WO2024037667A2 - 稠环杂环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of biopharmaceuticals, and in particular relates to a fused ring heterocyclic compound and its pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and its application as an aromatic hydrocarbon receptor inhibitor.
  • Aryl hydrocarbon receptor is a member of the subfamily bHLH-PAS (bHLH-PER-ARNT-SIM) of the basic helix-loop-helix (bHLH-PAS) superfamily. One of them is the only receptor in the bHLH-PAS family that can be activated by ligands [Nat.Rev.Cancer, 2014, 14(12), 801; Nat.Rev.Cancer, 2013, 13(12), 827].
  • AHR existing in the cytoplasm can sense the stimulation of aromatic hydrocarbons (xenobiotics) in the external environment, such as 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), and then move in The cell nucleus forms a heterodimer with the aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter (ARNT).
  • the AHR/ARNT complex then interacts with the XRE (xenobiotic response element) of the AHR corresponding gene to regulate their transcription;
  • AHR can also activate non- XRE-dependent protein-protein interaction pathway.
  • AHR is the best understood enzyme that binds environmental toxins and induces metabolic machinery, such as cytochrome CYP450 enzymes (e.g., CYP1A1, CYP1A2, and CYP1B1), which can eliminate environmental toxins (Reyes et al., Science, 1992, 256(5060), 1193- 5; Murray et al., Nat Rev Cancer, 2015, 14(12), 801-14).
  • cytochrome CYP450 enzymes e.g., CYP1A1, CYP1A2, and CYP1B1
  • Activation of AHR by environmental toxins has demonstrated the role of AHR in numerous cellular processes, such as embryogenesis, tumorigenesis, and inflammation.
  • AHR is expressed in many cells of the immune system, including dendritic cells, macrophages, T-cells and NK cells, and plays an important role in immune regulation (Nguyen et al., Front Immunol. 2014, 5, 511).
  • Classic exogenous AHR ligands such as TCDD induce profound immunosuppression, promote cancer and induce tumor growth (Oncogene, 2009, 28(28), 2593-2605, Oncogene, 2009, 28(41), 3642-51, Trends Immunol,2009,30,447-454).
  • AHR regulates many key innate and adaptive immune responses. Among these responses, AHR agonists promote the production of IL-17 from Th17 cells (T-helper cells) and Treg cells (regulatory T-cells). Activation of AHR further induces the lateral differentiation of Th17 cells into Treg cells and enhances the suppressive activity of Treg.
  • AHR stimulation can inhibit the innate inflammatory response regulated by macrophages (such as reducing the expression of IL-1b, IL-6, IL-12 and TNFa induced by LPS), and inhibit dendritic cells (the expression of dendritic cells Activate and promote the expression of IL-10) (Clin Exp Immunol, 2014, 177 (2), 521-30; J Immunol, 2010, 185 ( ⁇ ), 3190-8; Lab Invest, 2014, 94 (5), 528 -35; PNAS, 2010, 107(46), 19961-19966).
  • antigen presenting cells In order to establish an effective anti-tumor immune response, antigen presenting cells (APCs) need to be processed, presented, and subsequently activated to helper CD4+ T-cells (Th) and cytotoxic CD8+ T-cells (Th). Cytotoxic CD8+ T-cells, Tc), these cells work together to effectively dissolve tumor cells. Tumor cells have developed several mechanisms to escape Th and Tc cytolytic regulation of immunity. One of them is the release of difficult kynurenine and other potential AHR ligands in the tumor microenvironment (TME).
  • TAE tumor microenvironment
  • AHR inhibitors can block the AHR-dependent immune escape pathways used by malignant tumor cells, thereby restoring anti-tumor immunity.
  • AHR immune mechanisms regulated by AHR are related to autoimmune and inflammatory diseases, such as multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. sick. Therefore, activating the AHR pathway through AHR agonists may be beneficial in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases.
  • AHR agonists have been described in the art, there remains a need for improvement in immunomodulatory components and methods for treating autoimmune and inflammatory diseases by modulating the AHR.
  • an object of the present invention is to provide a fused ring heterocyclic compound represented by formula I, each of which is an optical isomer, a deuterated product, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt:
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently a chemical bond, C, O or N, and at least one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is N;
  • a 5 and A 6 is N, the other is C;
  • a 7 , A 8 , A 9 and A 10 are each independently C or N, at least one of which is N.
  • one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is a chemical bond.
  • Ring B is selected from C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R is optionally selected from -NR a R b , C 1-10 alkyl, containing The group is a saturated or unsaturated halogenated or unhalogenated C 1-8 alkyl group, containing The group is a saturated or unsaturated halogenated or unhalogenated C 3-8 cycloalkyl group, or a saturated or unsaturated C 1-10 alkyl group substituted by 1-3 G 1 , G 1 substituted saturated or unsaturated C 3-10 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6- 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 1 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl , -NRcRd , -ORe , -CO2Re , -S (O) n3Rf , or Saturated or unsaturated C 1-8 alkyl substituted by 1-3 G 1 , saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy, saturated or unsaturated Saturated C 3-8 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1-8 alkyl , saturated or unsaturated 3-10-membered cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6-10 aryl , a 5-10 membered heteroaryl group containing 1
  • R 2 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl , -NRcRd , -ORe , -CO2Re , -S (O) n3Rf , or Saturated or unsaturated C 1-8 alkyl substituted by 1-3 G 1 , saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy, saturated or unsaturated Saturated C 3-8 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarboxy , saturated or unsaturated 3-10-membered cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-10-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6-10 -membered aromatic group, a 5-10 membered heteroaryl group
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or Unsaturated C 1-8 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy base, saturated or unsaturated sulfonyl C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkyl acyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated Amino C 1-8 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkyl Oxy group, saturated or unsaturated sulfonyla
  • R c and R d are independently selected from hydrogen, -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or saturated or unsaturated C 1 substituted by 1-3 G 2 -8 alkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated halo C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated Amino C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S , saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy group, saturated or unsaturated C 1-8 alkyl mercapto group, saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkoxy group, saturated or unsaturated C 1-8 alkane Oxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl
  • Re is optionally selected from saturated or unsaturated C 1-8 alkyl substituted by 1-3 G 2 , saturated or unsaturated C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated halogenated C 1-8 Alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkyl, containing 1 to 3 selected from N , O and S heteroatoms, saturated or unsaturated 3-8 membered heterocycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarbonyl, saturated Or unsaturated carboxyl C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated 3-10 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6-10 aryl, containing Saturated or unsaturated 5-10-membered heteroaryl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; saturated or uns
  • R f is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy, Saturated or unsaturated amino C 1-8 alkyl group, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkylamino group, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkoxy group, saturated or unsaturated halogenated C 1 -8 alkylamino, saturated or unsaturated halo C 1-8 alkoxy, saturated or unsaturated hydroxy C 1-8 alkylamino, saturated or unsaturated hydroxy C 1-8 alkoxy.
  • G 1 is independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , and is replaced by 1-3 Saturated or unsaturated C 1 substituted by deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 R e , -S(O)n 3 R f or R g -8 alkyl, saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxy, saturated or unsaturated C 3-8 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated 3-10 membered cycloalkyl, containing 1 Saturated or uns
  • G 2 is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated amino C 1-8 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1 -8 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-8 alkylamine base carbonyl.
  • Rg is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, replaced by deuterium, halogen, hydroxyl or Amino substituted saturated or unsaturated C 1-6 alkyl, substituted by deuterium, halogen, hydroxyl or amino saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy, saturated Or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, substituted by deuterium, halogen, hydroxyl or amino. Saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy, saturated or unsaturated substituted by deuterium, halogen, hydroxyl or amino. C3-6 cycloalkoxy.
  • n1 and n2 are each independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • n3 is an integer of 0, 1, 2 or 3.
  • n4 is an integer of 0, 1 or 2.
  • n5 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • R is optionally selected from -NR a R b , C 1-6 alkyl, containing
  • the group is a saturated or unsaturated halogenated or unhalogenated C 1-6 alkyl group, containing The group is a saturated or unsaturated halogenated or unhalogenated C 3-6 cycloalkyl group, or a saturated or unsaturated C 1-6 alkyl group substituted by 1-3 G 1 , G 1 substituted saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6- 10 Aryl, 5-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 1 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or a saturated or unsaturated C 1-6 alkyl group substituted by 1-3 G 1 , a saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl group, a saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy group, Saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1- 6 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6- 10 Aryl, 5-6 membered heteroaryl containing
  • R 1 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or saturated or unsaturated C 1-4 alkyl substituted by 1-3 G 1 , saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy , saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1 -4 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S 3-6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from
  • R 2 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or a saturated or unsaturated C 1-6 alkyl group substituted by 1-3 G 1 , a saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl group, a saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy group, Saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 Alkylcarboxyl, saturated or unsaturated 3-6-membered cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-6-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6- 10 Aryl, 5-6 membered
  • R 2 is each independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, carboxyl, hydroxyl, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or saturated or unsaturated C 1-4 alkyl substituted by 1-3 G 1 , saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy , saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated C 1- 4 alkylcarboxyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6 -10 aryl, 5-6 membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N,
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxycarbonyl , saturated or unsaturated C 1-6 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated C 1- 6 alkoxy, saturated or unsaturated sulfonyl C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkyl acyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkoxycarbonyl, saturated or Unsaturated amino C 1-6 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated amino C 1 -6 alkoxy group, saturated or unsaturated sulfonyla
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy Carbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated C 1 -4 alkoxy, saturated or unsaturated sulfonyl C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkyl acyl, saturated or unsaturated Amino C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkylaminocarbonyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkylsulfonyl, saturated or unsaturated amino C 1- 4 -alkylamino, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkoxy, saturated or unsaturated sulfony
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or saturated or unsaturated substituted by 1 to 3 G 2 C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated halo C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-6 alkyl, saturated or Unsaturated amino C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 3-6-membered hetero containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S Cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy, saturated or unsaturated C 1-6 alkylmercapto, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1 -6 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C
  • R c and R d are independently selected from hydrogen, -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , or saturated or unsubstituted 1-3 G 2 Saturated C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated halo C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-4 alkyl, saturated Or unsaturated amino C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated 4-6 yuan containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S Heterocycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy, saturated or unsaturated C 1-4 alkylmercapto, saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkoxy, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C
  • Re is optionally selected from saturated or unsaturated C 1-6 alkyl substituted by 1-3 G 2 , saturated or unsaturated C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated halogenated C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 membered cycloalkyl, containing 1 to 3 A saturated or unsaturated 3-6 membered heterocycloalkyl group, a saturated or unsaturated C 1-6 alkoxycarbonyl group, a saturated or unsaturated C 1-6 alkyl group and a heteroatom selected from N , O and S Carbonyl group, saturated or unsaturated carboxyl C 1-6 alkyl group, saturated or unsaturated 3-8 membered heterocycloalkyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6-10 Aryl, saturated or unsaturated 5-10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected
  • Re is optionally selected from saturated or unsaturated C 1-4 alkyl substituted by 1-3 G 2 , saturated or unsaturated C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated halo C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated C 4-6 membered cycloalkyl, containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, saturated or unsaturated 4-6 membered heterocycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 Alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C 6- 10 -membered aryl, saturated or unsaturated 5-10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and
  • R f is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl Oxy group, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkyl group, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkylamino group, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkoxy group, saturated or unsaturated halo Substituted C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated halogenated C 1-6 alkoxy, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-6 alkylamino, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-6 alkoxy base.
  • R f is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated C 1-4 Alkoxy, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkoxy, saturated or unsaturated Halogenated C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated halogenated C 1-4 alkoxy, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-4 alkylamino, saturated or unsaturated hydroxyl C 1-4 alkane Oxygen group.
  • G 1 is independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , and is 1-3 deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 R e , -S(O)n 3 R f or R g substituted saturated or unsaturated C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxy, saturated or unsaturated C 3-6 cycloalkoxy, saturated or Unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated 3-8 membered cycloalkyl, containing 1 to 3 heteroatoms selected from
  • G 1 is independently selected from H, deuterium, halogen, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f , Saturated or unsaturated substituted by 1-3 deuterium, halogen, amino, nitro, cyano, -NR c R d , -OR e , -CO 2 Re , -S(O)n 3 R f or R g Saturated C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy, saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkoxy, saturated Or unsaturated C 1-4 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkylcarbonyl, saturated or unsaturated carboxyl C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated 4-6 membered cycloalkyl base, a saturated or unsaturated or unsaturated
  • G 2 is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated amino C 1-6 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkylaminocarbonyl.
  • G 2 is optionally selected from hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxyl, saturated or unsaturated amino C 1-4 alkyl acyl, saturated or unsaturated C 1-4 alkyl acyl, saturated or unsaturated Saturated C 1-4 alkoxycarbonyl group, saturated or unsaturated C 1-4 alkylaminocarbonyl group.
  • Rg is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, saturated or unsaturated C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkyl, substituted by deuterium, halogen, Saturated or unsaturated C 1-4 alkyl substituted by hydroxyl or amino, saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkyl substituted by deuterium, halogen, hydroxyl or amino, saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy , saturated or unsaturated C 4-6 cycloalkoxy group, substituted by deuterium, halogen, hydroxyl or amino group Saturated or unsaturated C 1-4 alkoxy group, saturated or unsaturated group substituted by deuterium, halogen, hydroxyl group or amino group Saturated C 4-6 cycloalkoxy.
  • n1 is an integer of 0, 1 or 2.
  • n2 is an integer of 0, 1 or 2.
  • n5 is an integer of 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R is -NR a R b , it preferably has the following structure:
  • each of its optical isomers, deuterated products, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts is selected from the following compounds:
  • another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the fused ring heterocyclic compound according to the present invention, each of which is an optical isomer. , deuterated substances, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • another object of the present invention is to provide the fused ring heterocyclic compound according to the present invention, its respective optical isomers, deuterated products, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of AHR Use in disorder inhibitors.
  • another object of the present invention is to provide the fused ring heterocyclic compounds according to the present invention, their respective optical isomers, deuterated products, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of therapeutic Drug applications in tumors associated with AHR disorders.
  • another object of the invention is to provide a method for treating tumors associated with AHR disorders, the method comprising administering an effective amount of a fused ring according to the invention to a subject in need thereof Heterocyclic compounds, their respective optical isomers, deuterated products, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts or said pharmaceutical composition according to the present invention.
  • another object of the present invention is to provide a method for preparing the fused ring heterocyclic compound according to the present invention, its respective optical isomer, deuterated product, prodrug or pharmaceutically acceptable salt. , the method is shown in the following reaction equation 1
  • the carboxylic acid compound II reacts with compound III to form a fused ring heterocyclic compound represented by formula I, in which the carbonyl group in the substituent L comes from the carboxylic acid compound II, and the amino group in the substituent L comes from the compound III.
  • the carboxylic acid compound II can be prepared according to one of the following methods, and the following is only an example.
  • intermediate VI The mixture of intermediate V and POCl 3 was refluxed under nitrogen protection, concentrated to dryness under reduced pressure, stirred with ice water, filtered, and dried to obtain intermediate VI.
  • compound IId-1 is obtained by hydrolysis of intermediate XII.
  • the target compound VI was subjected to SUZUKI reaction between ethyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate and arylboronic acid/boronic acid ester containing substituent R 2 under the protection of inert gas, using a palladium compound as a catalyst.
  • intermediate XIV is hydrolyzed to obtain compound IIe.
  • reaction methods are only exemplary and are only used to illustrate the preparation methods of some compounds according to the present invention. However, those skilled in the art can completely obtain other compounds based on the above exemplary preparation methods combined with common common sense preparation methods.
  • Alkyl refers to a linear or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms (“C 1-8 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 7 carbon atoms (“C 1-7 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms ("C 1-6 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 5 carbon atoms ("C 1-5 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 4 carbon atoms (“C 1-4 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 3 carbon atoms ("C 1-3 alkyl”).
  • an alkyl group has 1 to 2 carbon atoms ("C 1-2 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 carbon atom (“C 1 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms (“C 1-6 alkyl”).
  • C 1-6 alkyl groups include methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), propyl (C 3 ) (e.g., n-propyl, isopropyl), butyl (C 4 ) (e.g., n-propyl) Butyl, tert-butyl, sec-butyl, isobutyl), pentyl (C 5 ) (for example, n-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 3-methyl-2-butyl, tert-pentyl group) and hexyl (C 6 ) (e.g., n-hexyl).
  • alkyl groups include n-heptyl (C 7 ), n-octyl (C 8 ), and the like. Unless otherwise specified, each instance of an alkyl group is independently unsubstituted ("unsubstituted alkyl") or substituted with one or more substituents (e.g., halogen, such as F) ("substituted alkyl" ). In certain embodiments, alkyl is unsubstituted C 1-8 alkyl (eg, unsubstituted C 1 alkyl, such as -CH 3 ). In certain embodiments, alkyl is substituted C 1-8 alkyl (eg, substituted C 1 alkyl, such as -CF 3 ).
  • Alkoxy means a monovalent O alkyl group, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms.
  • an alkoxy group typically contains 18 carbon atoms ("C1 to C8 alkoxy”), 16 carbon atoms (“C1 to C6 alkoxy”), or 14 carbon atoms ("C1 to C4 alkoxy” ).
  • C1C4 alkoxy includes methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butyloxy, etc.
  • alkoxy is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted alkoxy") or substituted with one or more substituents ("substituted alkoxy" ).
  • alkoxy is unsubstituted C1 to C6 alkoxy.
  • alkoxy is substituted C1 to C6 alkoxy.
  • Cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms ("C 3-8 cycloalkyl”) and zero heteroatoms in a non-aromatic ring system.
  • a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ("C 3-8 cycloalkyl”).
  • a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms (“C 3-6 cycloalkyl”).
  • a cycloalkyl group has 5 to 8 ring carbon atoms ("C 5-8 cycloalkyl”).
  • Exemplary C 3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl group (C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), etc.
  • Exemplary C 3-8 cycloalkyl groups include, but are not limited to, the C 3-6 cycloalkyl groups described above as well as cycloheptyl (C 7 ), cycloheptenyl (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), etc.
  • each instance of cycloalkyl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted cycloalkyl") or substituted with one or more substituents (“substituted cycloalkyl" ).
  • cycloalkyl is unsubstituted C 3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, Cycloalkyl is substituted C 3-8 cycloalkyl.
  • Heterocycloalkyl means a group of 4 to 14 membered non-aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur (" 4-14 membered heterocyclic group").
  • the point of attachment may be a carbon atom or a nitrogen atom, as long as the valency permits.
  • Heterocyclic groups may be monocyclic ("monocyclic heterocyclyl”) or fused, bridged or spiro ring systems, such as bicyclic systems (“bicyclic heterocyclyl”), and may be saturated or may be partially Unsaturated.
  • Heterocyclyl group also includes ring systems in which a heterocycle as defined above is fused to one or more cycloalkyl groups (where the point of attachment is on the cycloalkyl group or heterocycle), or in which a heterocycle as defined above is fused
  • each instance of a heterocyclic group is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted heterocycloalkyl") or substituted with one or more substituents ("substituted heterocycloalkyl").
  • Cycloalkyl refers to any substituents.
  • heterocycloalkyl is unsubstituted 4-14 membered heterocycloalkyl.
  • Aryl or “aromatic ring” or “aromatic ring group” refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic ring) having 6 to 14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system. Ring) A group of 4n+2 aromatic ring systems (eg, having 6, 10, or 14 ⁇ electrons shared in a cyclic array) ("C 6-14 aryl"). In some embodiments, an aryl group has 6 ring carbon atoms (“C 6 aryl”; e.g., phenyl).
  • an aryl group has 10 ring carbon atoms ("C 10 aryl”; for example, naphthyl, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • an aryl group has 14 ring carbon atoms ("C 14 aryl”; for example, anthracenyl).
  • Aryl also includes ring systems in which an aryl ring as defined above is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, wherein the point of attachment is on the aromatic ring, and in this case, the carbon atom The number continues to refer to the number of carbon atoms in the aromatic ring system.
  • each instance of aryl is independently optionally substituted, ie, unsubstituted ("unsubstituted aryl") or substituted with one or more substituents ("substituted aryl").
  • aryl is unsubstituted C 6-14 aryl.
  • aryl is substituted C 6-14 aryl.
  • Heteroaryl is a 5-10 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ("5-10 membered heteroaryl”).
  • heteroaryl is a 5-8 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen , oxygen and sulfur ("5-8 membered heteroaryl").
  • heteroaryl is a 5-6 membered aromatic ring system having ring carbon atoms provided in the aromatic ring system and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen , oxygen and sulfur ("5-6 membered heteroaryl").
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1-3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1-2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a 5-6 membered heteroaryl group has 1 ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • heteroaryl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted ("unsubstituted heteroaryl") or substituted with one or more substituents ("substituted heteroaryl” ).
  • heteroaryl is unsubstituted 5-10 membered heteroaryl.
  • heteroaryl is a substituted 5-10 membered heteroaryl.
  • Halogen refers to fluorine (fluorine, -F), chlorine (chlorine, -Cl), bromine (bromine, -Br) or iodine (iodine, -I).
  • Substituted or “optionally substituted” means that an atom, such as a hydrogen atom, in the group is substituted.
  • alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are substituted (e.g., "substituted” alkyl, "substituted” cycloalkyl, “substituted” heterocycloalkyl radical, "substituted” aryl, or "substituted” heteroaryl).
  • substituted means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced by a permissible substituent, e.g. Substitution results in the formation of stable compounds, eg, compounds that do not undergo spontaneous transformation (eg, by rearrangement, cyclization, elimination, or other reactions).
  • a "substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions on the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent is present at each The location is the same or different.
  • substituted is intended to include substitution with all permissible substituents of organic compounds, any substituent described herein that results in the formation of a stable compound. This disclosure contemplates any and all of these combinations to obtain stable compounds.
  • a heteroatom such as nitrogen may have a hydrogen substituent and/or any suitable substituent as described herein that satisfies the valency of the heteroatom and results in the formation of a stable moiety.
  • the substituents are carbon atom substituents.
  • the substituents are nitrogen atom substituents.
  • the substituents are oxygen atom substituents.
  • the substituent is a sulfur atom substituent.
  • “Unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a group containing at least one double or triple bond. “Partially unsaturated” ring systems are also intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but are not intended to include aromatic groups (eg, aryl or heteroaryl). Likewise, “saturated” refers to a group that contains no double or triple bonds, that is, all single bonds.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue. , without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of compounds of the present invention prepared from compounds having specific substituents found in the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts examples include inorganic acid salts and organic acid salts
  • the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid , hydrogen sulfate, hydriodic acid, phosphorous acid, etc.
  • the organic acids include benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, malonic acid, propionic acid, Oxalic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, polygalacturonic acid, pantothenic acid, fumaric acid, glutamic acid, succinic acid, methane sulfonic acid
  • the modifier term "about” refers to numerical variations that may occur, e.g., through routine testing and handling; through inadvertent errors in such testing and handling; through variations in the manufacture, source, or purity of the ingredients used in the invention. Difference; etc.
  • “about” a particular value also includes that particular value, for example, “about 10%” includes 10%.
  • the claims include equivalents of the recited quantities. In one embodiment, the term “about” means within 20% of the reported value.
  • the term “treating” means eliminating, alleviating or ameliorating a disease or condition and/or symptoms associated therewith. Although not excluded, treatment of a disease or condition does not require the complete elimination of the disease, condition or symptoms associated with it.
  • the term “treatment” and the like may include “preventive treatment” which refers to reducing the recurrence of a disease or condition in a subject who does not have or is at risk of developing or susceptible to the disease or condition or the recurrence of the disease or condition. The possibility of development or recurrence of a previously controlled disease or condition.
  • treatment and synonyms contemplate the administration of a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.
  • an effective amount or “therapeutically effective amount” with respect to a drug or pharmacologically active agent refers to a non-toxic amount of the drug or agent sufficient to achieve the desired effect.
  • the "effective amount” of an active substance in the composition refers to the amount required to achieve the desired effect when combined with another active substance in the composition. effective amount The determination varies from person to person, depends on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in individual cases can be determined by those skilled in the art based on routine experiments.
  • the AHR pathway-related diseases according to the present invention include, but are not limited to, tumors related to the AHR pathway.
  • intermediate compounds IIb-2 to IIb-8 and intermediate compounds IIc-2 to IIc-8 can be prepared according to the same method as the intermediate compounds IIb-1 and IIc-1.
  • Step 2 Preparation of intermediates Xb-9 and Xc-9
  • step 1 for preparing intermediate compound IIe-3 a mixture of intermediates IXb-9 and IXc-9 (2.6g, 7.7mmol) and N-fluoro-N'-(chloromethyl)triethylenediamine Bis(tetrafluoroborate) gives a mixture of Xb-9 and Xc-9.
  • Silica gel column chromatography purified Xb-9 (1.2g, 43%) and Xc-9 (164mg, 6%), LC/MS (ESI): m/z354[M+H] + .
  • intermediates Xb-9 and Xc-9 were hydrolyzed respectively to obtain compounds IIb-9 (917 mg, yield 83%) and IIc-9 (110 mg, yield 73%).
  • Step 1 Preparation of intermediates Xb-10 and Xc-10
  • intermediates Xb-9 and Xc-9 were hydrolyzed respectively to obtain compounds IIb-10 (693 mg, yield 90%) and IIc-10 (70 mg, yield 81%).
  • intermediate X-6 was hydrolyzed to obtain compound IIc-6 (1.13 g, yield 87%).
  • intermediate compound IIc-6 From 3-(4-trifluoromethylphenyl)-3-oxo-propionic acid ethyl ester and 5-amino-4-cyanopyrazole through step 1- 4.
  • Obtain intermediate IIc-1 (1.6g).
  • intermediate X-7b was hydrolyzed to obtain compound IIc-7 (375 mg, yield 87%).
  • Step 1 Preparation of intermediate Xc-5a
  • intermediate Xc-5a (52 mg, yield 56%) was prepared by reacting Xc-5 and methyl fluorosulfonyldifluoroacetate.
  • intermediate Xc-5a was hydrolyzed to obtain compound IIc-5 (37 mg, yield 87%).
  • Step 3 Intermediate III-2, the method is the same as step 3 of II-1, the yield is 90%.
  • Methyl 2chloro7methyl7H pyrazolo[3,4c][1,5]naphthyridine 4carboxylate (166mg, 0.6mmol) was dissolved in 1,4dioxane (20mL) and water (3mL) To the mixed solvent, add (4chlorophenyl)boric acid (103mg, 0.66mmol), cesium carbonate (318mg, 3mmol) and 1,1'bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride (37mg, 0.05 mmol). React for 6 hours at 110°C under nitrogen protection, decompress and concentrate to dryness.
  • intermediate XXVI-2 was hydrolyzed to obtain compound IIe-2 (116 mg, yield 80%).
  • the test used the human liver cancer HepG2 cell line that endogenously expresses AHR protein (provided by the Stem Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences).
  • AHR can bind to a sequence called a xenobiotic response element (XRE) on the CYP1A1 enhancer and trigger CYP1A1 gene expression.
  • XRE xenobiotic response element
  • the 1200 bp (-1143 to +57) regulatory sequence upstream of the CYP1A1 gene promoter was synthesized and inserted into a plasmid vector containing firefly luciferase.
  • the plasmid was then linearized by single enzyme digestion and transfected into HepG2 cells via lipofectamine 3000.
  • the transfected HepG2 cells were screened with puromycin to obtain stable expression cell lines.
  • AHR agonists such as L-Kynurenine, Kynurenic acid, indirubin, TCDD, ITE (2-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-4-thiazolecarboxylic acid methyl ester
  • Expression of firefly luciferase is elicited while cells are treated with different concentrations of compounds, and the inhibition of luciferase expression by the compounds is measured.
  • MEM Minimum Eagle's medium
  • MEM medium was supplemented with 1mM sodium pyruvate, 2mM GlutaMax, 1 ⁇ non-essential amino acids, 10% Australian fetal calf serum, 100U/mL penicillin and 5ug/mL puromycin.
  • HepG2 cells were seeded into 96-well plates at a density of 5 to 8 ⁇ 10 4 /well and grown for 24 to 48 h to reach ⁇ 90% confluence before drug treatment (the culture medium did not contain puromyces white).
  • HepG2 cells were lysed by Promega's Steady-Glo luciferase detection system 24 hours after compound treatment, and the luciferase signal was measured using Tecan's InfiniteM1000Pro microplate reader.
  • each compound was tested repeatedly for each group.
  • the well signal with a compound concentration of 0 was taken as 100%, and the cell signal with untreated agonist was taken as 0.
  • the AHR activity inhibition percentage at different compound concentrations was calculated in turn.
  • the average value of 2 sets of repeated data is calculated by nonlinear fitting according to the formula Calculate the IC 50 corresponding to the compound, where y is the percent inhibition and x is the concentration of the corresponding compound.
  • the IC 50 of each compound is shown in Table 3, where A represents IC 50 ⁇ 100nM, B represents 100nM ⁇ IC 50 ⁇ 500nM, C represents 500nM ⁇ IC 50 ⁇ 1.0 ⁇ M, and D represents IC 50 >1.0 ⁇ M.
  • each of the above compounds according to the present invention can bind to AHR and inhibit those functions and signaling pathways controlled by AHR, thereby affecting the growth and proliferation of cancer cells and the invasiveness of tumor cells. Therefore, the formula of the present invention ( The fused-ring heterocyclic compounds shown in I), their respective optical isomers, deuterated products, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts can be used to inhibit the growth of cancer cells and inhibit the metastasis and invasion of tumor cells.

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Abstract

本发明公开了一类由以下式Ⅰ表示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，以及包含所述取代稠环杂环类化合物的药物组合物，及其作为AHR通路抑制剂中的用途。根据本发明，所述稠环杂环类化合物可结合至AHR并抑制由AHR控制的那些功能和信号通路，进而可影响癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力，因此本发明的所述取代稠环杂环类化合物可用于抑制癌细胞生长，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。

Description

稠环杂环类化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物制药技术领域，尤其涉及一种稠环杂环类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和作为的芳香烃受体抑制剂的应用。
背景技术
芳香烃受体(AHR，Aryl hydrocarbon receptor)是碱性螺旋-环-螺旋[basic helix-loop-helix(bHLH-PAS)]超家族的亚家族bHLH-PAS(bHLH-PER-ARNT-SIM)成员之一，是bHLH-PAS家族中唯一可以被配体激活的受体[Nat.Rev.Cancer,2014,14(12),801；Nat.Rev.Cancer,2013,13(12),827]。存在于胞浆中的AHR能够感受外界环境中的芳香烃类异质物(xenobiotic)，如2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(TCDD)的刺激，然后迁入细胞核与芳香烃受体核转运体(ARNT)形成一个杂二聚体，AHR/ARNT复合物接着与AHR相应基因的XRE(xenobiotic response element)相互作用，从而调控它们的转录；AHR也可以激活非XRE依赖的蛋白-蛋白交互作用通路。
AHR是了解最多的结合环境毒素并且诱导代谢机器，如细胞色素CYP450酶(如CYP1A1，CYP1A2和CYP1B1)，这些酶可以消除环境毒素(Reyes et al.,Science,1992,256(5060),1193-5；Murray et al.，Nat Rev Cancer,2015,14(12),801-14)。通过环境毒素对AHR的激活已经证明AHR在众多细胞过程中的作用，例如胚胎、肿瘤发生及炎症。AHR在免疫系统许多细胞中都有表达，包括树突细胞、巨噬细胞、T-细胞和NK细胞，而且在免疫调节中起重要作用(Nguyen et al.,Front Immunol.2014,5,511)。经典的外源性AHR配体TCDD等诱导深度免疫抑制、促进癌症发生及诱导肿瘤生长(Oncogene,2009,28(28),2593-2605,Oncogene,2009,28(41),3642-51,Trends Immunol,2009,30,447-454)。
通过XRE-依赖性或非依赖性活性，AHR调节许多关键的先天和自适应免疫反应。这些反应中，AHR激动剂促进产生Th17细胞(T-helper cells)和Treg细胞(regulatory T-cells)的IL-17。AHR的激活进一步诱导Th17细胞向Treg细胞的横向分化，加强Treg的抑制活性。研究证明AHR激动可对巨噬细胞调控的先天炎症反应产生抑制(例如减少LPS诱导的IL-1b，IL-6，IL-12及TNFa表达)，及对树突细胞的抑制(树突细胞的活化及促进IL-10的表达)(Clin Exp Immunol,2014,177(2),521-30；J Immunol,2010,185(^),3190-8；Lab Invest,2014,94(5),528-35；PNAS,2010,107(46),19961-19966)。
为了建立有效的抗肿瘤免疫反应，抗原呈递细胞(antigen presenting cells，APCs)需要处理、呈递，接着激活帮助器CD4+T-细胞(helper CD4+ T-cells，Th)和细胞毒CD8+ T-细胞(cytotoxic CD8+ T-cells,Tc)，这些细胞协同作用有效溶解肿瘤细胞。肿瘤细胞以及发展了几种机制逃逸Th和Tc细胞溶解调控的免疫。其中之一就是在肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中释放高难度的犬尿氨酸(kynurenine)及其它潜在的AHR配体。
肿瘤微环境(TME)中高浓度的AHR配体可导致直接抑制APCs、Th和Tc，以及Treg和Th17的招募、产生和活化，从而进一步抑制Tc和Th的活性。肿瘤通过这些机理能够逃避抗肿瘤免疫应答。所以，AHR抑制剂可以阻断恶性肿瘤细胞采用的AHR依赖性免疫逃逸通路，从而恢复抗肿瘤免疫。
近年对肿瘤免疫生物学的研究表明，恶性肿瘤细胞采用一种复合免疫逃逸机制。临床前和临床研究证明，通过治疗应用的组合(如免疫检查点抑制和疫苗)阻断或者加强这些机制，可以提供抗肿瘤免疫应答的最佳恢复。虽然希望单独使用AHR调节剂会恢复抗肿瘤免疫，但是可以预期AHR抑制剂与检查点抑制剂以及疫苗联合，甚至与其它治疗方法协同作用将加强免疫治疗应答。
AHR调控的免疫机理与自身免疫和炎症性疾病相关，如多发性硬化症和炎症性肠 病。因此通过AHR激动剂激活AHR通路可能有利于治疗自身免疫和炎症性疾病。虽然本领域中AHR激动剂已有描述，但是通过调节AHR治疗自身免疫性和炎症性疾病的免疫调节的成分和方法任然需要改进。
例如在中国专利申请CN101466363A、CN108239083A、CN113480530A、TWI752155B、CN114181208、WO2022078356等文件中都已公开了部分芳香烃受体类化合物。但临床仍然急需开发或改进用于治疗与AHR通路紊乱相关疾病、的AHR抑制剂。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
其中，
A1、A2、A3和A4各种独立地为化学键、C、O或N，并且A1、A2、A3和A4中的至少一个为N；
A5和A6之一为N，另一个为C；
A7、A8、A9和A10各种独立地为C或N，其中至少其中一个为N。
优选地，A1、A2、A3和A4中的一个为化学键。
B环选自C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
L为化学键、羰基、-C(＝O)NH-或者-NH-；
R任选自-NRaRb，C1-10烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-10烷基、被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、饱和或不饱和的3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的有1至3个选自 N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-14元并环。
R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羧基、饱和或不饱和的3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基。
Rc和Rd分别独立地任选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷巯基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、饱和或不饱和的卤代3-8杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷巯基、饱和或不饱和的卤代C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-10元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-10元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷巯基、饱和或不饱和的羟基C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱 和的氨基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷巯基、饱和或不饱和的氨基C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-10元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C3-10环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-14元杂环烷基、5-14元杂芳基。
Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-10元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-10元杂芳基；饱和或不饱和的羟基3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基。
Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基。
G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、饱和或不饱和的3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基。
G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨 基羰基。
G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-8烷基，饱和或不饱和的C3-8环烷基，饱和或不饱和的C1-8烷氧基，饱和或不饱和的C3-8环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-8烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C3-8环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-8烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC3-8环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基。
其中Rg选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，氨基，饱和或不饱和的C1-6烷基，饱和或不饱和的C3-6环烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-6烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C3-6环烷基，饱和或不饱和的C1-6烷氧基，饱和或不饱和的C3-6环烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-6烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代的饱和或不饱和的C3-6环烷氧基。
n1和n2各自独立地为0、1、2、3、4或5的整数。
n3为0、1、2或3的整数。
n4为0、1或2的整数。
n5为0、1、2、3、4、5、6、7或8的整数。
优选地，R任选自-NRaRb，C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
优选地，R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-10元并环。
更优选地，R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的 3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-9元并环。
优选地，R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羧基、饱和或不饱和的3-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
更优选地，R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羧基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-8元杂环烷基。
更优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和 的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-6元杂环烷基。
优选地，Rc和Rd分别独立地任选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷巯基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、饱和或不饱和的卤代3-8杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷巯基、饱和或不饱和的卤代C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷巯基、饱和或不饱和的羟基C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-6元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷巯基、饱和或不饱和的氨基C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C3-6环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O 和S的杂原子的4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基。
更优选地，Rc和Rd分别独立地任选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷巯基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C4-6环烷基、饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷巯基、饱和或不饱和的卤代C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷巯基、饱和或不饱和的羟基C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-6元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷巯基、饱和或不饱和的氨基C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C4-6环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环烷基、5-10元杂芳基。
优选地，Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-8元杂芳基；饱和或不饱和的羟基3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或 不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基。
更优选地，Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基。
优选地，Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基。
更优选地，Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基。
优选地，G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和 的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、饱和或不饱和的3-8元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基。
更优选地，G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、饱和或不饱和的4-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基。
优选地，G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基羰基。
更优选地，G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基羰基。
优选地，G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-6烷基，饱和或不饱和的C3-6环烷基，饱和或不饱和的C1-6烷氧基，饱和或不饱和的C3-6环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-6烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C3-6环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-6烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC3-6环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基。
更优选地，G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-4烷基，饱和或不饱和的C4-6环烷基，饱和或不饱和的C1-4烷氧基，饱和或不饱和的C4-6环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-4烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C4-6环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-4烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC4-6环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基。
优选地，Rg选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，氨基，饱和或不饱和的C1-4烷基，饱和或不饱和的C4-6环烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-4烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C4-6环烷基，饱和或不饱和的C1-4烷氧基，饱和或不饱和的C4-6环烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-4烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代的饱和或不饱和的C4-6环烷氧基。
优选地，n1为0、1或2的整数。
优选地，n2为0、1或2的整数。
优选地，n5为0、1、2、3或4的整数。
优选地，L为-C(＝O)NH-或者-NH-。
优选地，当L为羰基(CO)或CONH时，式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐由如下结构式中的一种表示：
其中取代基B环、L、R、R1、R2、n1、n2的定义与式Ⅰ中的定义相同。
优选地，当L为NH时，式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐由如下结构式中的一种表示：
其中取代基B环、L、R、R1、R2、n1、n2的定义与式Ⅰ中的定义相同。
更优选地，R为-NRaRb时，优选为如下结构：


更优选地，根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐选自以下化合物中：



根据本发明的第二个方面，本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的第三个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备AHR紊乱抑制剂中的用途。
根据本发明的第四个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的药物中的应用。
根据本发明的第五个方面，本发明的另一目的在于提供一种治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐或根据本发明的所述药物组合物。
根据本发明的第六个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法如下反应式1所示
根据本发明的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐合成方法可以按照以取代基L为C(＝O)NH为例的如下反应式Ⅰ进行：
反应式Ⅰ
其中羧酸化合物ⅠⅠ与化合物ⅠⅠⅠ反应，形成式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其中取代基L中的羰基来自羧酸化合物ⅠⅠ，取代基L中的氨基氨基来自化合物ⅠⅠⅠ。
其中羧酸化合物ⅠⅠ可以按照如下方法之一制备得到，以下仅为举例说明。
方法A
步骤1：中间体IV的制备
将含有B环结构的乙酮化合物与酮基丙二酸二乙酯混合搅拌加热反应，然后冷却，加入石油醚，继续搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，干燥得白色固体化合物IV。
步骤2：中间体V的制备
将化合物IV与盐酸联胺溶于乙醇，回流搅拌过夜。旋干反应液，加入乙酸乙酯和水，剧烈搅拌后萃取，洗涤有机相，干燥，减压蒸去溶剂，得中间体V。
步骤3：中间体VI的制备
中间体V和POCl3的混合物在氮气保护下回流，减压浓缩至干，加冰水搅拌，过滤，干燥，得中间体VI。
步骤4：中间体VIII的制备
中间体VI和含取代基R1的乙酰肼化合物溶解在正丁醇中，加醋酸，氮气保护下加热搅拌过夜，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体VIII。
步骤5：中间体IIa的制备
中间体VIII加入到THF/MeOH/H2O(1:1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂，室温搅拌后，减压除去部分溶剂，调节pH至2-3，过滤，滤饼用水、乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物IIa。
方法B
步骤1：中间体VIII和VIIIc的制备
将草酸二乙酯的无水乙醇和乙醇钠混合溶液冷却并搅拌，滴加含有B环结构的乙酮化合物的无水乙醇溶液，撤去冰浴，室温搅拌过夜，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，得VIII或VIIIc。
步骤2：中间体IX和X的制备
将中间体VIIIb和VIIIc和氨基化合物溶解在正丁醇中，加入乙酸，加热搅拌过夜，减压浓缩至干，加冰水搅拌，过滤，水洗，干燥得到IX和X混合物。硅胶柱层析纯化得化合物IX和X。
步骤3：中间体IIb和IIc的制备
按照方法A中制备中间体化合物IIa的步骤5相似的方法，由化合物IX和X分别水解得中间体IIb和IIc-1。
方法C
步骤1：中间体XI的制备
3,6-二氯吡嗪-4-甲酸乙酯和含取代基R1的乙酰肼溶解在正丁醇中，加醋酸，氮气保护下加热并搅拌过夜，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体XI。
步骤2：中间体XII的制备
将化合物XI和含有B环结构的硼酸溶解在20ml的二氧六环中，加入饱碳酸钠溶液和四(三苯基磷)钯，氮气保护下，搅拌过夜。减压浓缩至干，调节pH至6-7，过滤，二氯甲烷洗涤，硅胶柱层析纯化得化合物XII。
步骤3：中间体IId-1的制备
按照方法A中制备中间体化合物IIa的步骤5相似的方法，由中间体XII水解得化合物IId-1。
方法D
步骤1：中间体VI的制备
3,6-二氯哒嗪-4-甲酸乙酯与含取代基R2的芳基硼酸/硼酸酯在惰性气体的保护下，用钯化合物做催化剂，经过SUZUKI反应的目标化合物VI。
步骤2：中间体XIII的制备
中间体VI和4-甲氧基苄胺溶解在二氧六环中，加入DIPEA。混合物在氮气保护下加热搅拌，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体，得到的中间体和TFA的混合物，在氮气保护下加热回流搅拌，减压浓缩至干，加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得中间体XIII。
步骤3：中间体XIV的制备
中间体XIII溶解在异丙醇中，加入含有取代基A1和A2的氯代醛基化合物，加热并搅拌，减压浓缩至干，二氯甲烷萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得XIV。
步骤4：中间体IIe的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XIV水解得化合物IIe。
方法E
步骤1：中间体XVII的制备
将含取代基R1的氨基氰基吡唑溶解在正丁醇中，加热对甲苯磺酸及含B环结构的苯基氧基丙酸乙酯，混合物加热并搅拌后冷却至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥得化合物XVII。
步骤2：中间体XVIII的制备
将中间体XVII溶解在三氯氧磷中，加热回流，减压浓缩至干，加冰水搅拌，过滤，水洗，干燥，得化合物XVIII。
步骤3：中间体IIb-11的制备
中间体XVIII，Pd(OAc)2，dppf和三乙胺溶解在干燥的DMSO/MeOH中,反应混合物用CO气体置换，在CO气体下加热并搅拌过夜，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化得酯类中间体。按照方法A制备中间体化合物IIa的步骤5相似的方法，由酯类中间体水解，得化合物IIb-11。
根据本发明的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物的制备方法中的化合物ⅠⅠⅠ的合成方法以化合物ⅠⅠⅠ为肼类化合物的情况举例说明如下所示：
方法F
1)将BocNHNH2(叔丁氧羰基肼)溶解在如甲醇、乙醇等醇类溶剂中，然后加入酮类化合物(Ra(C＝O)Ra)或醛类化合物(Ra(C＝O)H)反应，然后加入硼氢化钠加氢还 原，纯化分离得到化合物
2)将化合物溶解在如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)等胺类溶剂中，然后加入酮类化合物(Rb(C＝O)Rb)、醛类化合物(Rb(C＝O)H)或相应的R2取代的环氧化合物进行反应，得到化合物
3)将化合物溶解在如甲醇、乙醇等醇类溶剂中，然后加入过量的HCl的甲醇溶液，得到式III表示的化合物的盐酸盐。
方法G
1)将取代的氨基化合物(HNRaRb)溶解在溶剂中，加入亚硝化试剂，所述亚硝化试剂选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯，加热回流，减压浓缩得到中间体亚硝胺基化合物(RaN(Rb)-N＝O)；
2)将亚硝胺基化合物(RaN(Rb)-N＝O)溶解在溶剂中，加入如氢化铝锂的氢化试剂进行加氢反应，得到式III表示的化合物。
以上反应方法仅是示例性的，仅用于举例说明根据本发明的部分化合物的制备方法，但本领域技术人员完全可以基于上述示例性制备方法结合一般的公知常识性的制备手段获得其它化合物。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解 成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
定义
“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)，乙基(C2)，丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)，丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)所取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-8烷基(例如未取代的C1烷基，如-CH3)。在某些实施方案中，烷基为取代的C1-8烷基(例如取代的C1烷基，如-CF3)。
“烷氧基”表示单价O烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有18个碳原子(“C1至C8烷氧基”)，16个碳原子(“C1至C6烷氧基”)，或14个碳原子(“C1C4烷氧基”)。例如，C1C4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。除非另有说明，烷氧基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的烷氧基”)。在某些实施方案中，烷氧基是未取代的C1至C6烷氧基。在某些实施方案中，烷氧基是取代的C1至C6烷氧基。
“环烷基”是指非芳族环系中具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。在一些实施方案中，环烷基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至8个环碳原子(“C5-8环烷基”)。示例性的C3-6环烷基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8环烷基团包括但不限于上述C3-6环烷基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。除非另有说明，环烷基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-8环烷基；在某些实施方案中， 环烷基是取代的C3-8环烷基。
“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的4至14元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“4-14元杂环基团”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基团可以是单环(“单环杂环基团”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“杂环基团”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个环烷基基团稠合(其中连接点在环烷基团或杂环上)的环系，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合(其中连接点在杂环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。除非另有说明，杂环基团的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂环烷基”)。在某些实施方案中，杂环烷基是未取代的4-14元杂环烷基。在某些实施方案中，杂环烷基取代的4-14元杂环烷基。
“芳基”或“芳香环”或“芳香环基”是指具有在芳环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基团稠合(其中连接点在芳环上)的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续以指代芳环系中的碳原子数目。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-10元杂芳基。
“卤素”或“卤代”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
“取代的”或“任选取代的”是指基团中的原子，例如氢原子被取代。在某些实施方案中，烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被取代(例如“取代的”烷基、“取代的”环烷基、“取代的”杂环烷基、“取代的”芳基，或“取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，取代基在取代后会形成稳定的化合物，例如，不会(如通过重排、环化、消除或其他反应)自发地发生转化的化合物。除非另外指明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基、任何导致形成稳定化合物的本文所述的取代基所取代。本公开预期任何和所有这些组合以获得稳定的化合物。为了本公开的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分的任何合适的取代基。在某些 实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方案中，取代基是硫原子取代基。
“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即全部含单键。
本文中，当定义的取代基中存在多重取代时，这种多重取代的文字描述中可能存在重复定义的情况，但这种描述应理解为至少符合一般药物化学的基本规律，例如当取代基出现重复定义时，本领域技术人员可以按照一般药物化学常识确定这种重复是可行的或不可行的。以取代基R的定义为例，R可以为“被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基”，且取代基G1的定义中可以为“饱和或不饱和的3-10元环烷基”等，本领域技术人员可以根据一般药物化学常识确定这种重复是否可行，并作出合理的选择。
本文中采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐(即药学上可接受的盐)，实例包括无机酸盐以及有机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括如苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚叶酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
如本文所用，修饰词术语“约”是指可能发生的数值变化，例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造，来源或纯度上的差异；等等。如本文所用，“约”特定值还包括该特定值，例如，“约10％”包括10％。不论是否被术语“约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方式中，术语“约”是指在所报告的数值的20％以内。
如本文所用，术语“治疗”是指消除，减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，是指在没有或有患上或易患疾病或病症或疾病或病症复发的风险的受试者中，降低疾病或病症的再发展或先前控制的疾病或病症的复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量 的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
根据本发明的所述AHR通路相关的疾病包括但不限于与AHR通路相关的肿瘤。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例
实验部分：
中间体IIa-1的制备(方法A)：
步骤1：中间体IVa的制备
将4-三氟甲基苯乙酮(9.7g，51.7mmol)与酮基丙二酸二乙酯(22.5g，129.3mmol)混合搅拌加热至130℃，反应48小时，冷却到40℃左右，加入石油醚(50mL)，继续搅拌冷却至室温，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤，干燥得白色固体化合物IVa(14.6g，收率78％)。LC/MS(ESI):m/z 363[M+H]+。
步骤2：中间体Va的制备
将化合物IVa(2.4g，6.63mmol)与盐酸联胺(0.84g，7.96mmol)溶于100mL乙醇，回流搅拌过夜。旋干反应液，加入100mL乙酸乙酯，50mL水，剧烈搅拌30分钟，萃取，有机相用饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得中间体Va。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝12.6(s,1H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC/MS(ESI):m/z 313[M+H]+。
步骤3：中间体VIa的制备
中间体Va(313mg，1mmol)和POCl3(5ml)混合物在氮气保护下，回流6h，减压浓缩至干，加冰水搅拌10min，过滤，干燥，得中间体VIa(255mg，收率77％)。LC/MS(ESI):m/z 331[M+H]+。
步骤4：中间体VIIa的制备
中间体VIa(255mg，0.77mmol)和三氟乙酰肼(99mg，0.77mmol)溶解在正丁醇(100ml)中，加5ml的醋酸，氮气保护下加热到120℃，搅拌过夜，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体VIIa(263mg，收率65％)。LC/MS(ESI):m/z 405[M+H]+。
步骤5：中间体IIa-1的制备
中间体VIIa(262mg，0.65mmol)中加入18mL的THF/MeOH/H2O(1:1:1)的混合溶剂中，加入10当量的氢氧化锂，室温搅拌4小时，减压除去部分溶剂，6N的盐酸 调节pH至2-3，过滤，滤饼用水、乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物IIa-1(201mg，收率82％)。LC/MS(ESI):m/z 377[M+H]+、375[M-H]-。
按照中间体化合物IIa-1相同的方法可以制备以下中间体化合物IIa-2至IIa-9。
中间体IIb-1和IIc-1的制备：
步骤1：中间体VIIIb和VIIIc的制备
将草酸二乙酯(15.2g，104mmol)的无水乙醇(250ml)和乙醇钠(10.9g，160mmol)混合溶液冷却至10度以下，搅拌30min，滴加三氟甲基苯甲酮(18.8g，100mmol)的无水乙醇溶液(80ml)，撤去冰浴，室温搅拌过夜，反应液几乎固化，过滤，少量乙 醇洗涤，干燥，得VIIIb(28g，收率97％)。LC/MS(ESI):m/z 289[M+H]+。
步骤2：中间体IXb和X的制备
将中间体VIIIb和VIIIc(2.88g，10mmol)和4-氰基-5-氨基吡唑(1.2g，11mmol)溶解在200ml正丁醇中，加入10ml乙酸，加热至100℃，搅拌过夜，减压浓缩至干，加冰水，搅拌30min，过滤，水洗，干燥得到IXb和X混合物。硅胶柱层析纯化得化合物IXb(1.03g，29％)和X(75mg，2.2％)。LC/MS(ESI):m/z 361[M+H]+。
步骤3：中间体IIb-1和IIc-1的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由化合物IXb和X分别水解得中间体IIb-1(收率81％)和IIc-1(收率73％)。LC/MS(ESI):m/z 333[M+H]+、313[M-H]-。
按照中间体化合物IIb-1和IIc-1相同的方法可以制备以下中间体化合物IIb-2至IIb-8以及中间体化合物IIc-2至IIc-8。
方法C
步骤1：中间体XI的制备
3,6-二氯吡嗪-4-甲酸乙酯(4.42g，20mmol)和三氟乙酰肼(2.69g，21mmol)溶解在正丁醇(150ml)中，加10ml的醋酸，氮气保护下加热到120℃，搅拌过夜，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体XI(4.4g，收率74％)。LC/MS(ESI):m/z 295[M+H]+。
步骤2：中间体XII的制备
将化合物XI(590mg，2mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-硼酸(573mg，3mmol)溶解在20ml的二氧六环中，加入饱碳酸钠溶液(1ml)和四(三苯基磷)钯(231mg，0.2mmol)，氮气保护下，110℃搅拌过夜。减压浓缩至干，用2N HCl调节pH至6-7，过滤，二氯甲烷洗涤，硅胶柱层析纯化得化合物XII(666mg，收率82％)。LC/MS(ESI):m/z 406[M+H]+。
步骤3：中间体IId-1的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XII水解得化合物IId-1(526mg，收率85％)。LC/MS(ESI):m/z 378[M+H]+、376[M-H]-。
方法D
步骤1：中间体XIII的制备
中间体VIa(3.31g，10mmol)和4-甲氧基苄胺(1.64g，12mmol)溶解在二氧六环(100ml)中，加入DIPEA(3.9g，30mmol)。混合物在氮气保护下加热到70℃，搅拌1h，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体XIII(2.38g，收率55％)。LC/MS(ESI):m/z 432[M+H]+。
步骤2：中间体XIV的制备
中间体XIII(2.31g，5.3mmol)和TFA(10ml)的混合物，在氮气保护下加热回流搅拌1h，减压浓缩至干，加入冰水，乙酸乙酯萃取(3X 50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得中间体XIV(1.54g，收率93％)。LC/MS(ESI):m/z 312[M+H]+。
步骤3：中间体XV的制备
中间体XIV(1.54g，5mmol)溶解在30mml异丙醇中，加入氯乙醛(50％水溶液，5.05ml，40mmol)，加热至80℃搅拌4小时，减压浓缩至干，二氯甲烷萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得XV(1.04g，收率 62％)。LC/MS(ESI):m/z 336[M+H]+。
步骤4：中间体XVI的制备
将中间体XV(1.04g，3.1mmol)溶解在氯仿(60ml)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(623mg，3.5mmol)，搅拌回流4h，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得XVI(1.1g，收率86％)。LC/MS(ESI):m/z 414[M+H]+。
步骤5：中间体XVII的制备
将中间体XVI(1.1g，2.7mmol)溶解在DMF(20ml)中，在氮气保护下加入氰化锌(380mg，3.24mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(247mg，0.27mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(150mg，0.27mmol)，搅拌下加热至120℃过夜，减压浓缩至干，加水稀释，乙酸乙酯萃取(2X50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得XVII(321mg，收率33％)。LC/MS(ESI):m/z 361[M+H]+。
步骤6：中间体IIe-1的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XVII水解得化合物IIe-1(272mg，收率92％)。LC/MS(ESI):m/z 333[M+H]+、331[M-H]-。
中间体IIe-2的制备
步骤1：中间体XVI-2的制备
将中间体XV(1.04g，3.1mmol)溶解在10ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(415mg，3.1mmol)，室温搅拌4h，加水稀释，乙酸乙酯萃取(2X 50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得XVI-2(263mg，收率23％)。LC/MS(ESI):m/z 370[M+H]+。
步骤2：中间体IIe-1的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XVI-2水解得化合物IIe-2(213mg，收率88％)。LC/MS(ESI):m/z 342[M+H]+、340[M-H]+。
中间体IIe-3的制备
步骤1：中间体XVI-3的制备
将中间体XV(1.01g，3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)(1274mg，3.6mmol)，加热至80℃，搅拌过夜，加水乙酸乙酯(100ml)稀释，饱和食盐水洗涤(2X50ml)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得XVI-3(287mg，收率27％)。LC/MS(ESI):m/z 354[M+H]+。
步骤2：中间体IIe-3的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XVI-3水解得化合物IIe-3(214mg，收率81％)。LC/MS(ESI):m/z 326[M+H]+、324[M-H]+。
中间体IIb-9和IIc-9的制备
步骤1：中间体IXb-9和IXc-9的制备
将中间体VIIIb(2.88g，10mmol)和3-氨基吡唑(913mg，11mmol)溶解在100ml正丁醇中，加入10ml乙酸，加热至100℃，搅拌过夜，减压浓缩至干，加冰水，搅拌30min，过滤，水洗，干燥的IXb-9和IXc-9混合物(2.6g，收率77％)。LC/MS(ESI):m/z336[M+H]+。
步骤2：中间体Xb-9和Xc-9的制备
按照制备中间体化合物IIe-3的步骤1相似的方法，由中间体IXb-9和IXc-9混合物(2.6g，7.7mmol)与N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)得Xb-9和Xc-9混合物。硅胶柱层析纯化得Xb-9(1.2g，43％)和Xc-9(164mg，6％)，LC/MS(ESI):m/z354[M+H]+。
步骤3：中间体IIb-9和IIc-9的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体Xb-9和Xc-9分别水解，得化合物IIb-9(917mg，收率83％)和IIc-9(110mg，收率73％)。LC/MS(ESI):m/z326[M+H]+、324[M-H]+。
中间体IIb-10和IIc-10的制备
步骤1：中间体Xb-10和Xc-10的制备
将中间体IXb-9和IXc-9混合物(1.68g，5mmol)溶解在10ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(697mg，5.2mmol)，室温搅拌4h，加水稀释，乙酸乙酯萃取(2 X 50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得Xb-10(835mg，45％)和Xc-10(93mg，5％)，LC/MS(ESI):m/z 370[M+H]+。
步骤2：中间体IIb-10和IIc-10的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体Xb-9和Xc-9分别水解，得化合物IIb-10(693mg，收率90％)和IIc-10(70mg，收率81％)。LC/MS(ESI): m/z 342[M+H]+、340[M-H]+。
中间体IIc-6的制备(另外一种方法)
步骤1：中间体XVII-6的制备
将5-氨基-4-氰基吡唑(1g，9.26mmol)溶解在20ml的正丁醇中，加热对甲苯磺酸(120mg，0.7mmol)及3-(4-氯苯基)-3-氧-丙酸乙酯(4g，17.6mmol)，混合物加热至130℃，搅拌48h，冷却至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥得化合物XVII-6(1.56g，收率62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.4(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H)。LC/MS(ESI):m/z 271[M+H]+。
步骤2：中间体XVIII-6的制备
将中间体XVII-6(1.56g，5.8mmol)溶解在15ml的三氯氧磷中，加热回流5h，减压浓缩至干，加冰水搅拌10min，过滤，水洗，干燥，得化合物XVIII-6(1.4g，收率83％)。LC/MS(ESI):m/z 289[M+H]+。
步骤3：中间体X-6的制备
中间体XVIII-6(1.4g，4.8mmol)，Pd(OAc)2(80mg，0.23mmol)，dppf(280mg，0.5mmol)和三乙胺(3ml)溶解在干燥的DMSO/MeOH(3:1,60ml),反应混合物用CO气体置换，在CO气体下(7par)加热到80℃，搅拌过夜，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化得X-6(1.37g，收率91％)。LC/MS(ESI):m/z 313[M+H]+。
步骤4：中间体IIc-6的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体X-6水解，得化合物IIc-6(1.13g，收率87％)。LC/MS(ESI):m/z 299[M+H]+、297[M-H]+。
中间体IIc-1的制备(另外一种方法)
按照制备中间体化合物IIc-6的相似的方法，由3-(4-三氟甲基苯基)-3-氧-丙酸乙酯和5-氨基-4-氰基吡唑经过步骤1-4，得中间体IIc-1(1.6g)。LC/MS(ESI):m/z333[M+H]+、331[M-H]+。
中间体IIc-7的制备(另外一种方法)
步骤1：中间体XVII-7的制备
将3-氨基-吡唑(7.68g，93mmol)溶解在200ml的正丁醇中，加热对甲苯磺酸(1.2g， 7mmol)及3-(4-氯苯基)-3-氧-丙酸乙酯(40g，176mmol)，混合物加热至130℃，搅拌48h，冷却至室温，过滤，甲醇洗涤，干燥得化合物XVII-7(17.4g，收率76％)。LC/MS(ESI):m/z 246[M+H]+。
步骤2：中间体XVIII-7的制备
将中间体XVII(17g，69mmol)溶解在15ml的三氯氧磷中，加热回流5h，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得化合物XVIII-7(12.4g，收率68％)。LC/MS(ESI):m/z264[M+H]+。
步骤3：中间体X-7的制备
中间体XVIII-7(1.32g，5mmol)，Pd(OAc)2(80mg，0.23mmol)，1,1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(dppf)(280g，0.5mmol)和三乙胺(3ml)溶解在干燥的DMSO/MeOH(3:1，60ml)，反应混合物用CO气体置换，在CO气体下(7par)加热到80℃，搅拌过夜，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化得X-7(1.18g，收率81％)。LC/MS(ESI):m/z 288[M+H]+。
步骤4：中间体X-7a的制备
将中间体X-7(1.18g，4.1mmol)溶解在20ml氯仿中，加入N-溴代丁二酰亚胺(697mg，5.2mmol)，室温搅拌6h，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化得X-7a(840mg，收率56％)。LC/MS(ESI):m/z 366[M+H]+。
步骤5：中间体X-7b的制备
将中间体X-7a(732mg，2mmol)，CuI(1.15g，6mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.15g，6mmol)溶解在10ml的干燥DMF中，加热至75℃搅拌7h，加水淬灭反应，乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得X-7b(449mg，收率63％)。LC/MS(ESI):m/z 356[M+H]+。
步骤6：中间体IIc-7的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体X-7b水解，得化合物IIc-7(375mg，收率87％)。LC/MS(ESI):m/z 342[M+H]+、340[M-H]+。
中间体IIc-5的制备(另外一种方法)
步骤1：中间体Xc-5a的制备
按照制备中间体化合物IIc-7的步骤5相似的方法，由Xc-5和氟磺酰基二氟乙酸甲酯反应制得中间体Xc-5a(52mg，收率56％)。LC/MS(ESI):m/z 390[M+H]+。
步骤2：中间体IIc-5的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体Xc-5a水解，得化合物IIc-5(37mg，收率87％)。LC/MS(ESI):m/z 376[M+H]+、374[M-H]+。
中间体III-1的合成
方法F
步骤1：中间体XIX-1的制备
将BocNHNH2(13.2g，100mmol)溶解在100ml丙酮和50ml的甲醇中，加入无水硫酸镁(12g，100mmol)，室温搅拌过夜，过滤除去硫酸镁，滤液减压浓缩至干，加100ml甲醇溶解，室温下分批加入硼氢化钠(15.2g，400mmol)，搅拌1h，减压浓缩至干，加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取100mlx3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。硅胶柱层析纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)得化合物XIX-1(15.1g，收率87％)。LC/MS(ESI):m/z 175[M+H]+。
步骤2：中间体XX-1的制备
将中间体XIX-1(1.74g，10mmol)、环氧丙烷(2.9g，50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2.58g，20mmol)溶于20ml乙醇中，在密封的反应瓶中，80℃搅拌过夜。减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(20％-50％乙酸乙酯/石油醚)得化合物XX-1(1.82g，收率78％)。LC/MS(ESI):m/z 233[M+H]+。
步骤3：中间体III-1的制备
将1.82g化合物XV-1溶解在10ml甲醇中，加入HCl的甲醇溶液(过量)，室温搅拌过夜，40℃减压浓缩至干，得中间体III-1盐酸盐(2.3g，收率95％)。LC/MS(ESI):m/z 133[M+H]+。
中间体III-2
方法G。
步骤1：中间体XXI-2的制备
向500ml的圆底烧瓶中依次加入BocNHNH2(30g，227mmol)、300ml甲醇、20.4g羟基丙酮和无水硫酸镁(68g)，室温搅拌3.5h，过滤除去硫酸镁，滤饼用无水甲醇洗涤，0℃下分批向滤液中加硼氢化钠(15.2g，400mmol)，加毕，室温搅拌1h，减压浓缩至干，加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取100mlx3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。硅胶柱层析纯化(20-40％乙酸乙酯/石油醚)得XXI-2(36g，收率84％)。LC/MS(ESI):m/z 191[M+H]+。
步骤2：中间体XX-2的制备
向1L的圆底烧瓶中间体XXI-2(19.0g，100mmol)、丙酮(17.4g，300mmol)、甲醇300ml，1ml醋酸，室温下加入氰基硼氢化钠(15.7g，250mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。减压浓缩至干，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析纯化(10％-50％乙酸乙酯/石油醚)得白色固体XX-2(14.1g，收率61％)。LC/MS(ESI):m/z 233[M+H]+。
步骤3：中间体III-2，方法同II-1步骤三，收率90％。LC/MS(ESI):m/z 133[M+H]+。
中间体III-3
步骤1：中间体XXII-3的制备
在0℃下，向2-羟基乙基肼(5g，65mmol)的甲醇(100ml)溶液中，加入13ml三乙胺、Boc2O(17.2g，78mmol)，氮气保护下室温搅拌16h，减压浓缩至干，加柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。硅胶柱层析纯化(20-40％ 乙酸乙酯/石油醚)得XXII-3(6.8g，收率89％)。LC/MS(ESI):m/z 177[M+H]+。
步骤2：中间体III-3的制备
将中间体XXII-3(2g，11.2mmol)溶解在50ml的THF中，加入氢化铝锂(LAH)(1.7g，44.8mmol)，氮气保护下回流5h，冷却至0℃下，分批加入Na2SO4·10H2O，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液无水硫酸镁干燥，浓缩得III-3粗品，无需纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI):m/z 91[M+H]+。
中间体III-4
步骤1：中间体XXII-4的制备
在0℃下，将2-羟基乙基肼(7.6g，100mmol)加入甲醇(100ml)和丙酮(50ml)混合溶剂中，加入无水硫酸镁(12g，100mmol)，室温搅拌过夜，过滤除去硫酸镁，滤液减压浓缩至干，加100ml二氯甲烷溶解，加三乙胺(20.2g，200mmol)，在0℃下滴加醋酸酐(10.7g，105mmol)，室温搅拌过夜，加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取，合并有机相减压浓缩至干，加入四氢呋喃(50ml)和5ml盐酸，室温搅拌12h，减压浓缩至干得XXII-4，不纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI):m/z 119[M+H]+。
步骤2：中间体III-4的制备
将中间体XXII-4(1.2g，10mmol)溶解在50ml的THF中，加入四氢铝锂(LAH)(1.5g，44.8mmol)，氮气保护下回流4h，冷却至0℃以下，分批加入Na2SO4·10H2O淬灭反应，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干得III-4。LC/MS(ESI):m/z 105[M+H]+。
中间体III-5的制备
步骤1：中间体XXII-5a的制备
中间体XIX-1(12.8g，73.5mmol)，溴乙酸乙酯(36.6g，219mmol)，无水碳酸钾(30.2g，219mmol)，溶解在250ml DMF中，氮气保护下，加热到80℃，搅拌过夜，冷至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得XXII-5a粗品18g。LC/MS(ESI):m/z 261[M+H]+。
步骤2：中间体XXII-5的制备
在2L的圆底烧瓶中依次加入380ml乙醇、NaBH4(7.2g，189mmol)及LiCl(7.9g，188mmol)，然后室温下滴加XXII-5a(18g，69mmol)的THF溶液(380ml)，搅拌6h，减压浓缩除去大量溶解，加水，乙酸乙酯萃取，合并后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干得XXII-5(12.9g，收率86％)。LC/MS(ESI):m/z 219[M+H]+。
步骤3：中间体III-5的制备
将XXII-5(12.9g)溶解在50ml二氧六环中，加入HCl的二氧六环溶液(6N，30ml)，室温搅拌过夜，减压浓缩至干，得中间体III-5(12.8g)。LC/MS(ESI):m/z 119[M+H]+。
中间体III-6的制备
步骤1：中间体XXIII-6的制备
向3-甲基吗啉(1.0g，10mmol)的THF溶液(15ml)中，加入亚硝酸叔丁酯(1.1g，11mmol)，回流12h，减压浓缩至干，得到XXIII-6，不纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI):m/z 131[M+H]+。
步骤2：中间体III-6的制备
将上一步的中间体XXIII-6(80mmol)溶解在200ml的THF中，在0℃下分批加入LAH(6.1g，160mmol)，室温搅拌过夜，冷却下，分批加入Na2SO4·10H2O，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得化合物III-6(收率72％)。LC/MS(ESI):m/z 117[M+H]+。
按照化合物III-6同样的方法可以制备下面的肼
实施例1：化合物1的制备
IIa-1(38mg，0.1mmol)、肼盐酸盐(20mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol) 溶解在2ml的DMF中，加入DIPEA(79mg，0.6mmol)，在氮气下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制备硅胶层析纯化(PE/EA，1:1)，得化合物1(41mg，收率83％)。LC/MS(ESI):m/z 491[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.34-4.37(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.28-3.35(m,1H),3.16-3.23(m,2H),1.14-1.20(m,6H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
按照化合物1类似的方法可以制备下表1中的化合物
表1


实施例48：化合物48的制备
化合物46(78mg，0.2mmol)溶解在5ml的DCM中，加入DIPEA(0.2ml)，冷却至0℃，滴加0.12ml的乙酸酐，加毕，室温搅拌反应过夜，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(PE/EA，1:1)得到化合物48(54mg，收率63％)。LC/MS(ESI):m/z 431[M+H]+。
按照化合物48类似的方法可以制备下表2中的化合物
表2
实施例53：化合物53的制备
步骤1：中间体XXIV的制备
4溴1甲基吡唑5甲醛(1.89g，10mmol)溶解在1,4二氧六环(20mL)中，加入联硼酸频那醇酯(3.96g，15.7mmol)、碳酸钠(3.18g，30mmol)和1,1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.37g，0.5mmol)。在氮气保护下90℃下反应过夜，解压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)，得化合物XXIV(1.79g，收率76％)。LC/MS(ESI):m/z264[M+H]+。
步骤2：中间体XXV的制备
3氨基2,6二氯异烟酸甲酯(884mg，4mmol)溶解在1,4二氧六环(30mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入1甲基4(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼烷2基)1H吡唑5甲醛(化合物XXIV)(944mg，4mmol)、碳酸钠(1.27g，12mmol)和1,1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(149mg，0.2mmol)。在氮气保护下110℃下反应6h，解压浓缩至干，粗品用硅胶柱析纯化(石油醚：乙酸乙酯)，得化合物XXV(166mg，收率15％)。LC/MS(ESI):m/z 277[M+H]+。
步骤3：中间体XXVI-1的制备
2氯7甲基7H吡唑并[3,4c][1,5]萘啶4羧酸甲酯(166mg，0.6mmol)溶解在1,4二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入(4氯苯基)硼酸(103mg，0.66mmol)、碳酸铯(318mg，3mmol)和1,1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)。在氮气保护下110℃下反应6h，解压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)，化合物XXVI-1(112mg，收率53％)。LC/MS(ESI):m/z 353[M+H]+。
步骤4：中间体IIe-1的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XXVI-1水解，得化合物IIe-1(83mg，收率77％)。LC/MS(ESI):m/z 339[M+H]+、337[M-H]-。
步骤5：化合物53的制备
按照实施例1相似的制备方法，由中间体IIe-1和中间体III-6(R)的化合物53。LC/MS(ESI):m/z 437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ10.23(s,1H),9.58(s,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.39(d,J＝8.6,2H),7.65(d,J＝8.6,2H),4.31(s,3H),3.86(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.64(dt,J＝1.6,11.2Hz,1H),3.17-3.25(m,3H),2.94(d,J＝10.4Hz,1H),0.92(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例54：化合物54的制备
步骤1：中间体XXVI-2的制备
2氯7甲基7H吡唑并[3,4c][1,5]萘啶4羧酸甲酯(166mg，0.6mmol)溶解在1,4二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入(4三氟甲基苯基)硼酸(114mg，0.66mmol)、碳酸铯(318mg，3mmol)和1,1'双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)。在氮气保护下110℃下反应6h，解压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)，化合物XXVI-2(151mg，收率65％)。
步骤2：中间体IIe-2的制备
按照制备中间体化合物IIa-1的步骤5相似的方法，由中间体XXVI-2水解，得化合物IIe-2(116mg，收率80％)。LC/MS(ESI):m/z 373[M+H]+、371[M-H]+。
步骤3：化合物54的制备
按照实施例1相似的制备方法，由中间体IIe-2和中间体III-6(R)制备得到化合物54。LC/MS(ESI):m/z 471[M+H]+。
实施例55：化合物55的制备
按照实施例1相似的制备方法，由中间体IIe-1和中间体III-6(S)的化合物55。LC/MS(ESI):m/z 437[M+H]+。
实施例56化合物56
按照实施例1相似的制备方法，由中间体IIe-2和中间体III-6(S)的化合物56。LC/MS(ESI):m/z 471[M+H]+。
实施例57化合物57
按照实施例1相似的制备方法，由中间体IIc-6和(S)-N-(2-氨基丙基)-1-甲基环丙烷基-1-磺酰胺基反应得化合物57。LC/MS(ESI):m/z 473[M+H]+。
效果实施例1人源细胞系中研究化合物与AHR拮抗作用测试
测试使用内源表达AHR蛋白的人肝癌HepG2细胞系(由中国科学院干细胞库提供)。CYP1A1基因表达受到AHR活性的调控，AHR激活后能结合CYP1A1增强子上称为外源反应元件(xenobiotic response element，XRE)的序列并引发CYP1A1基因表达。为了定量测量化合物对AHR活性的影响，CYP1A1基因启动子上游1200bp(-1143至+57)的调控序列通过基因合成后插入包含萤火虫荧光素酶的质粒载体中。质粒随后经过单酶切线性化后通过脂质体转染(Lipofectamine3000)进HepG2细胞，转染后的HepG2细胞通过嘌呤霉素筛选得到稳定表达的细胞系。在测量化合物和AHR的拮抗作用时，用AHR激动剂(如L-Kynurenine,Kynurenic acid,indirubin,TCDD,ITE(2-(1H-Indol-3-ylcarbonyl)-4-thiazolecarboxylic acid methyl ester))等引发萤火虫荧光素酶的表达，同时用不同浓度的化合物来处理细胞，然后测量化合物对荧光素酶表达的抑制。
稳定转染的HepG2细胞在Eagle最低必须培养基(Minimum Eagle’s medium，MEM)中，37℃，5％二氧化碳的环境下传代培养。MEM培养基中补充了1mM丙酮酸钠，2mM GlutaMax，1×非必需氨基酸，10％澳洲胎牛血清，100U/mL的青链霉素以及5ug/mL的嘌呤霉素。测试前，HepG2细胞通过传代以5～8×104/孔的密度种植到96孔板中并生长24～48h以便在进行药物处理前达到～90％的汇合度(培养基中不含嘌呤霉素)。在药物处理前，先用相同培养基配制包含AHR激动剂的2×不同浓度的化合物溶液，然后将96孔板中的细胞培养基的一半替换成2×化合物溶液。阴性对照组设为仅包含对应浓度DMSO的AHR激动剂溶液，而阳性对照组设为对应浓度的CH223191，BAY2416964。
每个化合物(包括阳性对照及阴性对照)做2组独立重复测试。HepG2细胞在化合物处理24h后通过Promega公司的Steady-Glo荧光素酶检测系统进行裂解，并用Tecan公司的InfiniteM1000Pro酶标仪测量荧光素酶信号。
数据处理上，对每一个化合物的每组重复测试，以化合物浓度为0的孔信号作为100％，以未处理激动剂的细胞信号作为0，依次计算不同化合物浓度下的AHR活性抑制百分比，将2组重复数据的平均值通过非线性拟合按照公式计算化合物对应的IC50，其中y是抑制百分比，x是对应化合物的浓度。
参考文献：Buckley,S.M.K.et al.In vivo bioimaging with tissue-specific transcription factor activated luciferase reporters.Sci.Rep.5:11842(2015).
各化合物的IC50如表3所示，其中A表示IC50≤100nM，B表示100nM＜IC50≤500nM，C表示500nM＜IC50≤1.0μM，D表示IC50>1.0μM
表3各化合物的IC50

由表3可知，根据本发明的上述各化合物可结合至AHR并抑制由AHR控制的那些功能和信号通路，进而可影响癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力，因此本发明的式(Ⅰ)所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐可用于抑制癌细胞生长，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

  1. 一种式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐：
    其中，
    A1、A2、A3和A4各种独立地为化学键、C、O或N，并且A1、A2、A3和A4中的至少一个为N；
    A5和A6之一为N，另一个为C；
    A7、A8、A9和A10各种独立地为C或N，其中至少其中一个为N；
    优选地，A1、A2、A3和A4中的一个化学键；
    B环选自饱和或不饱和的C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
    L为化学键、羰基、-C(＝O)NH-或者-NH-；
    R选自-NRaRb，C1-10烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-10烷基、C3-10环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
    R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、饱和或不饱和的3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-14元并环；
    R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羧基、饱和或不饱和的 3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
    n1和n2各自独立地为0、1、2、3、4或5的整数；
    n3为0、1、2或3的整数；
    n4为0、1或2的整数。
  2. 根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
    优选地，当L为羰基(CO)或CONH时，式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，前药或药学上可接受的盐由如下结构式中的一种表示：
    其中取代基B环、L、R、R1、R2、n1、n2的定义与权利要求1中式Ⅰ的定义相同；
    优选地，当L为NH时，式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐由如下结构式中的一种表示：
    其中取代基B环、L、R、R1、R2、n1、n2的定义与权利要求1中式Ⅰ的定义相同。
  3. 根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
    优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-8烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-8环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基；
    优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷巯基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、饱和或不饱和的卤代3-8杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷巯基、饱和或不饱和的卤代C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-10元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-10元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷巯基、饱和或不饱和的羟基C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷巯基、饱和或不饱和的氨基C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O 和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-10元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C3-10环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-14元杂环烷基、5-14元杂芳基；
    优选地，Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-10元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-10元杂芳基；饱和或不饱和的羟基3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-8环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-8烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-10元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；
    优选地，G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-8烷基、饱和或不饱和的3-10元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-10元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；
    优选地，G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷基酰基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基羰基；
    优选地，G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-8烷基，饱和或不饱和的C3-8环烷基，饱和或不饱和的C1-8烷氧基，饱和或不饱和的C3-8环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-8烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C3-8环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-8烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC3-8环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C3-8环烷基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的C3-8环烷氧基；
    优选地，Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-8烷基、饱和或不饱和的C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的C1-8烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-8烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-8烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-8烷氧基；
    优选地，Rg选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，氨基，饱和或不饱和的C1-6烷基，饱和或不饱和的C3-6环烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-6烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C3-6环烷基，饱和或不饱和的C1-6烷氧基，饱和或不饱和的C3-6环烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-6烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代的饱和或不饱和的C3-6环烷氧基；
    优选地，n5为0、1、2、3、4、5、6、7或8的整数。
  4. 根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
    优选地，R任选自-NRaRb，C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
    优选地，R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-10元并环；
    更优选地，R1各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，含 有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者R1与A1-A4环形成被1-3个G1取代的有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的8-9元并环；
    优选地，R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羧基、饱和或不饱和的3-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
    更优选地，R2各自独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G1取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羧基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
    优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-6烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-8元杂环烷基；
    更优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基酰基、饱和或不饱和 的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基磺酰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的磺酰基羟基C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C1-4烷基，含有基团的饱和或不饱和的卤代或者未卤代的C3-6环烷基，或者Ra和Rb与连接它们的N原子一起形成被1-3个G1取代的饱和或不饱和的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-6元杂环烷基；
    优选地，Rc和Rd分别独立地任选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷巯基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-8环烷基、饱和或不饱和的卤代3-8杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷巯基、饱和或不饱和的卤代C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷巯基、饱和或不饱和的羟基C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-6元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷巯基、饱和或不饱和的氨基C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C3-6环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基；
    更优选地，Rc和Rd分别独立地任选自氢、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，或被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱 和的C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷巯基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C4-6环烷基、饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷巯基、饱和或不饱和的卤代C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、卤代C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷巯基、饱和或不饱和的羟基C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-6元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷巯基、饱和或不饱和的氨基C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、氨基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；-(CH2)n5-饱和或不饱和的C4-6环烷基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、-(CH2)n5-6-10元芳基、-(CH2)n5-含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或者Rc和Rd与连接它们的N原子一起形成被1-3个G3取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环烷基、5-10元杂芳基；
    优选地，Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代3-6元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-8元杂芳基；饱和或不饱和的羟基3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-8元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C3-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-8元杂环烷 基、饱和或不饱和的氨基C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；
    更优选地，Re任选自被1-3个G2取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；饱和或不饱和的卤代C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的卤代羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代4-6元杂环烷基、卤代6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的卤代5-6元杂芳基；饱和或不饱和的羟基4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羟基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的羟基C6-10芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的羟基5-10元杂芳基；饱和或不饱和的氨基C4-6环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基4-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的氨基羧基C1-4烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基3-6元杂环烷基、饱和或不饱和的氨基C6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的氨基5-10元杂芳基；
    优选地，G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-6烷基、饱和或不饱和的3-8元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；
    更优选地，G1分别为独立地选自H、氘、卤素、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf，被1-3个氘、卤素、氨基、硝基、氰基、-NRcRd、-ORe、-CO2Re、-S(O)n3Rf或Rg取代的饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基羰基、饱和或不饱和的羧基C1-4烷基、饱和或不饱和的4-6元环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的3-6元杂环烷基、6-10元芳基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-10元杂芳基；
    优选地，G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷基酰基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基羰基；
    更优选地，G2任选自氢、羟基、氨基、氰基、羧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷基酰基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基羰基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基羰基；
    优选地，G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-6烷基，饱和或不饱和的C3-6环烷基，饱和或不饱和的C1-6烷氧基，饱和或不饱和的C3-6环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-6烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C3-6环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-6烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC3-6环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C3-6环烷基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的C3-6环烷氧基；
    更优选地，G3任选自氢、氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，饱和或不饱和的C1-4烷基，饱和或不饱和的C4-6环烷基，饱和或不饱和的C1-4烷氧基，饱和或不饱和的C4-6环烷氧基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C1-4烷基，饱和或不饱和的-OC(＝O)C4-6环烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC1-4烷基，饱和或不饱和的-C(＝O)OC4-6环烷基，被卤素、羟基、氨基或Rg取代饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C4-6环烷基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的C4-6环烷氧基；
    优选地，Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-6烷基、饱和或不饱和的C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的C1-6烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-6烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-6烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-6烷氧基；
    更优选地，Rf任选自选自氢、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1-4烷基、饱和或不饱和的C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的C1-4烷氧基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的氨基C1-4烷氧基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的卤代C1-4烷氧基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷基氨基、饱和或不饱和的羟基C1-4烷氧基；
    优选地，Rg选自氢，氘，卤素，氰基，羟基，氨基，饱和或不饱和的C1-4烷基，饱和或不饱和的C4-6环烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-4烷基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C4-6环烷基，饱和或不饱和的C1-4烷氧基，饱和或不饱和的C4-6环烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代饱和或不饱和的C1-4烷氧基，被氘、卤素、羟基或氨基取代的饱和或不饱和的C4-6环烷氧基；
    优选地，n1为0、1或2的整数；
    优选地，n2为0、1或2的整数；
    优选地，n5为0、1、2、3或4的整数；
    优选地，L为-C(＝O)NH-或者-NH-。
  5. 根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，
    更优选地，当R为-NRaRb时，选自如下结构：


  6. 根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐，其特征在于，所述稠环杂环类化合物选自以下化合物中：



  7. 一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
  8. 根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备AHR紊乱抑制剂中的用途。
  9. 根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐在制备治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的药物中的应用。
  10. 一种治疗与AHR紊乱相关的肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式Ⅰ所示的稠环杂环类化合物，其各自旋光异构体，氘代物，前药或药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物。
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