WO2023247708A1 - Katheter zur lokalen behandlung von tumorgewebe in intravasalen und intraluminalen räumen - Google Patents

Katheter zur lokalen behandlung von tumorgewebe in intravasalen und intraluminalen räumen Download PDF

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WO2023247708A1
WO2023247708A1 PCT/EP2023/066994 EP2023066994W WO2023247708A1 WO 2023247708 A1 WO2023247708 A1 WO 2023247708A1 EP 2023066994 W EP2023066994 W EP 2023066994W WO 2023247708 A1 WO2023247708 A1 WO 2023247708A1
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WO
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catheter
conductive structure
cylindrical body
tissue
structural elements
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PCT/EP2023/066994
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French (fr)
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Joachim Georg Pfeffer
Andreas Ritter
Federico PEDERSOLI
Peter ISFORT
Philipp Bruners
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Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (Rwth) Aachen
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Publication date
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    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3966—Radiopaque markers visible in an X-ray image

Definitions

  • the invention relates to a catheter for the local treatment of tissue, in particular tumor tissue or other undesirable tissue types, in intravascular and intraluminal spaces for insertion into a vessel for the duration of the treatment.
  • Thermal ablation procedures include, for example, radiofrequency ablation, microwave ablation lation or cryoablation.
  • non-thermal ablation procedures procedures based on electroporation should be mentioned in particular.
  • ablation using radiofrequency or microwave energy is that, in addition to the unhealthy tissue, neighboring anatomical structures can also be thermally damaged and thus irreversibly destroyed. Therefore, ablation using radiofrequency or microwave energy is not suitable for tumors that grow directly along predetermined structures.
  • US2020/0405384 A1 relates to a device for treating lung tumors, comprising an ablation catheter with a radiofrequency electrode. Also US2020/0405384 A1 thus describes an ablation of the tumor tissue using radiofrequency energy, with the radiofrequency energy being accompanied by the disadvantages mentioned.
  • WO 2014/039320 A1 relates to a device for the ablation and electroporation of tissue cells.
  • the document discloses a catheter having a flexible body, with electrodes arranged on a distal portion of the body for delivering energy to the target tissue.
  • the device is set up in such a way that a voltage can be generated by means of the electrodes, at which electroporation, heat ablation or a combination of electroporation and heat ablation occurs.
  • the document thus discloses a combination device for different ablation procedures.
  • WO 2013/059913 A1 also relates to a device for different ablation procedures.
  • the intravascular ablation device includes an elongated probe with a balloon at the tip that can be used for cryogenic treatment and a radiofrequency or electroporation element.
  • WO 2013/059913 A1 discloses that electroporation can be used to introduce active ingredients into tissue.
  • WO 2013/059913 A1 does not disclose any possibility of introducing active ingredients into cell tissue separately from one another.
  • the object of the invention is to provide a device and a method that enable the local and separate introduction of physical, chemical and/or biological therapeutic agents into intravascular and intraluminal bodies for the treatment of tumor tissue without destroying the surrounding anatomy.
  • this task is achieved by a flexible, cylindrical body with a first lumen for receiving a guide wire for controlling the catheter, a second lumen and at least one third lumen for the separate introduction of chemical and / or biological therapeutic agents into the tissue .
  • the catheter has radiopaque features so that the catheter can be clearly seen during image-guided guidance.
  • the catheter also has a conductive structure for generating pulsed electric fields.
  • the conductive structure includes at least first and second structural elements and extends along a distal end portion of the cylindrical body.
  • the catheter has a first electrical supply line for connecting the first structural element to an energy source and a second supply line for connecting the second structural element to the energy source.
  • the first and second supply lines are arranged insulated from one another. It is further preferred that the first electrical supply line connects the first structural element to a first energy source, and that the second supply line connects the second structural element to a second energy source.
  • the first energy source and the second energy source are preferably designed independently of one another.
  • the energy source is designed in such a way that it can provide different voltages, currents, a variable pulse duration and frequency as well as a variable number of pulses.
  • the electrical supply lines which are formed from any electrically conductive material such as stainless steel, copper, gold, silver or conductive plastic, connect the energy source to the structural elements of the conductive structure so that the structural elements can generate pulsed electric fields.
  • the energy source is preferably designed to provide a first potential on the first structural element and to provide a second potential on the second structural element, the first potential being higher or lower than the second potential.
  • the energy source is preferably an electrical generator. It is further preferred that the energy source is an electrical generator approved for clinical use.
  • the energy source is particularly preferably a Cliniporator® from IGEA or an AngioDynamics NanoKnife.
  • the catheter enables the treatment of tissue, in particular tumors, in both intravascular and intraluminal spaces, i.e. both in vascular structures and in cavities of the human body.
  • the catheter-based solution enables targeted treatment of the tumor because the flexible body of the catheter can be guided directly to the target lesion via the guide wire.
  • the catheter is not suitable for remaining permanently in the human body, but is specifically designed to be inserted into the human body only for the duration of the treatment.
  • the invention makes use of the knowledge that tissue can be physically influenced using electric fields.
  • the properties of the pulsed electric field must be selected to the appropriate extent.
  • the target tissue which is usually tumor tissue and therefore diseased tissue, has electrical properties that differ from the electrical properties of the surrounding healthy tissue.
  • the voltage, the current intensity, the pulse duration, the pulse frequency and the number of pulses of the electric field can be adjusted so that pore formation preferably occurs exclusively in the Target tissue occurs and the adjacent structures remain undamaged.
  • the catheter therefore enables the treatment of tumors in the immediate vicinity of large blood vessels.
  • the invention makes it possible to introduce chemical and/or biological therapeutic agents into the tumor tissue, so that the catheter consequently provides a comprehensive treatment approach.
  • the second lumen and/or the third lumen is/are set up to introduce calcium. It is further or alternatively preferred that the second lumen and/or the third lumen is designed to introduce a cytostatic agent, a saline solution, an antibiotic, an immunosuppressive agent and/or another agent that causes cells to die into the tumor tissue or are, whereby it is preferred that the second lumen and the third lumen are set up to introduce different of the therapeutic agents mentioned into the tumor tissue. However, it can also be the case that the second lumen and the third lumen are set up to introduce the same therapeutic agent into the tumor tissue, but in different amounts and/or at different locations. For example, it is preferred that the second lumen introduces calcium into a first tissue section of the tissue to be treated, and that the second lumen introduces calcium into a second tissue section of the tissue to be treated.
  • the flexible, cylindrical body of the catheter is preferably formed from a thermoplastic, elastomer and/or silicone, the plastic preferably being a medical-grade plastic, particularly preferably a solution-grade plastic.
  • the body is preferably designed to be torsionally stable and tensile.
  • the catheter has more than three lumens, for example four, five, six, seven lumens, or more than seven lumens.
  • the further lumens can be provided for supplying further therapeutic agents into the tissue, for supplying and removing rinsing solutions or for conveying compressed air and other fluids.
  • the conductive structure comprises more than two structural elements, for example three, four, five, six, seven or more than seven structural elements, the structural elements preferably being arranged at equal distances from one another. This has the advantage that electric fields with different properties can be generated and the therapeutically effective portion of the field spread can be adapted more precisely to the volume of the target tissue.
  • the energy source is set up to provide different potentials on the first, the second and/or the further structural elements.
  • different tensions and thus different fields can be generated between the structural elements.
  • a field can be generated between the first structural element and the second structural element that has a lower or higher field strength than a field that is generated between the second structural element and a third structural element.
  • the field distribution of the fields generated between the structural elements can be adapted to the tumor tissue to be treated. For example, a stronger field can be generated on a section of the tumor tissue that has increased deep growth than on a section of the tumor tissue that is only superficial. Positioning errors or inaccuracies of the electrodes can also be compensated for using this method.
  • the electric field generated can also depend on tissue-specific electrical properties of the tumor tissue.
  • the conductive structure is preferably arranged on an outer surface of the cylindrical body.
  • the advantage of this arrangement is that the conductive structure can partially or completely press into the tumor tissue, or, in the event that the tumor grows around a vessel, into the vessel.
  • the conductive structure is preferably arranged on an inside of the cylindrical body.
  • the advantage of this arrangement is that the catheter has an outside without structural elements and therefore has a uniformly round shape towards the outside. This results in improved handling and guidance of the catheter.
  • the production of the catheter including the conductive structure is simplified and the catheter is more stable overall.
  • no insulating layer is preferably arranged between the conductive structure and the tumor tissue, or in the event that the tumor tissue grows around a vessel, between the conductive structure and the vessel, so that the conductivity to the tumor tissue to be treated given is.
  • the conductive structure is arranged both on the outside and on the inside of the cylindrical catheter body. In this way, improved stability of the catheter can also be achieved.
  • the conductive structure is partially or completely embedded in a wall of the cylindrical body on the outside and/or on the inside.
  • At least the first and second structural elements of the conductive structure are arranged parallel to a longitudinal axis of the cylindrical body.
  • the structural elements are preferably arranged in strips along the distal end section of the cylindrical body, the strips preferably being of equal length. However, the strips can also have different lengths. It is preferred that the stripes form straight lines, but they can also run in waves.
  • At least the first and second structural elements of the conductive structure are arranged in an ellipse shape along the distal end portion of the cylindrical body.
  • the structural elements form closed, oval curves that wind around the cylindrical body.
  • more than two, for example three or four, elliptical structural elements are provided.
  • the elliptical structural elements are preferably arranged at equal distances from one another. However, it is also possible for the elliptical structural elements to be arranged at different distances from one another.
  • the conductive structure is preferably arranged in a net shape along the end portion of the cylindrical body.
  • at least the first and second structural elements wind helically around the cylindrical body, with the first structural element winding left-handed and the second structural element winding right-handed around the cylindrical body.
  • the first and second structural elements preferably wind around the body at a constant pitch. It is possible for the structural elements to be designed to be continuous or interrupted in sections.
  • the structural elements are arranged insulated from one another by an insulating intermediate layer made of an insulating material, at least at the interfaces at which the two structural elements intersect.
  • msPEF millisecond pulsed electric fields
  • psPEF microsecond pulsed electric fields
  • nsPEF nanosecond pulsed electic fields
  • pulsed electric fields with a pulse duration in the second range, in the picosecond range and/or in the femtosecond range are preferred.
  • the reversible pore formation in the cell membranes also requires temporary permeability for chemical and/or biological therapeutic agents so that they can diffuse into the cell interior.
  • pulse protocols with 8 pulses, each with a pulse width of 100 ps, are known from the prior art, with the field strength to be achieved preferably being in the range of 1 to 1.4 kV/cm (Andreas Ritter. “Strategies and electrode design for the patient-specific tumor therapeutic application of electroporation”. Doctoral thesis. RWTH Aachen, Faculty of Electrical Engineering and Information Technology, May 2017).
  • the conductive structure is preferably formed partially or completely from an electrically conductive plastic.
  • Plastics offer the advantages, among other things, that they can be shaped in many ways, have a high chemical resistance, have a lower density than metal and allow a high degree of design freedom. Due to the ease of molding using conventional methods of shaping plastics as well as the high degree of design freedom, the diverse arrangement patterns of the conductive structure along the end section of the cylindrical body can be easily realized.
  • a conductive structure that is partially or completely formed from an electrically conductive plastic has the advantage over a conductive structure that is formed from a wire and/or a conductive metal in that it is significantly more flexible. This means that a conductive structure made of an electrically conductive plastic adapts better to the conditions in the body when the catheter is guided through the body. In this respect, a conductive structure made of an electrically conductive plastic can better reproduce the bends and curvatures of the vessels through which the catheter is inserted. This makes guiding the catheter much easier.
  • the conductive structure is formed partially or completely from a plastic containing electrically conductive additives.
  • the addition of the additives must be sufficiently large so that the additives have a high probability of touching each other and can therefore form continuous current paths. As the additive concentration increases, the conductivity of the polymer also increases.
  • the additives can be formed from any electrically conductive material. Examples of this are carbon, carbon black, aluminum or stainless steel.
  • the conductive structure is partially or completely formed from a fiber-plastic composite.
  • fibers as additives that are arranged in a random arrangement, there is a high probability of contact with them even at low concentrations.
  • the conductive structure is formed partially or completely from a carbon fiber-reinforced plastic.
  • other additives in a fiber structure are also conceivable, for example carbon fibers.
  • a combination of different additives in the plastic is also possible, with additives with a fiber structure and additives without a fiber structure also being able to be combined.
  • the invention furthermore relates to a method for the local treatment of tumor tissue in intravascular and intraluminal spaces using the catheter described above.
  • a percutaneous access is created and secured.
  • the access can be made, for example, to the bile duct system, to a blood vessel or to another anatomical hollow organ or vascular system.
  • access is via natural body openings, e.g. B via the esophagus or the intestine.
  • the patient may be awake or sedated during placement and securing of access.
  • It is preferred that at least the area of the percutaneous access is locally anesthetized.
  • the percutaneous access is established using the Seldinger technique. With the Seldinger technique, a wire is first inserted through a puncture cannula, then the puncture cannula is replaced with an insertion aid (sheath) using this wire.
  • the method also includes the step of imaging localization of the target lesion, the target lesion being an area of the tumor tissue that is to be treated using the catheter.
  • Possible imaging procedures include X-rays, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), sonography or endoscopy.
  • the method also includes the step of image-controlled guidance of the catheter over the guide wire to the target lesion.
  • the distal end portion of the catheter, comprising the conductive structure, can in this way be precisely placed at the target lesion.
  • the method includes the application of physical and/or chemical and/or biological measures.
  • pulsed electric fields are generated using the conductive structure, which physically act on the target lesion in such a way that pores form in cell membranes of the target lesion, whereby the pore formation can be reversible or irreversible. Irreversible pore formation results from irreversible electroporation .
  • Chemical and/or biological therapeutics can be introduced separately and preferably independently into the porous via the second and third lumens and possibly via further lumens target lesion are introduced. Possible therapeutic agents include, for example, cytostatics, saline solutions, antibiotics, calcium, immunosuppressive agents and/or other agents that cause cells to die.
  • the method particularly preferably comprises introducing calcium into the porous target lesion. It is particularly preferred that calcium be introduced into the porous target lesion in an amount of 2.5 mM to 20 mM. Amounts above 20 mM are also preferred. Simply introducing an amount of 2.5 mM calcium into the target lesion can cause the death of the cells after reversible electroporation or reduce the viability of the cells to a range of 0% to 3%. In a further, preferred embodiment of the method, heat is applied to the target lesion.
  • the treatment effect is displayed using imaging methods. Possible imaging procedures also include X-rays, CT, MRI, sonography and/or endoscopy. It is preferred that the same imaging method is used to represent the treatment effect as for localizing the target lesion, so that better comparability can be achieved before and after treatment of the target lesion.
  • a further subject of the invention is a catheter system comprising the catheter described and a control unit for controlling the energy source, the catheter system being designed to carry out the method described above.
  • the control unit can control the energy source in such a way that variable parameter combinations of the parameters voltage, current, pulse duration, pulse frequency and/or number of pulses are possible, so that the conductive structure can consequently generate electric fields with different properties, particularly preferably with different field strengths.
  • the invention also relates to a method for creating a three-dimensional map of an organ with a tumor.
  • the method includes measuring individual, tissue-specific electrical properties of the organ, preferably non-invasively, particularly preferably by electrical impedance tomography (EIT) or magnetic resonance imaging (MRI).
  • EIT electrical impedance tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the method further includes segmenting the tumor and the tissue surrounding the tumor.
  • the method further includes creating the three-dimensional maps taking into account the segmentation and the individual, tissue-specific electrical properties of the organ.
  • control unit controls the energy source taking into account the three-dimensional map of the organ, the energy source preferably being designed with one, several or all of the features as above.
  • the control unit is preferably set up to control the energy source to generate electrical fields that are adapted to the individual, tissue-specific electrical properties of the organ.
  • control unit is set up to control the energy source in such a way that it provides a first potential on a first structural element of a catheter and a second potential on a second structural element of the catheter, wherein the first potential is higher or lower than the second potential, wherein the Catheter is preferably designed with one, several or all of the features as above.
  • control unit is preferably set up to control the energy source in such a way that the energy source provides different potentials on the first, the second and/or the further structural elements of the catheter. In this way, different tensions and thus different fields can be generated between the structural elements.
  • Fig. 2 shows a cross section along AA. Fig. 1 through the catheter;
  • FIG. 3 shows an arrangement of the conductive structure on the body according to a first arrangement
  • FIG. 7 shows a second schematic representation of the distal end section B according to the first exemplary embodiment
  • FIG. 11 shows a schematic representation of the distal end section B according to a fourth exemplary embodiment
  • the cylindrical body 2 of the catheter 1 is flexible so that it can be easily guided to the target lesion. Furthermore, the catheter 1 is designed to be torsionally stable and tensile. It is made of a thermoplastic, elastomer or silicone and has radiopaque features so that the catheter 1 can be clearly recognized during image-guided guidance. The length of the cylindrical body 2 is preferably chosen such that the tumor tissue to be treated is reached.
  • the cylindrical body 2 has a distal end section B with a conductive structure 6 (see Fig. 6-12).
  • the conductive structure 6 comprises at least a first and a second structural element 8.1, 8.2, each of which is connected to an energy source 12 via an electrical supply line 10.1, 10.2.
  • an electric field is generated.
  • the energy source 12 can provide different voltages, currents, pulse durations and frequencies as well as a variable number of pulses via the supply lines 10.1, 10.2 to the structural elements 8.1, 8.2. Pulsed electric fields can thus be generated that enable reversible electroporation, irreversible electroporation or heating. meablation (see Fig. 6, 8, 12).
  • the diameter D of the first lumen 14.1 is larger than the diameter d of the further lumens 14.2-14.5.
  • the diameters of the lumens can also be of the same size or different from one another.
  • the arrangement and the number of lumens are also not limited to the exemplary embodiment shown.
  • the functional channels 14.2-14.5 for conveying chemical and/or biological therapeutics and thus for introducing the therapeutics into the tumor tissue open into openings (not shown), which can be placed anywhere along the cylindrical body 2.
  • the functional channels 14.2-14.5 for conveying chemical and/or biological therapeutics preferably open into openings which are arranged at the distal end section B of the cylindrical body 2. This enables the therapeutic agents to be introduced precisely into the physically treated tumor tissue. It is particularly preferred that at least one of the functional channels 14.2-14.5 is set up to convey calcium.
  • Fig. 3 shows a first cross section along section CC. 1 through the distal end portion B of the cylindrical body 2.
  • the conductive structure 6 is arranged on an outer surface 20 of the cylindrical body 2.
  • the conductive structure 6 comprises four structural elements 8.1 - 8.4, which are arranged at a uniform distance around the cylindrical body 2.
  • the structural elements 8.1-8.4 can be designed in the form of a wire with a partially circular cross section, the wire being formed from any electrically conductive material such as stainless steel, copper, gold or silver or another conductive metal or alloys thereof.
  • the wire can be connected to the cylindrical body 2 using a suitable joining process, for example glued or soldered to the cylindrical body 2 or partially encapsulated by the material of the body.
  • the structural elements 8.1 - 8.4 are particularly preferably formed from a conductive plastic, which is elongated and flexible.
  • the flexibility of the catheter is increased by structural elements 8.1 -8.4, which are made of a conductive plastic.
  • the structural elements 8.1 - 8.4 made of conductive plastic can be connected to the cylindrical body 2 using a suitable joining process or formed directly together with the cylindrical body 2, for example co-extruded.
  • the conductive structure 6 is arranged on an inside 22 of the cylindrical body 2.
  • the conductive structure 6 comprises four structural elements 8.1 - 8.4 with comparatively flat, inwardly rounded profiles.
  • the cylindrical body 2 is uniformly round.
  • No insulating layer is provided between the conductive structure 6 and an outside 18 of the cylindrical body 2, so that conductivity is provided to the outside.
  • 5 shows a further cross section CC through the distal end section B of the cylindrical body 2.
  • the conductive structure 6 is arranged on both the outside 18 and the inside 22 of the cylindrical body 2. The structural elements on the outside 18 are directly opposite those on the inside 22.
  • the conductive structure 6 also shows the cross section CC in the area of the conductive structure 6 and the cross section DD in the area of the electrical supply lines 10.1, 10.2.
  • the conductive structure 6 is arranged on the outer surface 20 of the cylindrical body 2 (see cross section CC, FIG. 6).
  • the arrangement of the conductive structure 6 corresponds to the arrangement according to FIG. 3.
  • Fig. 5 is arranged.
  • the electrical supply lines 10.1, 10.2 are partially embedded in the wall 24 of the cylindrical body 2.
  • the wall 24 of the cylindrical body 2 which is preferably made of an insulating plastic, forms an insulating layer between the electrical see supply lines 10.1, 10.2 (see cross section DD, Fig. 6).
  • the electrical supply lines 10.1, 10.2 can also be completely embedded in the insulating wall 24 of the cylindrical body 2.
  • the distal end section B according to the second exemplary embodiment also has a conductive structure 6 with two structural elements
  • the two structural elements 8.1, 8.2 are arranged annularly and coaxially to the longitudinal axis L of the cylindrical body 2 (see FIG. 9).
  • the two electrical supply lines 10.1, 10.2 run parallel to each other and parallel to the longitudinal axis L of the cylindrical body 2.
  • the conductive structure 6 is arranged on the outer surface 20 of the cylindrical body 2 (see cross section CC, Fig. 8).
  • the arrangement of the conductive structure 6 therefore also corresponds to the arrangement according to FIG. 3.
  • Fig. 5 is arranged.
  • the electrical supply lines 10.1, 10.2 are partially embedded in the wall 24 of the cylindrical body 2 and arranged insulated from one another.
  • the wall 24 also forms the insulating layer between the two electrical supply lines
  • the electrical supply lines 10.1, 10.2 can also be completely embedded in the wall 24 of the cylindrical body 2.
  • Fig. 9 shows a second schematic representation of the distal end section B according to the second exemplary embodiment with four structural elements 8.1-8.4, which are annular and are arranged coaxially to the longitudinal axis L of the cylindrical body 2.
  • the structural elements 8.1-8.4 are arranged at equal distances along the distal end section B.
  • the electrical supply lines 10.1-10.4, via which the structural elements 8.1-8.4 are connected to the energy source 12, are not shown in FIG. 9.
  • Fig. 10 shows a schematic representation of the distal end section B according to a third exemplary embodiment.
  • the distal end section B has three structural elements 8.1-8.3, which are elliptical.
  • the structural elements 8.1-8.3 therefore form closed, oval curves that wind around the cylindrical body 2.
  • the three structural elements 8.1 - 8.3 are arranged at a uniform distance from one another and are also each connected to the energy source 12 via an electrical supply line 10.1 - 10.2 (not shown).
  • the elliptical structural elements 8.1-8.3 are like.
  • Fig. 10 arranged on the outside 18 of the cylindrical body 2. However, they can also be arranged on the inside 22 or both on the inside 22 and on the outside 18 of the cylindrical body 2.
  • Fig. 11 shows a schematic representation of the distal end section B according to a fourth exemplary embodiment.
  • the conductive structure 6 is arranged in a net shape along the distal end portion B.
  • the structural elements 8.1, 8.2 are arranged insulated from one another.
  • an insulating intermediate layer made of plastic is provided.
  • Fig. 12 shows a schematic representation of the distal end section B according to a fourth exemplary embodiment.
  • the catheter 1 further comprises an expandable balloon 16.
  • the conductive structure 6 is now no longer arranged on the cylindrical body 2, but on the expandable balloon 16.
  • the conductive structure 6 comprises two structural elements 8.1, 8.2, which are arranged opposite one another and extend in the form of elongated strips along an outer balloon surface 30 (see Fig. 11, cross section CC).
  • the structural elements 8.1, 8.2 can be different in accordance with the arrangement patterns already implemented, i.e. elliptical, ring-shaped and/or be arranged in a network shape.
  • An arrangement of the conductive structure 6 on an inside of a balloon 32 or on both an inside of a balloon 32 and an outside of a balloon 28 is also possible and preferred.
  • the structural elements 8.1, 8.2 are each connected to the energy source 12 via an electrical supply line 10.1, 10.2. From the cross section D-D of FIG. 12 it can be seen that the supply lines 10.1, 10.2 are arranged on the outside 18 of the cylindrical body 2.
  • the catheter system 40 includes the catheter 1 together with the energy source 12 and a control unit 42, which is connected to the energy source 12.
  • the catheter 12 is only shown schematically and partially cut off in FIG.
  • the least first and least second supply lines 10.1, 10.2 are coupled to the energy source 12 so that the energy source can provide energy to the conductive structure (not shown in FIG. 13).
  • the control unit 42 is set up to control the energy source 12. Variable parameter combinations of voltage, current, pulse duration, pulse frequency and number of pulses can be controlled, thereby generating electric fields with different properties. In this way, pulsed electric fields can be generated, which result in reversible or irreversible electroporation.
  • the parameters can also be controlled taking into account the specific electrical properties, i.e. the permittivity and the electrical conductivity of the tumor tissue and the adjacent tissue, such that only the tumor tissue is exposed to electroporation. The surrounding tissue can therefore retain its structure.
  • the control unit 42 is preferably set up to control the energy source 12 to generate different electric fields between the structural elements 8.1-8.4. It is preferred that the control unit 42 controls the energy source 12 taking tissue-specific, electrical properties of the tumor tissue into account.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Katheter zur lokalen Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumorgewebe oder anderen unerwünschten Gewebetypen, in intravasalen und intraluminalen Räumen zum Einführen in ein Gefäß für die Dauer der Behandlung. Der Katheter umfasst einen flexiblen, zylindrischen Körper (2) mit einem ersten Lumen (14.1) zur Aufnahme eines Führungsdrahts zur Steuerung des Katheters (1), einem zweiten Lumen (14.2) und wenigstens einem dritten Lumen (14.3) zum getrennten Einbringen chemischer und/oder biologischer Therapeutika in das Gewebe, wobei der zylindrische Körper (2) röntgendichte Merkmale aufweist. Der Katheter umfasst ferner eine leitfähige Struktur (6) zum Erzeugen gepulster elektrischer Felder, wobei die leitfähige Struktur (6) wenigstens ein erstes und ein zweites Strukturelement (8.1, 8.2) umfasst. Zudem eine erste und eine zweite elektrische Versorgungsleitung (10.1, 10.2) vorgesehen, die isoliert voneinander sind. Die Erfindung betrifft zudem ein Kathetersystem.

Description

Katheter zur lokalen Behandlung von Tumorgewebe in intravasalen und intraluminalen Räumen
Die Erfindung betrifft einen Katheter zur lokalen Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumorgewebe oder anderen unerwünschten Gewebetypen, in intravasalen und intraluminalen Räumen zum Einführen in ein Gefäß für die Dauer der Behandlung.
Das Anwendungsgebiet des Katheters ist somit nicht auf Tumorgewebe beschränkt. Mit dem Katheter kann jegliches Gewebe behandelt werden, bspw. auch Gewebe, das zwar nicht zwangsläufig bösartig (tumorös) ist, sich aber an unerwünschten Stellen bildet. Die lokale Tumortherapie umfasst traditionell das chirurgische Entfernen des Tumors. Eine chirurgische Entfernung ist aber insbesondere bei Tumoren, die entlang vorgegebener Strukturen oder um Gefäße herum wachsen, oftmals nicht möglich, da bei diesen Tumoren die Gefahr besteht, angrenzende Strukturen zu verletzen. Hierzu zählen beispielsweise Tumore, die entlang von Gallengängen oder an Gallenganggabelungen wachsen.
Aus dem Stand der Technik sind daher weitere lokale Therapieformen, umfassend unterschiedliche thermale und nicht-thermale Ablationsverfahren, bekannt. Zu den thermalen Ablationsverfahren zählen beispielsweise die Radiofrequenzablation, die Mikrowellenab- lation oder die Kryoablation. Bei den nicht-thermalen Ablationsverfahren sind insbesondere auf Elektroporation basierende Verfahren zu nennen.
Die Elektroporation beschreibt den Effekt, dass sich infolge von gepulsten elektrischen Feldern Poren in Zellmembranen bilden. Bei der irreversiblen Elektroporation wird die Zellmembran irreversibel geschädigt, was schließlich zu einem Absterben der Zellen führt. Bei der reversibel Elektroporation ist die Porenbildung in den Zellmembranen reversibel. Die Elektrochemotherapie macht sich das Prinzip zunutze, indem mithilfe der Poren (und damit zielgerichtet im Areal der reversiblen Elektroporation) die Chemotherapeutika ins Zellinnere deutlich verstärkt diffundieren können. Ein weiteres Therapieverfahren für die Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumorgewebe, das sich das Prinzip der reversiblen Elektroporation zunutze macht, ist die Calcium Elektroporation. Hierbei wird Calcium in die Zellen durch Elektroporation eingebracht. Es hat sich gezeigt, dass die Calcium Elektroporation ein sicheres und effektives Therapieverfahren für die Behandlung von tumorösen Gewebe ist (vgl. Stine Frandsen, Mille Vissing and Julie Gehl. „A Comprehensive Review of Calcium Electroporation - A Novel Cancer Treatment Modality“. Cancers 2020, 12, 290).
Vorteil dieser nicht-thermalen Ablationsverfahren im Gegensatz zu den thermalen Ablationsverfahren ist, dass unmittelbar neben dem Tumor verlaufende Gefäße in ihrer Struktur erhalten werden können.
WO 2006/104934 A2 betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Ablation von Zellen. Die Vorrichtung umfasst eine Sonde und eine längliche Hülse. Am distalen Ende der Sonde sind Elektroden für die Ablation des Gewebes mittels Radiofrequenz- oder Mikrowellenenergie angeordnet. Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung eine Vakuumquelle, die mit einem proximalen Ende der länglichen Hülse gekoppelt ist, und mit der ein Unterdrück zum Ansagen des Gewebes an die Sonde erzeugt werden kann.
Nachteil einer Ablation mittels Radiofrequenz- oder Mikrowellenenergie ist, dass neben dem ungesunden Gewebe auch benachbarte anatomische Strukturen thermische geschädigt und somit irreversibel zerstört werden können. Daher ist die Ablation mittels Radiofrequenz- oder Mikrowellenenergie für Tumore, die unmittelbar entlang vorgegebener Strukturen wachsen, nicht geeignet.
US2020/0405384 A1 betrifft eine Vorrichtung zum Behandeln von Lungentumoren, umfassend einen Ablationskatheter mit einer Radiofrequenzelektrode. Auch US2020/0405384 A1 beschreibt somit eine Ablation des Tumorgewebes mittels Radiofrequenzenergie, wobei die Radiofrequenzenergie mit den genannten Nachteilen einhergeht.
WO 2014/039320 A1 betrifft eine Vorrichtung für die Ablation und Elektroporation von Gewebezellen. Das Dokument offenbart einen Katheter mit einem flexiblen Körper, wobei an einem distalen Abschnitt des Körpers Elektroden zur Abgabe von Energie an das Zielgewebe angeordnet sind. Die Vorrichtung ist derart eingerichtet, dass mittels der Elektroden eine Spannung erzeugt werden kann, bei der Elektroporation, Wärmeablation oder eine Kombination aus Elektroporation und Wärmeablation auftritt. Das Dokument offenbart somit eine Kombinationsvorrichtung für unterschiedliche Ablationsverfahren.
WO 2013/059913 A1 betrifft ebenfalls eine Vorrichtung für unterschiedliche Ablationsverfahren. Die intravaskuläre Ablationsvorrichtung umfasst eine längliche Sonde mit einem Ballon an der Spitze, der zur kryogenen Behandlung eingesetzt werden kann, sowie ein Radiofrequenz- oder Elektroporationselement. Darüber hinaus offenbart WO 2013/059913 A1 , dass Elektroporation zum Einbringen von Wirkstoffen in Gewebe verwendet werden kann. WO 2013/059913 A1 offenbart jedoch keine Möglichkeit, Wirkstoffe getrennt voneinander in Zellgewebe einzubringen.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung und ein Verfahren bereitzustellen, das das lokale und getrennte Einbringen physikalischer, chemischer und/oder biologische Therapeutika in intravasale und intraluminale Körper zur Behandlung von Tumorgewebe ermöglicht, ohne die umliegende Anatomie zu zerstören.
Bei einem Katheter der eingangs genannten Art wird diese Aufgabe durch einen flexiblen, zylindrischen Körper mit einem ersten Lumen zur Aufnahme eines Führungsdrahts zur Steuerung des Katheters, einem zweiten Lumen und wenigsten einem dritten Lumen zum getrennten Einbringen chemischer und/oder biologischer Therapeutika in das Gewebe gelöst. Der Katheter weist röntgendichte Merkmale auf, sodass der Katheter bei einer bildgesteuerten Führung deutlich erkennbar ist.
Der Katheter weist ferner eine leitfähige Struktur zum Erzeugen gepulster elektrischer Felder auf. Die leitfähige Struktur umfasst wenigstens ein erstes und ein zweites Strukturelement und erstreckt sich entlang eines distalen Endabschnitts des zylindrischen Körpers. Zudem weist der Katheter eine erste elektrische Versorgungsleitung zum Verbinden des ersten Strukturelements mit einer Energiequelle und eine zweite Versorgungsleitung zum Verbinden des zweiten Strukturelements mit der Energiequelle auf. Die erste und die zweite Versorgungsleitung sind isoliert voneinander angeordnet. Es ist ferner bevorzugt, dass die erste elektrische Versorgungsleitung das erste Strukturelement mit einer ersten Energiequelle verbindet, und dass die zweite Versorgungsleitung das zweite Strukturelement mit einer zweiten Energiequelle verbindet. Die erste Energiequelle und die zweite Energiequelle sind hierbei bevorzugt unabhängig voneinander ausgebildet.
Die Energiequelle ist derart ausgebildet, dass sie unterschiedliche Spannungen, Ströme, eine variable Impulsdauer und -frequenz sowie eine variable Anzahl an Pulsen bereitstellen kann. Die elektrischen Versorgungleitungen, welche aus einem beliebig elektrisch leitenden Material wie beispielweise Edelstahl, Kupfer, Gold, Silber oder leitfähigem Kunststoff gebildet sind, verbinden die Energiequelle mit den Strukturelementen der leitfähigen Struktur, sodass die Strukturelemente gepulste elektrische Felder erzeugen können. Die Energiequelle ist bevorzugt dazu ausgebildet, ein erstes Potential an dem ersten Strukturelement bereitzustellen und ein zweites Potential an dem zweiten Strukturelement bereitzustellen, wobei das erste Potential höher oder geringer als das zweite Potential ist. Die Energiequelle ist vorzugsweise ein elektrischer Generator. Es ist ferner bevorzugt, dass die Energiequelle ein elektrischer Generator ist, der für den klinischen Einsatz zugelassen ist. Besonders bevorzugt ist die Energiequelle ein Cliniporator® von IGEA oder ein AngioDynamics NanoKnife.
Der Katheter ermöglicht die Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumoren, sowohl in intravasalen als auch in intraluminalen Räumen, also sowohl in Gefäßstrukturen als auch in Hohlräumen des menschlichen Körpers. Mittels der katheterbasierten Lösung wird eine zielgenaue Behandlung des Tumors ermöglicht, da der flexible Körper des Katheters über den Führungsdraht direkt zu der Zielläsion geführt werden kann. Der Katheter ist nicht dazu geeignet, dauerhaft im menschlichen Körper zu verbleiben, sondern ist konkret dazu ausgebildet, nur für die Dauer der Behandlung in den menschlichen Körper eingeführt zu werden.
Die Erfindung macht sich die Erkenntnis zunutze, dass mittels elektrischer Felder physikalisch auf Gewebe eingewirkt werden kann. Damit der gewünschte Behandlungseffekt erzielt wird, ohne angrenzende Strukturen irreversibel zu beschädigen, sind die Eigenschaften des gepulsten elektrischen Feldes im geeigneten Maß zu wählen. Das Zielgewebe, welches meist ein Tumorgewebe und damit krankhaftes Gewebe ist, verfügt über elektrische Eigenschaften, die abweichend von den elektrischen Eigenschaften des umliegenden, gesunden Gewebes sind. Unter Berücksichtigung der spezifischen elektrischen Eigenschaften, also der Permittivität und der elektrischen Leitfähigkeit des Tumorgewebes und des angrenzenden Gewebes, kann die Spannung, die Stromstärke, die Impulsdauer, die Impulsfrequenz und die Impulsanzahl des elektrischen Felds dahingehen angepasst werden, dass eine Porenbildung vorzugsweise ausschließlich in dem Zielgewebe auftritt und die angrenzenden Strukturen unbeschädigt bleiben. Der Katheter ermöglicht folglich die Behandlung von Tumoren in unmittelbarer Nähe großer Blutgefäße.
Zusätzlich wird durch die Erfindung das Einbringen chemischer und/oder biologischer Therapeutika in das Tumorgewebe ermöglicht, sodass der Katheter folglich einen umfassenden Behandlungsansatz bereitstellt.
Es ist bevorzugt, dass das zweite Lumen und/oder das dritte Lumen zum Einbringen von Calcium eingerichtet ist bzw. sind. Es ist ferner oder alternativ bevorzugt, dass das zweite Lumen und/oder das dritte Lumen zum Einbringen eines Zytostatikums, einer Salzlösung, eines Antibiotikums, eines immunsuppresiven Wirkstoffs und/oder eines weiteren Wirkstoffs, der ein Absterben von Zellen bewirkt, in das Tumorgewebe eingerichtet ist bzw. sind, wobei es bevorzugt ist, dass das zweite Lumen und das dritte Lumen eingerichtet sind, unterschiedliche der genannten Therapeutika in das Tumorgewebe einzubringen. Es kann aber auch sein, dass das zweite Lumen und das dritte Lumen eingerichtet sind, das gleiche Therapeutikum, jedoch in unterschiedlichen Mengen und/oder an unterschiedlichen Stellen in das Tumorgewebe einzubringen. Beispielsweise ist es bevorzugt, dass das zweite Lumen Calicum in einen ersten Gewebeabschnitt des zu behandelnden Gewebes einbringt, und dass das zweite Lumen Calicum in einen zweiten Gewebeabschnitt des zu behandelnden Gewebes einbringt.
Der flexibel, zylindrische Körper des Katheters ist vorzugsweise aus eine Thermoplast, Elastomer und/oder Silikon gebildet, wobei der Kunststoff bevorzugt ein Medical-Grade- Kunststoff, besonders bevorzugt ein Solution-Grade-Kunststoff ist. Zudem ist der Körper vorzugsweise torsionsstabil und zugstabil ausgebildet.
Zudem ist es bevorzugt, dass der Katheter mehr als drei Lumen, beispielsweise vier, fünf, sechs, sieben Lumen, oder mehr als sieben Lumen aufweist. Die weiteren Lumen können für das Zuführen weiterer Therapeutika in das Gewebe, für das Zu- und Abführen von Spüllösungen oder zum Fördern von Druckluft und weiteren Fluiden vorgesehen sein. Ferner ist es bevorzugt, dass die leitfähige Struktur mehr als zwei Strukturelemente, beispielweise drei, vier, fünf, sechs, sieben oder mehr als sieben Strukturelemente umfasst, wobei die Strukturelemente vorzugsweise in gleichmäßigen Abständen zueinander angeordnet sind. Dies hat den Vorteil, dass elektrische Felder mit unterschiedlichen Eigenschaften erzeugt werden können bzw. der therapeutisch wirksame Anteil der Feldausbreitung genauer auf das Volumen des Zielgewebes angepasst werden kann. Es ist insofern bevorzugt, dass die Energiequelle dazu eingerichtet ist, an dem ersten, dem zweiten und/oder an den weiteren Strukturelementen unterschiedliche Potentiale bereitzustellen. Auf diese Weise können zwischen den Strukturelementen unterschiedliche Spannungen und damit unterschiedliche Felder erzeugt werden. Beispielsweise kann zwischen dem ersten Strukturelement und dem zweiten Strukturelement ein Feld erzeugt werden, das eine geringere oder höher Feldstärke aufweist als ein Feld, das zwischen dem zweiten Strukturelement und einem dritten Strukturelement erzeugt wird. Insofern kann die Feldverteilung der zwischen den Strukturelementen erzeugten Felder an das zu behandelnde Tumorgewebe angepasst werden. So kann beispielsweise an einem Abschnitt des Tumorgewebes, das ein erhöhtes Tiefenwachstum aufweist, ein stärkeres Feld erzeugt werden als an einem Abschnitt des Tumorgewebes, das lediglich oberflächlich ist. Positionierungsfehler oder -ungenauigkeiten der Elektroden können mit dieser Methode ebenfalls ausgeglichen werden. Das erzeugte elektrische Feld kann auch von gewebespezifischen, elektrischen Eigenschaften des Tumorgewebes abhängen.
Die leitfähige Struktur ist vorzugweise an einer äußeren Oberfläche des zylindrischen Körpers angeordnet. Vorteil dieser Anordnung ist es, dass sich die leitfähige Struktur teilweise oder vollständig in das Tumorgewebe, oder für den Fall, dass der Tumor um ein Gefäß herum wächst, in das Gefäß hineindrücken kann.
Alternativ ist die leitfähige Struktur vorzugsweise an einer Innenseite des zylindrischen Körpers angeordnet. Vorteil dieser Anordnung ist es, dass der Katheter eine Außenseite ohne Strukturelemente und somit nach außen hin eine gleichmäßig runde Form aufweist. Dies resultiert in einer verbesserten Handhabung und Führung des Katheters. Zudem wird die Herstellung des Katheters samt leitfähiger Struktur vereinfacht und der Katheter insgesamt stabiler. Zu beachten ist, dass vorzugsweise zwischen der leitfähigen Struktur und dem Tumorgewebe, bzw. für den Fall, dass das Tumorgewebe um ein Gefäß herumwächst, zwischen der leitfähigen Struktur und dem Gefäß, keine isolierende Schicht angeordnet ist, damit die Leitfähigkeit zu den zu behandelnden Tumorgewebe gegeben ist. Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform ist, dass die leitfähige Struktur sowohl an der Außenseite als auch an der Innenseite des zylindrischen Katheterkörpers angeordnet ist. Hierdurch kann ebenfalls eine verbesserte Stabilität des Katheters erreicht werden. In dieser Ausführungsform ist es möglich, dass die Strukturelemente an der Außenseite den Strukturelementen an der Innenseite direkt gegenüberliegen. Es ist ferner möglich, dass die Strukturelemente an der Außenseite versetzt zu den Strukturelementen an der Innenseite angeordnet sind. Beispielsweise kann es sein, dass die Strukturelemente entlang eines ersten Teilabschnitts des distalen Endabschnitts an der Außenseite des Körpers und entlang eines zweiten Teilabschnitts des distalen Endabschnitts an einer Innenseite des Körpers angeordnet sind. Auch hier ist bevorzugt, dass zwischen leitfähiger Struktur und Tumorgewebe bzw. Gefäß keine isolierende Schicht angeordnet ist.
Eine weitere Möglichkeit zum Verbessern der Stabilität des Katheters liegt darin, dass die leitfähige Struktur an der Außenseite und/oder an der Innenseite teilweise oder vollständig in einer Wand des zylindrischen Körpers eingebettet ist.
Es ist bevorzugt, dass wenigstens das erste und das zweite Strukturelement der leitfähigen Struktur parallel zu einer Längsachse des zylindrischen Körpers angeordnet sind. Die Strukturelemente sind vorzugweise streifenförmig entlang des distalen Endabschnitts des zylindrischen Körpers angeordnet, wobei die Streifen vorzugsweise gleichlang sind. Die Streifen können aber auch unterschiedliche Längen aufweisen. Bevorzugt ist, dass die Streifen gerade Linien bilden, sie können jedoch auch wellenförmig verlaufen.
In einer alternativen Ausführungsform ist es bevorzugt, dass wenigstens das erste und das zweite Strukturelement der leitfähigen Struktur ellipsenförmig entlang des distalen Endabschnitts des zylindrischen Körpers angeordnet sind. Die Strukturelemente bilden also geschlossene, ovale Kurven, die sich um den zylindrischen Körper herum winden. Es ist ferner bevorzugt, dass mehr als zwei, beispielsweise drei oder vier ellipsenförmige Strukturelemente vorgesehen sind. Die ellipsenförmigen Strukturelemente sind vorzugsweise in gleichmäßigen Abständen zueinander angeordnet. Es ist jedoch auch möglich, dass die ellipsenförmigen Strukturelemente mit unterschiedlichen Abständen zueinander angeordnet sind.
In einer weiteren, alternativen Ausführungsform ist bevorzugt, dass wenigstens das erste und das zweite Strukturelement der leitfähigen Struktur ringförmig und koaxial zu einer Längsachse des zylindrischen Körpers angeordnet sind. Die ringförmigen Strukturelemente sind vorzugsweise in gleichmäßigen Abständen zueinander angeordnet. Es ist jedoch auch möglich, dass unterschiedliche Abstände zwischen den Strukturelementen vorgesehen sind.
In einer weiteren, alternativen Ausführungsform ist die leitfähige Struktur vorzugsweise netzförmig entlang des Endabschnitts des zylindrischen Körpers angeordnet. Hierzu winden sich wenigstens das erste und das zweite Strukturelement helixförmig um den zylindrischen Körper herum, wobei sich das erste Strukturelement linksgängig und das zweite Strukturelement rechtsgängig um den zylindrischen Körper herum windet. Ferner winden sich das erste und das zweite Strukturelement vorzugsweise mit konstanter Steigung um den Körper herum. Es ist möglich, dass die Strukturelemente durchgängig oder abschnittweise unterbrochen ausgebildet sind. Für diese Ausführungsform ist es bevorzugt, dass die Strukturelemente zumindest an den Schnittstellen, an denen sich die zwei Strukturelemente schneiden, gegeneinander isoliert durch eine isolierende Zwischenschicht aus einem isolierenden Material angeordnet sind.
Darüber hinaus sind weitere Anordnungsmuster der Strukturelemente der leitfähigen Struktur entlang des Endabschnitts des zylindrischen Körpers möglich, wie beispielsweise kreisförmige, halbkreisförmige, gewellte oder gezackte Anordnungsmuster. Ferner können die ausgeführten Anordnungsmuster beliebig miteinander kombiniert werden. Die unterschiedlichen Anordnungsmuster der Strukturelemente ermöglichen elektrische Felder mit unterschiedlichen Eigenschaften und räumlichen Ausdehnungen. Die unterschiedlichen Anordnungen der Strukturelemente ermöglichen es demzufolge, elektrische Felder zu erzeugen, die auf die räumliche Ausdehnung des zu behandelnden Tumorgewebes abgestimmt sind.
Es ist bevorzugt, dass die elektrisch leitfähige Struktur bei Anlegen einer Spannung gepulste elektrische Felder erzeugt, die eine reversible Porenbildung in Zellmembranen des Tumorgewebes herbeiführen. Damit die Zellemembranen reversibel permeabel werden, müssen die erzeugten gepulsten elektrischen Felder elektrische Feldstärken aufweisen, die gewisse Schwellenwerte überschreiten. Die Schwellenwerte richten sich insbesondere nach den elektrischen Eigenschaften des Zielgewebes, der verwendeten Impulsbreite und Impulsanzahl. Die Schwellenwerte sind ferner dahingehend abzustellen, dass eine reversible Porenbildung vorzugsweise ausschließlich in dem Zielgewebe auftritt und die angrenzenden Strukturen unbeschädigt bleiben. Die erzeugten gepulsten elektrischen Felder (Pulsed Electric Fields, PEF) sind vorzugsweise durch hohe elektrische Feldstärken und eine kurze Dauer charakterisiert. Für die reversible Elektroporation sind „millisecond pulsed electric fields“ (msPEF), „microsecond pulsed electric fields“ (psPEF), und/oder „nanosecond pulsed electic fields“ (nsPEF) bevorzugt. Ferner sind gepulste elektrische Felder mit einer Pulsdauer im Sekundenbereich, im Pikosekundenbereich und/oder im Femtosekundenbereich bevorzugt. Die reversible Porenbildung in den Zellmembranen bedingt zudem eine temporäre Permeabilität für chemischen und/oder biologischen Therapeutika, sodass diese in das Zellinnere diffundieren können. Für die Elektrochemotherapie bei Hauttumoren sind aus dem Stand der Technik Pulsprotokolle mit 8 Pulsen mit jeweils einer Pulsbreite von 100 ps bekannt, wobei die zu erreichende Feldstärke vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1 ,4 kV/cm liegt (Andreas Ritter. „Strategien und Elektrodendesign für die patientenindividuelle tumortherapeutische Anwendung der Elektroporation“. Doktorarbeit. RWTH Aachen, Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnik, Mai 2017).
Es ist besonders bevorzugt, dass die elektrisch leitfähige Struktur bei Anlegen einer Spannung gepulste elektrische Felder erzeugt, die eine reversible Porenbildung in Zellmembranen des Tumorgewebes herbeiführen für das Einbringen von Calcium. Es hat sich gezeigt, dass das Einbringen von Calcium in Zellen ein sicheres und effizientes Therapieverfahren zur Behandlung von tumorösen Gewebe ist. Besonders vorteilhaft bei der Calcium Elektroporation ist, dass das gesunde, umliegende Gewebe bzw. die gesunde, umliegende Struktur durch das Calcium weniger beeinflusst wird als das tumoröse Gewebe selbst. Ein Grund hierfür könnte unter anderem darin liegen, dass gesunde Zellen im Gegensatz zu tumorösen Zellen ihre Membran nach der Elektroporation effektiver und schneller wiederaufbauen können, wodurch die Permeabilität bei gesunden Zellen im Vergleich zu tumorösen Zellen verkürzt und abgeschwächt ist. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass gesunde Zellen im Gegensatz zu tumorösen Zellen das eingebrachte Calcium verbessert abbauen und schneller zu einem intrazellulären Calcium- Level, das einem Calcium-Level von unbehandelten Zellen entspricht, zurückkehren können.
Es ist alternativ bevorzugt, dass die elektrisch leitfähige Struktur bei Anlegen einer Spannung elektrische Felder erzeugt, die eine irreversible Porenbildung in Zellmembranen des Tumorgewebes herbeiführen. Hierfür müssen die elektrischen Feldstärken der erzeugten gepulsten elektrischen Felder ebenfalls Schwellenwerte überschreiten, wobei die Schwellenwerte für eine irreversible Elektroporation höher liegen als für eine reversible Elektroporation. Die Schwellenwerte für die irreversible Elektroporation richten sich insbesondere nach den elektrischen Eigenschaften des Zielgewebes, der verwendeten Impulsbreite und Impulsanzahl. Für die irreversible Elektroporation sind „millisecond pulsed electric fields“ (msPEF), „microsecond pulsed electric fields“ (psPEF), und/oder „nanosecond pulsed electic fields“ (nsPEF) bevorzugt. Ferner sind gepulste elektrische Felder mit einer Pulsdauer im Sekundenbereich, im Pikosekundenbereich und/oder im Femtosekundenbereich bevorzugt. Für die irreversible Elektroporation bei Lebertumoren sind aus dem Stand der Technik Pulsprotokolle mit 90 Pulsen mit jeweils einer Impulsbreite in einem Bereich von 50 ps bis 100 ps, wobei die zu erreichende Feldstärke bei der irreversiblen Elektroporation vorzugsweise bei mindestens 1 kV/cm liegt (Andreas Ritter. „Strategien und Elektrodendesign für die patientenindividuelle tumortherapeutische Anwendung der Elektroporation“. Doktorarbeit. RWTH Aachen, Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnik, Mai 2017). Infolge der irreversiblen Zellschädigung sterben die behandelten Gewebezellen ab. Damit die umliegenden Strukturen nicht absterben, sind die Schwellenwerte so zu wählen, dass die elektrischen Eigenschaften der umliegenden Struktur unbeeinflusst bleiben.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, dass die Energiequelle eine Energie bereitstellt, die für eine Wärmeablation des Tumorgewebes geeignet ist. Beispielsweise eine Radiofrequenzenergie oder eine Mikrowellenenergie.
Die leitfähige Struktur ist vorzugsweise teilweise oder vollständig aus einem elektrisch leitenden Kunststoff gebildet. Kunststoffe bieten unter anderem die Vorteile, dass sie vielfältig formbar sind, eine hohe chemische Beständigkeit aufweisen, gegenüber Metall eine geringere Dichte besitzen und eine hohe Designfreiheit ermöglichen. Aufgrund der einfachen Formbarkeit mittels herkömmlicher Methoden der Formgebung für Kunststoffe sowie der hohen Designfreiheit, sind die vielfältigen Anordnungsmuster der leitfähigen Struktur entlang des Endabschnitts des zylindrischen Körpers einfach realisierbar. Eine leitfähige Struktur, die teilweise oder vollständig aus einem elektrisch leitenden Kunststoff gebildet ist, weist gegenüber einer leitfähigen Struktur, die aus einem Draht und/oder einem leitfähigen Metall gebildet ist, den Vorteil auf, dass sie deutlich biegsamer ist. Das heißt, dass sich eine leitfähige Struktur aus einem elektrisch leitenden Kunststoff beim Führen des Katheters durch den Körper den Gegebenheiten im Körper besser anpasst. Insofern kann eine leitfähige Struktur aus einem elektrisch leitenden Kunststoff Biegungen und Wölbungen der Gefäße, durch die der Katheter durchgeführt wird, besser nachbilden. Damit wird das Führen des Katheters deutlich erleichtert.
Die leitfähige Struktur ist bevorzugt teilweise oder vollständig aus einem dotierten Kunststoff gebildet. Dies bedeutete, dass einige Elektronen in den Polymerketten der entsprechenden Polymere entfernt (p-Dotierung) oder hinzugefügt (n-Dotierung) werden. Infol- gedessen verbleiben einzelnen freie Elektronen, die entlang der Moleküle gleiten und so die elektrische Ladung transportieren können.
Alternativ ist es bevorzugt, dass die leitfähige Struktur teilweise oder vollständig aus einem mit elektrisch leitfähigen Additiven versetztem Kunststoff gebildet ist. Die Zugabe der Additive muss dabei ausreichend groß sein, damit sich die Additive mit hoher Wahrscheinlichkeit berühren und infolgedessen durchgehende Strompfade ausbilden können. Mit steigender Additivkonzentration steigt auch die Leitfähigkeit des Polymers. Die Additive können aus einem beliebig elektrisch leitenden Material gebildet ein. Beispiele hierfür sind Kohlenstoff, Leitruß, Aluminium oder Edelstahl.
Vorzugsweise ist die leitfähige Struktur teilweise oder vollständig aus einem Faser- Kunststoff-Verbund gebildet. Bei Fasern als Additive, die in Zufallsanordnung angeordnet sind, besteht bereits bei geringer Konzentration eine hohe Kontaktwahrscheinlichkeit derselben. Besonders bevorzugt ist, dass die leitfähige Struktur teilweise oder vollständig aus einem kohlenstoff-faserverstärktem Kunststoff gebildet ist. Es sind jedoch auch andere Additive in Faserstruktur vorstellbar, beispielsweise Carbonfasern. Auch eine Kombination von unterschiedlichen Additiven in dem Kunststoff ist möglich, wobei auch Additive in Faserstruktur und Additive ohne Faserstruktur kombiniert werden können.
In eine weiteren, bevorzugten Ausführungsform umfasst der Katheter einen Ballon, wobei sich in dieser Ausführungsform die leitfähige Struktur wenigstens abschnittsweise entlang des Ballons erstreckt. Die leitfähige Struktur, umfassend wenigstens zwei Strukturelemente, kann ebenfalls an einer Außenseite, an einer Innenseite oder sowohl an einer Außenseite als auch an einer Innenseite des Ballons angeordnet sein. Sie kann auch teilweise oder vollständig in eine Wand des Ballons eingebettet sein. Ferner kann die leitfähige Struktur entsprechend der unterschiedlichen, oben beschriebenen Anordnungsmuster entlang des Ballons angeordnet sein, also bspw. streifenförmig, netzförmig oder ringförmig, sodass hierfür auf die vorherige Beschreibung verwiesen wird. In der Ausführungsform des Katheters mit Ballon ist es zudem bevorzugt, dass der Körper des Katheters ein weiteres Lumen aufweist, welches fluidleitend ausgebildet, und zum Aufdehnen des Ballons mittels Druckluft oder Flüssigkeit vorgesehen ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur lokalen Behandlung von Tumorgewebe in intravasalen und intraluminalen Räumen mit dem zuvor beschriebenen Katheter. Zunächst wird ein perkutaner Zugang gelegt und gesichert. Der Zugang kann beispielweise zum Gallenwegsystem, zu einem Blutgefäß oder zu einem anderen anatomischen Hohlorgan oder Gefäßsystem gelegt werden. Alternativ ist es möglich, dass der Zugang über natürliche Körperöffnungen, z. B über die Speiseröhre oder den Darm, ermöglicht wird. Der Patient kann während der Legung und Sicherung des Zugangs wach oder sediert sein. Bevorzugt ist, dass zumindest der Bereich des perkutanen Zugangs lokal anästhesiert wird. Ferner ist bevorzugt, dass der perkutane Zugang mittels Seldinger- technik gelegt wird. Bei der Seldingertechnik wird zunächst über eine Punktionskanüle ein Draht eingeführt, anschließend wird über diesen Draht die Punktionskanüle gegen eine Einführhilfe (Schleuse) ausgewechselt.
Das Verfahren umfasst zudem den Schritt einer bildgebenden Lokalisierung der Zielläsion, wobei die Zielläsion ein Bereich des Tumorgewebes ist, der mittels des Katheters behandelt werden soll. Mögliche bildgebende Verfahren sind Röntgen, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Sonographie oder Endoskopie.
Ferner ist eine Darstellung der Zielläsion mittels Kontrastmittel vorgesehen. Für den Fall, dass die Zielläsion im Gallenwegsystem liegt, kann Kontrastmittel in die Gallenwege injiziert werden. Die Zielläsion grenzt sich als Kontrastmittelaussparung von umliegenden Strukturen ab und wird folglich sichtbar.
Zudem umfasst das Verfahren den Schritt einer bildgesteuerten Führung des Katheters über den Führungsdraht zu der Zielläsion. Der distale Endabschnitt des Katheters, umfassend die leitfähige Struktur, kann auf diese Weise präzise an der Zielläsion platziert werden.
In einem bevorzugten Schritt umfasst das Verfahren die Applikation physikalischer und/oder chemischer und/oder biologischer Maßnahmen. Hierfür werden mittels der leitfähigen Struktur gepulste elektrische Felder erzeugt, welche physikalisch derart auf die Zielläsion einwirken, dass sich in Zellmembranen der Zielläsion Poren bilden, wobei die Porenbildung reversibel oder irreversibel sein kann. Eine irreversible Porenbildung resultiert aus einer irreversiblen Elektroporation, Eine reversible Porenbildung resultiert aus einer reversiblen Elektroporation, wobei die erzeugten Poren einerseits klein genug sind, um sich selbst wieder zu schließen, und andererseits groß genug sind, um Moleküle eines chemisches und/oder biologischen Therapeutikums durchzulassen. Über das zweite und dritte Lumen und ggf. über weitere Lumen können chemische und/oder biologische Therapeutika voneinander getrennt und vorzugsweise unabhängig in die poröse Zielläsion eingebracht werden. Mögliche Therapeutika sind beispielsweise Zytostatika, Salzlösungen, Antibiotika, Calcium, immunsuppresive Wirkstoffe und/oder weitere Wirkstoffe, die ein Absterben von Zellen bewirken. Das Verfahren umfasst besonders bevorzugt das Einbringen von Calcium in die poröse Zielläsion. Es ist besonders bevorzugt, dass Calcium in einer Menge von 2,5 mM bis 20 mM in die poröse Zielläsion eingebracht wird. Auch Mengen über 20 mM sind bevorzugt. Bereits das Einbringen einer Menge von 2,5 mM Calcium in die Zielläsion kann nach erfolgter reversibler Elektroporation für das Absterben der Zellen sorgen bzw. die Überlebensfähigkeit der Zellen auf einen Bereich von 0% bis 3% senken. In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird mittels Wärme auf die Zielläsion eingewirkt.
Nach erfolgter Behandlung der Zielläsion wird der Katheter in einem letzten Schritt aus dem Körper entfernt.
In einer bevorzugten Weiterbildung des Verfahrens wird der Behandlungseffekt mittels bildgebender Verfahren dargestellt. Mögliche bildgebende Verfahren sind ebenfalls Röntgen, CT, MRT, Sonographie und/oder Endoskopie. Bevorzugt ist, dass zum Darstellen des Behandlungseffekts das gleiche bildgebende Verfahren wie zum Lokalisieren der Zielläsion verwendet wird, damit eine bessere Vergleichbarkeit vor und nach Behandlung der Zielläsion erreicht werden kann.
In einer weiteren, bevorzugten Weiterbildung des Verfahrens wird der perkutane Zugang zur wiederholten Behandlung des Tumorgewebes mittels des Katheters und des ausgeführten Verfahrens gesichert. Vorzugsweise wird der perkutane Zugang mittels eines Drahts oder einer Schleuse gesichert. Es ist ferner bevorzugt, dass auch nach den wiederholten Behandlungen der Behandlungseffekt mittels bildgebender Verfahren dargestellt wird.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kathetersystem, umfassend den beschriebenen Katheter sowie eine Steuereinheit zum Ansteuern der Energiequelle, wobei das Kathetersystem zum Ausführen des oben beschriebenen Verfahrens ausgebildet ist. Die Steuereinheit kann die Energiequelle derart ansteuern, dass variable Parameterkombinationen der Parameter Spannung, Strom, Impulsdauer, Impulsfrequenz und/oder Impulsanzahl möglich sind, sodass die leitfähige Struktur infolgedessen elektrische Felder mit unterschiedlichen Eigenschaften, besonders bevorzugt mit unterschiedlichen Feldstärken erzeugen kann. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zum Erstellen einer dreidimensionalen Karte eines Organs mit einem Tumor. Das Verfahren umfasst das Messen individueller, gewebespezifischer elektrischer Eigenschaften des Organs, vorzugsweise nicht-invasiv, besonders bevorzugt durch Elektrische Impedanz-Tomografie (EIT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Das Verfahren umfasst ferner das Segmentieren des Tumors und des den Tumor umliegenden Gewebes. Das Verfahren umfasst ferner das Erstellen der dreidimensionalen Karten unter Berücksichtigung der Segmentierung und der individuellen, gewebespezifischen elektrischen Eigenschaften des Organs.
Es ist bevorzugt, dass die Steuereinheit die Energiequelle unter Berücksichtigung der dreidimensionalen Karte des Organs ansteuert, wobei die Energiequelle bevorzugt mit einem, mehreren oder allen Merkmalen wie vorstehend ausgebildet ist. Bevorzugt ist die Steuereinheit dazu eingerichtet, die Energiequelle zum Erzeugen von elektrischen Feldern, die an die individuellen, gewebespezifischen elektrischen Eigenschaften des Organs angepasst sind, anzusteuern. Vorzugsweise ist die Steuereinheit eingerichtet, die Energiequelle derart anzusteuern, dass sie ein erstes Potential an einem ersten Strukturelement eines Katheters bereitstellt und ein zweites Potential an einem zweiten Strukturelement des Katheters bereitstellt, wobei das erste Potential höher oder geringer als das zweite Potential ist, wobei der Katheter bevorzugt mit einem, mehreren oder allen Merkmalen wie vorstehend ausgebildet ist. Ferner ist die Steuereinheit bevorzugt dazu eingerichtet, die Energiequelle derart anzusteuern, dass die Energiequelle an dem ersten, dem zweiten und/oder an den weiteren Strukturelementen des Katheters unterschiedliche Potentiale bereitstellt. Auf diese Weise können zwischen den Strukturelementen unterschiedliche Spannungen und damit unterschiedliche Felder erzeugt werden.
Ausführungsformen der Erfindung werden nun nachfolgend anhand der Zeichnungen beschrieben. Diese sollen die Ausführungsformen nicht notwendigerweise maßstäblich darstellen, vielmehr sind die Zeichnungen, wenn dies zur Erläuterung dienlich ist, in schematisierter und/oder leicht verzerrter Form ausgeführt. Im Hinblick auf Ergänzungen der aus den Zeichnungen unmittelbar erkennbaren Lehren wird auf den einschlägigen Stand der Technik verwiesen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass vielfältige Modifikationen und Änderungen betreffend die Form und das Detail einer Ausführungsform vorgenommen werden können, ohne von der allgemeinen Idee der Erfindung abzuweichen. Die in der Beschreibung, in den Zeichnungen sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Weiterbildung der Erfindung wesentlich sein. Zudem fallen in den Rahmen der Erfindung alle Kombinationen aus zumindest zwei der in der Beschreibung, den Zeichnungen und/oder den Ansprüchen offenbarten Merkmale. Die allgemeine Idee der Erfindung ist nicht beschränkt auf die exakte Form oder das Detail der im Folgenden gezeigten und beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen oder beschränkt auf einen Gegenstand, der eingeschränkt wäre im Vergleich zu dem in den Ansprüchen beanspruchten Gegenstand. Bei angegebenen Bemessungsbereichen sollen auch innerhalb der genannten Grenzen liegende Werte als Grenzwerte offenbart und beliebig einsetzbar und beanspruchbar sein. Der Einfachheit halber sind nachfolgend für identische oder ähnliche Teile oder Teile mit identischer oder ähnlicher Funktion gleiche Bezugszeichen verwendet.
Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen sowie anhand der Zeichnungen, diese zeigen in:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Katheters mit einem zylindrischen Körper und einem Luer-Anschluss;
Fig. 2 einen Querschnitt entlang der A-A gern. Fig. 1 durch den Katheter;
Fig.3 eine Anordnung der leitfähigen Struktur an dem Körper gemäß einer ersten Anordnung;
Fig. 4 eine Anordnung der leitfähigen Struktur an dem Körper gemäß einer zweiten Anordnung;
Fig. 5 eine Anordnung der leitfähigen Struktur an dem Körper gemäß einer dritten Anordnung;
Fig. 6 eine erste schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel;
Fig. 7 eine zweite schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel;
Fig. 8 eine erste schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel; Fig. 9 eine zweite schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel;
Fig. 10 eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel;
Fig. 11 eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel;
Fig. 12 eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B mit einem expandierbaren Ballon; und in
Fig. 13 eine schematische Darstellung des Kathetersystems.
Fig. 1 zeigt einen Katheter 1 mit einem zylindrischen Körper 2 und einem Luer-Anschuss 3, der an einem proximalen Abschnitt 4 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet ist. Der Luer-Anschluss 3 ist ein genormtes Verbindungssystem, über das der zylindrische Körper 2 des Katheters 1 mit weiteren Rohren oder Schläuchen verbindbar ist. Die Länge des Luer-Anschlusses 3 ist variabel und der Durchmesser des Luer-Anschlusses 3 liegt vorzugsweise in einem Bereich von 3 mm bis 8 mm.
Der zylindrische Körper 2 des Katheters 1 ist flexibel, sodass er leicht zu der Zielläsion geführt werden kann. Ferner ist der Katheter 1 torsionsstabil und zugstabil ausgebildet. Er ist aus einem Thermoplasten, Elastomer oder Silikon gebildet und weist röntgendichte Merkmale auf, sodass der Katheter 1 bei einer bildgesteuerten Führung deutlich erkennbar ist. Die Länge des zylindrischen Körpers 2 ist bevorzugt derart gewählt, dass das zu behandelnde Tumorgewebe erreicht wird.
Der zylindrische Körper 2 weist einen distalen Endabschnitt B mit einer leitfähigen Struktur 6 auf (vgl. Fig. 6-12). Die leitfähige Struktur 6 umfasst wenigsten ein erstes und ein zweites Strukturelement 8.1 , 8.2, welches jeweils über eine elektrische Versorgungsleitung 10.1 , 10.2 mit einer Energiequelle 12 verbunden ist. Bei Anlegen einer Spannung an die Strukturelemente 8.1 , 8.2 wird ein elektrisches Feld erzeugt. Die Energiequelle 12 kann unterschiedliche Spannungen, Ströme, Impulsdauern und -frequenzen sowie eine variable Anzahl an Pulsen über die Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 an den Strukturelementen 8.1 , 8.2 bereitstellen. Es können somit gepulste elektrische Felder erzeugt werden, die eine reversible Elektroporation, eine irreversible Elektroporation oder eine Wär- meablation bedingen (vgl. Fig. 6, 8, 12). Es ist bevorzugt, dass die Energiequelle 12 dazu eingerichtet ist, unterschiedliche elektrische Felder entlang des Katheters 1 zu erzeugen. Die Energiequelle 12 stellt hierzu bevorzugt unterschiedliche Potentiale an den Strukturelementen bereit. Zwischen den Strukturelementen, bspw. zwischen den Strukturelementen 8.1 und 8.2 und den Strukturelementen 8.3 und 8.4 (vgl. Fig. 9) bilden sich somit elektrische Felder mit unterschiedlichen Feldstärken, wobei je höher der Betrag der Spannung zwischen den Strukturelementen ist desto höher ist die elektrische Feldstärke. Fig. 2 zeigt einen Querschnitt A-A durch den zylindrischen Körper 2 des Katheters 1 . Der Querschnitt A-A zeigt, dass der zylindrische Körper 2 ein erstes Lumen 14.1 aufweist, welches mittig angeordnet ist, sowie vier weitere Lumen 14.2-14.5, die um das erste Lumen 14.1 herum angeordnet sind. In dem gezeigten Ausführungsbeispiel ist der Durchmesser D des ersten Lumens 14.1 größer als die Durchmesser d der weiteren Lumen 14.2-14.5. Die Durchmesser der Lumen können auch gleichgroß oder jeweils voneinander abweichend ausgebildet sein. Auch die Anordnung sowie die Anzahl der Lumen ist nicht auf das gezeigte Ausführungsbeispiel beschränkt.
Das erste Lumen 14.1 ist vorzugsweise zur Aufnahme eines Führungsdrahts (nicht gezeigt) geeignet und wird daher auch als Führungskanal bezeichnet werden. Die vier weiteren Lumen 14.2-14.5 können als Funktionskanäle bezeichnet werden. Die Funktionskanäle 14.2-14.5 sind vorzugsweise dazu geeignet, chemische und biologische Therapeutika sowie weitere Fluide zu fördern. Die chemischen und biologischen Therapeutika können in einem Funktionskanal gemeinsam oder in unterschiedlichen Funktionskanälen getrennt voneinander gefördert werden. Für den Fall, dass der Katheter 1 einen expandierbaren Ballon 16 aufweist, kann in einem weiteren Funktionskanal zudem Druckluft oder Flüssigkeit zum Aufdehnen des Ballons gefördert werden. Zudem können Spüllösungen in den Lumen 14.2-14.5 gefördert werden.
Die Funktionskanäle 14.2-14.5 zum Fördern chemischer und/oder biologischer Therapeutika und somit zum Einbringen der Therapeutika in das Tumorgewebe münden in Öffnungen (nicht gezeigt), die beliebig entlang des zylindrischen Körper 2 platziert sein können. Vorzugsweise münden die Funktionskanäle 14.2-14.5 zum Fördern chemischer und/oder biologischer Therapeutika in Öffnungen, die an dem distalen Endabschnitt B des zylindrischen Körpers 2 angeordnet sind. Hierdurch wird ein zielgenaues Einbringen der Therapeutika in das physikalisch behandelte Tumorgewebe ermöglicht. Es ist besonders bevorzugt, dass wenigstens einer der Funktionskanäle 14.2-14.5 zum Fördern von Calcium eingerichtet ist. Fig. 3 zeigt einen ersten Querschnitt entlang der Schnitts C-C gern. Fig. 1 durch den distalen Endabschnitt B des zylindrischen Körpers 2. Gemäß dieser ersten Anordnung ist die leitfähige Struktur 6 an einer äußeren Oberfläche 20 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet. Die leitfähige Struktur 6 umfasst in dieser Anordnung vier Strukturelemente 8.1 -8.4, die in gleichmäßigem Abstand um den zylindrischen Körper 2 herum angeordnet sind.
Die Strukturelemente 8.1-8.4 können in Form eines Drahts mit teils kreisförmigen Querschnitt ausgebildet sein, wobei der Draht aus einem beliebigen elektrisch leitenden Material wie beispielweise Edelstahl, Kupfer, Gold oder Silber oder eines sonstigen leitfähigen Metalls oder Legierungen davon gebildet ist. Der Draht kann mit einem geeigneten Fügeverfahren mit dem zylindrischen Körper 2 verbunden werden, bspw. an den zylindrischen Körper 2 geklebt oder gelötet werden oder von dem Material des Körpers teilweise umspritzt sein.
Besonders bevorzugt sind die Strukturelemente 8.1 -8.4 jedoch aus einem leitfähigen Kunststoff gebildet, welcher länglich und biegsam ausgeformt ist. Durch Strukturelemente 8.1 -8.4, die aus einem leitfähigen Kunststoff gebildet sind, wird die Biegsamkeit des Katheters erhöht. Die Strukturelemente 8.1 -8.4 aus leitfähigem Kunststoff können mit einem geeigneten Fügeverfahren mit dem zylindrischen Körper 2 verbunden oder direkt gemeinsam mit dem zylindrischen Körper 2 ausgeformt bspw. koextrudiert sein.
Die Strukturelemente 8.1-8.4 weisen in dieser ersten Anordnung gern. Fig. 3 radial vorstehende Profile auf, sodass die Strukturelemente 8.1-8.4 sich ausreichend gut in das Tumorgewebe bzw. Gefäß hineindrücken können. Es sind aber auch Strukturelemente mit deutlich flacheren, viereckigen oder dreieckigen Profilen möglich und bevorzugt.
Fig. 4 zeigt einen weiteren Querschnitt C-C durch den distalen Endabschnitt B des zylindrischen Körpers 2. Gemäß dieser zweiten Anordnung ist die leitfähige Struktur 6 an einer Innenseite 22 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet. In dieser Anordnung umfasst die leitfähige Struktur 6 vier Strukturelemente 8.1 -8.4 mit vergleichsweise flach ausgeformten, nach innen hin abgerundeten Profilen. Nach außen hin ist der zylindrische Körper 2 gleichmäßig rund ausgebildet. Zwischen leitfähiger Struktur 6 und einer Außenseite 18 des zylindrischen Körpers 2 ist keine isolierende Schicht vorgesehen, sodass die Leitfähigkeit nach außen hin gegeben ist. Fig. 5 zeigt einen weiteren Querschnitt C-C durch den distalen Endabschnitt B des zylindrischen Körpers 2. In dieser dritten Anordnung ist die leitfähige Struktur 6 sowohl an der Außenseite 18 als auch der Innenseite 22 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet. Die Strukturelemente an der Außenseite 18 liegen denen an der Innenseite 22 direkt gegenüber. In dieser dritten Anordnung bilden die sich gegenüberliegenden Strukturelemente eine geschlossene Einheit. Bedeutet, dass zwischen den sich gegenüberliegenden Strukturelementen keine Trennschicht angeordnet ist, sondern dass diese im Verbund ausgeformt sind. Die folglich vier Strukturelemente 8.1-8.4 sind kreisförmig ausgebildet und teilweise in einer Wand 24 des zylindrischen Körpers 2 eingebettet. Die Stabilität des Katheters 1 kann durch diese sowohl nach außen hin als auch nach innen hin ausgeformten Strukturelemente 8.1-8.4 verbessert werden.
Fig. 6 zeigt eine erste schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel. Der distale Endabschnitt B gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel weist eine leitfähige Struktur 6 mit zwei Strukturelementen 8.1 , 8.2 auf, die jeweils über eine elektrische Versorgungsleitung 10.1 , 10.2 mit der Energiequelle 12 verbunden sind. Die beiden streifenförmigen Strukturelemente 8.1 , 8.2 verlaufen parallel zueinander und parallel zu einer Längsachse L des zylindrischen Körpers 2 (vgl. Fig. 7). Auch die beiden elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 verlaufen parallel zueinander und parallel zu der Längsachse L des zylindrischen Körpers 2. Die beiden elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 sind aus einem beliebigen elektrisch leitenden Material wie beispielweise Edelstahl, Kupfer, Gold, Silber oder leitfähigem Kunststoff gebildet. Darüber hinaus sind sie voneinander isoliert angeordnet, um sicherzustellen, dass die Energie von der Energiequelle 12 ungestört zu den Strukturelementen 8.1 , 8.2 gleitet wird.
In Fig. 6 ist zudem der Querschnitt C-C in dem Bereich der leitfähigen Struktur 6 und der Querschnitt D-D in dem Bereich der elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 aufgezeigt. Die leitfähige Struktur 6 ist gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel an der äußeren Oberfläche 20 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet (vgl. Querschnitt C-C, Fig. 6). Die Anordnung der leitfähigen Struktur 6 entspricht also der Anordnung gemäß Fig. 3. Es ist aber alternativ möglich, dass die leitfähige Struktur 6 an der Innenseite 22 des zylindrischen Körpers 2 gern. Fig. 4 oder sowohl an der Innenseite 22 als auch an der Außenseite 18 des zylindrischen Körpers 2 gern. Fig. 5 angeordnet ist. Die elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 sind teilweise in der Wand 24 des zylindrischen Körpers 2 eingebettet. Die Wand 24 des zylindrischen Körpers 2, welche bevorzugt aus einem isolierenden Kunststoff gebildet ist, bildet eine isolierende Schicht zwischen den elektri- sehen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 (vgl. Querschnitt D-D, Fig. 6). Die elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 können aber auch vollständig in der isolierenden Wand 24 des zylindrischen Körpers 2 eingebettet sein.
Fig. 7 zeigt eine zweite schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel aus Fig. 6. In dieser Ansicht ist nur ein Strukturelement 8.1 der leitfähigen Struktur 6 dargestellt. Das Strukturelement 8.1 erstreckt sich ebenfalls parallel zu der Längsachse L des zylindrischen Körpers 2 entlang des distalen Endabschnitts B und bildet eine gerade Linie. Die Länge des streifenförmigen Strukturelements 8.1 ist bevorzugt in Abhängigkeit des zu behandelnden Tumorgewebes zu wählen.
Fig. 8 zeigt eine erste schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel. Der distale Endabschnitt B gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel weist ebenfalls eine leitfähige Struktur 6 mit zwei Strukturelementen
8.1 , 8.2 auf, die jeweils über eine elektrische Versorgungsleitung 10.1 , 10.2 mit einer Energiequelle 12 verbunden sind. Die beiden Strukturelemente 8.1 , 8.2 sind ringförmig und koaxial zu der Längsachse L des zylindrischen Körpers 2 angeordnet (vgl. Fig. 9). Die beiden elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 verlaufen parallel zueinander und parallel zu der Längsachse L des zylindrischen Körpers 2.
Auch in Fig. 8 ist zudem der Querschnitt C-C in dem Bereich der leitfähigen Struktur 6 und der Querschnitt entlang der Linie D-D gern. Fig. 6 in dem Bereich der elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 aufgeführt. Die leitfähige Struktur 6 ist an der äußeren Oberfläche 20 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet (vgl. Querschnitt C-C, Fig. 8). Die Anordnung der leitfähigen Struktur 6 entspricht somit ebenfalls der Anordnung gemäß Fig. 3. Auch hier ist es alternativ möglich, dass die leitfähige Struktur 6 an der Innenseite 22 des zylindrischen Körpers 2 gern. Fig. 4 oder sowohl an der Innenseite 22 als auch an der Außenseite 20 des zylindrischen Körpers 2 gern. Fig. 5 angeordnet ist. Die elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 sind teilweise in der Wand 24 des zylindrischen Körpers 2 eingebettet und isoliert voneinander angeordnet. Die Wand 24 bildet hier ebenfalls die isolierende Schicht zwischen den beiden elektrischen Versorgungsleitungen
10.1 , 10.2 (vgl. Querschnitt D-D, Fig. 8). Die elektrischen Versorgungsleitungen 10.1 , 10.2 können aber auch vollständig in der Wand 24 des zylindrischen Körpers 2 eingebettet sein.
Fig. 9 zeigt eine zweite schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel mit vier Strukturelementen 8.1-8.4, die ringförmig und koaxial zu der Längsachse L des zylindrischen Körpers 2 angeordnet sind. Die Strukturelemente 8.1-8.4 sind mit gleichmäßigen Abständen entlang des distalen Endabschnitts B angeordnet. Die elektrischen Versorgungsleitungen 10.1-10.4, über weiche die Strukturelemente 8.1-8.4 mit der Energiequelle 12 verbunden sind, sind in Fig. 9 nicht gezeigt.
Fig. 10 zeigt eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel. Der distale Endabschnitt B weist drei Strukturelemente 8.1- 8.3 auf, die ellipsenförmig ausgebildet sind. Die Strukturelemente 8.1-8.3 bilden also geschlossene, ovale Kurven, die sich um den zylindrischen Körper 2 herum winden. Die drei Strukturelemente 8.1 -8.3 sind im gleichmäßigem Abstand zueinander angeordnet und ebenfalls jeweils über eine elektrische Versorgungsleitung 10.1-10.2 mit der Energiequelle 12 verbunden (nicht gezeigt). Die ellipsenförmigen Strukturelemente 8.1-8.3 sind gern. Fig. 10 an der Außenseite 18 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet. Sie können aber auch an der Innenseite 22 oder sowohl an der Innenseite 22 als auch an der Außenseite 18 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet sein.
Fig. 11 zeigt eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel. In diesem vierten Ausführungsbeispiel ist die leitfähige Struktur 6 netzförmig entlang des distalen Endabschnitts B angeordnet. Ein erstes und ein zweites Strukturelement 8.1 , 8.2 winden sich helixförmig um den zylindrischen Körper 2 herum, wobei sich das erste Strukturelement 8.1 rechtsgängig und das zweite Strukturelement 8.2 linksgängig um den zylindrischen Körper 2 herum windet. Die Strukturelemente 8.1 , 8.2 winden sich mit konstanter und gleicher Steigung um den zylindrischen Körper 2 herum und bilden in der Zusammenschau die Form eines Netzes. An den Schnittstellen 26, an denen sich die beiden Strukturelemente 8.1 , 8.2 schneiden, sind die Strukturelemente 8.1 , 8.2 gegeneinander isoliert angeordnet sind. Hierfür ist beispielsweise eine isolierende Zwischenschicht aus einem Kunststoff vorgesehen.
Fig. 12 zeigt eine schematische Darstellung des distalen Endabschnitts B gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel. In diesem vierten Ausführungsbeispiel umfasst der Katheter 1 ferner einen expandierbaren Ballon 16. Die leitfähige Struktur 6 ist nun nicht mehr an dem zylindrischen Körper 2 angeordnet, sondern an dem expandierbaren Ballon 16. Die leitfähige Struktur 6 umfasst in diesem Ausführungsbeispiel zwei Strukturelemente 8.1 , 8.2, die einander gegenüberliegend angeordnet sind und sich in Form länglicher Streifen entlang einer äußeren Ballonoberfläche 30 erstrecken (siehe Fig. 11 , Querschnitt C-C). Auch an dem Ballon 16 können die Strukturelemente 8.1 , 8.2 verschiedenartig entsprechend der bereits ausgeführten Anordnungsmuster, also ellipsenförmig, ringförmig und/oder netzförmig angeordnet sein. Auch eine Anordnung der leitfähigen Struktur 6 an einer Balloninnenseite 32 oder sowohl an einer Balloninnenseite 32 als auch einer Ballonaußenseite 28 ist möglich und bevorzugt.
Die Strukturelemente 8.1 , 8.2 sind jeweils über eine elektrische Versorgungsleitung 10.1 , 10.2 mit der Energiequelle 12 verbunden. Aus dem Querschnitt D-D der Fig. 12 ist ersichtlich, dass die Versorgungleitungen 10.1 , 10.2 an der Außenseite 18 des zylindrischen Körpers 2 angeordnet sind.
Fig. 13 zeigt eine schematische Darstellung des Kathetersystems 40. Das Kathetersystem 40 umfasst den Katheter 1 samt Energiequelle 12 sowie eine Steuereinheit 42, welche mit der Energiequelle 12 verbunden ist. Der Katheter 12 ist in Fig. 13 nur schematisch und teilweise abgeschnitten dargestellt. Die wenigsten erste und die wenigsten zweite Versorgungsleitung 10.1 , 10.2 sind mit der Energiequelle 12 gekoppelt, damit die Energiequelle einer Energie an der leitfähigen Struktur bereitstellen kann (in Fig. 13 nicht gezeigt).
Die Steuereinheit 42 ist dazu eingerichtet, die Energiequelle 12 anzusteuern. Es können variable Parameterkombinationen der Parameter Spannung, Strom, Impulsdauer, Impulsfrequenz und Impulsanzahl angesteuert werden und hierdurch elektrische Felder mit unterschiedlichen Eigenschaften erzeugt werden. So können gepulste elektrische Felder erzeugt werden, die in einer reversible oder irreversiblen Elektroporation resultieren. Die Parameter können unter Berücksichtigung der spezifischen elektrischen Eigenschaften, also der Permittivität und der elektrischen Leitfähigkeit des Tumorgewebes und des angrenzenden Gewebes, ferner derart angesteuert werden, dass ausschließlich das Tumorgewebe der Elektroporation ausgesetzt wird. Das umliegende Gewebe kann somit in seiner Struktur erhalten bleiben. Die Steuereinheit 42 ist bevorzugt dazu eingerichtet, die Energiequelle 12 zum Erzeugen unterschiedlicher elektrischer Felder zwischen den Strukturelementen 8.1-8.4 anzusteuern. Es ist bevorzugt, dass die Steuereinheit 42 die Energiequelle 12 unter Berücksichtigung von gewebespezifischen, elektrischen Eigenschaften des Tumorgewebes ansteuert. BEZUGSZEICHENLISTE
1 Katheter
2 zylindrischer Körper
3 Luer-Anschuss
4 proximale Abschnitt des Katheters
6 leitfähige Struktur
8.1 -8.4 erste, zweites, drittes und viertes Strukturelement
10.1 -10.4 erste, zweite, dritte und vierte Versorgungsleitung
12 Energiequelle
14.1 erstes Lumen
14.2-14.5 zweites, drittes, viertes und fünftes Lumen
16 Ballon
18 Außenseite des zylindrischen Körpers
20 Äußere Oberfläche des zylindrischen Körpers
22 Innenseite des zylindrischen Körpers
24 Wand des zylindrischen Körpers
26 Schnittstelle
28 Ballonaußenseite
30 Ballonoberfläche
32 Balloninnenseite
40 Kathetersystem
42 Steuereinheit
B distaler Endabschnitt des Katheters
D Durchmesser des ersten Lumen d Durchmesser des zweiten, dritten, vierten und fünften Lumen
L Längsachse des zylindrischen Körpers

Claims

Ansprüche
1. Katheter (1) zur lokalen Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumorgewebe oder anderen unerwünschten Gewebetypen, in intravasalen und intraluminalen Räumen zum Einführen in ein Gefäß für die Dauer der Behandlung, aufweisend einen flexiblen, zylindrischen Körper (2) mit einem ersten Lumen (14.1) zur Aufnahme eines Führungsdrahts zur Steuerung des Katheters (1), einem zweiten Lumen (14.2) und wenigstens einem dritten Lumen (14.3) zum getrennten Einbringen chemischer und/oder biologischer Therapeutika in das Gewebe, wobei der zylindrische Körper (2) röntgendichte Merkmale aufweist, eine leitfähige Struktur (6) zum Erzeugen gepulster elektrischer Felder, wobei die leitfähige Struktur (6) wenigstens ein erstes und ein zweites Strukturelement (8.1 , 8.2) umfasst und sich entlang eines distalen Endabschnitts (B) des zylindrischen Körpers (2) erstreckt, und eine erste elektrische Versorgungsleitung (10.1) zum Verbinden des ersten Strukturelements (8.1) mit einer Energiequelle (12) und eine zweite elektrische Versorgungsleitung (10.2) zum Verbinden des zweiten Strukturelements (8.2) mit der Energiequelle (12), wobei die erste und die zweite Versorgungsleitung (10.1 , 10.2) isoliert voneinander sind.
2. Katheter (1) nach Anspruch 1 , wobei die leitfähige Struktur (6) an einer äußeren Oberfläche (20) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet ist.
3. Katheter (1) nach Anspruch 1 , wobei die leitfähige Struktur (6) an einer Innenseite (22) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet ist.
4. Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die leitfähige Struktur sowohl an einer Außenseite (18) als auch an der Innenseite (22) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet ist.
5. Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens das erste und das zweite Strukturelement (8.1 , 8.2) der leitfähigen Struktur (6) parallel zu einer Längsachse (L) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet sind.
6. Katheter (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei wenigsten das erste und das zweite Strukturelement (8.1 , 8.2) ellipsenförmig entlang des distalen Endabschnitts (B) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet sind.
7. Katheter (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei wenigstens das erste und das zweite Strukturelement (8.1 , 8.2) der leitfähigen Struktur (6) ringförmig und koaxial zu einer Längsachse (L) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet sind.
8. Katheter (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die leitfähige Struktur (6) netzförmig entlang des distalen Endabschnitts (B) des zylindrischen Körpers (2) angeordnet ist.
9. Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die leitfähige Struktur (6) bei Anlegen einer Spannung gepulste elektrische Felder erzeugt, die eine reversible Porenbildung in Zellmembranen des Gewebes herbeiführen.
10. Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 8, wobei die leitfähige Struktur (6) bei Anlegen einer Spannung gepulste elektrische Felder erzeugt, die eine irreversible Porenbildung in Zellmembranen des Gewebes herbeiführen.
11 . Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die leitfähige Struktur (6) teilweise oder vollständig aus einem elektrisch leitenden Kunststoff gebildet ist.
12. Katheter (1) nach Anspruch 11 , wobei die leitfähige Struktur (6) teilweise oder vollständig aus einem dotierten Kunststoff gebildet ist.
13. Katheter (1) nach Anspruch 11 , wobei die leitfähige Struktur (6) teilweise oder vollständig aus einem mit elektrisch leitfähigen Additiven versetzten Kunststoff gebildet ist.
14. Katheter (1) nach Anspruch 13, wobei die leitfähige Struktur (6) teilweise oder vollständig aus einem Faser-Kunststoff-Verbund gebildet ist.
15. Katheter (1) nach Anspruch 14, wobei die leitfähige Struktur (6) teilweise oder vollständig aus einem kohlenstofffaserverstärkten Kunststoff gebildet ist.
16. Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, aufweisend einen expandierbaren Ballon (16), wobei sich die leitfähige Struktur (6) wenigstens abschnittsweise entlang des Ballons erstreckt.
17. Verfahren zur lokalen Behandlung von Gewebe, insbesondere von Tumorgewebe oder anderen unerwünschten Gewebetypen, in intravasalen und intraluminalen Räumen mit einem Katheter (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 16, umfassend die Schritte:
- Legen und Sichern eines perkutanen Zugangs;
- Bildgebendes Lokalisieren der Zielläsion;
- Darstellen der Zielläsion mittels Kontrastmittel;
- Bildgesteuertes Führen des Katheters (1) über einen Führungsdraht zu der Zielläsion;
- Applikation physikalischer und/oder chemischer und/oder biologischer Maßnahmen;
- Entfernen des Katheters (1).
18. Verfahren nach Anspruch 17, ferner umfassend den Schritt:
- Darstellen des Behandlungseffekts mittels bildgebender Verfahren.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, ferner umfassend den Schritt:
- Sichern des perkutanen Zugangs zur wiederholten Behandlung des Gewebes mittels des Katheters (1).
20. Kathetersystem (40) mit einem Katheter (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Kathetersystem (40) ferner eine Steuereinheit (42) zum Ansteuern der Energiequelle (12) umfasst, und wobei das Kathetersystem (40) zum Ausführen des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19 ausgebildet ist.
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