WO2024075783A1 - 反応性ＮＯｘの定量方法及びニトロソ化合物の生成を抑制した製剤 - Google Patents

反応性ＮＯｘの定量方法及びニトロソ化合物の生成を抑制した製剤 Download PDF

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WO2024075783A1
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reactive
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浩之 山本
千乃 香川
崇樹 勝本
中込　純
賢 三浦
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沢井製薬株式会社
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Definitions

  • One embodiment of the present invention relates to a method for quantifying reactive NOx, and in particular to a method for quantifying reactive NOx contained in a drug substance, additive, or formulation for pharmaceutical use.
  • one embodiment of the present invention relates to a formulation that suppresses the generation of nitroso compounds, designed based on the method for quantifying reactive NOx.
  • Nitroso compounds are organic compounds that have a nitroso group, and nitrosamines are a type of nitroso compound that are generated when amines are nitrosated by a NOx source such as nitrous acid (the hydrogen on the amine nitrogen is replaced by a nitroso group). Some nitroso compounds have been pointed out as having a risk of carcinogenicity, and in recent years, the importance of evaluating nitroso compounds contained in pharmaceuticals has been suggested.
  • the drug substance may be an amine or amide, which may react with the NOx source contained in the formulation and increase the amount of nitroso compounds during storage.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • Various other compounds are also contained in additives as NOx sources, but it is thought that not all of them contribute to the reaction of generating nitroso compounds. Therefore, it is not realistic to identify and manage all individual NOx sources.
  • One object of the present invention is to provide a method for quantifying reactive NOx, which is a source of NOx that may be involved in the production of nitroso compounds.
  • one object of the present invention is to provide a formulation that suppresses the formation of nitroso compounds, designed based on a method for quantifying reactive NOx that may be involved in the formation of nitroso compounds.
  • a method for quantifying reactive NOx includes contacting a sample with an amine source to produce a nitroso compound.
  • the sample may be contacted with an amine source under sealed conditions and then heated to generate nitroso compounds.
  • Nitroso compounds can be quantified and converted into the molecular weight of the nitrite ion.
  • the amine source may be a secondary amine, a tertiary amine or a quaternary amine.
  • the sample may be one selected from the group consisting of a drug substance, a pharma- ceutically acceptable excipient, a pharmaceutical composition, and a formulation.
  • a formulation that contains a drug substance or a pharma- ceutical acceptable additive that has been evaluated by any of the above-mentioned reactive NOx quantification methods.
  • the theoretical amount of nitroso compounds formed in the formulation is calculated as the amount of substance per tablet by using the total amount of reactive NOx per tablet, and the formulation may contain drug substances and pharma- ceutically acceptable excipients whose theoretical amount of nitroso compounds calculated as the amount of substance per tablet is below the allowable limit value of the nitroso compounds.
  • a method for quantifying reactive NOx which is a source of NOx that may be involved in the generation of nitroso compounds.
  • a formulation that inhibits the generation of nitroso compounds is provided, which is designed based on the method for quantifying reactive NOx that may be involved in the generation of nitroso compounds.
  • FIG. 1 is a flow diagram showing a method for quantifying reactive NOx according to one embodiment of the present invention.
  • 1 is a table showing formulations of Examples and Comparative Examples.
  • FIG. 1 is a graph showing the change over time in the amount of nitroso compounds when the preparations of Comparative Example 1 and Example 2 are stored at 25° C. and 60% RH.
  • FIG. 1 is a graph showing the transition of the amount of nitroso compounds when the preparations of Comparative Example 1 and Example 2 are stored at 40° C. and 75% RH.
  • FIG. 1 is a graph showing the change over time in the amount of nitroso compounds when the preparations of Comparative Example 2 and Example 3 are stored at 25° C. and 60% RH.
  • FIG. 1 is a graph showing the transition of the amount of nitroso compounds when the preparations of Comparative Example 2 and Example 3 are stored at 40° C. and 75% RH.
  • nitroso compound is a general term for compounds having a nitroso group represented by the following chemical formula 1.
  • nitroso compound is a general term for compounds having a structure in which a nitroso group is added to the nitrogen of an amine, amide, or the like.
  • Nitroso compounds include N-nitrosonornicotine (NNN), 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), N,N'-dinitrosopentamethylenetetramine (DPT), N-nitrosomethylethylamine (NMEA), N-nitrosopiperidine (NPIP), N-nitrosopyrrolidine (NPYR), N-nitrosomorpholine (NMOR), N-nitrosoproline (NPRO), and N- Examples include, but are not limited to, nitrososarcosine (NSAR), N-nitrosodimethylamine (NDMA), N-nitrosodiethylamine (NDEA), N-nitrosomethylphenylamine (NMPA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-nitrosoethylisoprop
  • NDMA, NDEA, NMPA, NDIPA, NEIPA, NDBA, and NMBA are nitroso compounds that may be present as impurities in drug substances and pharmaceutical products, as listed in Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, Guidance for Industry, February 2021, Revision 1.
  • NOx source is a general term for compounds containing a nitroso group that can generate a nitroso compound by reacting with an amine source.
  • NOx is synonymous with nitrogen oxides.
  • examples of NOx sources include, in addition to nitrous acid, nitrite ions, and nitrite salts, nitric acid and nitrate salts, nitrous acid ions, nitrite esters, peroxynitrite salts, nitrosonium ions, nitro compounds, anhydrous nitrous acid, dinitrogen tetroxide, nitrosyl halides, nitrosyl thiocyanates, nitrosophenols, nitrosothiols, aqua regia, nitric oxide, nitrogen dioxide, and nitrile chloride, but are not limited to these.
  • reactive NOx refers to NOx that contributes to the production of nitroso compounds by reacting with an amine source among the NOx sources contained in the sample being measured. Since different NOx sources have different reactivity to amine sources, the NOx that contributes to the production of nitroso compounds in the sample being measured is quantified as reactive NOx.
  • amine source is a general term for an amine compound capable of generating a nitroso compound by reacting with a NOx source.
  • the amine source also includes compounds that undergo nitrosation, such as urea compounds and amide compounds.
  • a secondary amine, tertiary amine, or quaternary amine can be used as the amine source. Since the reactivity of the amine source to the NOx source differs depending on the amine source, it is preferable to use an amine source that contributes to the generation of the nitroso compound to be measured.
  • more accurate quantification of reactive NOx can be achieved by using a drug substance or a pharma- ceutical additive added to the pharmaceutical composition or formulation as the amine source.
  • a “sample” refers to an additive, drug substance, or pharmaceutical composition that contains reactive NOx.
  • the "acceptable limit” is the acceptable content of nitroso compounds in a pharmaceutical composition or formulation, and is the daily intake of mutagenic impurities that corresponds to a theoretical carcinogenic risk of 1 in 100,000.
  • the acceptable limit is specified by notifications issued by regulatory authorities (for example, the Voluntary Inspection of the Risk of Nitrosamine Contamination in Pharmaceuticals dated October 8, 2021, and the calculation of limit values based on structure-activity relationships by the Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry).
  • angiotensin II receptor antagonists ARBs
  • ranitidine nizatidine
  • metformin nizatidine
  • other drugs may contain nitroso compounds as impurities.
  • the inventors have investigated the possibility of nitroso compounds being generated in other known drug substances, and have found that many drug substances may generate nitroso compounds during the formulation process.
  • nitroso compounds Based on the process by which nitroso compounds are produced, pharmaceutical substances can be classified into the following 10 categories: 1. Compounds known to generate nitroso compounds, such as metformin hydrochloride; 2. Compounds such as ranitidine that contain NO and an amine in the structure of the drug substance and may generate known nitroso compounds; 3. Compounds such as sartan drug substances that contain a tetrazole ring in the structure of the drug substance; 4. Compounds that may contain residual solvents such as dimethylamine or triethylamine that contribute to the generation of known nitroso compounds depending on the synthetic route of the drug substance; 5. Compounds that contain an amine structure such as a dimethylamine skeleton that generates known nitroso compounds; 6.
  • Non-Patent Document 1 reports that a comprehensive evaluation of the amount of nitrite in additives revealed that nitrite was detected in many additives. This also makes it clear that controlling the amount of reactive NOx in additives is extremely important in order to reduce nitroso compounds in pharmaceutical compositions or formulations.
  • the sample may be one selected from a drug substance, a pharma- ceutical acceptable additive, a pharmaceutical composition, and a formulation.
  • a drug substance a pharma- ceutical acceptable additive
  • a pharmaceutical composition a pharmaceutical composition
  • a formulation a formulation for quantifying reactive NOx in food and food additives.
  • FIG. 1 is a flow diagram showing the method for quantifying reactive NOx according to this embodiment.
  • a sample is brought into contact with an amine source to generate a nitroso compound (step S11).
  • 500 mg of a sample and 5 ⁇ l of a 50% solution of the amine source are added to a sealable container and mixed to bring the sample into contact with the amine source.
  • a secondary amine, a tertiary amine, or a quaternary amine can be used as the amine source.
  • a drug substance having an amine structure or a pharma- ceutical acceptable additive to be added thereto may be used as the amine source.
  • the sample that has been in contact with the amine source is heated under sealed conditions to generate a nitroso compound (step S12).
  • sealed conditions refers to a state in which the sample is sealed in a sealed container, or a state in which a container containing the sample is tightly sealed.
  • the sample that has been in contact with the amine source is stored under sealed conditions in a thermostatic chamber at 60°C and 60% relative humidity (60% RH).
  • the storage period is, for example, 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, or 4 weeks.
  • a suitable solvent is added to the sample that has been stored for a specified period of time to extract the nitroso compounds.
  • a solid-liquid separation means such as a filter is used to remove solid components such as the sample from the extract to obtain a sample solution (step S13).
  • the solvent can be appropriately selected from those that can dissolve the nitroso compounds and do not affect the quantification of the nitroso compounds.
  • a water/methanol mixture (7:3) can be used.
  • the amount of nitroso compounds in the sample solution is quantified (step S14).
  • a liquid chromatography tandem mass spectrometer LC-MS/MS
  • the method for quantifying the amount of nitroso compounds is not limited to LC-MS/MS.
  • the amount of nitroso compounds is converted into the molecular weight of nitrite ions (step S15).
  • the converted value is regarded as the amount of reactive NOx.
  • the amount of reactive NOx in the obtained sample can be stored in a database (step S16).
  • the reactive NOx quantification method according to this embodiment not only makes it possible to measure the amount of reactive NOx in a sample, but also makes it possible to confirm the possibility of the sample being nitrosated. Furthermore, even if the sample itself is a compound with a structure that does not nitrosate, it is possible to confirm the possibility that a nitroso compound will be generated due to impurities contained in the sample. As described above, the reactive NOx quantification method according to this embodiment does not require identifying the type of NOx source contained in the sample (such as nitrous acid or NOx other than nitrous acid) and does not require considering the reactivity of each NOx source contained in the sample, making it an extremely practical and simple quantification method.
  • additives that contain a small amount of reactive NOx, it is possible to control the amount of nitroso compounds in a pharmaceutical composition or formulation to below the allowable limit. In one embodiment, it is preferable to select a combination of additives that results in an amount of reactive NOx of 50 ng/tab or less.
  • antioxidants are known to have the effect of suppressing the production of nitroso compounds, and can be used in combination with additives for which the amount of reactive NOx has been calculated.
  • the amount of nitroso compounds produced in tablets can be kept below the allowable limit.
  • a pharmaceutical composition or preparation that suppresses the generation of nitroso compounds can be obtained.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of a drug substance and one or more pharma- ceutical acceptable additives.
  • preparation refers to a dosage form such as a granule or dry syrup obtained by granulating the pharmaceutical composition, an injection in which the pharmaceutical composition is dissolved in a pharma- ceutical acceptable solvent, a tablet obtained by compressing the pharmaceutical composition, or a capsule in which the pharmaceutical composition is encapsulated.
  • a powder in which the pharmaceutical composition is used as it is is also included in the formulation.
  • the formulation according to this embodiment includes a pharmaceutical composition containing an active pharmaceutical ingredient or a pharma- ceutical acceptable additive that has been evaluated by a method for quantifying reactive NOx.
  • the solvent used in producing the pharmaceutical composition or formulation is preferably selected from solvents evaluated by the above-mentioned reactive NOx quantification method, and more preferably selected from solvents that produce a small amount of reactive NOx.
  • the formulation when using wet granulation or spray drying, there is a possibility that the nitrosation reaction may be accelerated.
  • the formulation when an additive containing a relatively large amount of reactive NOx is selected to obtain the desired characteristics of the formulation, the formulation may be manufactured by direct compression, in which the drug substance and a pharma- ceutically acceptable additive are mixed and compressed to suppress the nitrosation reaction, or by dry granulation.
  • the relationship with the permissible limit value (mol/Tab) of the nitroso compound generated in the formulation can be clearly confirmed.
  • the theoretical value of the substance amount of the nitroso compound can be derived by assuming that all of the reactive NOx contained in one tablet is used for the nitrosation of the amine source, and the amount and type of additives can be determined and formulated by comparing the theoretical value (mol/Tab) with the permissible limit value (mol/Tab) so that the theoretical value (mol/Tab) is below the permissible limit value (mol/Tab).
  • Example 1 Using the above-mentioned method for quantifying reactive NOx, the reactive NOx contained in the known additives was quantified. 500 mg of each additive and 5 ⁇ L of 50% dimethylamine solution as an amine source were added to a vial, sealed, and stored in a thermostatic chamber at 60° C. and 60% RH for 3 days, 1 week, 2 weeks, or 4 weeks. 10 ml of a water/methanol mixture (7:3) was added to the obtained sample and stirred for 20 minutes to extract the generated nitroso compounds. The extract was filtered through a 0.45 ⁇ m hydrophilic poly(tetrafluoroethylene) membrane to obtain a sample solution.
  • the sample solution was measured by LC-MS/MS, and the amount of NDMA in the sample solution was quantified.
  • LC high performance liquid chromatography
  • Nexera registered trademark
  • MS/MS tandem mass spectrometer
  • QTRAP registered trademark
  • the quantified NDMA was converted into the molecular weight of the nitrite ion, and the amount of reactive NOx ( ⁇ g/g) was calculated under the following conditions.
  • the measured amount of reactive NOx ( ⁇ g/g) contained in each additive is shown in Table 1. Note that Table 1 shows the maximum amount of reactive NOx during the storage period.
  • Table 2 shows the amount of reactive NOx ( ⁇ g/g) contained in each additive for each storage period.
  • Example 2 Using the drug substance 1 and additives whose reactive NOx content was measured, a formulation of Formulation B shown in FIG. 2 was produced by direct compression.
  • Example 3 Using the drug substance 2 and additives whose reactive NOx content was measured, a formulation of Formulation B shown in FIG. 2 was produced by direct compression.
  • Comparative Examples 1-2 and Examples 2-3 were packaged in PTP sheets and aluminum bags and stored for 26 weeks under conditions of 25°C and 60% RH or 40°C and 75% RH.
  • the nitrosamines contained in the formulations after storage were measured using the method described above, and the amount of nitrosamines (ng/tab) in the formulations was quantified.
  • Figure 3 shows the change in the amount of nitroso compounds when the formulations of Comparative Example 1 and Example 2 are stored at 25°C and 60% RH.
  • Figure 4 shows the change in the amount of nitroso compounds when the formulations of Comparative Example 1 and Example 2 are stored at 40°C and 75% RH.
  • Figure 5 shows the change in the amount of nitroso compounds when the formulations of Comparative Example 2 and Example 3 are stored at 25°C and 60% RH.
  • Figure 6 shows the change in the amount of nitroso compounds when the formulations of Comparative Example 2 and Example 3 are stored at 40°C and 75% RH.
  • the acceptable limit of nitroso compounds in drug substance 1, 96 ng/day, converted to a value per tablet is 10.7 ng/Tab.
  • the amounts of nitroso compounds generated are 370 ng/Tab and 80 ng/Tab, respectively. Although these values are greater than the acceptable limit of nitroso compounds (10.7 ng/Tab), as shown in the results of Figures 3 and 4, the production of nitroso compounds was significantly suppressed in the formulation of Example 2, falling below the acceptable limit.

Abstract

本発明の一実施形態は、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のあるＮＯｘ源である反応性ＮＯｘの定量方法を提供する。または、本発明の一実施形態は、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のある反応性ＮＯｘの定量方法に基づいて設計された、ニトロソ化合物の生成を抑制した製剤を提供する。一実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法は、試料にアミン源を添加し、ニトロソ化合物を生成させることを含む。一実施形態において、密封条件下で加温し、ニトロソ化合物を生成させてもよい。

Description

反応性ＮＯｘの定量方法及びニトロソ化合物の生成を抑制した製剤
　本発明の一実施形態は、反応性ＮＯｘの定量方法に関し、特に、医薬用途の原薬若しくは添加剤又は製剤に含まれる反応性ＮＯｘの定量方法に関する。または、本発明の一実施形態は、その反応性ＮＯｘの定量方法に基づいて設計された、ニトロソ化合物の生成を抑制した製剤に関する。
　ニトロソ化合物は、ニトロソ基を有する有機化合物であり、また、ニトロソアミンは、アミンが亜硝酸などのＮＯｘ源によってニトロソ化（アミン窒素上の水素がニトロソ基に置換）することで生成されるニトロソ化合物の一種である。ニトロソ化合物の中には、発癌性のリスクが指摘されているものもあるため、近年、医薬品に含まれるニトロソ化合物を評価することの重要性が示唆されている。医薬品においては、原薬がアミンやアミドであることがあり、製剤中に含まれるＮＯｘ源と反応して、保管中にニトロソ化合物が増加する可能性がある。このことより、製剤中からアミン源またはＮＯｘ源のいずれかを除去することによりニトロソ化合物の生成を抑制することができる。しかし、原薬自体がアミンやアミドである場合、アミン源を除去することは不可能である。また、ＮＯｘ源も原薬や添加剤に微量ながら混入することが知られており（例えば、非特許文献１）、そのうち、添加剤中の亜硝酸塩の含有量を測定する方法が知られている。その他にも様々な化合物がＮＯｘ源として添加剤中に含まれているが、それら全てがニトロソ化合物の生成反応に寄与するわけではないと考えられる。したがって、個々のＮＯｘ源を全て特定して管理することは現実的ではない。
Ｒ．　Ｂｏｅｔｚｅｌ　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　Ｎｉｔｒｉｔｅ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　Ｄａｔａｂａｓｅ：　Ａ　Ｕｓｅｆｕｌ　Ｔｏｏｌ　ｔｏ　Ｓｕｐｐｏｒｔ　Ｎ－Ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ　Ｒｉｓｋ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．２０２３；１１２：　１６１５－１６２４．
　本発明の一つの目的は、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のあるＮＯｘ源である反応性ＮＯｘの定量方法を提供することである。
　または、本発明の一つの目的は、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のある反応性ＮＯｘの定量方法に基づいて設計された、ニトロソ化合物の生成を抑制した製剤を提供することである。
　本発明の一実施形態によると、試料とアミン源を接触させ、ニトロソ化合物を生成させることを含む、反応性ＮＯｘの定量方法が提供される。
　密封条件下でアミン源と接触させた試料を加温し、ニトロソ化合物を生成させてもよい。
　ニトロソ化合物を定量し、亜硝酸イオンの分子量で換算してもよい。
　アミン源は、第二級アミン、第三級アミン又は第四級アミンであってもよい。
　試料は、原薬、医薬的に許容される添加剤、医薬組成物及び製剤からなる群から選択される１つであってもよい。
　本発明の一実施形態によると、上記の何れかの反応性ＮＯｘの定量方法により評価された原薬又は医薬的に許容される添加剤を含む、製剤が提供される。
　一錠あたりの反応性ＮＯｘの総物質量を用いることにより、一錠あたりの物質量として製剤中で生成するニトロソ化合物の理論値を算出し、理論値が一錠あたりの物質量として算出したニトロソ化合物の許容限度値を下回る、原薬及び医薬的に許容される添加剤を含んでもよい。
　本発明の一実施形態によると、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のあるＮＯｘ源である反応性ＮＯｘの定量方法が提供される。または、本発明の一実施形態によると、ニトロソ化合物の生成に関与する可能性のある反応性ＮＯｘの定量方法に基づいて設計された、ニトロソ化合物の生成を抑制した製剤が提供される。
本発明の一実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法を示すフロー図である。 実施例及び比較例の処方を示す表である。 比較例１及び実施例２の製剤を２５℃、６０％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。 比較例１及び実施例２の製剤を４０℃、７５％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。 比較例２及び実施例３の製剤を２５℃、６０％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。 比較例２及び実施例３の製剤を４０℃、７５％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。
　以下、図面を参照して本発明に係る反応性ＮＯｘの定量方法及びニトロソ化合物の生成を抑制した製剤について説明する。なお、本発明の反応性ＮＯｘの定量方法及びニトロソ化合物の生成を抑制した製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
　本明細書において、「ニトロソ化合物」とは、下記化学式１で表されるニトロソ基を有する化合物の総称である。換言すると、「ニトロソ化合物」とは、アミンやアミド等の窒素上にニトロソ基が付加された構造を有する化合物の総称である。ニトロソ化合物としては、Ｎ－ニトロソノルニコチン（ＮＮＮ）、４－（メチルニトロソアミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノン（ＮＮＫ）、４－（メチルニトロソアミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール（ＮＮＡＬ）、Ｎ，Ｎ’－ジニトロソペンタメチレンテトラミン（ＤＰＴ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＮＭＥＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（ＮＰＩＰ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ（ＮＰＹＲ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＯＲ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｐｒｏｌｉｎｅ（ＮＰＲＯ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｓａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＡＲ）、Ｎ－ニトロソジメチルアミン（ＮＤＭＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＮＤＥＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ（ＮＭＰＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（ＮＤＩＰＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｅｔｈｙｌｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（ＮＥＩＰＡ）、Ｎ－ｎｉｔｒｏｓｏｄｉｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ（ＮＤＢＡ）、及びＮ－ｎｉｔｒｏｓｏｍｅｔｈｔｙｌａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ（ＮＭＢＡ）を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　特に、ＮＤＭＡ、ＮＤＥＡ、ＮＭＰＡ、ＮＤＩＰＡ、ＮＥＩＰＡ、ＮＤＢＡ、及びＮＭＢＡは、Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ　Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｄｒｕｇｓ，　Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０２１，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ　１に掲載された原薬や医薬品中に不純物として存在する可能性があるニトロソ化合物である。
　本明細書において、「ＮＯｘ源」とは、アミン源との反応により、ニトロソ化合物を生成可能なニトロソ基を含む化合物の総称である。なお、ＮＯｘは窒素酸化物と同義である。ＮＯｘ源としては、亜硝酸、亜硝酸イオン及び亜硝酸塩に加えて、硝酸及び硝酸塩、Ｎｉｔｒｏｕｓ　ａｃｉｄｉｕｍ　ｉｏｎ、亜硝酸エステル、過酸化亜硝酸塩、ニトロソニウムイオン、ニトロ化合物、無水亜硝酸、四酸化二窒素、ニトロシルハライド、ｎｉｔｒｏｓｙｌ　ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ、ニトロソフェノール、ニトロソチオール、王水、一酸化窒素、二酸化窒素、及び塩化ニトリルを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書において、「反応性ＮＯｘ」とは、測定する試料に含まれるＮＯｘ源の中で、アミン源との反応によるニトロソ化合物の生成に寄与するＮＯｘを示す。ＮＯｘ源によりアミン源への反応性が異なるため、測定する試料において、ニトロソ化合物の生成に寄与するＮＯｘを、反応性ＮＯｘとして定量する。
　本明細書において、「アミン源」とは、ＮＯｘ源との反応により、ニトロソ化合物を生成可能なアミン化合物の総称である。また、アミン源にはウレア化合物やアミド化合物など、ニトロソ化する化合物も含まれる。一実施形態において、アミン源としては、第二級アミン、第三級アミン又は第四級アミンを用いることができる。アミン源によりＮＯｘ源への反応性が異なるため、測定対象となるニトロソ化合物の生成に寄与するアミン源を用いることが好ましい。また、一実施形態において、医薬組成物又は製剤におけるニトロソ化合物の生成を抑制する観点から、これらに添加する原薬や医薬的に許容される添加剤をアミン源として用いると、より精度の高い反応性ＮＯｘの定量を実現可能である。
　本件明細書において、「試料」とは、反応性ＮＯｘを含有する添加剤、原薬、又は医薬組成物である。
　本明細書において、「許容限度値」とは、医薬組成物又は製剤におけるニトロソ化合物の許容される含有量であり、１０万分の１という理論上の発がんリスクに相当する変異原性不純物の１日摂取量である。許容限度値は規制当局より発出される通知（例えば、令和３年１０月８日付　医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検や、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ　Ｉｎｔａｋｅ　Ｌｉｍｉｔｓ　ｆｏｒ　Ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ　Ｄｒｕｇ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　（ＮＤＳＲＩｓ）　Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙによる構造活性相関による限度値算出）等により規定される。
　これまでに、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、ラニチジン、ニザチジン、メトホルミンなどに、ニトロソ化合物が不純物として含まれる可能性があることが知られている。本発明者らは、これら以外の公知の原薬について、ニトロソ化合物が生成する可能性を検討した結果、多くの原薬が製剤化の過程でニトロソ化合物を生成する可能性があることを見出した。
　ニトロソ化合物が生成する過程から、原薬を以下の１０のカテゴリに分類することができる。
１．メトホルミン塩酸塩などのニトロソ化合物が生成することが既知の化合物
２．原薬の構造にＮＯとアミンを含み、既知のニトロソ化合物が発生する可能性があるラニチジンなどの化合物
３．原薬の構造にテトラゾール環を含むサルタン系原薬などの化合物
４．原薬の合成経路により、既知のニトロソ化合物の発生に寄与するジメチルアミンやトリエチルアミンなどの残留溶媒などが含まれる可能性のある化合物
５．既知のニトロソ化合物を生成させるジメチルアミン骨格などのアミン構造を含む化合物
６．ラニチジンのように反応起点であるアミン源とＮＯ源の両方を構造に含み、且つ原薬自体がニトロソ化する可能性がある化合物
７．原薬の構造に第二級アミンを含み、原薬自体がニトロソ化する可能性がある化合物
８．原薬の構造に第三級アミンを含み、原薬自体がニトロソ化する可能性がある化合物
９．アミン骨格以外の骨格を有する化合物、ＮＯｘが合成経路で使用されている化合物、ＥＤＴＡなど未知のニトロソ化合物が生成する可能性のある化合物
１０．アミン源及びＮＯ源を含まない化合物
　本発明者らが検討した結果、多くの原薬が上記カテゴリ１～９に分類され、ニトロソ化合物が生成される可能性を有することが明らかとなった。このため、医薬組成物又は製剤中のニトロソ化合物を低減するためには、原薬と組み合わせ使用する添加剤中のニトロソ化合物の生成に寄与するＮＯｘ源、即ち、反応性ＮＯｘの量を制御することが極めて重要であることを、本発明者らは見出した。
　また、非特許文献１において、添加剤中の亜硝酸量を網羅的に評価した結果、多くの添加剤で亜硝酸が検出されことが報告されている。このことからも、医薬組成物又は製剤中のニトロソ化合物を低減するために、添加剤中の反応性ＮＯｘの量を制御することが極めて重要であることは明らかである。
［反応性ＮＯｘの定量方法］
　本実施形態において、試料として、原薬、医薬的に許容される添加剤、医薬組成物及び製剤から選択される１つを用いることができる。なお、以下の実施形態においては、試料として、原薬、医薬的に許容される添加剤、医薬組成物及び製剤から選択される１つを用いる例を示して説明するが、本発明は、これに限定されず、食品や食品添加物について反応性ＮＯｘを定量する方法として利用することもできる。
　図１は、本実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法を示すフロー図である。本実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法は、試料とアミン源を接触させ、ニトロソ化合物を生成させる（工程Ｓ１１）。一実施形態において、密封可能な容器に、５００ｍｇの試料と、５０％溶液のアミン源　５μｌを添加して混合し、試料とアミン源を接触させる。
　アミン源としては、第二級アミン、第三級アミン又は第四級アミンを用いることができる。また、一実施形態において、医薬組成物又は製剤におけるニトロソ化合物の生成を抑制する観点から、これらに添加するアミン構造を有する原薬や医薬的に許容される添加剤をアミン源として用いてもよい。
　アミン源と接触させた試料を密封条件下で加温し、ニトロソ化合物を生成させる（工程Ｓ１２）。「密封条件」とは、試料を密封容器に封止した状態、又は試料を入れた容器を密栓した状態を示す。
　本実施形態においては、試料中の反応性ＮＯｘによるアミン源のニトロソ化を促進する目的から、６０℃に加温することが好ましい。一実施形態において、６０℃、相対湿度６０％（６０％ＲＨ）の恒温槽を用いて、密封条件下でアミン源と接触させた試料を保存する。保存期間は、例えば、２日間、３日間、１週間、２週間又は４週間である。
　所定期間保存した試料に適切な溶媒を添加して、ニトロソ化合物を抽出する。フィルタ等の固液分離手段を用いて、抽出液から試料等の固体成分を除去して、試料溶液を得る（工程Ｓ１３）。溶媒は、ニトロソ化合物を溶解可能であり、且つ、ニトロソ化合物の定量に影響しない溶媒から適宜選択可能である。一実施形態において、水／メタノール混液（７：３）を用いることができる。
　試料溶液中のニトロソ化合物を定量する（工程Ｓ１４）。一実施形態において、ニトロソ化合物の定量には、液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いてもよい。なお、本実施形態において、ニトロソ化合物を定量する方法は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに限定されない。
　本実施形態においては、ニトロソ化合物の量を、亜硝酸イオンの分子量で換算する（工程Ｓ１５）。換算した値を反応性ＮＯｘの量とする。
　得られた試料中の反応性ＮＯｘの量は、データベースに格納することができる（工程Ｓ１６）。
　本実施形態においては、試料に含まれるＮＯｘ源を１種類ずつ同定する方法ではなく、ニトロソ化合物の生成に寄与する反応性ＮＯｘのみを定量する。つまり、ニトロソ化合物の生成に寄与しない、反応性が低いＮＯｘ源は定量されない。このため、医薬組成物や製剤を実際に製造した場合に生成するニトロソ化合物の量を予測することが可能となり、本実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法は、ニトロソ化合物の生成を抑制した処方の検討に有用である。
　本実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法によると、試料中の反応性ＮＯｘの量を測定することができることのみならず、試料がニトロソ化する可能性を確認することができる。また、試料自体がニトロソ化しない構造を有する化合物であっても、試料に含まれる不純物等によってニトロソ化合物が生成する可能性を確認することができる。上述したように、本実施形態に係る反応性ＮＯｘの定量方法においては、試料中に含まれるＮＯｘ源の種類（亜硝酸や亜硝酸以外のＮＯｘ等）を特定する必要はなく、試料中に含まれるＮＯｘ源それぞれの反応性を考慮する必要もない、極めて実用的で簡便な定量方法である。
［ニトロソ化合物を低減した処方の検討方法］
　上述した反応性ＮＯｘの定量方法により求めた試料中の反応性ＮＯｘの量を用いて、医薬組成物や製剤中のニトロソ化合物の量が許容限度値以下となる処方を検討することが可能である。一実施形態において、測定した試料に含まれる反応性ＮＯｘの量を参考に、医薬組成物や製剤の処方を決定することができる。
　より詳細には、本実施形態においては、含有する反応性ＮＯｘの量が少ない添加剤を選択して組み合わせることにより、医薬組成物や製剤中のニトロソ化合物の量を許容限度値以下に制御することが可能である。一実施形態において、反応性ＮＯｘの量が、５０ｎｇ／ｔａｂ以下となるような、添加剤の組み合わせを選択することが好ましい。
　また、一実施形態において、抗酸化剤はニトロソ化合物の生成を抑制する効果を有することが知られており、反応性ＮＯｘの量を算出した添加剤と組み合わせて使用することもできる。
　従来は、錠剤中で生成するニトロソ化合物の含有量を制御することは困難であった。本実施形態に係る処方の検討方法を用いることにより、医薬組成物や製剤中で生成するニトロソ化合物の量を許容限度値以下にすることできる。
［ニトロソ化合物の生成を抑制した製剤］
　上述した実施形態に係る処方の検討方法を用いることにより、ニトロソ化合物の生成を抑制した医薬組成物又は製剤を得ることができる。本明細書において、「医薬組成物」は、原薬と、１つ以上の医薬的に許容される添加剤との混合物である。また、本明細書において、「製剤」は、医薬組成物を造粒した顆粒剤若しくはドライシロップ、医薬組成物を医薬的に許容される溶媒に溶解した注射剤、医薬組成物を圧縮成形した錠剤又はカプセルに封入したカプセル剤等の剤形を示す。なお、医薬組成物をそのまま用いる散剤も製剤に含まれる。
　本実施形態に係る製剤は、反応性ＮＯｘの定量方法により評価された原薬又は医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物を含む。
　また、一実施形態において、医薬組成物又は製剤を製造する際に用いる溶剤も、上述した反応性ＮＯｘの定量方法により評価された溶剤から選択されることが好ましく、反応性ＮＯｘの量が少ない溶剤から選択されることがより好ましい。
　また、湿式造粒法やスプレードライ法を用いる場合、ニトロソ化反応が促進される可能性がある。一実施形態において、所望の製剤の特性を得るために、反応性ＮＯｘを多めに含有する添加剤を選択する場合、ニトロソ化反応を抑制する目的から、原薬と医薬的に許容される添加剤とを混合して圧縮成形する直接打錠法、又は乾式造粒法により、製剤を製造することもできる。
　本実施形態においては、一錠あたりの反応性ＮＯｘの総量（μｇ／Ｔａｂ）ではなく、反応性ＮＯｘの総物質量（ｍｏｌ／Ｔａｂ）を用いることにより、製剤中で生成するニトロソ化合物の許容限度値（ｍｏｌ／Ｔａｂ）との関係を明確に確認することができる。つまり、１錠中に含まれる反応性ＮＯｘの全てがアミン源のニトロソ化に使用されると仮定してニトロソ化合物の物質量の理論値を導き出すことができるため、理論値（ｍｏｌ／Ｔａｂ）と許容限度値（ｍｏｌ／Ｔａｂ）を比較して、理論値（ｍｏｌ／Ｔａｂ）が許容限度値（ｍｏｌ／Ｔａｂ）を下回るように添加剤の量や種類を決定して製剤化することができる。
［実施例１］
　上述した反応性ＮＯｘの定量方法を用いて、公知の添加剤に含まれる反応性ＮＯｘを定量した。バイアルに５００ｍｇの各添加剤と、アミン源としてジメチルアミン５０％溶液　５μＬを添加して密栓し、６０℃、６０％ＲＨの恒温槽で、３日間、１週間、２週間又は４週間保存した。得られた試料に水／メタノール混液（７：３）１０ｍｌを加えて２０分間撹拌し、生成したニトロソ化合物を抽出した。抽出液を０．４５μｍのｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ　ｐｏｌｙ（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）の膜でろ過し、試料溶液を得た。
　試料溶液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定し、試料溶液中のＮＤＭＡを定量した。なお、ＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）として、株式会社島津製作所のＮｅｘｅｒａ（登録商標）Ｘ２を用い、ＭＳ／ＭＳ（タンデム質量分析計）として、株式会社エービー・サイエックスのＱＴＲＡＰ（登録商標）５５００を用いた。定量したＮＤＭＡを亜硝酸イオンの分子量で換算し、反応性ＮＯｘの量（μｇ／ｇ）を以下の条件で算出した。
 
ＮＤＭＡ（分子量Ｍｗ＝７４ｇ／ｍｏｌ）
亜硝酸イオン（Ｍｗ＝４６ｇ／ｍｏｌ）
 
試料中の反応性ＮＯｘの量（μｇ／ｇ）＝ＮＤＭＡ（μｇ／ｇ）×Ｍｗ（亜硝酸イオン）／Ｍｗ（ＮＤＭＡ）
 
　測定した各添加剤に含まれる反応性ＮＯｘの量（μｇ／ｇ）を表１に示す。なお、表１には、反応性ＮＯｘの量として保存期間における最大量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　表２に、各保存期間での各添加剤に含まれる反応性ＮＯｘの量（μｇ／ｇ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
［比較例１］
　原薬１と、反応性ＮＯｘを定量した添加剤を用いて、図２に示す処方Ａの製剤を直接打錠法により製造した。
［実施例２］
　原薬１と、反応性ＮＯｘを定量した添加剤を用いて、図２に示す処方Ｂの製剤を直接打錠法により製造した。
［比較例２］
　原薬１とは異なる原薬２と、反応性ＮＯｘを定量した添加剤を用いて、図２に示す処方Ａの製剤を直接打錠法により製造した。
［実施例３］
　原薬２と、反応性ＮＯｘを定量した添加剤を用いて、図２に示す処方Ｂの製剤を直接打錠法により製造した。
　比較例１～２及び実施例２～３の製剤をＰＴＰシート及びアルミニウム袋で包装し、２５℃、６０％ＲＨ又は４０℃、７５％ＲＨ条件下で２６週間保存した。保存後の製剤に含まれるニトロソアミンを上述した方法で測定して、製剤中のニトロソアミン（ｎｇ／ｔａｂ）を定量した。
　図３は、比較例１及び実施例２の製剤を２５℃、６０％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。図４は、比較例１及び実施例２の製剤を４０℃、７５％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。
　図５は、比較例２及び実施例３の製剤を２５℃、６０％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。図６は、比較例２及び実施例３の製剤を４０℃、７５％ＲＨで保存したときのニトロソ化合物量の推移を示す図である。
　原薬１におけるニトロソ化合物の許容限度値９６ｎｇ／ｄａｙを１錠あたりに換算した値は、１０．７ｎｇ／Ｔａｂである。比較例１及び実施例２の製剤に含まれる反応性ＮＯｘが全て反応した場合に生成するニトロソ化合物量はそれぞれ３７０ｎｇ／Ｔａｂ、８０ｎｇ／Ｔａｂである。これらの値は、ニトロソ化合物の許容限度値（１０．７ｎｇ／Ｔａｂ）よりも多いにもかかわらず、図３及び図４の結果に示したとおり、実施例２の製剤では、顕著にニトロソ化合物の生成が抑えられ、許容限度値以下となった。
　また、比較例２及び実施例３の製剤に含まれる反応性ＮＯｘが全て反応した場合に生成するニトロソ化合物量はそれぞれ１７００ｎｇ／Ｔａｂ、３７０ｎｇ／Ｔａｂであるのに対し、原薬２におけるニトロソ化合物の許容限度値は４００ｎｇ／Ｔａｂである。図５及び図６の結果に示したとおり、実施例３の製剤では、顕著にニトロソ化合物の生成が抑えられた。

Claims (7)

  1. 　試料とアミン源を接触させ、ニトロソ化合物を生成させることを含む、反応性ＮＯｘの定量方法。
  2. 　密封条件下で前記アミン源と接触させた前記試料を加温し、前記ニトロソ化合物を生成させる、請求項１に記載の反応性ＮＯｘの定量方法。
  3. 　前記ニトロソ化合物を定量し、亜硝酸イオンの分子量で換算する、請求項１に記載の反応性ＮＯｘの定量方法。
  4. 　前記アミン源は、第二級アミン、第三級アミン又は第四級アミンである、請求項１に記載の反応性ＮＯｘの定量方法。
  5. 　前記試料は、原薬、医薬的に許容される添加剤、医薬組成物及び製剤からなる群から選択される１つである、請求項１乃至４の何れか１項に記載の反応性ＮＯｘの定量方法。
  6. 　請求項５に記載の反応性ＮＯｘの定量方法により評価された原薬又は医薬的に許容される添加剤を含む、製剤。
  7. 　一錠あたりの反応性ＮＯｘの総物質量を用いることにより、一錠あたりの物質量として製剤中で生成するニトロソ化合物の理論値を算出し、前記理論値が一錠あたりの物質量として算出した前記ニトロソ化合物の許容限度値を下回る、前記原薬及び前記医薬的に許容される添加剤を含む、請求項６に記載の製剤。
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