WO2023280698A1 - Mikrofluidische vorrichtung und verfahren zum betreiben einer mikrofluidischen vorrichtung - Google Patents

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microfluidic
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Daniel Sebastian Podbiel
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Robert Bosch Gmbh
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    • F16K2099/0084—Chemistry or biology, e.g. "lab-on-a-chip" technology

Definitions

  • the invention is based on a microfluidic device and a method for operating a microfluidic device according to the species of the independent claims.
  • Microfluidic analysis systems so-called lab-on-chips, LoCs for short, allow automated, reliable, fast, compact and cost-effective processing of patient samples for medical diagnostics.
  • complex molecular diagnostic test sequences can be carried out on a lab-on-chip cartridge.
  • the microfluidic device presented here is advantageously configured in a suitable manner in order to prevent microfluidic valves from infiltrating the seal.
  • production-related or in which intended use of the device occurring tolerances are made possible without these having a critical effect on the microfluidic functionality of the device.
  • a microfluidic transport of sample material dissolved in liquid is possible in the microfluidic device, it being possible to prevent the formation of a liquid film in the area of the sealing surface of a microfluidic valve.
  • the device presented here can therefore be used in a particularly advantageous manner to enable sequential processes, i.e.
  • microfluidic processes in which different liquid solutions are pumped through areas of a microfluidic network, in a microfluidic system without it being caused by seal infiltration on a microfluidic Valve to an undesired mixing of different liquid solutions or generally in relation to a given process step loss of a volume of a liquid solution.
  • a microfluidic device having a feed channel for guiding a liquid, the feed channel opening into a channel interface.
  • the device comprises a first discharge channel for further conveyance of the liquid, the first discharge channel being fluidically connected to the feed channel via the channel interface, a valve pre-channel for further conveying the liquid, the valve pre-channel being fluidically connected to the feed channel via the channel interface, and a valve arranged between the valve pre-channel and a second discharge channel.
  • the valve pre-channel comprises a gas volume for shielding the valve from the liquid.
  • the microfluidic device thus preferably comprises a liquid, which can be located in particular in the valve pre-channel, with a gas volume being located between the liquid and the valve, in particular when the microfluidic device is used as intended.
  • An operational state can thus preferably be understood to mean that at least part of the liquid is in the supply channel and/or in the channel interface and/or in the valve pre-channel and a gas volume is in the valve pre-channel.
  • the gas volume can be a quantity of a gas mixture, for example air, or a single gas, for example nitrogen.
  • the valve pre-channel preferably has a predetermined maximum width depending on the capillary length and/or the surface tension of the liquid used, in particular a maximum lateral extent of a cross-sectional area of the valve pre-channel, so that the surface tension advantageously stabilizes the geometry of the phase interface between the gas volume and the liquid at least is brought about in a partial area of the valve pre-channel adjoining the channel interface.
  • the maximum width can preferably be less than or equal to 1.5 times the capillary length.
  • the maximum width is very preferably smaller than the capillary length of the liquid.
  • the microfluidic device can be a microfluidic analysis cartridge, for example, which can be used to analyze patient samples, for example. Additionally or alternatively, the microfluidic device can be used, for example, to carry out further microfluidic operations and applications, such as, for example, an extraction of components from a sample substance or a cultivation of cells in a microfluidic system.
  • the device can have a plurality of different microfluidic channels, valves and chambers, which can be designed, for example, to conduct liquid or to carry out different reactions.
  • the channel interface can in particular be a connection between a number of channels, so that a fluid can pass from one of these channels into another of these channels.
  • the channel interface preferably connects three channels, in other embodiments four or more than four channels.
  • the channel interface can be a crossing of several channels, for example a T-shaped crossing of three channels. In special configurations, the channel interface can also have one or more additional valves for temporarily blocking fluids.
  • the liquid can have sample material or a sample substance, for example, which can be processed within the microfluidic device.
  • the sample material can be an aqueous one, for example Act as a solution, for example obtained from a biological substance, for example of human origin, such as a body fluid, a swab, a secretion, sputum, a tissue sample or a device with attached sample material.
  • the sample liquid can have species of medical, clinical, diagnostic or therapeutic relevance such as bacteria, viruses, cells, circulating tumor cells, cell-free DNA, proteins or other biomarkers or in particular components from the objects mentioned.
  • the sample liquid can be a so-called master mix or components thereof, for example for carrying out at least one amplification reaction, for example for DNA detection at the molecular level such as an isothermal amplification reaction or a polymerase chain reaction.
  • the liquid used in the device can, for example, be conducted through the feed channel with the valve closed.
  • the liquid should be prevented from penetrating to the valve, for example to prevent the seal infiltrating the valve area or wetting of the valve with the liquid induced by capillary forces, for example.
  • a valve pre-channel is advantageously arranged between the supply channel and the valve.
  • the valve pre-channel can also be referred to as a capacitive capillary valve pre-channel (CCVP channel).
  • CCVP channel capacitive capillary valve pre-channel
  • the device is based in particular on the findings that on a valve whose membrane has not come into contact with liquid, no infiltration of the valve caused by capillary forces can occur and that brief pressure fluctuations in the system are caused by the capacitive effect of a valve in front of a valve pre-channel compensated for the trapped gas volume, thereby preventing the valve located behind from leaking can be.
  • the particularly advantageous functionality of the device presented here results not only from the capacitive effect of a gas volume present in the valve pre-channel but also from the stabilization of the geometry of the existing phase interface in the valve pre-channel based on capillary forces, which can cause liquid that has briefly penetrated into the valve pre-channel due to pressure fluctuations can be brought out again completely from the valve pre-channel by the back pressure building up in the enclosed gas volume.
  • the valve can be designed to separate the valve pre-channel from the second discharge channel.
  • the valve can be closed and thereby separate the second discharge channel from the valve pre-channel when the liquid for processing is to be conducted from the feed channel into the first discharge channel.
  • both the valve and the valve pre-channel can function as a separating element of a microfluidic functional unit.
  • a functional unit can be understood as an arrangement of microfluidic elements which, in their entirety, provide at least one, generally also several, functionality or functionalities that can be used for carrying out a microfluidic process.
  • the functional units can be used sequentially and successively in the course of the microfluidic process.
  • a valve pre-channel with a valve located behind it serves as an access channel or a gate for a controlled exchange of liquids with a microfluidic functional unit.
  • This functionality advantageously allows reliable microfluidic isolation of individual areas of the microfluidic network of the device until it is used, and undesirable microfluidic crosstalk between the various process steps of a microfluidic sequence can be prevented.
  • the valve pre-channel can be arranged essentially at right angles to the supply channel and additionally or alternatively to the first discharge channel.
  • the valve antechamber with the valve located behind it can be connected in an almost T-shape to another channel, such as the supply channel and the first discharge channel, of the microfluidic network.
  • a T-shaped connection of the valve pre-channel to a channel of the microfluidic network can, on the one hand, advantageously pin a phase interface before liquid penetrates into the valve pre-channel.
  • the occurrence of inertial forces exerted on the valve by the liquid can be prevented by an almost right-angled connection of a valve pre-channel with a valve located behind it to a liquid supply channel.
  • a necessary change in direction or deflection of a liquid flow can be achieved, for example, by a suitable channel routing, in which the walls of the channel absorb the inertial forces or the momentum transfer, which can be transferred from the liquid when a liquid flow is deflected.
  • valve pre-channel can be hydrophobic and the supply channel and additionally or alternatively the first discharge channel can be hydrophilic.
  • the supply channel and additionally or alternatively the first discharge channel can be hydrophilic.
  • both the feed channel and the first discharge channel can be hydrophilic.
  • the device can be designed as a pressure-based system.
  • the pressure-based system can enable controlled microfluidic liquid transport in the device by applying at least two pressure levels.
  • the device can be based, for example, on the use of a flexible membrane, which can be integrated into the device and which can be used to transport liquid in the cartridge.
  • the latter can be achieved, for example, by a controlled, pressure-based, that is to say pneumatically controlled, deflection of the membrane into the space provided for this purpose Recesses in the device are made in order to cause liquids to be displaced in a targeted manner.
  • a flexible membrane into the device combines several advantages: As just mentioned, a targeted deflection of the membrane into defined recesses provided for this purpose in the device can be used to displace and process defined volumes of liquid. Furthermore, through the use of a flexible membrane, the liquids can be almost completely enclosed in the device during processing and only ventilation openings are required. As a result, contamination of the environment by the sample or vice versa can advantageously be prevented. In addition, such microfluidic lab-on-chip cartridges can be produced inexpensively from polymers by using series production methods such as injection molding or laser transmission welding.
  • the valve can be designed to be membrane-based.
  • membrane-based valves can be used in particular for controlling the fluid transport within a pressure-based microfluidic device.
  • the flow through a microfluidic channel can be controlled by deflecting the flexible membrane onto a valve bridge.
  • suitable surface properties of the materials such as a defined surface roughness, may be necessary in order to achieve the best possible sealing by means of such membrane-based microfluidic valves.
  • diaphragm-based valves can be inexpensively manufactured and used to direct fluids within the device.
  • the valve can comprise an actuation channel for the controlled deflection of a membrane into a valve recess.
  • the switching of the microfluidic valve can be achieved by a pressure-based deflection of an elastic membrane into the valve recess, it being possible for the pressure to be applied to the membrane via a pneumatic control channel.
  • the valve pre-channel can have a length of 0.5 mm to 10 mm and additionally or alternatively a cross section of 100 ⁇ 100 ⁇ m 2 to 3 ⁇ 3 mm 2 and additionally or alternatively a volume of 100 nl to 5 ml.
  • capillary forces occurring within the valve pre-channel as a result of such a size ratio can be used to bring about capillary stabilization of the geometry of the phase interface when a liquid enters the valve pre-channel.
  • the width or a dimension of the cross section of the valve pre-channel is in particular smaller than the capillary length of the liquid used.
  • the width of the valve pre-channel is 0.1 times to 1.5 times the capillary length of the liquid, preferably 0.2 to 1.0 times the capillary length of the liquid and particularly preferably 0.2 to 0.5 times the capillary length of the Liquid, on the one hand to achieve reliable stabilization of the geometry of the phase interface between liquid and gas volume and on the other hand to achieve simple manufacturability of the device and low fluidic resistance when pumping liquid through the valve pre-channel.
  • the device can comprise a further valve pre-channel, which can be fluidically connected via a further channel interface to a further supply channel and additionally or alternatively to a further first discharge channel, wherein the further valve pre-channel can be arranged between a further valve and the further channel interface and wherein the additional valve pre-channel can comprise a gas volume for shielding the additional valve from the liquid when the device is in the operational state.
  • the device can comprise a plurality of functional units for processing sample material, it being possible, for example, for each unit to be separable from another unit by a valve and a valve pre-channel.
  • a further valve pre-channel can be arranged at a point of a microfluidic network that is comparable to the valve pre-channel.
  • This has the advantage that different processes with, for example, different liquids can be carried out sequentially within the device, for example, with a negative influence of the processes on one another being able to be avoided.
  • a method for operating a variant of the microfluidic device presented above is presented, the method comprising a step of closing the valve and a step of introducing a liquid into the supply channel and preferably into the valve pre-channel, the liquid due to the gas volume of the valve is held.
  • the volume of gas prevents the liquid from contacting the valve.
  • the gas volume can be introduced into the valve pre-channel before the liquid is introduced, according to a special embodiment of the method.
  • a pressure in particular an overpressure
  • the valve can be activated by an activation channel, in which case the valve can be closed by applying excess pressure to the activation channel.
  • a controlled deflection of the membrane and thus a controlled closing of the valve can be achieved as a result.
  • a pressure in particular an overpressure, can be applied to a storage chamber storing the liquid in order to introduce the liquid into the feed channel.
  • the liquid can be stored in the storage chamber until it is required, for example, for the transport of sample material.
  • the liquid can thus advantageously be introduced into the microfluidic channel system at any time and as required. Additionally or alternatively, the liquid can be sucked out of the storage chamber by generating a negative pressure in the microfluidic channel system and introduced into the microfluidic channel system.
  • the method can have a step of discharging the liquid via the first discharge channel, it being possible for the gas volume to be compressed in the introducing step and expanded in the discharging step.
  • the pressure from the incoming liquid can be transferred to be increased.
  • liquid can enter the pre-valve channel.
  • an interface preferably forms between the gas volume and the liquid in the valve pre-channel, in particular with a shape stabilized by capillary forces.
  • the liquid can move further through the microfluidic network along the open path, ie along the first discharge channel, and the existing hydraulic pressure can drop again. Due to the drop in pressure exerted by the inflowing liquid, the capacitive effect of the in the gas volume of the valve pre-channel can now unfold: The previously existing counter-pressure, which was built up by the gas volume, can also relax, with the previously in the valve pre-channel liquid that has entered can be completely pushed out of it again.
  • the liquid that has penetrated into the valve pre-channel is preferably completely displaced from the valve pre-channel, supported by the interface between liquid and gas volume that is preferably formed in the valve pre-channel and is preferably stabilized by the capillary forces. In this way, the valve pre-channel can be used in a particularly advantageous manner for a large number of such pumping operations, without the valve located behind the seal being undesirably infiltrated.
  • the method can have a step of opening the valve.
  • the valve can be opened if, for example, a process is to be carried out in the unit of the microfluidic system previously separated by the valve.
  • the pneumatic control channel can be arranged, for example, on the opposite side of the membrane in relation to the fluidics. It may therefore be necessary to apply pressure, in particular excess pressure, in order to press the valve membrane onto the valve bridge and to close the valve.
  • the liquid can then advantageously be routed through the valve pre-channel and the second discharge channel in order to be processed in the previously separated unit of the microfluidic system.
  • This method can be implemented, for example, in software or hardware or in a mixed form of software and hardware, for example in a control unit. Exemplary embodiments of the approach presented here are shown in the drawings and explained in more detail in the following description. It shows:
  • FIG. 1 shows a schematic plan view illustration of an exemplary embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel
  • FIG. 2 shows a schematic side view of an exemplary embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel
  • FIG. 3 shows a schematic top view illustration of an embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel
  • FIG. 4 shows a schematic top view illustration of an embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel; 5 shows a perspective side view of an exemplary embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel;
  • FIG. 6 shows a top view illustration of an embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel in the operating state
  • FIG. 7 shows a top view illustration of an embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel in the operating state
  • FIG. 8 shows a plan view illustration of an embodiment of a microfluidic device with a valve pre-channel in the operating state
  • FIG. 9 shows a schematic top view illustration of an embodiment of a microfluidic device
  • 10 shows a flow chart of a method for operating a microfluidic device according to an embodiment
  • FIG. 11 shows a flow chart of a method for operating a microfluidic device according to an embodiment
  • FIG. 12 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of an analysis device for accommodating a microfluidic device.
  • Figure 1 shows a schematic plan view of an embodiment of a microfluidic device 100 with a valve pre-channel 105.
  • the device 100 shown here is characterized by a supply channel 110 for conducting liquid 112 and a first discharge channel 115 for further conducting liquid 112, with the supply channel 110 , the first discharge channel 115 and the valve pre-channel 105 are fluidically connected to one another by a channel interface 117 .
  • the valve pre-duct 105 is arranged at right angles to the supply duct 110 and the first discharge duct 115 merely as an example.
  • the device 100 comprises a second discharge channel 120, which in this exemplary embodiment can be separated from the valve pre-channel 105 via a membrane-based microfluidic valve 125, which is merely an example.
  • the capacitive capillary valve pre-channel 105 is arranged between the valve 125 and the transition point between the supply channel 110 and the first discharge channel 115 .
  • the microfluidic channels such as the valve pre-channel 105, the feed channel 110 and the first and second discharge channel 115, 120 in this exemplary embodiment have a cross section of 600 ⁇ 400 ⁇ m 2 purely as an example. In another embodiment, the channels can have a cross section of 100 ⁇ 100 ⁇ m 2 to 3 ⁇ 3 mm 2 , preferably 300 ⁇ 300 ⁇ m 2 to 1 ⁇ 1 mm 2 .
  • the capillary length is defined by the square root of the quotient of the surface energy and the product of the density and the acceleration due to gravity.
  • the ratio of a maximum width of the valve pre-channel 105 and the capillary length of the liquid 112 is:
  • a liquid 112 such as an aqueous solution with an added detergent or an increase in temperature can result in a reduction in the surface tension of the liquid and thus a reduction in the capillary length.
  • the valve pre-channel 105 in this exemplary embodiment is formed with a length of 4 mm and a volume of 1 pl, for example only.
  • the valve pre-channel can have a length of 0.5 mm to 10 mm, preferably 1 mm to 5 mm, and a volume of 100 nl to 5 pl, preferably 500 nl to 2.5 ml.
  • the valve 125 is designed with an effective displacement volume of 125 nl, for example only.
  • the valve 125 can have a displacement volume of 80 nl to 1 ml, preferably 100 nl to 300 nl.
  • the device 100 is shown ready for operation and the valve pre-channel 105 includes a gas volume 130, which can also be referred to as a gaseous medium.
  • the gas volume 130 in this exemplary embodiment is air, which acts as a volumetric capacity with regard to pressure fluctuations.
  • a liquid 112 is routed into the supply channel 110 and the first discharge channel 115 , the liquid 112 partially penetrating into the valve pre-channel 105 adjoining the channel interface 117 .
  • the liquid 112 is an aqueous solution for transporting sample material.
  • aqueous solutions for example buffer solutions, for example with components of a sample substance, mineral oils, silicone oils or fluorinated hydrocarbons can be processed in the device.
  • the liquid 112 in this exemplary embodiment has a capillary phase interface 135 with the gas volume 130 .
  • the membrane-based microfluidic valve 125 is closed. This means that in this exemplary embodiment the membrane of the microfluidic valve 125 is pressed onto a valve bridge by pneumatically applied pressure in order to achieve a seal.
  • the switching of the microfluidic valve 125 is thus implemented by a pressure-based deflection of an elastic membrane into a valve recess 140, the pressure being able to be applied to the membrane via a pneumatic control channel 145, for example only.
  • the gas volume 130 fills out a section of the valve pre-channel 105 adjoining the valve 125 .
  • the gas volume 130 completely fills the valve pre-channel 105 at least in sections, ie over the entire cross section of the valve pre-channel 105 . In this way, the valve 125 is reliably shielded from the liquid 112. Only when the valve 125 is opened can the gas volume 130 escape via the valve 125, so that the liquid 112 can penetrate as far as the valve 125 and pass through the valve 125 until the valve 125 is closed again.
  • FIG 2 shows a schematic side view of an exemplary embodiment of a microfluidic device 100 with a valve pre-channel 105.
  • the device 100 shown here and the valve pre-channel 105 correspond to or are similar to that in FIG previous figure described device and the valve pre-channel described.
  • the device 100 is constructed from a total of four polymeric layers.
  • Two layers 201 and 203 are, by way of example only, two rigid injection molded polymer parts containing fluidic and pneumatic microchannels.
  • the layer arranged in between is realized by an elastic membrane 202, to which pressure can be applied locally by means of pneumatic control channels in order to deflect it into recesses and thus generate and/or control liquid transport within the device 100.
  • a controlled deflection of the layer designed as a membrane 202 into the valve recess 140 can be achieved by the pneumatic control channel 145 arranged on the valve 125 .
  • the fourth layer 204 is implemented as a polymer film, merely by way of example, which serves to seal the microchannels present in the layer 203 .
  • the individual layers 201, 203, 204 and the membrane 202 are alternately optically transparent and absorbent in order to enable simple and cost-effective joining of the layers by means of laser transmission welding.
  • valve 125 The shape of the valve 125 shown in FIG. 2 is only chosen as an example.
  • the valve 125 can also be implemented in another form suitable for microfluidics.
  • FIG. 3 and 4 each show a schematic plan view of an embodiment of a microfluidic device 100 with a valve pre-channel 105.
  • the device 100 shown here and the valve pre-channel 105 correspond to or are similar to the device described in the previous figures and the valve pre-channel described.
  • Figure 3 shows a section of a plan view with a flow direction 300 drawn in
  • Figure 4 shows a section of a plan view that is larger than Figure 3 with a liquid path 400 drawn in.
  • FIG. 3 by means of the arrows drawn in, which indicate the direction of flow 300 , a liquid as described in the preceding FIG.
  • the valve pre-duct 105 is arranged in a straight line extension of the supply duct 110, so that the supply duct 110, the first discharge duct 115 and the valve pre-duct 105 in this exemplary embodiment form a T-shaped, right-angled form connection.
  • a membrane-based microfluidic valve 125 which is merely an example, and which separates the valve pre-channel 105 from the second discharge channel 120 lying behind it.
  • the positions of the first discharge channel 110 and the valve pre-channel 105 are swapped in this exemplary embodiment.
  • the liquid flow is deflected by 90°, as is symbolized by the arrows drawn in FIG.
  • the liquid flow is deflected in particular by an interaction of the liquid with the gas volume enclosed in the valve pre-channel 105 .
  • a larger section of the liquid path 400 used is marked in FIG. 4 by an arrow.
  • FIG. 5 shows a perspective side view of an exemplary embodiment of a microfluidic device 100 with a valve pre-channel 105.
  • the device 100 shown here and the valve pre-channel 105 correspond to or are similar to the device and the valve pre-channel described in the preceding figures.
  • the three-dimensional design of the microfluidic valves and the implementation of the fluidic and pneumatic microchannels on two different levels are illustrated in the perspective view in the figure shown here.
  • FIG. 6, 7 and 8 each show a plan view of an embodiment of a microfluidic device 100 with a valve pre-channel 105 in the operating state.
  • the device 100 shown here and the valve pre-channel 105 correspond to or are similar to the device described in the previous figures and the valve pre-channel described.
  • the three figures each correspond to the excerpt shown in the preceding FIG. 4 of a realization of the exemplary embodiment in the form of a polymer multilayer structure.
  • FIG. 6, FIG. 7 and FIG. 8 show the course of a liquid 600 at three different points in time during a pumping process.
  • the liquid 600 is mixed with a fluorescent dye in order to make it more visible or imageable.
  • the scaling bar 605 in FIG. 6 corresponds to a length of 5 mm, merely by way of example.
  • the three figures represent a sequential sequence, with FIG. 6 corresponding to a point in time t1, FIG. 7 to a point in time t2 and FIG. 8 to a point in time t3, with t3>t2>t1.
  • the three figures also show how the stained liquid 600 is pumped through the microfluidic network along the path drawn in FIG. This can be seen in the three figures from the fact that in FIG. 6 initially only about one third of the path shown is wetted with liquid 600, in FIG. 7 about two thirds and in FIG. 8 finally the entire path is wetted with the colored liquid 600.
  • the pumping process can be carried out by means of a pump chamber of the device 100, into which liquid can be sucked in several times via an inlet valve and then ejected via an outlet valve, so that the path of the microfluidic network shown can be wetted step by step with the liquid 600.
  • a pump chamber of the device 100 into which liquid can be sucked in several times via an inlet valve and then ejected via an outlet valve, so that the path of the microfluidic network shown can be wetted step by step with the liquid 600.
  • the pumping process there is an increase in the hydraulic pressure in the microfluidic system, particularly when the liquid is ejected.
  • the liquid moves along the switched path through the microfluidic system. Due to the increase in pressure in the microfluidic system associated with the ejection process of the pump chamber, the present valve pre-channel 105 is used in an advantageous manner. This is illustrated in FIG. 6, FIG. 7 and FIG.
  • valve 125 inside is the valve 125, the valve pre-channel 105 and the channel interface 117 are shown during the pumping process.
  • valve pre-channel 105 is initially filled with a gas volume 130, which is air by way of example only, and the interface to the liquid 600 is arranged directly at the channel interface 117 adjoining the valve pre-channel 105, which is referred to as a T- intersection is formed.
  • FIG. 7 shows an illustration during a surge.
  • the pressure in the microfluidic system that is to say in particular the pressure which is transmitted by the inflowing liquid 600, is increased compared to the situation illustrated in FIG. Consequently, liquid 600 is partially located in the valve pre-channel 105 .
  • the gas volume 130 present in the valve pre-channel 105 is compressed, with a back pressure building up.
  • valve pre-channel 105 prevents the entering liquid 600 from penetrating to the microfluidic valve 125 behind the valve pre-channel 105. Accordingly, a possible sealing infiltration of the membrane-based valve 125, which is merely an example, is prevented.
  • the liquid 600 After the pumping impact shown in FIG. 7, the liquid 600 has moved further along the open path through the microfluidic network and the existing hydraulic pressure drops again. This state is shown in FIG. Due to the drop in pressure exerted by the inflowing liquid 600, the capacitive effect of the air-filled volume of the valve pre-channel 105 unfolds Liquid 600 that previously entered valve pre-channel 105 has been completely pressed out of it again. This is made possible in particular by the surface tension of the incoming liquid 600 and the associated capillary stabilization of the geometry of the phase interface. In this exemplary embodiment, the surface quality of the valve pre-channel 105 is also designed to be hydrophobic, just by way of example, so that no liquid film caused by capillary forces remains in the valve pre-channel 105 .
  • valve pre-channel 105 can be used for a large number of pumping processes without it becoming one undesired infiltration of the seal of the valve 125 located behind it.
  • valve pre-channel can also be designed to be weakly hydrophilic.
  • FIG. 9 shows a schematic plan view illustration of an embodiment of a microfluidic device 100.
  • the device 100 shown here corresponds or is similar to the device described in the preceding figures.
  • the device 100 comprises a microfluidic network 900 made up of various microfluidic channels, chambers and valves.
  • the network 900 has four functional units 901, 902, 903, 904, which are represented by dashed lines.
  • the 904 can be used, merely by way of example, when carrying out a microfluidic test sequence within the microfluidic network 900, in particular successively, that is to say one after the other, with different liquid solutions being able to be used in the individual steps of the microfluidic test sequence.
  • the liquid can be pre-stored in a storage chamber 905 , merely by way of example, and can be introduced into the network by applying an overpressure to the storage chamber 905 .
  • the functional units 901, 902, 903, 904 can be separated from one another by microfluidic valves.
  • a first functional unit 901 can be separated from a second functional unit 902 by a valve 125 arranged on a valve pre-channel 105 .
  • the further functional unit 902 comprises a further valve pre-channel 910 which is fluidically connected to a further supply channel 920 and a further first discharge channel 925 via a further channel interface 915, merely by way of example.
  • the additional valve pre-channel 910 is arranged between a further valve 930 and the further channel interface 915 , with the further valve 930 being designed in this exemplary embodiment to separate the second functional unit 902 from a third functional unit 903 .
  • the further valve pre-channel 910 is designed in the same way as the valve pre-channel 105, purely by way of example, in order to include a gas volume for shielding the further valve 930 from the liquid when the device 100 is in the operational state.
  • all functional units are 901, 902, 903, 904 of the device 100 can be separated from one another.
  • the device 100 in this exemplary embodiment is formed with an overall lateral dimension of 186 ⁇ 78 mm 2 .
  • the device can have an overall dimension of 75 ⁇ 25 mm 2 to 300 ⁇ 200 mm 2 , preferably 100 ⁇ 50 mm 2 to 200 ⁇ 100 mm 2 .
  • a pressure difference (positive pressure or negative pressure) which can be applied to generate the microfluidic flow by means of a pump chamber, for example, is 700 mbar in this exemplary embodiment.
  • a pressure difference of 100 mbar to 2000 mbar, preferably 400 mbar to 1500 mbar can be applied to the device.
  • the microfluidic device 100 in this embodiment is fabricated primarily from polymers such as polycarbonate (PC) and thermoplastic polyurethane (TPU) using mass production techniques such as injection molding, stamping, and laser transmission welding.
  • PC polycarbonate
  • TPU thermoplastic polyurethane
  • the device using polystyrene (PS), styrene-acrylonitrile copolymer (SAN), polypropylene (PP), polyethylene (PE), cycloolefin copolymer (COP, COC), polymethyl methacrylate (PMMA), polydimethylsiloxane (PDMS ) or a thermoplastic elastomer (TPE) such as styrene block copolymer (TPS).
  • PS polystyrene
  • SAN polypropylene
  • PE polyethylene
  • COP, COC cycloolefin copolymer
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • TPE thermoplastic elastomer
  • TPS thermoplastic elastomer
  • FIG. 10 shows a flow chart of a method 1000 for operating a microfluidic device according to an embodiment.
  • the device that can be operated with this method corresponds to or is similar to the device described in the previous figures.
  • the method 1000 comprises a step 1005 of closing the valve of the device and a step 1010 of introducing a liquid into the feed channel, the liquid being kept away from the valve due to the gas volume.
  • the device can be designed without valve pre-channels.
  • incomplete displacement of the liquid can occur in the valve area and thus a liquid film can remain in partial areas of the microfluidic valve, which causes the seal to infiltrate.
  • a seal infiltration can also be caused by wetting of the surfaces induced by capillary forces.
  • valve pre-channels in the event that the hydraulic pressure exerted by the fluids on the valve exceeds the pneumatic pressure which presses the valve membrane onto the valve land, particularly for a short period, this can lead to seal infiltration and the presence of leakage current come from liquid. If, in an embodiment without valve pre-channels, for example, the inertial forces, i.e. in particular the momentum transfer exerted on the valve membrane by the heavy mass of the liquids, exceed the counterforce, which is exerted by the membrane on the liquids due to the pneumatic pressure applied to the membrane, in particular for a short time , seal infiltration can occur.
  • infiltration of the seals of microfluidic valves can be avoided due to the valve pre-channels, which has an advantageous effect on the performance and reliability of the microfluidic system.
  • FIG. 11 shows a flowchart of a method 1000 for operating a microfluidic device according to an embodiment.
  • the method 1000 shown here corresponds to or is similar to the method described in the preceding FIG. 10, with the difference that the exemplary embodiment shown here has additional steps.
  • step 1005 of closing an overpressure is applied to a membrane of the valve in order to close the valve.
  • step 1010 of introduction an overpressure is applied to a storage chamber storing the liquid, merely by way of example, in order to introduce the liquid into the feed channel.
  • step 1010 of introduction is followed by step 1100 of removing the liquid via the first removal channel.
  • a gas volume is present in the valve pre-channel, the capacitive effect of which prevents wetting of the microfluidic valve located behind it.
  • the gas volume is compressed in step 1010 of introduction and in step 1100 of removal expands.
  • steps 1010, 1100 of introducing and removing are carried out alternately, ie repeatedly, in order to transport a larger volume of liquid through the microfluidic network and/or to pump different liquid solutions through the microfluidic network.
  • Step 1100 of discharging the method 1000 includes a step 1105 of opening the valve, merely by way of example.
  • FIG. 12 shows a schematic representation of an embodiment of an analysis device 1200 for receiving a microfluidic device. That
  • Analysis device 1200 is designed, merely by way of example, to accommodate a microfluidic device, as described in previous FIGS. 1 to 9, by means of an input opening 1205, in order to carry out analysis processes within the device.
  • the analysis device 1200 in this exemplary embodiment comprises a control unit 1210 which is designed to control the steps of the method described in the previous FIGS. 10 and 11 in relation to the device.

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Abstract

Eine mikrofluidische Vorrichtung (100) weist einen Zuführkanal (110) zum Führen einer Flüssigkeit (112) auf, wobei der Zuführkanal (110) in eine Kanalschnittstelle (117) mündet. Zudem umfasst die Vorrichtung (100) einen ersten Abführkanal (115) zum weiteren Führen der Flüssigkeit (112), wobei der Abführkanal über die Kanalschnittstelle (117) fluidisch mit dem Zuführkanal (110) verbunden ist, einen Ventilvorkanal (105), zum weiteren Führen der Flüssigkeit (112), wobei der Abführkanal über die Kanalschnittstelle (117) fluidisch mit dem Zuführkanal (110) verbunden ist, und ein Ventil (125), das zwischen dem Ventilvorkanal (105) und einem zweiten Abführkanal (120) angeordnet ist. Der Ventilvorkanal (105) umfasst im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung (100) ein Gasvolumen (130) zum Abschirmen des Ventils (125) gegenüber der Flüssigkeit (112).

Description

Beschreibung
Titel
Mikrofluidische Vorrichtung und Verfahren zum Betreiben einer mikrofluidischen
Vorrichtung
Stand der Technik
Die Erfindung geht von einer mikrofluidischen Vorrichtung und einem Verfahren zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung nach Gattung der unabhängigen Ansprüche aus.
Mikrofluidische Analysesysteme, sogenannte Lab-on-Chips, kurz LoCs, erlauben ein automatisiertes, zuverlässiges, schnelles, kompaktes und kostengünstiges Prozessieren von Patientenproben für die medizinische Diagnostik. Durch die Kombination einer Vielzahl von Operationen für die kontrollierte Manipulation von Fluiden können komplexe molekulardiagnostische Testabläufe auf einer Lab-on- Chip- Kartusche durchgeführt werden.
Offenbarung der Erfindung
Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine mikrofluidische Vorrichtung und ein Verfahren zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Durch die in den abhängigen Ansprüchen aufgeführten Maßnahmen sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der im unabhängigen Anspruch angegebenen Vorrichtung möglich.
Die hier vorgestellte mikrofluidische Vorrichtung ist vorteilhafterweise geeignet ausgestaltet, um eine Dichtungsunterwanderung von mikrofluidischen Ventilen zu verhindern. Zudem können herstellungstechnisch bedingte oder bei dem vorgesehenen Einsatz der Vorrichtung auftretende Toleranzen ermöglicht werden, ohne dass sich diese in kritischer Weise auf die mikrofluidische Funktionalität der Vorrichtung auswirken. In besonders vorteilhafter Weise ist ein mikrofluidischer Transport von in Flüssigkeit gelöstem Probenmaterial in der mikrofluidischen Vorrichtung möglich, wobei die Ausbildung eines Flüssigkeitsfilms im Bereich der Dichtfläche eines mikrofluidischen Ventils unterbunden werden kann. Die hier vorgestellte Vorrichtung ist daher in besonders vorteilhafter Weise einsetzbar, um sequentielle Abläufe, das heißt mikrofluidische Vorgänge, bei denen unterschiedliche Flüssigkeitslösungen durch Bereiche eines mikrofluidischen Netzwerks gepumpt werden, in einem mikrofluidischen System zu ermöglichen, ohne dass es bedingt durch eine Dichtungsunterwanderung an einem mikrofluidischen Ventil zu einem unerwünschten Vermischen von unterschiedlichen Flüssigkeitslösungen oder allgemein in Bezug auf einen vorgegebenen Prozessschritt Verlust eines Volumens einer Flüssigkeitslösung kommt.
Es wird eine mikrofluidische Vorrichtung vorgestellt, wobei die Vorrichtung einen Zuführkanal zum Führen einer Flüssigkeit aufweist, wobei der Zuführkanal in eine Kanalschnittstelle mündet. Zudem umfasst die Vorrichtung einen ersten Abführkanal zum weiteren Führen der Flüssigkeit, wobei der erste Abführkanal über die Kanalschnittstelle fluidisch mit dem Zuführkanal verbunden ist, einen Ventilvorkanal, zum weiteren Führen der Flüssigkeit, wobei der Ventilvorkanal über die Kanalschnittstelle fluidisch mit dem Zuführkanal verbunden ist, und ein Ventil, das zwischen dem Ventilvorkanal und einem zweiten Abführkanal angeordnet ist. Der Ventilvorkanal umfasst im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung ein Gasvolumen zum Abschirmen des Ventils gegenüber der Flüssigkeit. Vorzugsweise umfasst die mikrofluidische Vorrichtung somit eine Flüssigkeit, welche sich insbesondere im Ventilvorkanal befinden kann, wobei sich zwischen der Flüssigkeit und dem Ventil ein Gasvolumen befindet, insbesondere bei einer bestimmungsgemäßen Verwendung der mikrofluidischen Vorrichtung. Unter einem betriebsbereiten Zustand kann somit vorzugsweise verstanden werden, dass sich zumindest ein Teil der Flüssigkeit im Zuführkanal und/oder in der Kanalschnittstelle und/oder im Ventilvorkanal und ein Gasvolumen im Ventilvorkanal befinden. Bei dem Gasvolumen kann es sich um eine Menge eines Gasgemisches, beispielsweise um Luft, oder eines einzelnen Gases, beispielsweise Stickstoff, handeln.
Der Ventilvorkanal weist vorzugsweise in Abhängigkeit von der Kapillarlänge und/oder derOberflächenspannung der eingesetzten Flüssigkeit eine vorgegebene maximale Breite auf, insbesondere eine maximale laterale Ausdehnung einer Querschnittsfläche des Ventilvorkanals, sodass vorteilhafterweise durch die Oberflächenspannung eine Stabilisierung der Geometrie der Phasengrenzfläche zwischen dem Gasvolumen und der Flüssigkeit zumindest in einem an die Kanalschnittstelle angrenzenden Teilbereichs des Ventilvorkanals bewirkt wird. Die maximale Breite kann dabei bevorzugt kleiner oder gleich einem 1,5-fachen der Kapillarlänge sein. Ganz bevorzugt ist die maximale Breite kleiner als die Kapillarlänge der Flüssigkeit.
Bei der mikrofluidischen Vorrichtung kann es sich beispielsweise um eine mikrofluidische Analysekartusche handeln, die zum Analysieren beispielsweise von Patientenproben verwendbar sein kann. Zusätzlich oder alternativ kann die mikrofluidische Vorrichtung beispielsweise für die Durchführung weiterer mikrofluidischer Operationen und Anwendungen, wie zum Beispiel einer Extraktion von Bestandteilen aus einer Probensubstanz oder einer Kultivierung von Zellen in einem mikrofluidischen System, verwendet werden. Hierfür kann die Vorrichtung eine Mehrzahl verschiedener mikrofluidischer Kanäle, Ventile und Kammern aufweisen, die zum Beispiel zum Führen von Flüssigkeit oder zum Durchführen verschiedener Reaktionen ausgebildet sein können. Bei der Kanalschnittstelle kann es sich insbesondere um eine Verbindung von mehreren Kanälen handeln, so dass ein Fluid aus einem dieser Kanäle in einen anderen dieser Kanäle übertreten kann. Vorzugsweise verbindet die Kanalschnittstelle drei Kanäle, in anderen Ausgestaltungen vier oder mehr als vier Kanäle. Bei der Kanalschnittstelle kann es sich um eine Kreuzung mehrere Kanäle handeln, beispielsweise um eine T-förmige Kreuzung dreier Kanäle. Die Kanalschnittstelle kann in besonderen Ausgestaltungen auch ein oder mehrere weitere Ventile zum zeitweisen Blockieren von Fluiden aufweisen. Die Flüssigkeit kann beispielsweise Probenmaterial beziehungsweise eine Probensubstanz aufweisen, welche innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung prozessiert werden kann. Bei dem Probenmaterial kann es sich beispielsweise um eine wässrige Lösung handeln, beispielsweise gewonnen aus einer biologischen Substanz, beispielsweise humanen Ursprungs, wie einer Körperflüssigkeit, eines Abstrichs, eines Sekrets, Sputums, einer Gewebeprobe oder einer Vorrichtung mit angebundenem Probenmaterial. Die Probenflüssigkeit kann zum Beispiel Spezies von medizinischer, klinischer, diagnostischer oder therapeutischer Relevanz wie beispielsweise Bakterien, Viren, Zellen, zirkulierende Tumorzellen, zellfreie DNA, Proteine oder andere Biomarker oder insbesondere Bestandteile aus den genannten Objekten aufweisen. Beispielsweise kann es sich bei der Probenflüssigkeit um einen sogenannten Mastermix oder Bestandteile davon handeln, beispielsweise für die Durchführung wenigstens einer Amplifikationsreaktion, zum Beispiel für einen DNA-Nachweis auf molekularer Ebene wie beispielsweise einer isothermalen Amplifikationsreaktion oder einer Polymerase- Kettenreaktion.
Zum Prozessieren des Probenmaterials kann beispielsweise die in der Vorrichtung eingesetzte Flüssigkeit bei geschlossenem Ventil durch den Zuführkanal geleitet werden. Dabei sollte insbesondere beim Einsatz von membranbasierten Ventilen ein Vordringen der Flüssigkeit zu dem Ventil verhindert werden, um beispielsweise eine Dichtungsunterwanderung im Ventilbereich oder auch eine zum Beispiel mittels Kapillarkräften induzierte Benetzung des Ventils mit der Flüssigkeit zu verhindern. Entsprechend ist vorteilhafterweise in der hier vorgestellten Vorrichtung ein Ventilvorkanal zwischen dem Zuführkanal und dem Ventil angeordnet. Der Ventilvorkanal kann auch als kapazitiver kapillarer Ventilvorkanal (KKVV-Kanal) oder englisch capacitive capillary valve pre-channel (CCVP channel) bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um ein strukturelles funktionelles Element des mikrofluidischen Systems, welches für eine verbesserte Flüssigkeitsführung in dem mikrofluidischen System und insbesondere zur Verhinderung einer möglichen Dichtungsunterwanderung des Ventils eingesetzt werden kann. Die Vorrichtung basiert insbesondere auf den Erkenntnissen, dass an einem Ventil, dessen Membran nicht mit Flüssigkeit in Kontakt getreten ist, keine durch Kapillarkräfte bewirkte Unterwanderung des Ventils auftreten kann und dass kurzzeitige Druckschwankungen in dem System durch die kapazitive Wirkung eines vor einem Ventil in einem Ventilvorkanal eingeschlossenen Gasvolumens kompensiert und dadurch ein Lecken des dahinter befindlichen Ventils verhindert werden kann. Die besonders vorteilhafte Funktionalität der hier vorgestellten Vorrichtung ergibt sich dabei neben der kapazitiven Wirkung eines in dem Ventilvorkanal vorliegenden Gasvolumens auch durch die auf Kapillarkräften beruhende Stabilisierung der Geometrie der vorliegenden Phasengrenzfläche in dem Ventilvorkanal, welche bewirken kann, dass kurzzeitig durch Druckschwankungen in den Ventilvorkanal eingedrungene Flüssigkeit durch den in dem eingeschlossenen Gasvolumen sich aufbauenden Gegendruck wieder vollständig aus dem Ventilvorkanal herausgebracht werden kann.
Gemäß einer Ausführungsform kann das Ventil ausgebildet sein, um den Ventilvorkanal von dem zweiten Abführkanal abzutrennen. Beispielsweise kann das Ventil geschlossen werden und dadurch den zweiten Abführkanal von dem Ventilvorkanal abtrennen, wenn die Flüssigkeit zum Prozessieren von dem Zuführkanal in den ersten Abführkanal geleitet werden soll. Auf diese vorteilhafte Weise können zum Beispiel sowohl das Ventil als auch der Ventilvorkanal als Abtrennelement einer mikrofluidischen funktionellen Einheit fungieren. Als funktionelle Einheit kann in diesem Zusammenhang eine Anordnung von mikrofluidischen Elementen verstanden werden, welche in ihrer Gesamtheit wenigstens eine, im Allgemeinen auch mehrere, Funktionalität beziehungsweise Funktionalitäten bereitstellen, die für die Durchführung eines mikrofluidischen Ablaufs eingesetzt werden können. Beispielsweise kann im Zuge des mikrofluidischen Ablaufs ein sequentieller, sukzessiver Einsatz der funktionellen Einheiten erfolgen. Dabei kann es wünschenswert sein, dass kein Flüssigkeitstransport in einer funktionellen Einheit auftritt bevor diese im Zuge des mikrofluidischen Ablaufs planmäßig zum Einsatz kommt. Andernfalls könnte dies die Funktionalität der funktionellen Einheit in nachteiliger Weise beeinflussen. In diesem Zusammenhang dient ein Ventilvorkanal mit dahinterliegendem Ventil also als ein Zugangskanal, beziehungsweise ein Gate, für einen kontrollierten Austausch von Flüssigkeiten mit einer mikrofluidischen funktionellen Einheit. Durch diese Funktionalität kann vorteilhafterweise eine zuverlässige mikrofluidische Isolation einzelner Bereiche des mikrofluidischen Netzwerks der Vorrichtung bis zu deren Einsatz erfolgen und ein unerwünschtes mikrofluidisches Quersprechen zwischen den verschiedenen Prozessschritten eines mikrofluidischen Ablaufs kann verhindert werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Ventilvorkanal im Wesentlichen rechtwinklig zu dem Zuführkanal und zusätzlich oder alternativ zu dem ersten Abführkanal angeordnet sein. Beispielsweise kann der Ventilvorkanal mit dahinterliegendem Ventil nahezu T-förmig an einen anderen Kanal, wie beispielsweise den Zuführkanal und den ersten Abführkanal, der mikrofluidischen Netzwerks angebunden sein. Durch eine T-förmige Anbindung des Ventilvorkanals an einen Kanal des mikrofluidischen Netzwerks kann einerseits in vorteilhafter Weise ein Pinning einer Phasengrenzfläche vor dem Eindringen von Flüssigkeit in den Ventilvorkanal erzielt werden. Andererseits kann durch eine nahezu rechtwinklige Anbindung eines Ventilvorkanals mit dahinterliegendem Ventil an einen Flüssigkeitszuführkanal das Auftreten von durch die Flüssigkeit auf das Ventil ausgeübten Inertialkräften verhindert werden. Mit anderen Worten kann eine notwendige Richtungsänderung beziehungsweise Ablenkung eines Flüssigkeitsstroms beispielsweise durch eine geeignete Kanalführung erzielt werden, bei der die Wände des Kanals die Inertialkräfte beziehungsweise den Impulsübertrag, welcher bei der Ablenkung eines Flüssigkeitsstroms von der Flüssigkeit übertragen werden kann, aufnehmen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Ventilvorkanal hydrophob und der Zuführkanal und zusätzlich oder alternativ der erste Abführkanal hydrophil ausgebildet sein. Beispielsweise können sowohl der Zuführkanal als auch der erste Abführkanal hydrophil ausgebildet sein. Vorteilhafterweise kann dadurch ein Führen der Flüssigkeit in diesen Kanälen erleichtert und zugleich ein Eindringen der Flüssigkeit in den hydrophob ausgebildeten Ventilvorkanal verhindert werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Vorrichtung als druckbasiertes System ausgebildet sein. Beispielsweise kann das druckbasierte System durch das Anlegen von wenigstens zwei Druckniveaus einen kontrollierten mikrofluidischen Flüssigkeitstransport in der Vorrichtung ermöglichen. Dabei kann die Vorrichtung zum Beispiel auf dem Einsatz einer flexiblen Membran basieren, welche in die Vorrichtung integriert sein kann und welche für die Herstellung des Flüssigkeitstransports in der Kartusche eingesetzt werden kann. Letzteres kann beispielsweise durch ein kontrolliertes druckbasiertes, das heißt pneumatisch gesteuertes, Auslenken der Membran in dafür vorgesehene Ausnehmungen der Vorrichtung geschehen, um so eine gezielte Verdrängung von Flüssigkeiten zu bewirken. Die Integration einer flexiblen Membran in die Vorrichtung vereint gleich mehrere Vorteile: So kann, wie eben genannt, eine gezielte Auslenkung der Membran in dafür vorgesehene definierte Ausnehmungen in der Vorrichtung ausgenutzt werden, um definierte Flüssigkeitsvolumina zu verdrängen und zu prozessieren. Ferner können durch den Einsatz einer flexiblen Membran die Flüssigkeiten während des Prozessierens nahezu komplett in der Vorrichtung eingeschlossen und lediglich Entlüftungsöffnungen erforderlich sein. Dadurch kann vorteilhafterweise eine Kontamination der Umwelt durch die Probe oder umgekehrt verhindert werden. Außerdem können derartige mikrofluidische Lab-on-Chip- Kartuschen kostengünstig aus Polymeren hergestellt werden durch die Verwendung von Serienfertigungsverfahren wie beispielsweise Spritzgießen oder Laserdurchstrahl-Schweißen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Ventil membranbasiert ausgebildet sein. Beispielsweise können insbesondere für die Steuerung des Fluidtransports innerhalb einer druckbasierten mikrofluidischen Vorrichtung membranbasierte Ventile zum Einsatz kommen. Hierbei kann durch das Auslenken der flexiblen Membran auf einen Ventilsteg der Durchfluss durch einen mikrofluidischen Kanal kontrolliert werden. Dazu können geeignete Oberflächeneigenschaften der Materialien wie beispielsweise eine definierte Oberflächenrauigkeit notwendig sein, um eine möglichst gute Abdichtung mittels derartiger membranbasierter mikrofluidischer Ventile zu erzielen. Vorteilhafterweise können membranbasierte Ventile kostengünstig hergestellt und für ein Lenken von Fluiden innerhalb der Vorrichtung eingesetzt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Ventil einen Ansteuerungskanal zum kontrollierten Auslenken einer Membran in eine Ventilausnehmung umfassen. Beispielsweise kann das Schalten des mikrofluidischen Ventils durch ein druckbasiertes Auslenken einer elastischen Membran in die Ventilausnehmung erreicht werden, wobei das Anlegen des Drucks an die Membran über einen pneumatischen Ansteuerungskanal erfolgen kann. Das hat den Vorteil, dass das Ventil präzise ansteuerbar sein kann. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Ventilvorkanal eine Länge von 0,5 mm bis 10 mm und zusätzlich oder alternativ einen Querschnitt von 100 x 100 pm2 bis 3 x 3 mm2 und zusätzlich oder alternativ ein Volumen von 100 nl bis 5 mI aufweisen. Vorteilhafterweise können durch ein solches Größenverhältnis auftretende Kapillarkräfte innerhalb des Ventilvorkanals genutzt werden, um beim Eintreten einer Flüssigkeit in den Ventilvorkanal eine kapillare Stabilisierung der Geometrie der Phasengrenzfläche zu bewirken. Die Breite beziehungsweise eine Abmessung des Querschnitts des Ventilvorkanals ist insbesondere kleiner als die Kapillarlänge der eingesetzten Flüssigkeit. In einer weiteren Ausführungsform beträgt die Breite des Ventilvorkanals 0,1 mal bis 1,5 mal der Kapillarlänge der Flüssigkeit, bevorzugt 0,2 bis 1,0 mal der Kapillarlänge der Flüssigkeit und insbesondere bevorzugt 0,2 bis 0,5 mal der Kapillarlänge der Flüssigkeit, um einerseits eine zuverlässige Stabilisierung der Geometrie der Phasengrenzfläche zwischen Flüssigkeit und Gasvolumen zu erzielen und andererseits eine einfache Fertigbarkeit der Vorrichtung sowie einen geringen fluidischen Widerstand beim Pumpen von Flüssigkeit durch den Ventilvorkanal zu erzielen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Vorrichtung einen weiteren Ventilvorkanal umfassen, der über eine weitere Kanalschnittstelle fluidisch mit einem weiteren Zuführkanal und zusätzlich oder alternativ einem weiteren ersten Abführkanal verbunden sein kann, wobei der weitere Ventilvorkanal zwischen einem weiteren Ventil und der weiteren Kanalschnittstelle angeordnet sein kann und wobei der weitere Ventilvorkanal im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung ein Gasvolumen zum Abschirmen des weiteren Ventils gegenüber der Flüssigkeit umfassen kann. Beispielsweise kann die Vorrichtung eine Mehrzahl an funktionellen Einheiten zum Prozessieren von Probenmaterial umfassen, wobei zum Beispiel jede Einheit durch ein Ventil und einen Ventilvorkanal von einer anderen Einheit abtrennbar sein kann. Entsprechend kann beispielsweise ein weiterer Ventilvorkanal an einer zu dem Ventilvorkanal vergleichbaren Stellen eines mikrofluidischen Netzwerks angeordnet sein. Das hat den Vorteil, dass verschiedene Prozesse mit zum Beispiel unterschiedlichen Flüssigkeiten innerhalb der Vorrichtung beispielsweise sequenziell durchgeführt werden können, wobei eine negative Beeinflussung der Prozesse aufeinander vermieden werden kann. Zudem wird ein Verfahren zum Betreiben einer Variante der zuvor vorgestellten mikrofluidischen Vorrichtung vorgestellt, wobei das Verfahren einen Schritt des Schließens des Ventils und einen Schritt des Einbringens einer Flüssigkeit in den Zuführkanal und vorzugsweise in den Ventilvorkanal umfasst, wobei die Flüssigkeit aufgrund des Gasvolumens von dem Ventil abgehalten wird. Wie oben ausgeführt, verhindert das Gasvolumen vorteilhafterweise, dass die Flüssigkeit mit dem Ventil in Kontakt tritt. Insbesondere wenn sich noch kein Gasvolumen in dem Ventilvorkanal befindet, kann gemäß besonderer Ausgestaltung des Verfahrens vor dem Einbringen der Flüssigkeit das Gasvolumen in den Ventilvorkanal eingebracht werden.
Gemäß einer Ausführungsform kann im Schritt des Schließens ein Druck, insbesondere ein Überdruck an eine Membran des Ventils angelegt werden, um das Ventil zu schließen. Beispielsweise kann das Ventil durch einen Ansteuerungskanal angesteuert werden, wobei das Schließen des Ventils durch ein Anlegen von Überdruck an den Ansteuerungskanal erfolgen kann. Vorteilhafterweise kann dadurch ein kontrolliertes Auslenken der Membran und damit ein kontrolliertes Schließen des Ventils erreicht werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann im Schritt des Einbringens ein Druck, insbesondere ein Überdruck an eine die Flüssigkeit bevorratende Vorratskammer angelegt werden, um die Flüssigkeit in den Zuführkanal einzubringen. Beispielsweise kann die Flüssigkeit in der Vorratskammer gespeichert werden, bis sie zum Beispiel für den Transport von Probenmaterial benötigt wird. Vorteilhafterweise kann die Flüssigkeit somit jederzeit und nach Bedarf in das mikrofluidische Kanalsystem eingeleitet werden. Zusätzlich oder alternativ kann die Flüssigkeit durch das Erzeugen eines Unterdrucks in dem mikrofluidischen Kanalsystem aus der Vorratskammer angesaugt und in das mikrofluidische Kanalsystem eingebracht werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren einen Schritt des Abführens der Flüssigkeit über den ersten Abführkanal aufweisen, wobei im Schritt des Einbringens das Gasvolumen komprimiert und im Schritt des Abführens expandiert werden kann. Beispielsweise kann mittels eines Pumpvorgangs in der mikrofluidischen Vorrichtung der Druck, welcher von der einströmenden Flüssigkeit übertragen werden kann, erhöht werden. Folglich kann es zu einem Eintritt von Flüssigkeit in den Ventilvorkanal kommen. Dabei kann das in dem Ventilvorkanal vorliegende Luftvolumen komprimiert werden, wobei sich ein Gegendruck aufbauen kann. Vorzugsweise bildet sich bei einem Eintritt der Flüssigkeit in den Ventilvorkanal eine Grenzfläche, insbesondere mit einer durch Kapillarkräfte stabilisierten Form, zwischen dem Gasvolumen und der Flüssigkeit in dem Ventilvorkanal aus. Nach kurzer Zeit kann sich die Flüssigkeit entlang des offenen Pfades, das heißt entlang des ersten Abführkanals, weiter durch das mikrofluidische Netzwerk bewegen und der vorliegende hydraulische Druck kann wieder abfallen. Durch den Abfall des Drucks, welcher von der einströmenden Flüssigkeit ausgeübt wird, kann sich nun die kapazitive Wirkung des in dem Gasvolumen des Ventilvorkanals entfalten: Der zuvor vorliegende Gegendruck, welcher von dem Gasvolumen aufgebaut wurde, kann ebenfalls relaxieren, wobei die zuvor in den Ventilvorkanal eingetretene Flüssigkeit wieder vollständig aus diesem herausgedrückt werden kann. Bevorzugt erfolgt dabei eine vorzugsweise vollständige Verdrängung der in den Ventilvorkanal eingedrungenen Flüssigkeit aus dem Ventilvorkanal unterstützt durch die in dem Ventilvorkanal bevorzugt ausgebildete und durch die Kapillarkräfte bevorzugt stabilisierte Grenzfläche zwischen Flüssigkeit und Gasvolumen. Damit kann in besonders vorteilhafter Weise der Ventilvorkanal für eine Vielzahl von derartigen Pumpvorgängen eingesetzt werden, ohne dass es zu einer unerwünschten Dichtungsunterwanderung des dahinter befindlichen Ventils kommt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren einen Schritt des Öffnens des Ventils aufweisen. Beispielsweise kann das Ventil geöffnet werden, wenn zum Beispiel ein Prozess in der mit dem Ventil zuvor abgetrennten Einheit des mikrofluidischen Systems durchgeführt werden soll. Der pneumatische Ansteuerungskanal kann beispielsweise auf der in Bezug auf die Fluidik gegenüberliegenden Seite der Membran angeordnet sein. Daher kann ein Anlegen eines Drucks, insbesondere eines Überdrucks erforderlich sein, um die Ventilmembran auf den Ventilsteg zu drücken und das Ventil zu schließen. Vorteilhafterweise kann dann die Flüssigkeit durch den Ventilvorkanal und den zweiten Abführkanal geleitet werden, um in der zuvor abgetrennten Einheit des mikrofluidischen Systems prozessiert zu werden. Dieses Verfahren kann beispielsweise in Software oder Hardware oder in einer Mischform aus Software und Hardware beispielsweise in einem Steuergerät implementiert sein. Ausführungsbeispiele des hier vorgestellten Ansatzes sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigt:
Fig. 1 eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal;
Fig. 2 eine schematische Seitenansicht eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal;
Fig. 3 eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal;
Fig. 4 eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal; Fig. 5 eine perspektivische Seitenansicht eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal;
Fig. 6 eine Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal im Betriebszustand;
Fig. 7 eine Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal im Betriebszustand;
Fig. 8 eine Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung mit einem Ventilvorkanal im Betriebszustand;
Fig. 9 eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung; Fig. 10 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel;
Fig. 11 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel; und
Fig. 12 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels eines Analysegeräts zum Aufnehmen einer mikrofluidischen Vorrichtung.
In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird.
Figur 1 zeigt eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 mit einem Ventilvorkanal 105. Die hier gezeigte Vorrichtung 100 zeichnet sich durch einen Zuführkanal 110 zum Führen von Flüssigkeit 112 und einen ersten Abführkanal 115 zum weiteren Führen von Flüssigkeit 112 aus, wobei der Zuführkanal 110, der erste Abführkanal 115 und der Ventilvorkanal 105 durch eine Kanalschnittstelle 117 fluidisch miteinander verbunden sind. Lediglich beispielhaft ist dabei der Ventilvorkanal 105 rechtwinklig zu dem Zuführkanal 110 und dem ersten Abführkanal 115 angeordnet. Zudem umfasst die Vorrichtung 100 einen zweiten Abführkanal 120, der in diesem Ausführungsbeispiel über ein lediglich beispielhaft membranbasiertes mikrofluidisches Ventil 125 von dem Ventilvorkanal 105 abtrennbar ist. Anders ausgedrückt ist zwischen dem Ventil 125 und der Übergangsstelle zwischen dem Zuführkanal 110 und dem ersten Abführkanal 115 der kapazitive kapillare Ventilvorkanal 105 angeordnet.
Lediglich beispielhaft weisen die mikrofluidischen Kanäle wie der Ventilvorkanal 105, der Zuführkanal 110 und der erste und zweite Abführkanal 115, 120 in diesem Ausführungsbeispiel einen Querschnitt von 600 x 400 pm2 auf. In einem anderen Ausführungsbeispiel können die Kanäle einen Querschnitt von 100 x 100 pm2 bis 3 x 3 mm2, bevorzugt 300 x 300 pm2 bis 1 x 1 mm2, aufweisen. Dabei handelt es sich bei der Flüssigkeit 112 beispielsweise um Wasser und die Kapillarlänge lkap = Άg/ipg)) beträgt bei 20°C lkap = 2,7 mm bei einer Oberflächenspannung beziehungsweise Oberflächenenergie von g = 0,073 J/m2, einer Dichte von p = 103 kg/m3 und bei einer Erdbeschleunigung von g = 9,81 m/s2. Die Kapillarlänge ist definiert durch die Quadratwurzel des Quotienten aus der Oberflächenenergie und dem Produkt aus der Dichte und der Erdbeschleunigung. Somit beträgt das Verhältnis aus einer maximalen Breite des Ventilvorkanals 105 und der Kapillarlänge der Flüssigkeit 112:
0,6 mm /2,7 mm = 2/9 = 0,22.
Durch den Einsatz einer Flüssigkeit 112 wie einer wässrigen Lösung mit einer hinzugesetzten Detergens oder eine Erhöhung der Temperatur kann eine Herabsenkung der Oberflächenspannung der Flüssigkeit und damit eine Verringerung der Kapillarlänge vorliegen. Um eine zuverlässige Stabilisierung der Phasengrenzfläche in dem Ventilvorkanal 105 zu erzielen, sollte die Kapillarlänge insbesondere größer als die maximale Breite des Ventilvorkanals sein, das heißt Ar/ipg)) > 0,6 mm· Folglich sollte die Oberflächenspannung bei einer Dichte von p = 103 kg/m3 und bei einer Erdbeschleunigung von g = 9,81 m/s2 wenigstens 0,0036 J/m2 betragen, also g > 0,0036 J/m2.
Dabei ist der Ventilvorkanal 105 in diesem Ausführungsbeispiel mit einer Länge von 4 mm und einem Volumen von lediglich beispielhaft 1 pl ausgeformt. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann der Ventilvorkanal eine Länge von 0.5 mm bis 10 mm, bevorzugt 1 mm bis 5 mm, und ein Volumen von 100 nl bis 5 pl, bevorzugt 500 nl bis 2,5 mI, aufweisen. Dabei ist das Ventil 125 in einem Ausführungsbeispiel mit einem effektiven Verdrängungsvolumen von lediglich beispielhaft 125 nl ausgebildet. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann das Ventil 125 ein Verdrängungsvolumen von 80 nl bis 1 mI, bevorzugt 100 nl bis 300 nl, aufweisen.
In der hier gezeigten Figur ist die Vorrichtung 100 betriebsbereit dargestellt und der Ventilvorkanal 105 umfasst ein Gasvolumen 130, das auch als gasförmiges Medium bezeichnet werden kann. Lediglich beispielhaft handelt es sich bei dem Gasvolumen 130 in diesem Ausführungsbeispiel um Luft, die als Volumenkapazität bezüglich Druckschwankungen fungiert. Ferner ist in der hier gezeigten Darstellung eine Flüssigkeit 112 in den Zuführkanal 110 und den ersten Abführkanal 115 geleitet, wobei die Flüssigkeit 112 teilweise in den an die Kanalschnittstelle 117 angrenzenden Ventilvorkanal 105 eingedrungen ist. In diesem Ausführungsbeispiel handelt es sich bei der Flüssigkeit 112 um eine wässrige Lösung zum Transportieren von Probenmaterial. In anderen Ausführungsbeispiel können wässrige Lösungen, beispielsweise Pufferlösungen, beispielsweise mit Bestandteilen einer Probensubstanz, Mineralöle, Silikonöle oder fluorierte Kohlenwasserstoffe in der Vorrichtung prozessiert werden. Dabei weist die Flüssigkeit 112 in diesem Ausführungsbeispiel eine kapillare Phasengrenzfläche 135 zu dem Gasvolumen 130 auf.
Das membranbasierte mikrofluidische Ventil 125 ist geschlossen. Das heißt, dass in diesem Ausführungsbeispiel die Membran des mikrofluidischen Ventils 125 durch einen pneumatisch angelegten Druck auf einen Ventilsteg gedrückt ist, um eine Abdichtung zu erzielen. Das Schalten des mikrofluidischen Ventils 125 ist in diesem Ausführungsbeispiel also durch ein druckbasiertes Auslenken einer elastischen Membran in eine Ventilausnehmung 140 verwirklicht, wobei der Druck lediglich beispielhaft über einen pneumatischen Ansteuerungskanal 145 an die Membran anlegbar ist.
Wenn das Ventil 125 geschlossen ist, und die Flüssigkeit 112 teilweise in den Ventilvorkanal 105 eingedrungen ist, füllt das Gasvolumen 130 einen an das Ventil 125 angrenzenden Abschnitt des Ventilvorkanals 105 aus. Dabei füllt das Gasvolumen 130 den Ventilvorkanal 105 zumindest abschnittsweise vollständig, also über den gesamten Querschnitt des Ventilvorkanals 105, aus. Auf diese Weise wird das Ventil 125 zuverlässig von der Flüssigkeit 112 abgeschirmt. Erst wenn das Ventil 125 geöffnet wird, kann das Gasvolumen 130 über das Ventil 125 entweichen, sodass die Flüssigkeit 112 bis zu dem Ventil 125 Vordringen und das Ventil 125 passieren kann, bis das Ventil 125 wieder geschlossen wird.
Fig. 2 zeigt eine schematische Seitenansicht eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 mit einem Ventilvorkanal 105. Die hier gezeigte Vorrichtung 100 und der Ventilvorkanal 105 entsprechen oder ähneln der in der vorangegangenen Figur beschriebenen Vorrichtung und dem beschriebenen Ventilvorkanal. In diesem Ausführungsbeispiel ist die Vorrichtung 100 aus insgesamt vier polymeren Schichten aufgebaut. Bei zwei Schichten 201 und 203 handelt es sich lediglich beispielhaft um zwei rigide spritzgegossene Polymerteile, welche fluidische und pneumatische Mikrokanäle enthalten. Die dazwischen angeordnete Schicht ist realisiert durch eine elastische Membran 202, an welche mittels pneumatischer Ansteuerungskanäle lokal ein Druck applizierbar ist, um diese in Ausnehmungen auszulenken und so einen Flüssigkeitstransport innerhalb der Vorrichtung 100 zu erzeugen und/oder zu steuern. Entsprechend ist in diesem Ausführungsbeispiel durch den an dem Ventil 125 angeordneten pneumatischen Ansteuerungskanal 145 ein kontrolliertes Auslenken der als Membran 202 ausgebildeten Schicht in die Ventilausnehmung 140 erzielbar. Die vierte Schicht 204 ist lediglich beispielhaft als eine Polymerfolie umgesetzt, welche zur Abdichtung der in der Schicht 203 vorhandenen Mikrokanäle dient. In einer vorteilhaften Ausführungsform sind die einzelnen Schichten 201, 203, 204 und die Membran 202 abwechselnd optisch transparent und absorbierend beschaffen, um so ein einfaches und kostengünstiges Verfügen der Schichten mittels Laserdurchstrahl-Schweißens zu ermöglichen.
Die in Fig. 2 gezeigte Ausformung des Ventils 125 ist lediglich beispielhaft gewählt. Das Ventil 125 kann auch in einer anderen für die Mikrofluidik geeigneten Form realisiert sein.
Fig. 3 und Fig. 4 zeigen jeweils eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 mit einem Ventilvorkanal 105. Die hier gezeigte Vorrichtung 100 und der Ventilvorkanal 105 entsprechen oder ähneln der in den vorangegangenen Figuren beschriebenen Vorrichtung und dem beschriebenen Ventilvorkanal. Im Einzelnen zeigt Figur 3 einen Ausschnitt aus einer Draufsichtdarstellung mit eingezeichneter Flussrichtung 300 und Figur 4 zeigt einen im Vergleich zu Figur 3 größeren Ausschnitt aus einer Draufsichtdarstellung mit einem eingezeichneten Flüssigkeitspfad 400. Wie in Figur 3 anhand der eingezeichneten Pfeile, welche die Flussrichtung 300 anzeigen, dargestellt, ist eine Flüssigkeit, wie sie in der vorangegangenen Figur 1 beschrieben wurde, über einen Zuführkanal 110 einleitbar und über einen ersten Abführkanal 115 ableitbar. An der Kanalschnittstelle 117, beziehungsweise dem Kreuzungspunkt von Zuführkanal 110 und erstem Abführkanal 115, ist in geradliniger Verlängerung des Zuführkanals 110 der Ventilvorkanal 105 angeordnet, sodass der Zuführkanal 110, der erste Abführkanal 115 und der Ventilvorkanal 105 in diesem Ausführungsbeispiel eine T-förmige, rechtwinklige Verbindung bilden. An einem der Kanalschnittstelle 117 gegenüberliegenden Ende des Ventilvorkanals 105 ist ein lediglich beispielhaft membranbasiertes mikrofluidisches Ventil 125 angeordnet, welches den Ventilvorkanal 105 von dem dahinterliegenden zweiten Abführkanal 120 abtrennt. Im Unterschied zu dem in der vorangegangenen Figur 1 vorgestellten Ausführungsbeispiel sind in diesem Ausführungsbeispiel also die Positionen von erstem Abführkanal 110 und Ventilvorkanal 105 getauscht. Infolgedessen erfolgt an der T- Kreuzung aus Zuführkanal 110, Ventilvorkanal 105 und erstem Abführkanal 115 eine Ablenkung des Flüssigkeitsstroms um 90° Grad, wie durch die in Figur 3 eingezeichneten Pfeile symbolisiert ist. Entsprechend erfolgt die Ablenkung des Flüssigkeitsstroms insbesondere durch eine Wechselwirkung der Flüssigkeit mit dem in dem Ventilvorkanal 105 eingeschlossenen Gasvolumen. Ein größerer Ausschnitt des eingesetzten Flüssigkeitspfads 400 ist in Figur 4 anhand eines Pfeils markiert.
Fig. 5 zeigt eine perspektivische Seitenansicht eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 mit einem Ventilvorkanal 105. Die hier gezeigte Vorrichtung 100 und der Ventilvorkanal 105 entsprechen oder ähneln der in den vorangegangenen Figuren beschriebenen Vorrichtung und dem beschriebenen Ventilvorkanal. Dabei sind in der perspektivischen Ansicht in der hier gezeigten Figur die dreidimensionale Ausgestaltung der mikrofluidischen Ventile und die Umsetzung derfluidischen und pneumatischen Mikrokanäle auf zwei unterschiedlichen Ebenen verdeutlicht.
Fig. 6, Fig. 7 und Fig. 8 zeigen jeweils eine Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 mit einem Ventilvorkanal 105 im Betriebszustand. Die hier gezeigte Vorrichtung 100 und der Ventilvorkanal 105 entsprechen oder ähneln der in den vorangegangenen Figuren beschriebenen Vorrichtung und dem beschriebenen Ventilvorkanal. Dabei entsprechen die drei Figuren jeweils dem in der vorangegangen Figur 4 gezeigten Ausschnitt einer Realisierung des Ausführungsbeispiels in Form eines polymeren Mehrschichtaufbaus.
Die verschiedenen Darstellungen in Figur 6, Figur 7 und Figur 8 zeigen den Verlauf einer Flüssigkeit 600 zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten während eines Pumpvorgangs. Für einen besseren Kontrast ist die Flüssigkeit 600 mit einem Fluoreszenzfarbstoff versetzt, um diese so besser sichtbar beziehungsweise abbildbar zu machen. Der Skalierungsbalken 605 in Figur 6 entspricht lediglich beispielhaft einer Länge von 5 mm. Die drei Figuren stellen einen sequenziellen Ablauf dar, wobei Figur 6 einem Zeitpunkt tl, Figur 7 einem Zeitpunkt t2 und Figur 8 einem Zeitpunkt t3 entspricht, wobei t3 > t2 > tl ist. In den drei Abbildungen ist zu dargestellt, wie die angefärbte Flüssigkeit 600 entlang des in Figur 4 eingezeichneten Pfades durch das mikrofluidische Netzwerk gepumpt wird. Dies ist in den drei Figuren daran erkennbar, dass in Figur 6 zunächst nur etwa ein Drittel des gezeigten Pfades mit Flüssigkeit 600 benetzt, in Figur 7 etwa zwei Drittel und in Figur 8 schließlich der gesamte Pfad mit der angefärbten Flüssigkeit 600 benetzt ist.
Der Pumpvorgang ist in diesem Ausführungsbeispiel mittels einer Pumpkammer der Vorrichtung 100 durchführbar, in die mehrfach über ein Einlassventil Flüssigkeit einsaugbar und dann über ein Auslassventil ausstoßbar ist, sodass der gezeigte Pfad des mikrofluidischen Netzwerkes schrittweise mit der Flüssigkeit 600 benetzbar ist. Bei diesem Pumpvorgang kommt es insbesondere beim Ausstößen der Flüssigkeit zu einem Anstieg des hydraulischen Drucks in dem mikrofluidischen System. Zeitgleich bewegt sich die Flüssigkeit entlang des geschalteten Pfades durch das mikrofluidische System. Durch den mit dem Ausstoßvorgang der Pumpkammer assoziierten Druckanstieg in dem mikrofluidischen System kommt der vorliegende Ventilvorkanal 105 in vorteilhafter Weise zum Einsatz. Dies ist in Figur 6, Figur 7 und Figur 8 jeweils anhand vergrößerter Ausschnitte aus den drei Abbildungen verdeutlicht, welche jeweils den in Figur 6 durch den rechteckigen Kasten mit gestrichelter Linie markierten Bereich der Vorrichtung 100 in vergrößerter Weise zeigen. Darin ist das Ventil 125, der Ventilvorkanal 105 und die Kanalschnittstelle 117 während des Pumpvorgangs dargestellt.
In Figur 6 ist der Ventilvorkanal 105 zunächst mit einem Gasvolumen 130 gefüllt, bei dem es sich lediglich beispielhaft um Luft handelt, und die Grenzfläche zu der Flüssigkeit 600 ist direkt an der an den Ventilvorkanal 105 angrenzenden Kanalschnittstelle 117 angeordnet, die lediglich beispielhaft als T- Kreuzung ausgeformt ist. Figur 7 zeigt eine Darstellung während eines Pumpstoßes. Der Druck in dem mikrofluidischen System, das heißt insbesondere der Druck, welcher von der einströmenden Flüssigkeit 600 übertragen wird, ist im Vergleich zu der in Figur 6 dargestellten Situation erhöht. Folglich ist Flüssigkeit 600 teilweise in dem Ventilvorkanal 105 angeordnet. Dabei ist das in dem Ventilvorkanal 105 vorliegende Gasvolumen 130 komprimiert, wobei sich ein Gegendruck aufbaut. Der Gegendruck und die kapazitive Wirkung des Ventilvorkanals 105 verhindern ein Vordringen der eintretenden Flüssigkeit 600 bis zu dem mikrofluidischen Ventil 125 hinter dem Ventilvorkanal 105. Entsprechend ist eine mögliche Dichtungsunterwanderung des lediglich beispielhaft membranbasierten Ventils 125 unterbunden.
Nach dem in Figur 7 dargestellten Pumpstoß hat sich die Flüssigkeit 600 entlang des offenen Pfades weiter durch das mikrofluidische Netzwerk bewegt und der vorliegende hydraulische Druck fällt wieder ab. Dieser Zustand ist in Figur 8 dargestellt. Durch den Abfall des Drucks, welcher von der einströmenden Flüssigkeit 600 ausgeübt wird, entfaltet sich die kapazitive Wirkung des mit Luft gefüllten Volumens des Ventilvorkanals 105. Der zuvor vorliegende Gegendruck, welcher von der Luft in dem Ventilvorkanal 105 aufgebaut wurde, ist relaxiert, wobei die zuvor in den Ventilvorkanal 105 eingetretene Flüssigkeit 600 wieder vollständig aus diesem herausgedrückt ist. Dies ist insbesondere ermöglicht durch die Oberflächenspannung der eintretenden Flüssigkeit 600 und die damit verbundene kapillare Stabilisierung der Geometrie der Phasengrenzfläche. In diesem Ausführungsbeispiel ist zudem die Oberflächenbeschaffenheit des Ventilvorkanals 105 lediglich beispielhaft hydrophob ausgebildet, sodass kein durch Kapillarkräfte verursachter Flüssigkeitsfilm in dem Ventilvorkanal 105 zurückbleibt. Damit ist in besonders vorteilhafter Weise der Ventilvorkanal 105 für eine Vielzahl von Pumpvorgängen einsetzbar, ohne dass es zu einer unerwünschten Dichtungsunterwanderung des dahinter befindlichen Ventils 125 kommt. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann der Ventilvorkanal auch schwach hydrophil ausgebildet sein.
Fig. 9 zeigt eine schematische Draufsichtdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer mikrofluidischen Vorrichtung 100. Die hier dargestellte Vorrichtung 100 entspricht oder ähnelt der in den vorangegangenen Figuren beschriebenen Vorrichtung. Die Vorrichtung 100 umfasst in diesem Ausführungsbeispiel ein mikrofluidisches Netzwerk 900 aus verschiedenen mikrofluidischen Kanälen, Kammern und Ventilen. Das Netzwerk 900 weist in diesem Ausführungsbeispiel vier funktionelle Einheiten 901, 902, 903, 904 auf, die durch gestrichelte Linien markiert dargestellt sind. Die einzelnen funktionellen Einheiten 901, 902, 903,
904 sind lediglich beispielhaft bei der Durchführung eines mikrofluidischen Testablaufs innerhalb des mikrofluidischen Netzwerks 900 insbesondere sukzessive, das heißt nacheinander, einsetzbar, wobei in den einzelnen Schritten des mikrofluidischen Testablaufs unterschiedliche Flüssigkeitslösungen nutzbar sind. Die Flüssigkeit ist lediglich beispielhaft in einer Vorratskammer 905 vorlagerbar und durch Anlegen eines Überdrucks an die Vorratskammer 905 in das Netzwerk einbringbar ist. Um ein unerwünschtes Vermischen unterschiedlicher Flüssigkeitslösungen zu verhindern, sind die funktionellen Einheiten 901, 902, 903, 904 durch mikrofluidische Ventile, voneinander abtrennbar. So ist eine erste funktionelle Einheit 901 beispielhaft durch ein an einem Ventilvorkanal 105 angeordneten Ventil 125 von einer zweiten funktionellen Einheit 902 abtrennbar. Die weitere funktionelle Einheit 902 umfasst in diesem Ausführungsbeispiel einen weiteren Ventilvorkanal 910, der lediglich beispielhaft über eine weitere Kanalschnittstelle 915 fluidisch mit einem weiteren Zuführkanal 920 und einem weiteren ersten Abführkanal 925 verbunden ist.
Dabei ist der weitere Ventilvorkanal 910 zwischen einem weiteren Ventil 930 und der weiteren Kanalschnittstelle 915 angeordnet, wobei das weitere Ventil 930 in diesem Ausführungsbeispiel ausgebildet ist, um die zweite funktionelle Einheit 902 von einer dritten funktionellen Einheit 903 abzutrennen. Lediglich beispielhaft ist der weitere Ventilvorkanal 910 gleich dem Ventilvorkanal 105 ausgebildet, um im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung 100 ein Gasvolumen zum Abschirmen des weiteren Ventils 930 gegenüber der Flüssigkeit zu umfassen. In diesem Ausführungsbeispiel ist alle funktionellen Einheiten 901, 902, 903, 904 der Vorrichtung 100 voneinander abtrennbar ausgebildet. Lediglich beispielhaft ist die Vorrichtung 100 in diesem Ausführungsbeispiel mit einer lateralen Gesamtabmessung von 186 x 78 mm2 ausgeformt. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Vorrichtung eine Gesamtabmessung von 75 x 25 mm2 bis 300 x 200 mm2, bevorzugt 100 x 50 mm2 bis 200 x 100 mm2, aufweisen. Dabei beträgt eine Druckdifferenz (Überdruck oder Unterdrück), welche zur Erzeugung des mikrofluidischen Flusses durch beispielhaft Ausdrücken oder Ansaugen mittels einer Pumpkammer anlegbar ist in diesem Ausführungsbeispiel 700 mbar. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann an die Vorrichtung eine Druckdifferenz von 100 mbar bis 2000 mbar, bevorzugt 400 mbar bis 1500 mbar, angelegt werden. Die mikrofluidische Vorrichtung 100 ist in diesem Ausführungsbeispiel vornehmlich aus Polymeren wie Polycarbonat (PC) und thermoplastischem Polyurethan (TPU) unter Verwendung von Serienfertigungsverfahren wie Spritzgießen, Stanzen und Laserdurchstrahl- Schweißen hergestellt. In anderen Ausführungsbeispielen kann die Vorrichtung unter Verwendung von Polystyrol (PS), Styrol-Acrylnitril-Copolymer (SAN), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cycloolefin-Copolymer (COP, COC), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polydimethylsiloxan (PDMS) oder einem thermoplastischen Elastomer (TPE) wie Styrol- Blockcopolymer (TPS) gefertigt sein.
Fig. 10 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 1000 zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel. Die mit diesem Verfahren betreibbare Vorrichtung entspricht oder ähnelt der in den vorangegangenen Figuren beschriebenen Vorrichtung. Das Verfahren 1000 umfasst einen Schritt 1005 des Schließens des Ventils der Vorrichtung und einen Schritt 1010 des Einbringens einer Flüssigkeit in den Zuführkanal, wobei die Flüssigkeit aufgrund des Gasvolumens von dem Ventil abgehalten wird.
In einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Vorrichtung ohne Ventilvorkanäle ausgebildet sein. Dabei kann beispielsweise durch Fertigungstoleranzen bedingt im Ventilbereich eine unvollständige Verdrängung der Flüssigkeit auftreten und damit ein Flüssigkeitsfilm in Teilbereichen des mikrofluidischen Ventils Zurückbleiben, welcher eine Dichtungsunterwanderung bewirkt. Insbesondere für den Fall, dass die eingesetzte Flüssigkeit eine hohe Affinität zu den Oberflächen aufweist, beispielsweise bedingt durch eine ähnliche Polarität, kann eine Dichtungsunterwanderung auch durch eine mittels Kapillarkräften induzierte Benetzung der Oberflächen hervorgerufen werden. Zudem kann in einer ohne Ventilvorkanäle ausgeformten Vorrichtung im Fall, dass der hydraulische Druck, welcher von den Flüssigkeiten auf das Ventil ausgeübt wird, den pneumatischen Druck, welcher die Ventilmembran auf den Ventilsteg drückt, insbesondere kurzzeitig übersteigt, zu einer Dichtungsunterwanderung und dem Vorliegen eines Leckstroms von Flüssigkeit kommen. Falls in einem Ausführungsbeispiel ohne Ventilvorkanäle beispielsweise die Inertialkräfte, das heißt insbesondere der durch die schwere Masse der Flüssigkeiten auf die Ventilmembran ausgeübte Impulsübertrag, die Gegenkraft, welche aufgrund des an die Membran angelegten pneumatischen Drucks von der Membran auf die Flüssigkeiten ausgeübt wird, insbesondere kurzzeitig übersteigt, kann eine Dichtungsunterwanderung auftreten.
In dem hier dargestellten Ausführungsbeispiel ist eine Dichtungsunterwanderung von mikrofluidischen Ventilen aufgrund der Ventilvorkanäle vermeidbar, was sich vorteilhaft auf die Leistung und Zuverlässigkeit des mikrofluidischen Systems auswirkt.
Fig. 11 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 1000 zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das hier dargestellte Verfahren 1000 entspricht oder ähnelt dem in der vorangegangenen Figur 10 beschriebenen Verfahren, mit dem Unterschied, dass das hier dargestellte Ausführungsbeispiel zusätzliche Schritte aufweist. In diesem Ausführungsbeispiel wird im Schritt 1005 des Schließens ein Überdruck an eine Membran des Ventils angelegt wird, um das Ventil zu schließen. Im Folgenden Schritt 1010 des Einbringens wird lediglich beispielhaft ein Überdruck an eine die Flüssigkeit bevorratende Vorratskammer angelegt, um die Flüssigkeit in den Zuführkanal einzubringen. Auf den Schritt 1010 des Einbringens erfolgt in diesem Ausführungsbeispiel ein Schritt 1100 des Abführens der Flüssigkeit über den ersten Abführkanal. Dabei liegt in dem Ventilvorkanal ein Gasvolumen vor, dessen kapazitive Wirkung ein Benetzen des dahinterliegenden mikrofluidischen Ventils verhindert. Das Gasvolumen wird in diesem Ausführungsbeispiel im Schritt 1010 des Einbringens komprimiert und im Schritt 1100 des Abführens expandiert. Die Schritte 1010, 1100 des Einbringens und des Abführens werden in diesem Ausführungsbeispiel mehrfach einander abwechselnd, das heißt wiederholt, ausgeführt, um ein größeres Flüssigkeitsvolumen durch das mikrofluidische Netzwerk zu befördern und/oder verschiedene Flüssigkeitslösungen durch das mikrofluidische Netzwerk zu pumpen. Nach dem
Schritt 1100 des Abführens umfasst das Verfahren 1000 lediglich beispielhaft einen Schritt 1105 des Öffnens des Ventils.
Fig. 12 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels eines Analysegeräts 1200 zum Aufnehmen einer mikrofluidischen Vorrichtung. Das
Analysegerät 1200 ist lediglich beispielhaft ausgebildet, um mittels einer Eingabeöffnung 1205 eine mikrofluidische Vorrichtung, wie sie in den vorangegangenen Figuren 1 bis 9 beschrieben wurde, aufzunehmen um Analyseprozesse innerhalb der Vorrichtung durchzuführen. Dabei umfasst das Analysegerät 1200 in diesem Ausführungsbeispiel ein Steuergerät 1210, das ausgebildet ist, um die Schritte des in den vorangegangenen Figuren 10 und 11 beschriebenen Verfahrens in Bezug auf die Vorrichtung zu steuern.

Claims

Ansprüche
1. Mikrofluidische Vorrichtung (100), wobei die Vorrichtung (100) folgende Merkmale aufweist: einen Zuführkanal (110) zum Führen einer Flüssigkeit (112), wobei der Zuführkanal (110) in eine Kanalschnittstelle (117) mündet; einen ersten Abführkanal (115) zum weiteren Führen der Flüssigkeit (112), wobei der erste Abführkanal (115) über die Kanalschnittstelle (117) fluidisch mit dem Zuführkanal (110) verbunden ist; einen Ventilvorkanal (105), zum weiteren Führen der Flüssigkeit (112), wobei der Ventilvorkanal (105) über die Kanalschnittstelle (117) fluidisch mit dem Zuführkanal (110) verbunden ist; und ein Ventil (125), das zwischen dem Ventilvorkanal (105) und einem zweiten Abführkanal (120) angeordnet ist; dadurch gekennzeichnet, dass der Ventilvorkanal (105) im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung (100) ein Gasvolumen (130) zum Abschirmen des Ventils (125) gegenüber der Flüssigkeit (112) umfasst.
2. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß Anspruch 1, wobei eine Breite des Ventilvorkanals (105), insbesondere eine maximale laterale Ausdehnung einer Querschnittsfläche des Ventilvorkanals (105), kleiner oder gleich einem 1,5-fachen der Kapillarlänge, insbesondere kleiner als die Kapillarlänge einer in der Vorrichtung (100), insbesondere in dem Zuführkanal (110) befindlichen Flüssigkeit (112) ist.
3. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Ventil (125) ausgebildet ist, um den Ventilvorkanal (105) von dem zweiten Abführkanal (120) abzutrennen.
4. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Ventilvorkanal (105) im Wesentlichen rechtwinklig zu dem Zuführkanal (110) und/oder zu dem ersten Abführkanal (115) angeordnet ist.
5. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Ventilvorkanal (105) hydrophob und der Zuführkanal (110) und/oder der erste Abführkanal (115) hydrophil ausgebildet ist.
6. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Vorrichtung (100) als druckbasiertes System ausgebildet ist.
7. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Ventil (125) membranbasiert ausgebildet ist.
8. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Ventil (125) einen Ansteuerungskanal (145) zum kontrollierten Auslenken einer Membran (202) in eine Ventilausnehmung (140) umfasst.
9. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Ventilvorkanal (105) eine Länge von 0,5 mm bis 10 mm und/oder einen Querschnitt von 100 x 100 pm2 bis 3 x 3 mm2 und/oder ein Volumen von 100 nl bis 5 pl aufweist.
10. Mikrofluidische Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, mit einem weiteren Ventilvorkanal (910), der über eine weitere Kanalschnittstelle (915) fluidisch mit einem weiteren Zuführkanal (920) und/oder einem weiteren ersten Abführkanal (925) verbunden ist, wobei der weitere Ventilvorkanal (910) zwischen einem weiteren Ventil (930) und der weiteren Kanalschnittstelle (915) angeordnet ist und wobei der weitere Ventilvorkanal (910) im betriebsbereiten Zustand der Vorrichtung (100) ein Gasvolumen (130) zum Abschirmen des weiteren Ventils (930) gegenüber der Flüssigkeit (112) umfasst.
11. Verfahren (1000) zum Betreiben einer mikrofluidischen Vorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangen Ansprüche, wobei das Verfahren (1000) folgende Schritte (1005, 1010) umfasst:
Schließen (1005) des Ventils (125); und
Einbringen (1010) einer Flüssigkeit (112) in den Zuführkanal (110), wobei die Flüssigkeit (112) aufgrund des Gasvolumens (130) von dem Ventil (125) abgehalten wird.
12. Verfahren (1000) gemäß Anspruch 11, wobei im Schritt (1005) des Schließens ein Druck an eine Membran (202) des Ventils (125) angelegt wird, um das Ventil (125) zu schließen.
13. Verfahren (1000) gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei im Schritt (1010) des Einbringens ein Druck an eine die Flüssigkeit (112) bevorratende Vorratskammer (905) angelegt wird, um die Flüssigkeit (112) in den Zuführkanal (110) einzubringen.
14. Verfahren (1000) gemäß Anspruch 11 bis 13, mit einem Schritt (1100) des Abführens der Flüssigkeit (112) über den ersten Abführkanal (115), wobei vorzugsweise im Schritt (1010) des Einbringens das Gasvolumen (130) komprimiert und im Schritt (1100) des Abführens expandiert wird.
15. Verfahren (1000) gemäß Anspruch 11 bis 14, wobei sich in dem Ventilvorkanal (105) eine Grenzfläche mit einer durch Kapillarkräfte stabilisierten Form zwischen dem Gasvolumen (130) und der Flüssigkeit (112) ausbildet, welche bevorzugt eine vorzugsweise vollständige Verdrängung der im Schritt (1010) des Einbringens in den Ventilvorkanal (105) eingedrungenen Flüssigkeit (112) aus dem Ventilvorkanal (105) im Schritt (1100) Abführens bewirkt.
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