壬烷盐酸盐(1.56g，6.67mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(12mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.02mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B12b(1.6g，产率81.21％)。

LCMS m/z＝296.1[M+H]⁺

第二步：B12c的制备

将B12b(1.6g，5.42mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(1.65g，11.92mmoL)溶于乙腈(15mL)， 氮气氛围60℃反应20小时，体系浓缩至干，加入乙腈(5mL)，甲叔醚(30mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B12c(2.3g，产率97.89％)。

第三步：B12d的制备

将B12c(2.3g，5.31mmol)溶于无水甲醇(10mL)加入浓硫酸(0.04mL，0.74mmol)，氮气氛围60℃反应20小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B12d(1.79g，86.46％)。

LCMS m/z＝354.4[M-Cl]⁺。

第四步：化合物B12的制备

将B7a(100mg，0.18mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B12d(105mg，0.27mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B12(35mg,18.05％)。

LCMS m/z＝425.4[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.41-7.29(m,2H),7.18-6.97(m,5H),6.82-6.76(m,1H),6.57-6.51(m,1H),6.01(s,1H),4.73-4.41(m,7H),4.12-3.98(m,10H),3.89-3.36(m,21H),3.21-3.11(m,1H),2.65-2.44(m,8H),2.37(s,3H),2.32-2.18(m,4H).

实施例13：化合物B13的制备

以2,2-二氟-5-甲酰苯并二噁茂和2,2-二氟-7-氮杂-螺[3.5]壬烷盐酸盐为原料，参照实施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B13b。

LCMS m/z＝390.4[M-Cl]⁺。

以B7a与B13b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B13。

LCMS m/z＝443.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例14：化合物B14的制备

以3,4-二甲氧基苯甲醛和3,3-二氟吡咯烷盐酸为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B14b。

LCMS m/z＝316.3[M-Cl]⁺

以B7a及B14b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B14(30mg)。

实施例15：化合物B15的制备

第一步：B15b的制备

将3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0g，6.01mmol)、7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(1.2g，7.42mmol)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，12.27mmol)相同条件下反应16小时，反应液中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B15b(1.43g，产率86.4％)。

LCMS m/z＝276.4[M+H]⁺

第二步：B15c的制备

将B15b(1.43g，5.19mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(1.43g，10.29mmoL)溶于乙腈(40mL)，氮气氛围65℃反应16小时，体系浓缩至干得B15c，直接用于下一步反应。

第三步：B15d的制备

冰浴下，将乙酰氯(4mL，56.05mmol)缓慢加入到无水甲醇(30mL)中，0℃反应20min，将B15c(2.1g，5.08mmol)溶于无水甲醇(10mL)并加入到反应体系中，氮气氛围室温反应3小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B15d(1.4g，产率74.5％)。

LCMS m/z＝334.3[M-Cl]⁺

第四步：化合物B15的制备

将B7a(300mg，0.55mmol)溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)，加入草酰氯(1.5mL)氮气氛围室温反应2小时。反应液减压浓缩，然后用超干1，2-二氯乙烷(5mL×2)浓缩两次，残留物直接用于后续反应。

将B15d(202mg，0.55mmol)溶于超干乙腈(2mL)，加入4A分子筛(150mg)室温搅拌10分钟，将上步所得残留物溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)并加入到反应体系中，氮气氛围室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B15(85mg，产率15.14％)。

LCMS m/z＝415.3[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.23-6.90(m,7H),6.77-6.70(m,1H),6.52-6.46(m,1H),5.96(s,1H),4.68-4.47(m,5H),4.44-4.35(m,2H),4.07-3.92(m,13H),3.82-3.72(m,5H),3.69-3.31(m,16H),3.15-3.06(m,1H),2.56-2.34(m,4H),2.25-1.79(m,10H).

实施例16：化合物B16的制备

第一步：B16b的制备

将3-甲基-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，9.96mmol)、2,3-二氢异吲哚盐酸盐(1.7g，1.10mmol)溶于DMF(20mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.75mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B16b(2.3g，产率91.15％)。

LCMS m/z＝254.2[M+H]⁺

第二步：B16c的制备

将B16b(2.3g，9.08mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(2.8g，20.27mmoL)溶于乙腈(20mL)，氮气氛围60℃反应20小时，冷却至室温浓缩至干，加入甲叔醚(100mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B16c(3.5g，产率98.48％)。

第三步：B16d的制备

将B16c(3.5g，8.94mmol)溶于无水甲醇(30mL)加入浓硫酸(0.1mL，1.88mmol)，氮气氛围60℃反应20小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B16d(2.0g，71.60％)。

LCMS m/z＝312.3[M-Cl]⁺。

第四步：化合物B16的制备

将B7a(300mg，0.55mmol)溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)，加入草酰氯(1.5mL)氮气氛围室温反应2小时。反应液减压浓缩，然后用超干1，2-二氯乙烷(5mL×2)浓缩两次，残留物直接用于后续反应。

将B16d(190mg，0.55mmol)溶于超干乙腈(2mL)，加入4A分子筛(150mg)室温搅拌10分钟，将上步所得残留物溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)并加入到反应体系中，氮气氛围室温 反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B16(92mg，产率16.74％)。

LCMS m/z＝404.5[M-2CF₃COO]²⁺

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.66-6.78(m,12H),6.59(s,1H),6.06(s,1H),5.21-4.46(m,11H),4.18-4.01(m,10H),4.00-3.55(m,15H),3.54-3.34(m,2H),3.29-3.11(m,1H),2.72-2.33(m,7H).

实施例17：化合物B17的制备

以2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛和异吲哚啉为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B17b。

LCMS m/z＝348.3[M-Cl]⁺

以B7a及B17b为底物参照实施例1第七步和第八步合成方法合成化合物B17(80mg)。

LCMS m/z＝422.4[M-2CF₃COO]²⁺

实施例18：化合物B18的制备

第一步：B18b的制备

将4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1.0g，6.67mmol)、7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(1.3g，8.04mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.9g，13.68mmol)相同条件下反应16小时，反应液中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B18b(1.26g，产率72.83％)。

LCMS m/z＝260.2[M+H]⁺

第二步：B18c的制备

将B18b(1.21g，4.66mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(1.3g，9.41mmoL)溶于乙腈(40mL)， 氮气氛围65℃反应16小时，体系浓缩至干得B18c，直接用于下一步反应。

第三步：B18d的制备

冰浴下，将乙酰氯(4mL，56.05mmol)缓慢加入到无水甲醇(30mL)中，0℃反应20min，将B18c(1.75g，4.4mmol)溶于无水甲醇(10mL)并加入到反应体系中，氮气氛围室温反应3小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B18d(1.35g，产率86.69％)。

LCMS m/z＝318.2[M-Cl]⁺

第四步：化合物B18的制备

将B7a(200mg，0.36mmol)溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)，加入草酰氯(1.1mL)氮气氛围室温反应2小时。反应液减压浓缩，然后用超干1，2-二氯乙烷(5mL×2)浓缩两次，残留物直接用于后续反应。

将B18d(130mg，0.37mmol)溶于超干乙腈(2mL)，加入4A分子筛(150mg)室温搅拌10分钟，将上步所得残留物溶于超干1，2-二氯乙烷(2mL)并加入到反应体系中，氮气氛围室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩干，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B18(45mg，产率12.33％)。

LCMS m/z＝407.5[M-2CF₃COO]²⁺

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.34-7.23(m,2H),7.12-6.92(m,5H),6.76-6.70(m,1H),6.48(s,1H),5.95(s,1H),4.67-4.36(m,7H),4.06-3.93(m,10H),3.82-3.71(m,5H),3.69-3.60(m,2H),3.57(s,3H),3.53(s,3H),3.47-3.31(m,8H),3.15-3.06(m,1H),2.50-2.37(m,4H),2.31(s,3H),2.19-1.90(m,10H).

实施例19：化合物B19的制备

以2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛和7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B19b。

LCMS m/z＝354.1[M-Cl]⁺

以B7a及B19b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B19(90mg)。

LCMS m/z＝425.5[M-2CF₃COO]²⁺

实施例20：化合物B20的制备

以4-甲氧基-3-甲基苯甲醛和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B20b。

LCMS m/z＝304.3[M-Cl]⁺

以B7a及B20b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B20(170mg)。

LCMS m/z＝400.5[M-2CF₃COO]²⁺

实施例21：化合物B21的制备

以2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B21b。

LCMS m/z＝340.2[M-Cl]⁺

以B7a及B21b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B21(120mg)。

LCMS m/z＝418.6[M-2CF₃COO]²⁺

实施例22：化合物B22的制备

以2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛和顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B22b。

LCMS m/z＝340.2[M-Cl]⁺

以B7a及B22b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B22(71mg)。

LCMS m/z＝418.5[M-2CF₃COO]²⁺

实施例23：化合物B23的制备

以3,4-二甲氧基苯甲醛和5,6-二甲氧基异吲哚啉为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B23b。

LCMS m/z＝388.2[M-Cl]⁺

以B7a及B23b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B23(90mg)。

LCMS m/z＝442.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例24：化合物B24的制备

以3,4-二甲氧基苯甲醛和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐为底物，参照实施例1的第一步至第三步的合成方法得到B24b。

LCMS m/z＝320.3[M-Cl]⁺

以B7a及B24b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B24(40mg)。

LCMS m/z＝408.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例25：化合物B25的制备

以3，4-二甲氧基苯甲醛和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐为原料，参照实施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B25b。

LCMS m/z＝308.4[M-Cl]⁺。

以B7a与B25b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B25。

LCMS m/z＝402.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例26：化合物B26的制备

第一步：B26b的制备

将3-甲基-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，9.96mmol)、硫代吗啉(1.34g，12.95mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.75mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入20mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层 析分离纯化得到B26b(2.2g，产率93.06％)。

LCMS m/z＝238.0[M+H]⁺

第二步：B26c的制备

将B26b(2.2g，9.27mmol)、1,3-丙二醇环硫酸酯(2.56g，18.54mmoL)溶于乙腈(15mL)，氮气氛围60℃反应20小时，体系浓缩至干，加入乙腈(5mL)，甲叔醚(50mL)室温搅拌1小时过滤，过滤所得固体用甲叔醚洗涤，干燥得到B26c(3.0g，产率86.18％)。

第三步：B26d的制备

将B26c(3.0g，7.99mmol)溶于无水甲醇(15mL)加入浓硫酸(0.1mL，1.84mmol)，氮气氛围60℃反应20小时。反应液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B26d(1.50g，56.56％)。

LCMS m/z＝296.1[M-Cl]⁺。

第四步：化合物B26的制备

将B7a(300mg，0.55mmol)溶于超干DMF(3mL)，加入HATU(400mg，1.05mmol)，DIPEA(0.3mL，1.81mmol)，B26d(230mg，0.69mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B26(100mg,17.84％)。

LCMS m/z＝396.4[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.48-7.30(m,2H),7.22-6.96(m,5H),6.84-6.75(m,1H),6.58-6.51(m,1H),6.01(s,1H),4.74-4.39(m,7H),4.13-4.00(m,10H),3.88-3.55(m,19H),3.52-3.26(m,4H),3.21-3.00(m,3H),2.60-2.43(m,4H),2.40-2.34(m,3H).

实施例27：化合物B27的制备

以2,2-二氟-5-甲酰苯并二噁茂和硫代吗啉为原料，参照实施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B27b。

LCMS m/z＝332.3[M-Cl]⁺。

以B7a与B27b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B27。

LCMS m/z＝414.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例28：化合物B28的制备

以3，4-二甲氧基苯甲醛和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐为原料，参照实施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B28b。

LCMS m/z＝306.2[M-Cl]⁺。

以B7a与B28b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B28。

LCMS m/z＝401.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例29：化合物B29的制备

以3，4-二甲氧基苯甲醛和2-氮杂螺[3.4]壬烷盐酸盐为原料，参照实施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B29b。

LCMS m/z＝334.3[M-Cl]⁺。

以B7a与B29b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B29。

LCMS m/z＝415.5[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例30：化合物B30的制备

以B30a与B2a为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B30。(B30a根据WO2014005122公开的方法制备)

实施例31：化合物B31的制备

B31a根据WO2014005122公开的方法制备。

以B31a与2a为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B31。

实施例32：化合物B32的制备

以B31a与28b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B32。

LCMS m/z＝386.4[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例33：化合物B33的制备

以B31a与1d为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B33。

LCMS m/z＝391.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例34：化合物B34的制备

以B31a与24b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B34。

LCMS m/z＝393.4[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例35：化合物B35的制备

以B31a与B4a为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B35。

LCMS m/z＝373.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例36：化合物B36的制备

以3，4-二甲氧基苯甲醛和异吲哚啉为原料，参照实施例1第一步的合成方法，合成得到B36a。

以B31a与B36a为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B36。

LCMS m/z＝397.5[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例37：化合物B37的制备

以B30a与B28b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B37。

LCMS m/z＝386.2[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例38：化合物B38的制备

以B30a与B1d为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B38。

LCMS m/z＝391.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例39：化合物B39的制备

第一步：B39b的制备

将3，4-二甲氧基苯甲醛(3.32g，19.97mmol)、6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(4.41g，29.94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)，氮气氛围60℃反应2小时然后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.0g，23.54mmol)相同条件下反应20小时，反应液浓缩后中加入30mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化得到B39b(2.7g，产率51.73％)。

LCMS m/z＝270.2[M+H]⁺

第二步：B39c的制备

将B39b(2.0g，7.65mmol)、3-溴-1-丙醇(3.08g，22.16mmoL)、无水碳酸钾(2.76g，19.97mmoL)、碘化钠(0.15g，1.0mmoL)溶于乙腈(20mL)，氮气氛围60℃反应20小时，体系过滤，滤液浓缩至干，残留物通过柱层析分离纯化并经Dowex 1X8-100resin层洗脱四次得到B39c(0.28g，产率10.28％)。

LCMS m/z＝320.2[M-Cl]⁺。

第三步：化合物B39的制备

将B30a(100mg，0.19mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.60mmol)，B39c(100mg，0.28mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B39(52mg, 27.02％)。

LCMS m/z＝393.3[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.30-6.97(m,10H),5.93(s,1H),4.72-4.58(m,5H),4.51-4.41(m,2H),4.17-4.01(m,13H),3.90-3.79(m,2H),3.76-3.56(m,14H),3.47-3.37(m,2H),3.20-3.08(m,1H),2.65-2.41(m,4H),2.27-2.11(m,2H),1.87-1.69(m,2H),0.77-0.59(m,4H).

实施例40：化合物B40的制备

将B30a(100mg，0.19mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.60mmol)，B4a(90mg，0.28mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B40(56mg,30.29％)。

LCMS m/z＝373.3[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.44-7.32(m,2H),7.21-6.96(m,8H),5.93(s,1H),4.75-4.58(m,5H),4.52-4.31(m,6H),4.18-3.99(m,10H),3.90-3.55(m,16H),3.47-3.36(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.64-2.43(m,4H),2.38(s,3H).

实施例41：化合物B41的制备

以B30a与B36a为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B41。

LCMS m/z＝397.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例42：化合物B42的制备

将B30a(80mg，0.15mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.60mmol)，B8d(90mg，0.26mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B42(10mg,6.63％)。

LCMS m/z＝389.2[M-2CF₃COO]²⁺。

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.40-7.08(m,10H),6.08-6.01(m,1H),4.84-4.70(m,5H),4.64-4.52(m,2H),4.30-4.11(m,13H),4.05-3.76(m,10H),3.75-3.66(m,6H),3.59-3.42(m,4H),3.30-3.07(m,3H),2.75-2.52(m,4H).

实施例43：化合物B43的制备

以B30a与B9b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B43。

LCMS m/z＝408.2[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例44：化合物B44的制备

以B30a与B7b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B44。

实施例45：化合物B45的制备

化合物B45的制备

将B30a(100mg，0.19mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(147mg，0.39mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B10b(103mg，0.29mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B45(65mg，产率33.7％)。

LCMS m/z＝393.3[M-2CF₃COO]²⁺

¹H NMR(400MHz,CF₃COOD)δ7.22-6.85(m,10H),5.86(s,1H),4.65-4.35(m,7H),4.11-3.30(m,29H),3.21-2.92(m,5H),2.58-2.32(m,4H),1.95-1.51(m,6H).

实施例46：化合物B46的制备

以B30a与B11b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B46。

LCMS m/z＝418.4[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例47：化合物B47的制备

以B30a与B12b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B47。

LCMS m/z＝410.2[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例48：化合物B48的制备

以B30a与B13b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B48。

LCMS m/z＝428.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例49：化合物B49的制备

以B30a及B14b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B49(20mg)。

实施例50：化合物B50的制备

将B30a(100mg，0.19mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(147mg，0.39mmol)，DIPEA(0.2mL，1.21mmol)，B22b(145mg，0.39mmol)氮气氛围室温反应2小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％盐酸)分离纯化得到目标化合物B50(15mg)。

LCMS m/z＝403.4[M-2Cl]²⁺

实施例51：化合物B51的制备

以B30a及B51b为底物参照实施例50合成方法合成化合物B51(10mg)。

实施例52：化合物B52的制备s

以B30a及B20b为底物参照实施例7合成方法合成化合物B52(80mg)。

LCMS m/z＝385.3[M-2CF₃COO]²⁺

实施例53：化合物B53的制备

以B30a与B25b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B53。

LCMS m/z＝387.3[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例54：化合物B54的制备

以B30a与B26b为原料，参照实施例7合成方法合成化合物B54。

LCMS m/z＝381.2[M-2CF₃COO]²⁺。

实施例55：化合物B55的制备

将B30a(100mg，0.19mmol)溶于超干DMF(2mL)，加入HATU(145mg，0.38mmol)，DIPEA(0.1mL，0.60mmol)，B27b(100mg，0.27mmol)氮气氛围室温反应16小时。滤液减压浓缩，残留物通过制备液相(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)； 流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)分离纯化得到目标化合物B55(30mg,15.40％)。

LCMS m/z＝399.3[M-2CF₃COO]²⁺。

生物测试例

一.受试物在大鼠肌张力检测中ED50/95测定及时效性监测实验方法：

实验动物：SD大鼠，雄性，实验前体重达到200-300克，SPF级饲养环境。

实验步骤：

1大鼠称重记录，使用浓度为5％的异氟烷(瑞沃德，R510-22)进行吸入诱导麻醉，动物麻醉后，经喉口将16G BD留置针套管插入气管，接上呼吸机机械通气，使用浓度为2.5％的异氟烷维持麻醉。

2将肛温传感器插入动物体内维持动物体温，将充满生理盐水的22G静脉留置针插入尾静脉并固定，用于给药。

3将大鼠左后肢正面固定在解剖板上，沿左肢胫骨暴露并分离出肌腱，用缝合线结扎肌腱，在结扎位点远心端剪断肌腱并将胫前肌肌腱和张力传感器连接。

4大鼠向左侧卧，左后肢固定，剪开腘窝处皮肤，暴露出坐骨神经，并连接到刺激电极上。

5打开BL-420N系统软件(成都泰盟)，选择张力测试，按以下刺激参数进行设置：4个成串刺激(train-of-four，TOF)，间隔0.1Hz，波间隔500ms，波宽0.2ms，幅度2V。

6启动刺激，胫前肌颤搐张力基线稳定不少于10分钟后开展测试，整个实验过程中间断向暴露处肌肉和神经喷洒Krebs液(Macgene，CM013)，以保持其湿润及活性，记录刺激后胫前肌颤搐张力变化情况。

7根据受试物系列的不同，受试物ED50/95的检测会使用如下两种方法，方法1：同一只动物给药剂量从低到高的顺序，按0.5mL/只注射相应剂量的受试物，每个剂量洗脱时间至少40分钟。通过张力检测系统，采集给药前后张力值，计算对T1的抑制率，单剂量转换为对数值，用非线性拟合法，计算出ED50和ED95值。方法2：给药剂量从低到高的顺序，按0.5mL/只注射相应剂量的受试物，同一只动物只给两个剂量，每个剂量洗脱时间至少40分钟。通过张力检测系统，采集给药前后张力值，计算对T1的抑制率，采用以X轴为对数剂量，Y轴为T1抑制率，用直线回归方法建立药物剂量反应回归方程，计算ED50和ED95值。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有优异的神经肌肉阻滞效力。

二.检测肌松剂的起效和恢复时间：

1.实验准备：用乌拉坦腹腔麻醉大鼠并经喉口插入静脉留置针针套后，将大鼠仰卧位固定于解剖台上，连接小动物呼吸机进行机械通气。用留置针进行大鼠尾静脉穿刺并置管，用于给药。使用剃毛器剔除大鼠右后肢踝关节和小腿外侧体毛。

2.胫前肌肌腱分离：沿右后肢胫骨在踝关节处切开皮肤，纵形2cm切口，暴露出踝关节横韧带。仔细分离胫前肌肌腱并用手术缝合丝线进行结扎，在远心端横向剪断肌腱，使胫前肌游离。丝线一端固定在张力换能器上。

3.坐骨神经游离和刺激电极连接：在膝关节外(腘窝)皮肤做纵形切口，剪开肌膜，用玻璃分针分离出坐骨神经。并将坐骨神经和刺激电极进行连接。

4.给予TOF刺激右侧坐骨神经，具体参数为：电压2v，频率2Hz，波宽200μs，间隔刺激10s；记录胫前肌张力曲线，并在曲线稳定后给药。

5.给药：给药剂量设置为梯度剂量。给药完成时开始TOF刺激。当TOF的第4个肌颤搐T4和第1个肌颤搐相等即T4＝T1时方可给予下一个剂量。实验过程中间断向暴露处肌肉和神经喷洒Krebs液，以保持其湿润及活性。

6.指标测定：起效时间：给予2*ED95剂量后，到T1产生最大抑制的时间；恢复时间：给予2*ED95剂量后，从给完肌松药到T4恢复到75％的时间(TOFr75)；从给完肌松药到T4恢复到90％的时间(TOFr90)。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，具有快速的起效时间和恢复时间。

三.大鼠离体坐骨神经-趾长伸肌实验方法

1.实验材料

实验动物：SD大鼠、雄性、8周龄；离体组织：坐骨神经—趾长伸肌

2.实验方法

(1)坐骨神经—趾长伸肌组织制备：乌拉坦麻醉动物。快速分离坐骨神经及趾长伸肌，置入通有人工混合气的、改良的Krebs溶液中。

(2)连接装置：坐骨神经放置在与刺激器相连的刺激电极上，趾长伸肌一端固定，另一端与张力换能器相连，采用PowerLab信号采集系统连续记录肌张力。

(3)基线记录：采用2ms脉冲刺激，以0.1Hz频率刺激坐骨神经，逐渐增加刺激强度诱导出趾长伸肌收缩幅度。使用最大趾长伸肌收缩力对应刺激强度的120％作为后续实验的刺激强度，以保证获得最大收缩幅度。

(4)化合物测试：以0.1Hz频率连续刺激坐骨神经并记录趾长伸肌收缩，稳定8-10min后在孵育液中加入测试化合物，记录化合物对趾长伸肌收缩的影响，当收缩幅度稳定后，更换空白孵育液体进行洗脱，同上检测下一个化合物。

3.数据分析

分析坐骨神经-趾长伸肌肌张力的幅度值，统计抑制率，所有数据均以Mean表示。

抑制率结果见表1：

表1化合物对大鼠坐骨神经-趾长伸肌收缩的抑制率

对照化合物结构：

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，相对于对照化合物有更优的肌松效果，具体如化合物B4-1、B16、B18在3μM下对坐骨神经-趾长伸肌收缩的抑制率大于50％，化合物B11、B26在3μM下对坐骨神经-趾长伸肌收缩的抑制率大于60％，化合物B8在3μM下对坐骨神经-趾长伸肌收缩的抑制率大于70％。

四.膜片钳技术检测受试物对nAchα1β1δε受体电流的影响

细胞系：稳定表达nAchα1β1δε受体的人胚胎肾细胞(HEK293)细胞系

细胞培养：采用稳定表达nAchα1β1δε受体的HEK293细胞系，细胞在含有10％胎牛血清的HAM’S/F-12培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL 0.25％-Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育1.5min左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5×10⁵cells(最终体积：5mL)。为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。膜片钳检测前，细胞用0.25％-Trypsin-EDTA分离，将6.5×10³细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，加入dox-tet on，24-72个小时后，进行试验检测。

记录所用液体：细胞外液：140mM NaCl，3.5mM KCl，1mM MgCl₂·6H₂O，2mM CaCl₂·2H₂O，10mM D-Glucose，10mM HEPES，1.25mM NaH₂PO₄·2H₂O，NaOH调节pH＝7.4。细胞内液：50mM CsCl，10mM NaCl，10mM HEPES，60mM CsF，20mM EGTA，CsOH调节pH＝7.2。

实验方法：全细胞膜片钳记录nAchα1β1δε受体电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70mV，在Gap-free模式下依次快速给药记录电流峰值。依次给予细胞表面激动剂Ach→Ach+compound混合液，每个浓度给予2-3次待电流稳定后再检测下一个浓度，每次给药之间均用细胞外液进行洗脱。试验数据由EPC 10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。膜片钳操作首先用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极，再将充灌细胞内液的电极装入微电极夹持器，在倒置显微镜下操控微电极操纵器使电极浸入细胞外液并记录电极电阻(Rpip)。然后将电极缓慢接触到细胞表面，给予负压抽吸形成GΩ高阻封接。此时执行快电容补偿，继续给予负压吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。最后进行慢电容补偿并记录串联电阻(Rs)等实验参数。不给予漏电补偿。电流记录给药时，将铺有细胞的盖玻片 置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流给药的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用蠕动泵进行液体置换。所有电生理试验在室温下进行。

数据分析：首先将每一个药物浓度和Ach的混合液作用后的Ach受体电流峰值(Peak current_Ach+Compound)与Ach激发的受体电流峰值(Peak current_Ach)进行归一化(％Normalized)计算每个药物每一个药物浓度对应的抑制率同时对每一个浓度效应比率计算平均数(Mean)，标准差(SD)和标准误(SEM)，数据以Mean±SEM表示。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，对nAchα1β1δε受体抑制效果良好。

五.对M1-M5靶点的激动或抑制作用

第二信使的检测

细胞系：稳定表达M1-M5受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系

实验方法：通过TR-FRET IP1或FLIPR钙通量检测方法测定细胞内产生的IP1或Ca²⁺水平，研究受试物对靶点的激活抑制作用。

在TR-FRET IP1实验中，首先将阳性化合物和待测物进行梯度稀释，之后将处理好的细胞计数后接种于384-well板中。接下来，取稀释好的化合物加入至相应实验孔中，放置于37℃孵育30min。孵育结束后，加入提前配制的d2-IP1和Anti-IP1-Cryptate至所有实验孔中，离心后于室温孵育1h，利用酶标仪检测波长330nm激发下，665nm和620nm读值。

在FLIPR钙流实验中，第一天将细胞铺板过夜孵育约16-20h。第二天，去除细胞板中的培养基，迅速向每孔中加入提前配制好的1×loading buffer，离心后将细胞板置于37℃条件下避光孵育120min。在激动模式中，将配置好的阳性化合物及待测物转移20μL/孔至384孔化合物source板内。将细胞板、化合物source板及枪头放至FLIPR仪器相应位置，利用FLIPR Tetra稀释好的10μL化合物加入各实验孔中，并在515nm-575nm波长下收集数据。在抑制模式中，首先取5μL稀释好的化合物加入至相应实验孔中，离心后放置于37℃孵育30min。之后将配制好的激动剂化合物转移20μL/孔至384孔化合物source板内，利用FLIPR Tetra稀释好的10μL化合物加入各实验孔中，并在515nm-575nm波长下收集数据。

数据分析：

数据分析处理采用GraphPad Prism和Exscel软件。不同化合物浓度对M1-M5靶点的激活程度用以下公式计算：

其中，Activation％/Inhibition％代表化合物对受体的激动或抑制百分率。阳性对照的平均值。阴性对照的平均值(DMSO)。

化合物EC₅₀/IC₅₀使用GraphPad Prism软件通过以下方程拟合计算得出：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*HillSlope))

其中，X为供试品检测浓度，Y为对应浓度下激活/抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大激动/抑制百分率。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，对M1-M5受体抑制或激动作用较弱。结合nAch α1β1δε受体抑制试验发现，本发明化合物具有较好的选择性。

六.离体豚鼠气管收缩实验

本试验用Radnoti离体灌流系统，评价系列化合物对离体气管的影响。

本试验设计4个组，分别为气管对照组以及3个供试品剂量组，每组气管12个样本，利用豚鼠离体气管在体外模拟生理环境中能维持较长时间自动节律收缩的特性，用Radnoti离体灌流系统，观察系列化合物对离体气管的影响。

离体气管环制备与张力测定。将清醒豚鼠CO₂气体安乐死后，迅速取出气管，制作样本；将气管样本固定于含有台氏液的浴槽中，浴槽中持续供O₂及CO₂的混合气体，并用氯化乙酰胆碱溶液检查组织活性和敏感性。使用Radnoti离体组织灌流系统采集与处理系统实时采集给药前及给药后至少5分钟气管的张力变化曲线，分析并计算豚鼠气管张力的变化率。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，对豚鼠未产生气管收缩作用。具有较好的安全性。

七.豚鼠全身主动过敏试验

本试验评价系列化合物是否引起豚鼠全身主动过敏，为评价临床使用的安全性提供参考。

本试验设阴性对照组、阳性对照组和系列化合物低、高剂量组，每组6只豚鼠，雌雄各半。致敏阶段，系列化合物低、高剂量组分别以低、高两个浓度作为致敏浓度，均按0.5mL/只的体积静脉注射进行致敏给药。阴性对照组按0.5mL/只静脉注射0.9％氯化钠注射液，阳性对照组按0.5mL/只腹腔注射8mg/mL的卵清白蛋白溶液。隔日致敏1次、连续致敏3次。各组豚鼠分别于末次致敏后14天和21天，以2倍致敏剂量进行激发。观察激发后30分钟内豚鼠出现的全身反应及死亡情况。首次致敏当天为试验第1天。

试验期间，动物饲养人员每天观察2次动物死亡及摄食、饮水情况(上午和下午各1次)；试验人员每天观察1次豚鼠外观体征、一般行为活动、精神状态、腺体分泌、呼吸状态、粪便性状、生殖器、死亡、注射部位等情况及其它毒性表现；兽医每周观察1次。首次、末次致敏及激发当日各测定1次豚鼠体重。

静脉注射激发后至少30分钟，按下表详细观察并记录每只豚鼠的反应，症状的出现及消失时间。

表2：过敏反应症状

按下表判断过敏反应发生的程度，计算过敏反应发生率，根据发生率和发生程度进行综合判断。

表3：豚鼠全身致敏性评价标准

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，无明显致敏作用。

八.hERG钾离子通道作用测试

实验平台：电生理手动膜片钳系统

细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系

实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I_hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。

数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：

Inhibition％＝[1-(I/Io)]×100％

其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。

化合物IC₅₀使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom

和Top分别为最小和最大抑制百分率。

结论：本发明化合物，例如实施例化合物，hERG抑制作用较弱。

九.肝微粒体稳定性测试

本实验采用人、犬、大鼠和小鼠五种属肝微粒体作为体外模型来评价受试物的代谢稳定性。

在37℃条件下，1μM的受试物与微粒体蛋白、辅酶NADPH共同孵育，反应至一定时间(5,10,20,30,60min)加入冰冷含内标的乙腈终止反应，采用LC-MS/MS方法检测样品中受试物浓度，以孵育体系中药物剩余率的ln值和孵育时间求得T_1/2，并进一步计算肝微粒体固有清除率CL_int(mic)和肝固有清除率CL_int(Liver)。

结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的肝微粒体稳定性。

十：CYP450酶抑制测试

本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC₅₀值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。

结论：本发明化合物例如实施例化合物具有弱CYP抑制。

十一：大鼠药代动力学测试

试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，3只/化合物。

试验设计：试验当天，大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

表4.给药信息

注：溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水)

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物例如实施例化合物在大鼠上静脉注射给药后具有较快的清除速度。

十二：小鼠药代动力学测试

试验动物：C57小鼠，22～25g，9只/化合物。

试验设计：试验当天，C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

表5.给药信息

注：溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水)

于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为:0,5,15,30min,1,2,4,7,24,48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物例如实施例化合物在小鼠上静脉注射给药后具有较快的清除速度。

十三：比格犬药代动力学测试

试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，3只/化合物。

试验方法：试验当天，比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表4给药。

表6.给药信息

注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水)

于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物例如实施例化合物在犬上静脉注射给药后具有较快的清除速度。

十四：猴药代动力学测试

试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，3只/化合物。

试验方法：试验当天，食蟹猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。

表7.给药信息

注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline

*剂量以游离碱计。

于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为:0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。

结论：本发明化合物例如实施例化合物在猴上静脉注射给药后具有较快的清除速度。

Claims (11)

1. 一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
   

   L选自C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   Y选自键、C(R^b3)₂、NR^b3、O或S；

   R^N1选自CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至8元碳环基或4至8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

   作为选择，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至8元碳环基或3至8元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

   R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、SC_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至7元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至7元杂环、-C_0-4亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-4亚烷基-3至7元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代；

   X^z-为药学上可接受的阴离子；

   m为0.5、2/3、1或2；

   z为1、2、3、4；

   s1或s2各自独立地选自0、1、2、3或4；

   n1、n2或n4各自独立地选自0、1、2、3、4或5；

   n3各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

   m1、m2、m3或m4各自独立地选自0、1、2、3或4；

   条件是，

   1)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基时，n1、n2、n4中至少有一个不为0，且R^a1、R^a2、R^b1中至少有一个不选自H、OH或甲氧基；

   或2)当选自Y1选自键、CH₂、O、NR^Y1，R^Y1选自H、C_1-6烷基、C_1-6酰基，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1至少有一组和与其相连的原子共同形成 时，至少有一个R^k不为H。
2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

   X^z-选自卤离子、醋酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双氢萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、马尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、赖氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龙胆酸根、水杨酸根或戊二酸根；

   L选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   R^N1选自CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   R^a1、R^a2、R^b1、R^b2、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成4至6元碳环基或4至6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

   作为选择，2个R^b2、R^b2与R^b3、2个R^b3各自独立地和与其相连的原子共同形成3至6元碳环基或3至6元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个R^k取代；

   R^k各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、SC_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂、-O-C_3-6碳环、-O-3至6元杂环、-NH-C_3-6碳环、-NH-3至6元杂环、-C_0-2亚烷基-C_3-6碳环、-C_0-2亚烷基-3至6元杂环，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基的取代基所取代。
3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

   L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   R^N1选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   R^a1、R^a2、R^b1、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_3-6碳环基、4至6元杂环基的取代基所取代；

   作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成取代或未取代的如下基团之一：当被取代时，任选被1至4个R^k所取代；

   选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

   作为选择，选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

   R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述 的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代。
4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

   L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

   R^N1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

   R^a1、R^a2、R^b1、R^b3各自独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基任选被氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

   作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成所述任选被1至2个R^k取代；

   R^k各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH₂、COOH、CONH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

   m为1或2；

   z为1或2；

   s1或s2各自独立地选自0、1或2。
5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)所示化合物选自通式(II-a)或(II-b)所示化合物，
   

   选自取代或未取代的如下基团之一： 当被取代时，被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基的取代基所取代；

   R^a1、R^a2、R^b1各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、＝O、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基；

   作为选择，2个R^a1、2个R^a2、2个R^b1各自独立地和与其相连的原子共同形成所述任选被1至2个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH₂、NO₂、COOH、CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

   X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根。
6. 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

   选自

   选自

   选自

   选自

   当选自时，选自或者选自或者选自
7. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自表S中所示结构之一，X^-选自Cl^-、Br^-、I^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或苯磺酸根。
8. 一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
9. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
10. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备神经肌肉阻滞药物中的应用。
11. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选神经肌肉阻滞相关疾病。