WO2023229040A1 - ＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents

ＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド Download PDF

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WO2023229040A1
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antisense oligonucleotide
pharmaceutically acceptable
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晃洋 村田
幹也 藤原
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日本新薬株式会社
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing

Definitions

  • the present invention provides an antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof targeting TDP-43 mRNA or pre-mRNA, the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing salts or hydrates thereof.
  • TDP-43 is a highly conserved and ubiquitously expressed RNA/DNA binding protein that belongs to the heteronuclear ribonucleoprotein (hnRNP) family (Non-Patent Document 1) . Accumulation of TDP-43 is known to be involved in many neurodegenerative diseases (referred to as "TDP-43 proteinopathy") including amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • TDP-43 proteinopathy amyotrophic lateral sclerosis
  • Patent Document 1 For TDP-43 proteinopathy, antisense oligonucleotides that adjust the expression level of TDP-43 (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 2) and enhance alternative splicing of intron 6 of TDP-43 mRNA Antisense oligonucleotides (Patent Document 3) and the like have been studied, but no effective treatment exists.
  • the present invention provides an antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof targeting TDP-43 mRNA or pre-mRNA described below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (1-1) In a target region selected from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • An antisense oligonucleotide consisting of 15 to 22 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases of .
  • (1-2) In a target region selected from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • An antisense oligonucleotide consisting of 15 to 30 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases of .
  • (1-3) In a target region selected from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • An antisense oligonucleotide consisting of 15 to 25 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases of .
  • (1-4) In a target region selected from the group consisting of positions 1 to 100, positions 161 to 840, positions 881 to 1820, and positions 1876 to 4180 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • antisense having a sequence consisting of a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 65, 436-440, 444-449, 451-452, 454-474
  • oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded;
  • ⁇ 14th, 16th, 18th, and 20th positions are ENA:2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and 1st, 4th, 7th to 9th, 15th, 17th, and Antisense oligonucleotides that are ribonucleotides containing a 2'-OMe group at position 19 or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably excluded, and/or antisense oligonucleotides having a sequence consisting of the base sequence of SEQ ID NO: 453.
  • ⁇ 20th position is ENA: 2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and 3rd, 5th, 7th, 10th, and 13th to 15th positions are ribonucleotides containing a 2'-OMe group.
  • antisense oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded.
  • the antisense oligonucleotide according to any one of (1-1) to (1-4), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • (3-1) Positions 1 to 102, 159 to 622, 639 to 842, 879 to 1442, 1459 to 1497, 1499 to 1522 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1 1539th to 1702nd, 1719th to 1762nd, 1779th to 1802nd, 1874th to 1937th, 1939th to 2302nd, 2319th to 3162nd, 3199th to 3242nd, 3279th to 3382nd, At least 15 in the target region selected from the group consisting of positions 3399-3482, 3539-3562, 3579-3602, 3619-3662, 3679-3702, and 3759-4182.
  • the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1-1) to (1-3), which is complementary to a nucleic acid containing consecutive bases.
  • the antisense oligonucleotide according to any one of (1-1) to (1-3), which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 consecutive bases in a selected target region, or a pharmaceutically acceptable thereof salt.
  • (9-2) 241st to 260th, 361st to 400th, 421st to 460th, 521st to 540th, 561st to 600th, 701st to 720th from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1 821st to 840th, 881st to 900th, 921st to 980th, 1093rd to 1120th, 1141st to 1160th, 1181st to 1200th, 1241st to 1260th, 1281st to 1340th, 1361st to 1380th, 1461st to 1480th, 1501st to 1520th, 1561st to 1600th, 1661st to 1680th, 1781st to 1800th, 18
  • Antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Positions 196 to 215, 352 to 374, 376 to 413, 416 to 450, 502 to 610, 631 to 650 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1 653rd to 682nd, 691st to 730th, 823rd to 842nd, 876th to 970th, 1091st to 1175th, 1279th to 1336th, 1351st to 1390th, 1446th to 1535th, Target selected from the group consisting of 1546th to 1590th, 1646th to 1695th, 1771st to 1810th, 1971st to 2010th, 2053rd to 2250th, 2252nd to 2315th, and 2471st to 2510th.
  • the sequence has a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 436-438, 440-449, 451-452, 454-455, 472-474.
  • antisense oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded;
  • ⁇ 14th, 16th, 18th, and 20th positions are ENA:2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and 1st, 4th, 7th to 9th, 15th, 17th, and Antisense oligonucleotides that are ribonucleotides containing a 2'-OMe group at position 19 or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably excluded, and/or antisense oligonucleotides having a sequence consisting of the base sequence of SEQ ID NO: 453.
  • the ⁇ 20th position is ENA: 2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and the 3rd, 5th, 7th, 10th, and 13th to 15th positions are ribonucleotides containing a 2'-OMe group.
  • antisense oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded.
  • the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (12-1), which is complementary to a nucleic acid containing consecutive bases.
  • (12-2) Positions 196 to 215, 352 to 450, 502 to 610, 631 to 650, 653 to 677, 691 to 730 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1 823rd to 842nd, 876th to 910th, 926th to 970th, 1091st to 1175th, 1279th to 1336th, 1351st to 1390th, 1451st to 1482nd, 1506th to 1530th, Target selected from the group consisting of 1546th to 1590th, 1646th to 1695th, 1771st to 1810th, 1971st to 2010th, 2053rd to 2250th, 2266th to 2315th, and 2478th to 2510th.
  • (20-2) Positions 522 to 546, 882 to 901, 929 to 948, 1131 to 1170, 1463 to 1482, 1511 to 1530 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1 1551st to 1570th, 1649th to 1671st, 1676th to 1695th, 1786th to 1805th, 2071st to 2115th, 2133rd to 2213rd, and 2271st to 2303rd.
  • the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (20-1) which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 consecutive bases in a target region.
  • the antisense oligonucleotide according to any one of (13), (15), (17), (19), (21), and (23), comprising the base sequence of (i) above, or its pharmaceutical acceptable salts or their hydrates.
  • 25-1) The antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof according to any one of (1) to (24), wherein the antisense oligonucleotide consists of 20 nucleotides.
  • (25-2) The antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof according to any one of (1) to (24), wherein the antisense oligonucleotide consists of 15 to 20 nucleotides.
  • the antisense oligonucleotide or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to any one of (1) to (25), which reduces the expression level of the TDP-43 gene.
  • 28-1) A gapmer in which the antisense oligonucleotide includes a central gap region and two wing regions (5' wing region and 3' wing region) adjacent to the 5' end and 3' end of the gap region.
  • the antisense oligonucleotide is composed of, from the 5' side to the 3' side, a 5' wing region with a length of 5 nucleotides, a gap region with a length of 10 nucleotides, and a 3' wing region with a length of 5 nucleotides.
  • the bond between the second and third nucleosides from the 5' side of the 5' wing region and the bond between the fourth and fifth nucleosides from the 5' side are phosphodiester bonds, and/or the 5' of the 3' wing region
  • the bond between the first and second nucleosides from the side and the bond between the third and fourth nucleosides are phosphodiester bonds, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds, (28-1) or The antisense oligonucleotide according to (28-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the bond between the first and second nucleosides from the 5' side of the gap region is a phosphodiester bond, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds, (28-1) or (28- 2)
  • the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is a phosphodiester bond, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds, (28-1) or (28- 2)
  • the bond between the second and third nucleosides from the 5′ side of the 5′ wing region and the bond between the fourth and fifth nucleosides from the 5′ side are phosphodiester bonds, and/or the The bond between the first and second nucleosides from the ' side, the bond between the third and fourth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or the bond between the first and second nucleosides from the 5' side of the gap region is a phosphodiester bond.
  • the bond between the second and third nucleosides from the 5′ side of the 5′ wing region and the bond between the fourth and fifth nucleosides from the 5′ side are phosphodiester bonds, and/or the bond between the 5′ nucleosides from the 5′ side of the 3′ wing region
  • the bond between the first and second nucleosides from the ' side, the bond between the third and fourth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or the bond between the second and third nucleosides from the 5' side of the gap region.
  • the second nucleotide from the 5' end of the gap region is a 2'-OMe (2'-O-CH 3 ) group or a 2'-O-MOE (2'-O-CH 2 CH 2 OCH 3 ) group.
  • a pharmaceutical composition comprising the antisense oligonucleotide according to any one of (1) to (37) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • (40-2) The antisense oligonucleotide according to any one of (1) to (37) or a pharmaceutically acceptable thereof in the manufacture of a medicament for use in a method for treating and/or preventing TDP-43 proteinopathy. salts or hydrates thereof, or the pharmaceutical composition according to (38).
  • (40-3) The pharmaceutical composition according to (39), wherein the TDP-43 proteinopathy is selected from the group consisting of amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal lobar degeneration, Perry syndrome, and Lewy body disease. product, the method described in (40-1), or the use described in (40-2).
  • the antisense oligonucleotide of the present invention preferably excludes (does not include) an antisense oligonucleotide consisting of the following base sequence.
  • an antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof targeting TDP-43 mRNA or pre-mRNA and the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Compositions containing these salts or hydrates thereof are provided.
  • the therapeutic agent for TDP-43 proteinopathy has high therapeutic satisfaction because it directly acts on the transcription product of the TDP-43 gene, which is the causative gene of TDP-43 proteinopathy, and inhibits the expression of TDP-43.
  • antisense oligonucleotides can be designed targeting the transcription product of the TDP-43 gene, which is the causative gene of TDP-43 proteinopathy.
  • TDP-43 proteinopathy treatment with fewer side effects can be achieved. agent.
  • the present invention provides a base sequence selected from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the present invention relates to an antisense oligonucleotide consisting of 15 to 22 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in a target region.
  • the present invention provides a method for selecting from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the present invention relates to an antisense oligonucleotide consisting of 15 to 30 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in a selected target region.
  • the present invention provides a method for selecting from the group consisting of positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. It relates to an antisense oligonucleotide consisting of 15 to 25 nucleotides, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in a selected target region.
  • SEQ ID NO: 1 is the sequence of human TDP-43 mRNA (GenBank: NM_007375.4). The sequence of SEQ ID NO: 1 is a base sequence containing 4185 bases.
  • the antisense oligonucleotide of the invention comprises or consists of at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, at least 20, e.g. 20 contiguous bases in the target region. complementary to the nucleic acid.
  • a base that is "complementary" to a certain base means a base that forms a base pair with the target base, and is not limited to a base that forms a Watson-Crick base pair. , bases forming Wobble base pairs or Hoogsteen type base pairs are also included.
  • Watson-Crick base pairing is defined as a hydrogen bond between adenine-thymine, adenine-uracil, and guanine-cytosine, in which the acceptor of hydrogen donated from the N3 position of the pyrimidine base is at the N1 position of the purine base.
  • the fluctuation base pair means a base pair in which a hydrogen bond is formed between guanine-uracil, inosine-uracil, inosine-adenine, and inosine-cytosine.
  • Hoogsteen type base pairs are bases in which the acceptor of hydrogen donated from the N3 position of the pyrimidine base becomes the N7 position of the purine base in hydrogen bonds between adenine-thymine, adenine-uracil, and guanine-cytosine. It means a pair.
  • stringent conditions may be any of low stringency conditions, medium stringency conditions, and high stringency conditions.
  • Low stringency conditions are, for example, 5x SSC, 5x Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide, and 32°C.
  • “moderate stringency conditions” are, for example, 5x SSC, 5x Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide, 42°C, or 5x SSC, 1% SDS, 50mM Tris-HCl (pH 7. 5), 50% formamide, 42°C.
  • “Highly stringent conditions” are, for example, 5x SSC, 5x Denhardt's solution, 0.5% SDS, 50% formamide, 50°C, or 0.2x SSC, 0.1% SDS, 65°C. be. Under these conditions, it can be expected that base sequences with higher sequence identity can be obtained more efficiently as the temperature is raised. However, there are multiple factors that can affect the stringency of hybridization, such as temperature, probe concentration, probe length, ionic strength, time, and salt concentration, and those skilled in the art can select these factors appropriately. Similar stringency can be achieved by doing so.
  • a commercially available kit for hybridization for example, AlkPhos Direct Labeling and Detection System (GE Healthcare) can be used.
  • the membrane was washed in a primary wash buffer containing 0.1% (w/v) SDS at 55°C. After washing, hybridization can be detected.
  • DIG digoxigenin
  • a commercially available reagent e.g., PCR labeling mix (Roche Diagnostics), etc.
  • Hybridization can be detected using a DIG nucleic acid detection kit (Roche Diagnostics) or the like.
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool
  • Karlin and Arthur Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, Vol. 87, pp. 2264-2268; Proc. . Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. 90, pp. 5873-5877.
  • Programs called BLASTN and BLASTX based on the BLAST algorithm have been developed (Altschul SF et al., J Mol Biol, 1990, Vol. 215, pp. 403-410).
  • BLAST and Gapped When using BLAST programs, use the default parameters for each program.
  • the antisense oligonucleotide of one embodiment has a length of, for example, 15 nucleotides or more, 16 nucleotides or more, 17 nucleotides or more, 18 nucleotides or more, 19 nucleotides or more, 20 nucleotides or more, 21 nucleotides or more, or 22 nucleotides.
  • it may be 22 nucleotides or less, 21 nucleotides or less, 20 nucleotides or less, 19 nucleotides or less, 18 nucleotides or less, 17 nucleotides or less, 16 nucleotides or less, or 15 nucleotides long.
  • the antisense oligonucleotide of one embodiment above includes 15-22 nucleotides, 15-21 nucleotides, 15-20 nucleotides, 15-19 nucleotides, 15-18 nucleotides, 15-17 nucleotides, 15-16 nucleotides, 18-22 It may consist of nucleotides, 19-21 nucleotides, for example 20 nucleotides.
  • Antisense oligonucleotides in one embodiment may be, for example, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 or 22 nucleotides in length.
  • the nucleotide length of the antisense oligonucleotide in one embodiment may be between NLa and NLb.
  • NLa and NLb are natural numbers from 15 to 22, and NLa ⁇ NLb.
  • the antisense nucleotide of another embodiment has a length of 23 nucleotides or more, 24 nucleotides or more, 25 nucleotides or more, 26 nucleotides or more, 27 nucleotides or more, 28 nucleotides or more, 29 nucleotides or more, or 30 nucleotides.
  • the length may be 30 nucleotides or less, 29 nucleotides or less, 28 nucleotides or less, 27 nucleotides or less, 26 nucleotides or less, 25 nucleotides or less, 24 nucleotides or less, or 23 nucleotides or less.
  • the antisense oligonucleotide of another embodiment described above may be, for example, 23 to 30 nucleotides, 23 to 25 nucleotides (for example, 23 to 24 nucleotides, 23 nucleotides).
  • the length of the antisense oligonucleotide may be 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 nucleotides.
  • the nucleotide length of the antisense oligonucleotide may be between NLc and NLd. , NLc and NLd are natural numbers from 23 to 30, and NLc ⁇ NLd.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the antisense oligonucleotides of the invention include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; salts, metal salts such as iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts; ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, Organic amine salt
  • Preferred examples of pharmaceutically acceptable salts of the antisense oligonucleotides of the invention include triethylamine salts and sodium salts. These salts can be produced by known methods. Alternatively, the antisense oligonucleotides of the invention may be in the form of their hydrates.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has nucleotides as a constituent unit, and such nucleotides may be ribonucleotides, deoxyribonucleotides, or modified nucleotides.
  • a modified nucleotide refers to a ribonucleotide or deoxyribonucleotide in which all or part of the nucleobase, sugar moiety, and phosphate binding moiety that constitute it are modified.
  • nucleobase examples include adenine, guanine, hypoxanthine, cytosine, thymine, uracil, and modified bases thereof.
  • modified bases include, for example, pseudouracil, 3-methyluracil, dihydrouracil, 5-alkylcytosine (e.g. 5-methylcytosine), 5-alkyluracil (e.g. 5-ethyluracil), 5-halouracil (e.g. , 5-bromouracil), 6-azapyrimidine, 6-alkylpyrimidine (e.g.
  • 6-methyluracil 2-thiouracil, 4-thiouracil, 4-acetylcytosine, 5-(carboxyhydroxymethyl)uracil, 5-carboxy Methylaminomethyl-2-thiouracil, 5-carboxymethylaminomethyluracil, 1-methyladenine, 1-methylhypoxanthine, 2,2-dimethylguanine, 3-methylcytosine, 2-methyladenine, 2-methylguanine, N6 -Methyladenine, 7-methylguanine, 5-methoxyaminomethyl-2-thiouracil, 5-methylaminomethyluracil, 5-methylcarbonylmethyluracil, 5-methyloxyuracil, 5-methyl-2-thiouracil, 2-methylthio -N6-isopentenyladenine, uracil-5-oxyacetic acid, 2-thiocytosine, purine, 2,6-diaminopurine, 2-aminopurine, isoguanine, indole, imidazole, xanthin
  • thymine “T” and uracil “U” are interchangeable, and either “T” or “U” essentially affects the activity of the antisense oligonucleotide of the present invention. Therefore, in the base sequences shown in this specification, cases where “T” is “U” are also included, and these are indicated by the same sequence number.
  • a sequence containing a modified base is represented by the same sequence number as a sequence not containing a modified base; for example, “cytosine” and “methylcytosine” are interchangeable, and “cytosine” is " ⁇ Methylcytosine'' will also be indicated by the same sequence number.
  • Modification of the sugar moiety examples include modification of the 2' position of ribose and modification of other parts of the sugar. Modifications at the 2' position of ribose include, for example, changing the -OH group at the 2' position of ribose to -OR, -OROR, -R, -R'OR, -SH, -SR, -NH 2 , -NHR, - NR 2 , -N 3 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, such as -OMe (-O-CH 3 ) or -Omethoxyethyl (-O-MOE: -O-CH 2 CH 2 OCH 3 ) can be mentioned.
  • R represents alkyl or aryl.
  • R' represents alkylene.
  • modifications to other parts of the sugar include those in which O at the 4' position of ribose or deoxyribose is replaced with S, and those in which the 2' and 4' positions of the sugar are crosslinked, such as LNA (Locked Nucleic Acid). ), ENA (2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids), but are not limited thereto.
  • the crosslinking site may be modified with urea or guanidine.
  • Modifications of the phosphate binding moiety include, for example, modifying the phosphodiester bond with a phosphorothioate bond, a phosphorodithioate bond, an alkylphosphonate bond, a phosphoramidate bond, a boranophosphate bond (e.g., Enya et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 18, pp. 9154-9160)) (see, for example, Patent Re-Publication No. 2006/129594 and Patent Re-Publication No. 2006/038608).
  • a boranophosphate bond e.g., Enya et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 18, pp. 9154-9160
  • the alkyl is preferably a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, and isohexyl. It will be done.
  • the alkyl may be substituted, and examples of such substituents include halogen, alkoxy, cyano, and nitro, and the alkyl may be substituted with 1 to 3 of these.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkoxy refers to linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert -butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy and the like. Particularly preferred is alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the aryl is preferably an aryl having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include phenyl, ⁇ -naphthyl, and ⁇ -naphthyl. Particularly preferred is phenyl.
  • the aryl may be substituted, and examples of such substituents include alkyl, halogen, alkoxy, cyano, and nitro, and 1 to 3 of these may be substituted.
  • alkylene is preferably a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 2-(ethyl)trimethylene, and 1-(methyl)tetramethylene.
  • the present invention provides antisense oligonucleotides in a central gap region and two wing regions adjacent to the 5' and 3' ends of the gap region (5' wing region and 3' wing region, respectively). It is a gapmer containing the following:
  • the gap region is a region recognized by RNase H, and at least its 5' and 3' ends are composed of deoxyribonucleotides whose sugar moieties are not modified.
  • the gap region may be composed entirely of deoxyribonucleotides with unmodified sugar moieties, but may also contain one or more nucleotides with modified sugar moieties.
  • the gap region may include one nucleotide with a modified sugar moiety at the second position from the 5' end of the gap region, and all other nucleotides may be deoxyribonucleotides with unmodified sugar moieties.
  • the modified nucleotide is, for example, a ribonucleotide modified at the 2' position of ribose, and may contain a 2'-OMe group and/or a 2'-O-MOE group.
  • the second nucleotide from the 5' end of the gap region is a 2'-OMe (2'-O-CH 3 ) group or a 2'-O-MOE (2'-O-CH 2 CH 2 OCH 3 ) It is a ribonucleotide having a group.
  • the wing region contains at least one modified nucleotide, and for example, all of them are composed of modified nucleotides (for example, ribonucleotides modified at the 2' position of ribose).
  • the 5' wing region and 3' wing region nucleosides each have at least one, such as two or more, three or more, four or more, five or more sugar moiety modifications, such as a 2'-OMe group. and/or 2'-O-MOE groups, e.g. all of the nucleosides in the 5' wing region and the 3' wing region contain 2'-OMe groups and/or 2'-O-MOE groups, e.g.
  • nucleosides in the 5' wing region and the 3' wing region may include a modification in the base portion, for example, at least one methylcytosine, and for example, all of the cytosines contained may be methylcytosine.
  • the length of the gap region is not limited, but may be, for example, 5 to 15, 8 to 12, 9 to 11, or 10 bases long.
  • the lengths of the 5' wing region and the 3' wing region are not limited, but may be, for example, independently 2 to 10, 3 to 8, 4 to 6, or 5 bases in length.
  • the length of the gap region is 10 bases long and the length of the 5' wing region and the 3' wing region are each 5 bases long; such gapmers are herein referred to as "5- 10-5 gapmer.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention is a gapmer comprising a base sequence in which 1 to 2 bases are added, deleted, or substituted in the wing region with respect to any of the gapmers of the Examples of this specification.
  • it may be a gapmer containing a base sequence in which 1 to 4 bases are added, deleted, or substituted in the gap region.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention may also be a 5-10-5 gapmer containing a base sequence in which 1 to 2 bases are substituted in the wing region with respect to any of the gapmers in the Examples of this specification. Often, it may be a 5-10-5 gapmer containing a base sequence in which 1 to 4 bases are substituted in the gap region. Furthermore, the antisense oligonucleotide of the present invention may be a 5-10-5 gapmer having at least three consecutive bases in the wing region of the gapmer of the Examples of the present specification; may be a 5-10-5 gapmer having at least 6 consecutive bases in the gap region.
  • the gapmer of the invention comprises a modification of one or more phosphate binding moieties, such as a phosphorothioate linkage, such as one or more, two or more, three or more, four or more, five or more internucleotide bonds. 10 or more, 15 or more, for example, all may be phosphorothioate bonds.
  • the gapmer of the invention does not include modification of the phosphate binding moiety, and all of the internucleotide bonds may be phosphate bonds.
  • the gapmer of the present invention has a bond between the second and third nucleosides from the 5' side of the 5' wing region, a bond between the third and fourth nucleosides, and a bond between the fourth and fifth nucleosides.
  • One or more of the bonds between the nucleosides is a phosphodiester bond, and/or the bond between the first and second nucleosides from the 5' side of the 3' wing region, the bond between the second and third nucleosides, and
  • One or more of the bonds between the third and fourth nucleosides may be a phosphodiester bond, and all other bonds between the nucleosides may be phosphorothioate bonds.
  • the bond between the second and third nucleosides and the bond between the fourth and fifth nucleosides from the 5' side of the 5' wing region are phosphodiester bonds, and /or
  • the bond between the first and second nucleosides and the bond between the third and fourth nucleosides from the 5' side of the 3' wing region are phosphodiester bonds, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds. It may be.
  • the bonds between the first and second nucleosides from the 5' side of the gap region are phosphodiester bonds, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds. good.
  • the bonds between the second and third nucleosides from the 5' side of the gap region are phosphodiester bonds, and all other bonds between nucleosides are phosphorothioate bonds. good.
  • the bond between the second and third nucleosides from the 5' side of the 5' wing region and the bond between the fourth and fifth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or the bond between the first and second nucleosides from the 5' side of the 3' wing region, and the bond between the third and fourth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or from the 5' side of the gap region
  • the bond between the first and second nucleosides may be a phosphodiester bond, and all other bonds between the nucleosides may be phosphorothioate bonds.
  • the bond between the second and third nucleosides from the 5' side of the 5' wing region and the bond between the fourth and fifth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or the bond between the first and second nucleosides from the 5' side of the 3' wing region, and the bond between the third and fourth nucleosides are phosphodiester bonds, and/or from the 5' side of the gap region
  • the bond between the second and third nucleosides may be a phosphodiester bond, and all other bonds between the nucleosides may be phosphorothioate bonds.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises from positions 1 to 102, positions 159 to 842, positions 879 to 1822, and positions 1874 to 4182 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. is complementary to a nucleic acid comprising at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of:
  • an antisense oligonucleotide having a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 65, 436-440, 444-449, 451-452, 454-474 from the antisense oligonucleotides of the present invention Preferably, nucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded;
  • ⁇ 14th, 16th, 18th, and 20th positions are ENA:2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and 1st, 4th, 7th to 9th, 15th, 17th, and Antisense oligonucleotides that are ribonucleotides containing a 2'-OMe group at position 19 or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably excluded, and/or antisense oligonucleotides having a sequence consisting of the base sequence of SEQ ID NO: 453.
  • the ⁇ 20th position is ENA: 2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and the 3rd, 5th, 7th, 10th, and 13th to 15th positions are ribonucleotides containing a 2'-OMe group.
  • antisense oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 1 to 100, 161 to 840, 881 to 1820, and 1876 to 4180 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. is complementary to a nucleic acid comprising at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of:
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 1 to 20, 21 to 40, 41 to 60, 61 to 80, and 81 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2-64, 66-224, 422-423, 426-427, and 432; (ii) A base to which one or several bases have been added, deleted, or substituted in a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2-64, 66-224, 422-423, 426-427, and 432 (iii) 75% or more, 80% or more, 85% or more of the base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2-64, 66-224, 422-423, 426-427, and 432. , preferably a base sequence having a sequence identity of 90% or more, 95% or more, 98% or more, or 99% or more, Examples include antisense oligonucleotides comprising or consisting of the base sequence (i).
  • the number of bases is 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. It means 10 pieces or 10 pieces.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 1 to 102, 159 to 622, 639 to 842, 879 to 1442, and 1459 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 1 to 100, 161 to 620, 641 to 840, 881 to 1440, and 1461 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 1495th to 1495th, 1501st to 1520th, 1541st to 1700th, 1721st to 1760th, 1781st to 1800th, 1876th to 1935th, 1941st to 2300th, 2321st to 3160th, 3201st to Select from the group consisting of 3240th, 3281st to 3380th, 3401st to 3480th, 3541st to 3560th, 3581st to 3600th, 3621st to 3660th, 3681st to 3700th, and 3761st to 4180th. is complementary to a nucleic acid comprising at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region to which the base is to be used.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 1 to 20, 21 to 40, 41 to 60, 61 to 80, and 81 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence
  • SEQ ID NOs: 2-30, 32-64, 66-72, 74-75, 77, 79-86, 88-89, 91, 93-96, 98-102, 104-120, 122-146, 148 A base sequence selected from the group consisting of ⁇ 155, 157-158, 160-173, 176-177, 180-184, 186-189, 193, 195, 197-198, 200, and 204-224,
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 3 herein. selected from.
  • the antisense oligonucleotide to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 4.12 or less (here, " “Average value” refers to the results when using the detection primer set for exon 2-3 (RNA expression level (exon 2-3)) and the result when using the detection primer set for exon 5-6 (RNA Means the average value of expression level (exon5-6)).
  • antisense oligonucleotides include positions 19 to 42, positions 79 to 102, positions 159 to 182, positions 199 to 622, and positions 639 to 662 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 679th to 762nd, 779th to 802nd, 819th to 842nd, 879th to 1002nd, 1019th to 1402nd, 1419th to 1442nd, 1459th to 1497th, 1499th to 1522nd, 1559th to 1642nd, 1659th to 1702nd, 1779th to 1802nd, 1874th to 1902nd, 1914th to 1937th, 1959th to 2002nd, 2019th to 2302nd, 2319th to 2342nd, 2359th -2802nd, 2819th - 3142nd, 3199th - 3222nd, 3299th - 3322nd, 3339th - 3362nd, 3399th - 3422nd, 3799th - 3842nd, 3879th - 39
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 21 to 40, 81 to 100, 161 to 180, 201 to 620, and 641 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. ⁇ 660th, 681st ⁇ 760th, 781st ⁇ 800th, 821st ⁇ 840th, 881st ⁇ 1000th, 1021st ⁇ 1400th, 1421st ⁇ 1440th, 1461st ⁇ 1495th, 1501st ⁇ 1520th, 1561st to 1640th, 1661st to 1700th, 1781st to 1800th, 1876th to 1900th, 1916th to 1935th, 1961st to 2000th, 2021st to 2300th, 2321st to 2340th , 2361st to 2800th, 2821st to 3140th, 3201st to 3220th, 3301st to 3320th, 3341st to 3360th, 3401st to 3420th, 3801
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 21 to 40, 81 to 100, 161 to 180, 201 to 220, and 221 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -240th, 241st - 260th, 261st - 280th, 281st - 300th, 301st - 320th, 321st - 340th, 341st - 360th, 361st - 380th, 381st - 400th, 401st to 420th, 421st to 440th, 441st to 460th, 461st to 480th, 481st to 500th, 501st to 520th, 521st to 540th, 541st to 560th , 561st to 580th, 574th to 593rd, 581st to 600th, 601st to 620th, 641st to
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 3 herein. selected from.
  • the ratio (average value) of the TDP-43 gene expression level when administered to A204 cells to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered as an antisense oligonucleotide for comparison is 3 or less.
  • the "average value” refers to the result when using the detection primer set for exon 2-3 (RNA expression level (exon 2-3)) and the result for exon 5-6. Results (meaning the average value of RNA expression level (exon 5-6)) when using the detection primer set.
  • antisense oligonucleotides include positions 19 to 42, positions 159 to 182, positions 239 to 282, positions 319 to 342, and positions 359 to 482 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 499th to 602nd, 639th to 662nd, 679th to 762nd, 779th to 802nd, 819th to 842nd, 879th to 902nd, 919th to 1002nd, 1039th to 1342nd, 1359th to 1382nd, 1419th to 1442nd, 1459th to 1482nd, 1499th to 1522nd, 1559th to 1642nd, 1659th to 1702nd, 1779th to 1802nd, 1879th to 1902nd, 1914th ⁇ 1937th, 1979-2002, 2019-2042, 2059-2302, 2319-2342, 2359-2422, 2446-2542, 2559-2622, 2639-2702 at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, in the target region selected from the
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 21 to 40, 161 to 180, 241 to 280, 321 to 340, and 361 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -480th, 501st - 600th, 641st - 660th, 681st - 760th, 781st - 800th, 821st - 840th, 881st - 900th, 921st - 1000th, 1041st - 1340th, 1361st to 1380th, 1421st to 1440th, 1461st to 1480th, 1501st to 1520th, 1561st to 1640th, 1661st to 1700th, 1781st to 1800th, 1881st to 1900th , 1916th to 1935th, 1981st to 2000th, 2021st to 2040th, 2061st to 2300th, 2321st to 2340th,
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 21 to 40, 161 to 180, 241 to 260, 261 to 280, and 321 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -340th, 361st - 380th, 381st - 400th, 401st - 420th, 421st - 440th, 441st - 460th, 461st - 480th, 501st - 520th, 521st - 540th, 541st to 560th, 561st to 580th, 574th to 593rd, 581st to 600th, 641st to 660th, 681st to 700th, 701st to 720th, 721st to 740th , 741st to 760th, 781st to 800th, 821st to 840th, 881st to 900th, 921s
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) Sequence number 3, 7, 11-12, 15, 17-22, 24-29, 32, 34-37, 39, 41-42, 44-48, 51-64, 66, 68, 72, 74 , 77, 80-83, 85-86, 91, 94, 96, 100, 102, 105-120, 122, 124-126, 129-133, 136-138, 140, 142-143, 162, 167, 172 , and a base sequence selected from the group consisting of 176, (ii) SEQ ID NO: 3, 7, 11-12, 15, 17-22, 24-29, 32, 34-37, 39, 41-42, 44-48, 51-64, 66, 68, 72, 74 , 77, 80-83, 85-86, 91, 94, 96, 100, 102, 105-120, 122,
  • Examples include antisense oligonucleotides comprising or consisting of the base sequence (i).
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 3 herein. selected from.
  • antisense oligonucleotides to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 1.63 or less (here, "Average value” refers to the results when using the detection primer set for exon 2-3 (RNA expression level (exon 2-3)) and the result when using the detection primer set for exon 5-6 (RNA (means the average value of expression level (exon5-6)).
  • antisense oligonucleotides include positions 239 to 262, 359 to 402, 419 to 462, 519 to 542, and 559 to 602 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 699th to 722nd, 819th to 842nd, 879th to 902nd, 919th to 982nd, 1091st to 1122nd, 1139th to 1162nd, 1179th to 1202nd, 1239th to 1262nd, 1279th to 1342nd, 1359th to 1382nd, 1459th to 1482nd, 1499th to 1522nd, 1559th to 1602nd, 1659th to 1682nd, 1779th to 1802nd, 1879th to 1902nd, 1979th ⁇ 2002nd, 2019th ⁇ 2042nd, 2059th ⁇ 2122nd, 2139th ⁇ 2216th, 2219th ⁇ 2242nd, 2259th ⁇ 2302nd, 2446th ⁇ 2469th, 2479th ⁇ 2502nd, and 2659th ⁇ Include
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 241 to 260, 361 to 400, 421 to 460, 521 to 540, and 561 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 241 to 260, 361 to 380, 381 to 400, 421 to 440, and 441 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) SEQ ID NO: 11, 17-18, 20-21, 25, 27-29, 35, 41-42, 44, 46-47, 54-55, 57, 59, 62, 64, 66, 68, 74 , 77, 80-81, 85, 91, 94, 100, 102, 105-108, 110-114, 116, 118-120, 129, 131, and 142, (ii) SEQ ID NO: 11, 17-18, 20-21, 25, 27-29, 35, 41-42, 44, 46-47, 54-55, 57, 59, 62, 64, 66, 68, 74 , 77, 80-81, 85, 91, 94, 100, 102, 105-108, 110-114, 116, 118-120, 129, 131, and 142.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 194 to 217, 350 to 452, 500 to 612, 629 to 684, and 689 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 732nd to 732nd, 821st to 844th, 874th to 972nd, 1089th to 1177th, 1277th to 1338th, 1349th to 1392nd, 1444th to 1537th, 1544th to 1592nd, 1644th to At least 15, such as at least 16, 17, 18, 19 in the target region selected from the group consisting of positions 1697, 1769 to 1812, 1969 to 2012, 2051 to 2317, and 2469 to 2512. , or complementary to a nucleic acid containing 20 contiguous bases.
  • ⁇ 14th, 16th, 18th, and 20th positions are ENA:2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and 1st, 4th, 7th to 9th, 15th, 17th, and Antisense oligonucleotides that are ribonucleotides containing a 2'-OMe group at position 19 or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably excluded, and/or antisense oligonucleotides having a sequence consisting of the base sequence of SEQ ID NO: 453.
  • the ⁇ 20th position is ENA: 2'-O,4'-C-Ethylenebridged Nucleic Acid, and the 3rd, 5th, 7th, 10th, and 13th to 15th positions are ribonucleotides containing a 2'-OMe group.
  • antisense oligonucleotides or pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 196 to 215, 352 to 374, 376 to 413, 416 to 450, and 502 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 196 to 215, 352 to 371, 353 to 372, 354 to 373, and 355 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) a base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 231-419, 424-425, 428-431, 433-435, and 475-502; (ii) One or several bases are added, deleted, or substituted in the base sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 231-419, 424-425, 428-431, 433-435, and 475-502.
  • a base sequence having a sequence identity of 85% or more, preferably 90% or more, 95% or more, 98% or more, or 99% or more examples include antisense oligonucleotides comprising or consisting of the base sequence (i).
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 5 herein. selected from.
  • the antisense oligonucleotide to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 2.56 or less (here, " The average value refers to the results when using the exon 2-3 detection primer set (RNA expression level (exon 2-3)) and the results when using the 3'UTR detection primer set (RNA expression level). (3'UTR)).
  • antisense oligonucleotides include positions 194 to 217, 350 to 452, 500 to 612, 629 to 679, and 689 to 732 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 821st to 844th, 874th to 912th, 924th to 972nd, 1089th to 1177th, 1277th to 1338th, 1349th to 1392nd, 1449th to 1484th, 1504th to 1532nd, Target selected from the group consisting of 1544th to 1592nd, 1644th to 1697th, 1769th to 1812th, 1969th to 2012th, 2051st to 2252nd, 2264th to 2317th, and 2476th to 2512th. Included are antisense oligonucleotides that are complementary to a nucleic acid comprising at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a region.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 196 to 215, 352 to 450, 502 to 610, 631 to 650, and 653 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 196 to 215, 352 to 371, 353 to 372, 354 to 373, and 355 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) SEQ ID NOs: 231-242, 244, 246-268, 270-271, 273-285, 288, 290-292, 296-297, 299-390, 392-408, 412-417, 419, 475-476 , 478-497, and a base sequence selected from the group consisting of 499-502, (ii) SEQ ID NOs: 231-242, 244, 246-268, 270-271, 273-285, 288, 290-292, 296-297, 299-390, 392-408, 412-417, 419, 475-476 , 478-497, and 499-502, in which one or several bases are added, deleted, or substituted, or (iii) SEQ ID NOs: 231-242, 244, Consists of 246-268, 270-271, 273-285, 288, 290-292, 296-297,
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 5 herein. selected from.
  • antisense oligonucleotides to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 2.05 or less (here, " “Average value” refers to the results when using the exon 2-3 detection primer set (RNA expression level (exon 2-3)) and the result when using the 3'UTR detection primer set (RNA expression level). (3'UTR)).
  • antisense oligonucleotides include positions 351 to 376, 384 to 452, 509 to 552, 569 to 607, and 656 to 679 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 821st to 844th, 874th to 912th, 927th to 952nd, 1109th to 1177th, 1277th to 1338th, 1364th to 1392nd, 1449th to 1484th, 1504th to 1532nd, 1544th to 1587th, 1646th to 1697th, 1774th to 1812th, 1984th to 2007th, 2054th to 2127th, 2131st to 2215th, 2229th to 2252nd, 2264th to 2312th, and 2478th. Included are antisense oligonucleotides that are complementary to a nucleic acid comprising at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 2512 to 2512.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 353 to 374, 386 to 450, 511 to 550, 571 to 605, and 658 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 353 to 372, 354 to 373, 355 to 374, 386 to 405, and 391 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 5 herein. selected from.
  • the antisense oligonucleotide to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 1.63 or less (here, " The average value refers to the results when using the exon 2-3 detection primer set (RNA expression level (exon 2-3)) and the results when using the 3'UTR detection primer set (RNA expression level). (3'UTR)).
  • antisense oligonucleotides include positions 409 to 452, 509 to 548, and 656 from the 5' end in the target region selected from the group consisting of the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. 679th to 679th, 874th to 907th, 927th to 950th, 1129th to 1172nd, 1294th to 1333rd, 1449th to 1484th, 1504th to 1532nd, 1549th to 1587th, 1646th to at least 15 in the target region selected from the group consisting of positions 1697, 1784 to 1807, 2057 to 2117, 2131 to 2215, 2266 to 2312, and 2478 to 2501; Examples include antisense oligonucleotides that are complementary to nucleic acids containing at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 411 to 450, 511 to 546, 658 to 677, 876 to 905, and 929 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -948th, 1131st - 1170th, 1296th - 1331st, 1451st - 1482nd, 1506th - 1530th, 1551st - 1585th, 1648th - 1695th, 1786th - 1805th, 2059th - At least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 consecutive target regions selected from the group consisting of positions 2115, 2133 to 2213, 2268 to 2310, and 2480 to 2499. Complementary to nucleic acids containing bases.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 411 to 430, 426 to 445, 431 to 450, 511 to 530, and 520 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence
  • the antisense oligonucleotide of the present invention has a high suppression rate of TDP-43 gene expression when administered to A204 cells, as measured according to the method described in Example 5 herein. selected from.
  • antisense oligonucleotides to be compared may be selected from those whose ratio (average value) to the TDP-43 gene expression level when ANT-10 is administered is 1.20 or less (here, "Average value” refers to the results when using the exon 2-3 detection primer set (RNA expression level (exon 2-3)) and the result when using the 3'UTR detection primer set (RNA expression level). (3'UTR)).
  • antisense oligonucleotides include positions 520 to 548, 880 to 903, and 927 from the 5' end in the target region selected from the group consisting of the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -950th, 1129th - 1172nd, 1461st - 1484th, 1509th - 1532nd, 1549th - 1572nd, 1647th - 1697th, 1784th - 1807th, 2069th - 2117th, 2131st - is complementary to a nucleic acid comprising at least 15, at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 2215 and 2269 to 2305. Examples include antisense oligonucleotides.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 522 to 546, 882 to 901, 929 to 948, 1131 to 1170, and 1463 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • 1482nd to 1482nd 1511th to 1530th, 1551st to 1570th, 1649th to 1671st, 1676th to 1695th, 1786th to 1805th, 2071st to 2115th, 2133rd to 2178th, 2162nd to 2213, and at least 15, such as at least 16, 17, 18, 19, or 20 contiguous bases in a target region selected from the group consisting of positions 2271-2303.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 522 to 541, 523 to 542, 526 to 545, 527 to 546, and 882 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -901st, 929th - 948th, 1131st - 1150th, 1146th - 1165th, 1151st - 1170th, 1463rd - 1482nd, 1511th - 1530th, 1551st - 1570th, 1649th - 1668th, 1650th to 1669th, 1651st to 1670th, 1652nd to 1671st, 1676th to 1695th, 1786th to 1805th, 2071st to 2090th, 2072nd to 2091st, 2074th to 2093rd , 2082nd to 2101st, 2086th to 2105th, 2096th to 2115th, 2133rd to 2152nd, 2134th to 2153
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence, (i) Sequence number 250-251, 254-255, 280, 292, 297, 300, 307-310, 316, 319, 335-337, 343, 346, 349, 353-356, 359, 361-364, 367 , 371, 375, 377, 381-382, 384, 387, 396-399, 402-403, 405, 482, 487, 489, and 490, (ii) SEQ ID NOs: 250-251, 254-255, 280, 292, 297, 300, 307-310, 316, 319, 335-337, 343, 346, 349, 353-356, 359, 361-364, 367 , 371, 375, 377, 381-382, 384, 387, 396-399, 402-403, 405, 482, 487, 489, and 490 in which one or
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 519 to 547, 879 to 902, 1459 to 1482, 1559 to 1582, and 1647 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. At least 15, such as at least 16, of the target region selected from the group consisting of positions ⁇ 1672, 1674-1697, 2059-2107, 2132-2215, 2269-2301, 2479-2502, Complementary to a nucleic acid containing 17, 18, 19, or 20 contiguous bases.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention is located at positions 521 to 545, 881 to 900, 1461 to 1480, 1561 to 1580, and 1649 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. At least 15, such as at least 16, of the target region selected from the group consisting of positions ⁇ 1670, 1676-1695, 2061-2105, 2134-2213, 2271-2299, 2481-2500, Complementary to a nucleic acid containing 17, 18, 19, or 20 contiguous bases.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention comprises positions 521 to 540, 522 to 541, 523 to 542, 526 to 545, and 881 from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. -900th, 1461st - 1480th, 1561st - 1580th, 1649th - 1668th, 1650th - 1669th, 1651st - 1670th, 1676th - 1695th, 2061st - 2080th, 2073rd - 2092nd, 2074th to 2093rd, 2081st to 2100th, 2086th to 2105th, 2134th to 2153rd, 2135th to 2154th, 2136th to 2155th, 2144th to 2163rd, 2145th to 2164th , 2152nd to 2171st, 2161st to 2180th, 2176th to 2195th, 2194th to 2213th, 2271st to 2290
  • an antisense oligonucleotide that is complementary to a nucleic acid comprising at least 15 contiguous bases in the target sequence
  • the antisense oligonucleotide of the present invention reduces the expression level of the TDP-43 gene (for example, the expression level of RNA such as transcript mRNA or pre-mRNA). Whether or not the antisense oligonucleotide of the present invention reduces the expression level of the TDP-43 gene can be tested as described in the Examples herein.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention is introduced into cells expressing the TDP-43 gene, such as A204 cells, and the TDP-43 gene expressed by the cell is It can be measured by examining whether the expression level of 43 genes decreases (e.g., 5% or more, 10% or more, or 20% or more) compared to a negative control (e.g., a sample to which only the medium is added). can.
  • a negative control e.g., a sample to which only the medium is added.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention can be used in various automatic synthesizers (for example, AKTA oligopilot plus 10/100 (GE Healthcare), automatic nucleic acid synthesizer NTS M-8-MX DNA/RNA, NTS H-6 DNA/RNA, etc. ) It can be easily synthesized using , or it can be produced by outsourcing to a third party (for example, Promega or Takara).
  • AKTA oligopilot plus 10/100 GE Healthcare
  • NTS M-8-MX DNA/RNA for example, GE Healthcare
  • NTS H-6 DNA/RNA etc.
  • It can be easily synthesized using , or it can be produced by outsourcing to a third party (for example, Promega or Takara).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition of the invention may include a carrier that facilitates delivery of the antisense nucleotide.
  • Such carriers are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include cationic liposomes, cationic carriers such as cationic polymers, and carriers using viral envelopes. .
  • liposome A formed of 2-O-(2-diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol and phospholipids as essential components.
  • Oligofectamine registered trademark
  • Lipofectin registered trademark
  • Lipofectamine registered trademark
  • Lipofectamine 2000 registered trademark
  • DMRIE-C registered trademark
  • GeneSilencer registered trademark
  • TransMessenger registered trademark
  • TransIT TKO TransIT TKO
  • Examples of the cationic polymer include JetSI (registered trademark) (manufactured by Qbiogene) and Jet-PEI (registered trademark) (polyethyleneimine, manufactured by Qbiogene).
  • Examples of carriers using viral envelopes include GenomeOne (registered trademark) (HVJ-E liposome, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.).
  • the pharmaceutical device described in Patent No. 2924179 and the cationic carrier described in Re-published Patent Publication No. 2006/129594 and Re-published Patent Publication No. 2008/096690 can also be used.
  • the antisense oligonucleotide of the present invention may be in the form of a complex (conjugate) with a lipid or the like in a pharmaceutical composition in order to promote delivery of the antisense oligonucleotide.
  • a complex conjugated with cholesterol.
  • Bijsterbosch M. K. etal. Nucleic Acids Research, 2000, Vol. 28, pp. 2717-2725, it can be conjugated with cholesterol.
  • the antisense oligonucleotide of one embodiment is composed of a cationic amino acid at one or both of the 5′ end and the 3′ end, or is a cell membrane permeable polypeptide (Cell-Penetrating Peptide: CPP) containing a large amount of cationic amino acids.
  • CPP Cell-Penetrating Peptide
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable additive in addition to the antisense oligonucleotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and optionally the above-mentioned carrier.
  • a pharmaceutically acceptable additive include, for example, emulsification aids (for example, fatty acids having 6 to 22 carbon atoms and pharmaceutically acceptable salts thereof, albumin, dextran), stabilizers (for example, cholesterol, phosphatidic acid, mannitol, sorbitol).
  • isotonic agents e.g., sodium chloride, glucose, maltose, lactose, sucrose, trehalose
  • pH adjusting agents e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine.
  • the content of the additive in the composition of the present invention is suitably 90% by weight or less, preferably 70% by weight or less, and more preferably 50% by weight or less.
  • the method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but it can be prepared, for example, by adding the antisense oligonucleotide of the present invention to a carrier dispersion and stirring appropriately. Further, the additive can be added in an appropriate step either before or after the addition of the antisense oligonucleotide of the present invention.
  • the aqueous solvent that can be used when adding the antisense oligonucleotide of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples include electrolytes such as water for injection, distilled water for injection, and physiological saline. Examples include sugar solutions such as liquid, glucose solution, and maltose solution. Further, conditions such as pH and temperature in such a case can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into, for example, a liquid preparation or a lyophilized preparation thereof.
  • the freeze-dried preparation can be prepared by freeze-drying the composition of the present invention, which is in the form of a liquid, by a conventional method.
  • a predetermined amount is dispensed into vials and pre-frozen at a temperature within the range of about -40°C to -20°C. for about 2 hours, primary drying under reduced pressure within the range of about 0°C to 10°C, then secondary drying under reduced pressure within the range of about 15°C to 25°C, and freeze-drying.
  • the inside of the vial is replaced with nitrogen gas and the vial is capped to obtain a lyophilized preparation of the composition of the present invention.
  • the lyophilized preparation of the pharmaceutical composition of the present invention can generally be redissolved and used by adding any suitable solution (redissolution solution).
  • redissolution solution examples include water for injection, physiological saline, and other general infusion solutions.
  • the volume of this redissolution solution varies depending on the use and is not particularly limited, but is suitably 0.5 to 2 times the volume before freeze-drying or 500 mL or less.
  • the dosage when administering the pharmaceutical composition of the present invention takes into consideration the type of antisense oligonucleotide of the present invention contained, the dosage form, the patient's condition such as age and weight, the route of administration, and the nature and extent of the disease.
  • the amount of the antisense oligonucleotide of the present invention for adults is 0.01 mg to 20 mg per kg of body weight, preferably 0.03 mg to 10 mg per kg of body weight, for adults. More preferably, it can be administered at 0.05 mg to 4 mg per kg of body weight, more preferably 0.1 mg to 2 mg per kg of body weight.
  • the frequency of administration may be once every 1 to 3 days, once a week, or once every 2 to 3 weeks. This value may vary depending on the type of disease targeted, administration form, and target molecule. Therefore, in some cases, a lower dose or frequency of administration may be sufficient, while in other cases, a higher dose or frequency of administration is required.
  • the administration form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable administration form, and can be selected depending on the treatment method, for example, intravenous administration, intraarterial administration, intramuscular administration. Examples include administration, subcutaneous administration, oral administration, intratissue administration, transdermal administration, transpulmonary administration, nasal administration, and administration to the central nervous system. Examples of administration to the central nervous system include intrathecal administration, intracranial administration, such as intraventricular or lateral ventricular administration, intraparenchymal administration, and subpial administration. Further, the dosage form that the composition of the present invention can take is not particularly limited, but examples include various injections, oral preparations, drips, inhalants, ointments, lotions, poultices, etc. .
  • the antisense oligonucleotide or pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals, such as primates such as humans, laboratory animals such as rats, mice, and brown rats, and livestock animals such as pigs, cows, horses, and sheep. etc., preferably humans.
  • mammals such as primates such as humans, laboratory animals such as rats, mice, and brown rats, and livestock animals such as pigs, cows, horses, and sheep. etc., preferably humans.
  • the present invention provides an antisense oligonucleotide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, or a pharmaceutical composition for treating and/or preventing TDP-43 proteinopathy. Regarding.
  • the present invention provides a method for treating TDP-43 proteinopathy comprising administering to a subject an antisense oligonucleotide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, or a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a method for treating and/or preventing.
  • the pharmaceutical composition in this embodiment, as well as the dosage and route of administration of the pharmaceutical composition, are as described herein.
  • the present invention provides an antisense oligonucleotide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an aqueous solution thereof in the manufacture of a medicament for use in a method of treating and/or preventing TDP-43 proteinopathy. or the use of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • TDP-43 proteinopathy refers to a neurodegenerative disease associated with accumulation of TDP-43.
  • TDP-43 proteinopathies include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal lobar degeneration (FTLD), Perry syndrome, and Lewy body disease, preferably amyotrophic lateral sclerosis. It is.
  • treatment of TDP-43 proteinopathy includes one or more of alleviation, improvement, and remission of TDP-43 proteinopathy or its symptoms.
  • prevention of TDP-43 proteinopathy includes reducing the risk of developing TDP-43 proteinopathy or its symptoms.
  • a “gapmer” is defined as an oligomeric compound, generally an oligonucleotide, having a central region composed primarily of deoxyoligonucleotides flanked by two adjacent segments of non-deoxyoligonucleotides. The central region is called the “gap” and the adjacent segments are called “wings.”
  • the gapmer used in this example has a 10 nucleotide gap sandwiched between two adjacent 5 nucleotide wings. This is called a 5-10-5 gapmer.
  • Example 1 Synthesis of gapmer (oligonucleotide)>
  • a specific oligonucleotide having a 2'-methoxyethyl (2'-O-MOE) group represented by formula (a) in the wing nucleoside was described by W. Brad Wan et al., Nucleic Acids Research, 2014, Vol. 42, No. 22, pp. It was synthesized with reference to the method described in No. 13456-13468. (Wherein, Base is 5-methylcytosine (C), thymine (T), adenine (A), or guanine (G), and Me is methyl.)
  • the gapmer (oligonucleotide) to be tested which is a 20mer having a 2'-O-MOE group represented by formula (a) in the wing nucleoside, was synthesized using an automatic nucleic acid synthesizer NTS M-8-MX DNA/RNA (Japan Techno Service). Co., Ltd.) or an automatic nucleic acid synthesizer NTS H-6 DNA/RNA (Japan Techno Service Co., Ltd.) at a scale of 0.5, 1 or 10 ⁇ mol.
  • the solvent was distilled off, and the obtained crude product was treated with Sep-Pak C18 Plus Short Cartridge, 360 mg Sorbent per Cartridge, 55-105 ⁇ m, 50/pk (Waters) or YMC_ Purification by reverse phase column chromatography using Triart_C18 I did it. In some cases, purification by anion exchange and desalting by reverse phase chromatography were used in combination. Fractions containing the target product were collected, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in water and freeze-dried to obtain the target product as a white flocculent solid. The desired product was obtained as triethylamine salt or sodium salt. The molecular weight of the obtained target product was confirmed using ESI-TOF-MS.
  • Example 2 Design of gapmer (oligonucleotide) to be tested>
  • the gapmer (oligonucleotide) to be tested was designed as an antisense oligonucleotide (ASO) targeting human TDP-43 mRNA (Gen Bank: NM_007375.4, SEQ ID NO: 1) or pre-mRNA.
  • Table 2 shows the oligonucleotide sequences expressed in DNA bases.
  • starting site in SEQ ID NO: 1 indicates the number (position) of the base at the 5' end of the target region of each ASO from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • termination site in SEQ ID NO: 1 indicates the number (position) of the base at the 3' end of the target region of each ASO from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. .
  • Example 3 TDP-43 gene knockdown activity test of gapmer (antisense oligonucleotide)> Test Example 1: Measurement of knockdown activity (inhibitory activity) of human TDP-43 gene The gapmer shown in Table 2 ( Gapmer) was introduced at a concentration of 4.5 ⁇ M using SF Cell Line 4D-Nucleofector (TM) X Kit S according to the protocol attached to the kit. The program used was DS-130.
  • the cells after introduction were incubated in 0.5 mL of McCoy's 5A Medium (SIGMA) containing 10% fetal bovine serum (FBS) (Nichirei) and 1 mM L-glutamine (Gibco) at 37°C under 5% CO2 conditions. Cultured overnight.
  • SIGMA McCoy's 5A Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • Gibco 1 mM L-glutamine
  • RT Reverse transcription
  • a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the above kit.
  • the thermal cycler used was TaKaRa PCR Thermal Cycler Dice Touch (Takara Bio).
  • the RT reaction program used is as follows. 25°C, 10 minutes: Primer annealing 37°C, 120 minutes: Reverse transcription reaction 85°C, 5 minutes: Reverse transcriptase inactivation
  • qPCR was performed using the above RT reaction product as a template, and the RNA expression levels of TDP-43 and ⁇ -actin, which were endogenously expressed in A204 cells, were measured. did.
  • a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the above kit.
  • QuantStudio6Flex Real-Time PCR System (applied biosystems) was used. The qPCR program used is as follows.
  • TDP-43 RNA Two sequences within TDP-43 (exon 2 to exon 3, exon 5 to exon 6) were amplified and detected.
  • Table 4 shows the primers used to detect the housekeeping gene ⁇ -actin RNA.
  • the TDP-43 RNA detection value was corrected with the housekeeping gene ⁇ -actin RNA detection value.
  • the TDP-43 RNA correction value of cells (“vehicles”) that were only transfected with 4D-Nucleofector (TM) without the addition of gapmers was compared to that of cells that were transfected with each gapmer added.
  • the ratio of the TDP-43 RNA correction value was calculated, and the inhibitory activity of each gapmer was analyzed using the ratio as the TDP-43 RNA expression level.
  • the RNA expression level is the result when using the detection primer set for exon 2-3 (RNA expression level (exon2-3)) and the result when the detection primer set for exon 5-6 is used (RNA expression level). (exon5-6)).
  • ANT-10 SEQ ID NO: 114
  • ANT-10 SEQ ID NO: 114
  • the TDP-43 RNA expression level of cells to which the gapmer shown in ANT-10 SEQ. From the ratio of TDP-43 RNA expression level, the RNA expression level ratio to ANT-10 (SEQ ID NO: 114) was calculated.
  • the TDP-43 RNA expression level of cells into which the gapmer shown in ANT-10 (SEQ ID NO: 114) was added and introduced was the value of each assay. The results are shown in Table 5.
  • RNA expression level ratio/ANT-10 indicates the RNA expression level ratio when using the exon 5-6 detection primer set.
  • average value of RNA expression level ratio is The average value of RNA expression level ratio/ANT-10 (exon 2-3) and RNA expression level ratio/ANT-10 (exon 5-6) is shown.For ANT-10 (SEQ ID NO: 114), among multiple assay times. (representative values are shown).
  • oligonucleotide Design of gapmer (oligonucleotide) to be tested 2>
  • the gapmer (oligonucleotide) to be tested was designed as an antisense oligonucleotide (ASO) targeting human TDP-43 mRNA (Gen Bank: NM_007375.4, SEQ ID NO: 1) or pre-mRNA.
  • ASO antisense oligonucleotide
  • the oligonucleotide sequences expressed in DNA bases are shown in Tables 6 to 9.
  • starting site in SEQ ID NO: 1 indicates the number (position) of the base at the 5' end of the target region of each ASO from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1.
  • termination site in SEQ ID NO: 1 indicates the number (position) of the base at the 3' end of the target region of each ASO from the 5' end of the base sequence of SEQ ID NO: 1. .
  • the bond between nucleosides is a phosphorothioate bond unless otherwise specified, and when the bond between nucleosides is a phosphodiester bond, it is expressed by inserting " ⁇ " between the bases.
  • the C (cytosine) in the gap and wing portions is actually methyl C.
  • C in the ribonucleotide having a 2'-OMe group is C, not methyl C.
  • the T in the wing part is actually T, and the T in the 2'-OMe group in the gap part is actually U.
  • the bond between nucleosides is a phosphorothioate bond unless otherwise specified, and when the bond between nucleosides is a phosphodiester bond, it is expressed by inserting " ⁇ " between the bases.
  • the C (cytosine) in the gap and wing portions is actually methyl C.
  • C in the ribonucleotide having a 2'-OMe group is C, not methyl C.
  • the T in the wing part is actually T, and the T in the 2'-OMe group in the gap part is actually U.
  • Example 5 TDP-43 gene knockdown activity test of gapmer (antisense oligonucleotide)> Test Example 2: Measurement of knockdown activity (inhibitory activity) of human TDP-43 gene Gap in Tables 7 to 9 for 3.0 x 10 5 A204 cells (human rhabdomyosarcoma cell line, obtained from ATCC) Gapmer was introduced at a concentration of 1.5 ⁇ M using SF Cell Line 4D-Nucleofector (TM) X Kit S according to the protocol attached to the kit. The program used was DS-130.
  • TM SF Cell Line 4D-Nucleofector
  • the cells after introduction were incubated in 0.5 mL of McCoy's 5A Medium (SIGMA) containing 10% fetal bovine serum (FBS) (Nichirei) and 1 mM L-glutamine (Gibco) at 37°C under 5% CO2 conditions. Cultured overnight.
  • SIGMA McCoy's 5A Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • Gibco 1 mM L-glutamine
  • RT Reverse transcription
  • a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the above kit.
  • the thermal cycler used was TaKaRa PCR Thermal Cycler Dice Touch (Takara Bio).
  • the RT reaction program used is as follows. 25°C, 10 minutes: Primer annealing 37°C, 120 minutes: Reverse transcription reaction 85°C, 5 minutes: Reverse transcriptase inactivation
  • qPCR was performed using the above RT reaction product as a template, and the RNA expression levels of TDP-43 and ⁇ -actin, which were endogenously expressed in A204 cells, were measured. did.
  • a reaction solution was prepared according to the protocol attached to the above kit.
  • QuantStudio6Flex Real-Time PCR System (applied biosystems) was used. The qPCR program used is as follows.
  • TDP-43 RNA Two sequences within TDP-43 (exon 2 to exon 3, 3'UTR) were each amplified and detected.
  • Table 11 shows the primers used to detect the housekeeping gene ⁇ -actin RNA.
  • the TDP-43 RNA detection value was corrected with the housekeeping gene ⁇ -actin RNA detection value.
  • the TDP-43 RNA correction value of cells (“vehicles”) that were only transfected with 4D-Nucleofector (TM) without the addition of gapmers was compared to that of cells that were transfected with each gapmer added.
  • the ratio of the TDP-43 RNA correction value was calculated, and the inhibitory activity of each gapmer was analyzed using the ratio as the TDP-43 RNA expression level.
  • the RNA expression level is the result when using the exon 2-3 detection primer set (RNA expression level (exon2-3)) and the result when the 3'UTR detection primer set is used (RNA expression level). (3'UTR)).
  • ANT-10 (SEQ ID NO: 114), whose activity was confirmed in a preliminary test (data not shown), was used as a gapmer for comparison.
  • TDP-43 RNA expression level of cells to which the gapmer shown in ANT-10 SEQ. From the ratio of TDP-43 RNA expression level, the RNA expression level ratio to ANT-10 (SEQ ID NO: 114) was calculated.
  • the TDP-43 RNA expression level of cells into which the gapmer shown in ANT-10 (SEQ ID NO: 114) was added and introduced was the value of each assay.
  • Tables 12 to 14 The results are shown in Tables 12 to 14.
  • "RNA expression level ratio/ANT-10 (3'UTR)" indicates the RNA expression level ratio when using the 3'UTR detection primer set.
  • RNA expression level ratio shows the average value of RNA expression level ratio/ANT-10 (exon2-3) and RNA expression level ratio/ANT-10 (3'UTR).
  • ANT-10 SEQ ID NO: 114
  • RNA expression level ratio/ANT-266 indicates the RNA expression level ratio when using the exon5-6 detection primer set (Table 3). ” indicates the average value of RNA expression level ratio/ANT-266 (exon2-3) and RNA expression level ratio/ANT-10 (exon5-6).
  • ANT-266 SEQ ID NO: 114
  • the same operation was performed using ANT-266 (SEQ ID NO: 114) as a gapmer for comparison and changing the introduction concentration to 0.6 ⁇ M.
  • the TDP-43 RNA expression level of cells to which the gapmer shown in ANT-266 (SEQ ID NO: 114) was added and to which the transfection operation was performed was compared to that of the cells to which the gapmer shown in ANT-266 (SEQ ID NO: 114) was added and the transfection operation was performed. From the ratio of the TDP-43 RNA expression level, the RNA expression level ratio to ANT-266 (SEQ ID NO: 114) was calculated. The results are shown in Tables 16 to 18.
  • RNA expression level ratio/ANT-266 (3'UTR) indicates the RNA expression level ratio when using the 3'UTR detection primer set.
  • average value of RNA expression level ratio is , shows the average value of RNA expression level ratio/ANT-266 (exon2-3) and RNA expression level ratio/ANT-10 (3'UTR).

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Abstract

本明細書において、配列番号１の塩基配列の５'末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Description

ＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
　本発明は、ＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等に関する。
　ＴＡＲ　ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ－４３（ＴＤＰ－４３）は、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質（ｈｎＲＮＰ）ファミリーに属する高度に保存され、遍在的に発現されるＲＮＡ／ＤＮＡ結合タンパク質である（非特許文献１）。ＴＤＰ－４３の蓄積は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）をはじめとする多くの神経変性疾患（「ＴＤＰ－４３プロテイノパチー」と呼ばれる）に関係することが知られている。ＴＤＰ－４３プロテイノパチーに対しては、ＴＤＰ－４３の発現量を調整するアンチセンスオリゴヌクレオチド（特許文献１、特許文献２、非特許文献２）やＴＤＰ－４３　ｍＲＮＡのイントロン６の選択的スプライシングを亢進するアンチセンスオリゴヌクレオチド（特許文献３）などが研究されているが、効果的な治療法は存在しない。
国際公開第２０１９／０１３１４１号 国際公開第２０２２／１２０４１０号 国際公開第２０２２／１１３７９９号
ｄｅ　Ｂｏｅｒ　ＥＭＪ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，　２０２１，　Ｖｏｌ．９２（１），　ｐｐ．　８６－９５ Ｔ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｔｈｅｒａｐｙ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ，　２０２３，　Ｖｏｌ．３１，　ｐｐ．　３５３－３６６
　このような状況において、新たなＴＤＰ－４３プロテイノパチー治療剤等を提供することが望まれている。
　本発明は、以下に記載するＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等を提供する。
（１－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～３０ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１－３）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２５ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１－４）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１００位、１６１位～８４０位、８８１位～１８２０位、及び１８７６位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）～（１－３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。（上記（１－１）～（１－４）において、配列番号６５、４３６～４４０、４４４～４４９、４５１～４５２、４５４～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、
配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’ －Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、並びに／又は
配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’ －Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましい。）
（２）（ｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１－１）～（１－４）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～６２２位、６３９位～８４２位、８７９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５３９位～１７０２位、１７１９位～１７６２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９３７位、１９３９位～２３０２位、２３１９位～３１６２位、３１９９位～３２４２位、３２７９位～３３８２位、３３９９位～３４８２位、３５３９位～３５６２位、３５７９位～３６０２位、３６１９位～３６６２位、３６７９位～３７０２位、及び３７５９位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）～（１－３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
（３－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１００位、１６１位～６２０位、６４１位～８４０位、８８１位～１４４０位、１４６１位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５４１位～１７００位、１７２１位～１７６０位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１９３５位、１９４１位～２３００位、２３２１位～３１６０位、３２０１位～３２４０位、３２８１位～３３８０位、３４０１位～３４８０位、３５４１位～３５６０位、３５８１位～３６００位、３６２１位～３６６０位、３６８１位～３７００位、及び３７６１位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（３－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
（４）（ｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（３－１）又は（３－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（５－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、７９位～１０２位、１５９位～１８２位、１９９位～６２２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～１００２位、１０１９位～１４０２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９５９位～２００２位、２０１９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２８０２位、２８１９位～３１４２位、３１９９位～３２２２位、３２９９位～３３２２位、３３３９位～３３６２位、３３９９位～３４２２位、３７９９位～３８４２位、３８７９位～３９８２位、４０１９位～４０４２位、及び４１１９位～４１４２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）～（１－３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（５－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、８１位～１００位、１６１位～１８０位、２０１位～６２０位、６４１位～６６０位、６８１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～１０００位、１０２１位～１４００位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６４０位、１６６１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９６１位～２０００位、２０２１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２８００位、２８２１位～３１４０位、３２０１位～３２２０位、３３０１位～３３２０位、３３４１位～３３６０位、３４０１位～３４２０位、３８０１位～３８４０位、３８８１位～３９８０位、４０２１位～４０４０位、及び４１２１位～４１４０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（６）（ｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（５－１）又は（５－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（７－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、１５９位～１８２位、２３９位～２８２位、３１９位～３４２位、３５９位～４８２位、４９９位～６０２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～１００２位、１０３９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２４２２位、２４４６位～２５４２位、２５５９位～２６２２位、２６３９位～２７０２位、２９３９位～２９６２位、３０１９位～３０４２位、３１１９位～３１４２位、及び３１９９位～３２２２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）～（１－３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（７－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、１６１位～１８０位、２４１位～２８０位、３２１位～３４０位、３６１位～４８０位、５０１位～６００位、６４１位～６６０位、６８１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～１０００位、１０４１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６４０位、１６６１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２４２０位、２４４８位～２５４０位、２５６１位～２６２０位、２６４１位～２７００位、２９４１位～２９６０位、３０２１位～３０４０位、３１２１位～３１４０位、及び３２０１位～３２２０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（８）（ｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（７－１）又は（７－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（９－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から２３９位～２６２位、３５９位～４０２位、４１９位～４６２位、５１９位～５４２位、５５９位～６０２位、６９９位～７２２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～９８２位、１０９１位～１１２２位、１１３９位～１１６２位、１１７９位～１２０２位、１２３９位～１２６２位、１２７９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６０２位、１６５９位～１６８２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２１２２位、２１３９位～２２１６位、２２１９位～２２４２位、２２５９位～２３０２位、２４４６位～２４６９位、２４７９位～２５０２位、及び２６５９位～２６８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）～（１－３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（９－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から２４１位～２６０位、３６１位～４００位、４２１位～４６０位、５２１位～５４０位、５６１位～６００位、７０１位～７２０位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～９８０位、１０９３位～１１２０位、１１４１位～１１６０位、１１８１位～１２００位、１２４１位～１２６０位、１２８１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６００位、１６６１位～１６８０位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２１２０位、２１４１位～２２１４位、２２２１位～２２４０位、２２６１位～２３００位、２４４８位～２４６７位、２４８１位～２５００位、及び２６６１位～２６８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（９－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１０）（ｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（９－１）又は（９－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１１）前記（ｉ）の塩基配列を含む、（２）、（４）、（６）、（８）、及び（１０）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６８４位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４４位～１５３７位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２３１７位、及び２４６９位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１２－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～３７４位、３７６位～４１３位、４１６位～４５０位、５０２位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６８２位、６９１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～９７０位、１０９１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３５１位～１３９０位、１４４６位～１５３５位、１５４６位～１５９０位、１６４６位～１６９５位、１７７１位～１８１０位、１９７１位～２０１０位、２０５３位～２２５０位、２２５２位～２３１５位、及び２４７１位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。（上記（１２－１）～（１２－２）において、配列番号４３６～４３８、４４０～４４９、４５１～４５２、４５４～４５５、４７２～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、
配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’ －Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、並びに／又は
配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましい。）
（１３）（ｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（１２－１）又は（１２－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１４－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６７９位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２２５２位、２２６４位～２３１７位、及び２４７６位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
（１４－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～４５０位、５０２位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６７７位、６９１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～９１０位、９２６位～９７０位、１０９１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３５１位～１３９０位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５４６位～１５９０位、１６４６位～１６９５位、１７７１位～１８１０位、１９７１位～２０１０位、２０５３位～２２５０位、２２６６位～２３１５位、及び２４７８位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１４－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
（１５）（ｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（１４－１）又は（１４－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１６－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から３５１位～３７６位、３８４位～４５２位、５０９位～５５２位、５６９位～６０７位、６５６位～６７９位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２７位～９５２位、１１０９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３６４位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７７４位～１８１２位、１９８４位～２００７位、２０５４位～２１２７位、２１３１位～２２１５位、２２２９位～２２５２位、２２６４位～２３１２位、及び２４７８位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１６－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から３５３位～３７４位、３８６位～４５０位、５１１位～５５０位、５７１位～６０５位、６５８位～６７７位、８２３位～８４２位、８７６位～９１０位、９２９位～９５０位、１１１１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３６６位～１３９０位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５４６位～１５８５位、１６４８位～１６９５位、１７７６位～１８１０位、１９８６位～２００５位、２０５６位～２１２５位、２１３３位～２２１３位、２２３１位～２２５０位、２２６６位～２３１０位、及び２４８０位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１６－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１７）（ｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（１６－１）又は（１６－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１８－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から４０９位～４５２位、５０９位～５４８位、６５６位～６７９位、８７４位～９０７位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１２９４位～１３３３位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４９位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０５７位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、２２６６位～２３１２位、及び２４７８位～２５０１位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１８－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から４１１位～４５０位、５１１位～５４６位、６５８位～６７７位、８７６位～９０５位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１７０位、１２９６位～１３３１位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５５１位～１５８５位、１６４８位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０５９位～２１１５位、２１３３位～２２１３位、２２６８位～２３１０位、及び２４８０位～２４９９位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１８－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（１９）（ｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（１８－１）又は（１８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２０－１）配列番号１の塩基配列の５’末端から５２０位～５４８位、８８０位～９０３位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１４６１位～１４８４位、１５０９位～１５３２位、１５４９位～１５７２位、１６４７位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０６９位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、及び２２６９位～２３０５位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（２０－２）配列番号１の塩基配列の５’末端から５２２位～５４６位、８８２位～９０１位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１７０位、１４６３位～１４８２位、１５１１位～１５３０位、１５５１位～１５７０位、１６４９位～１６７１位、１６７６位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０７１位～２１１５位、２１３３位～２２１３位、及び２２７１位～２３０３位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（２０－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（２１）（ｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（２０－１）又は（２０－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２２）配列番号１の塩基配列の５’末端から５２１位～５４５位、８８１～９００位、１４６１位～１４８０位、１５６１位～１５８０位、１６４９位～１６７０位、１６７６位～１６９５位、２０６１位～２１０５位、２１３４～２２１３位、２２７１位～２２９９位、２４８１位～２５００位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１２－１）又は（１２－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
（２３）（ｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、（２０－１）又は（２０－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２４）前記（ｉ）の塩基配列を含む、（１３）、（１５）、（１７）、（１９）、（２１）及び（２３）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２５－１）アンチセンスオリゴヌクレオチドが２０ヌクレオチドからなる、（１）～（２４）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２５－２）アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２０ヌクレオチドからなる、（１）～（２４）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２６）ＴＤＰ－４３遺伝子の発現量を低減させる、（１）～（２５）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２７）前記オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、（１）～（２６）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２８－１）アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（５’ウイング領域及び３’ウイング領域）を含むギャップマーである、（２７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２８－２）アンチセンスオリゴヌクレオチドが、５’側から３’側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されている、（２８－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２９）ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３０）５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３１）５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３２）ギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３３）ギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３４）５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３５）５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２８－１）又は（２８－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３６）ウイング並びに／又はギャップ領域が２’－ＯＭｅ（２’－Ｏ－ＣＨ３）基及び／又は２’－Ｏ－ＭＯＥ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）基を含む、（２８－１）～（３５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３７）ギャップ領域の５’末端から２番目のヌクレオチドが、２’－ＯＭｅ（２’－Ｏ－ＣＨ３）基又は２’－Ｏ－ＭＯＥ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）基を有するリボヌクレオチドである、（３６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３８）（１）～（３７）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
（３９）ＴＤＰ－４３プロテイノパチーを治療及び／又は予防するための、（１）～（３７）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３８）に記載の医薬組成物。
（４０－１）（１）～（３７）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３８）に記載の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療及び／又は予防方法。
（４０－２）ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療及び／又は予防方法における使用のための医薬の製造における、（１）～（３７）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３８）に記載の医薬組成物の使用。
（４０－３）ＴＤＰ－４３プロテイノパチーが、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ｐｅｒｒｙ症候群、及びレビー小体病からなる群から選択される、（３９）に記載の医薬組成物、（４０－１）に記載の方法、又は（４０－２）に記載の使用。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、下記の塩基配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを除く（含まない）ものであることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本発明により、ＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、及び当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む組成物等が提供される。
　本発明の好ましい態様においては、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの原因遺伝子であるＴＤＰ－４３遺伝子の転写産物に直接作用してＴＤＰ－４３の発現を阻害するので、治療満足度の高いＴＤＰ－４３プロテイノパチー治療剤を提供し得る。本発明では、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの原因遺伝子であるＴＤＰ－４３遺伝子の転写産物を標的としてアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し得るので、本発明の好ましい態様によれば、副作用が少ないＴＤＰ－４３プロテイノパチー治療剤を提供し得る。本発明の一態様によれば、個々の患者の遺伝子情報に基づいて、テイラーメード治療を提供することも可能である。
　一実施形態において、本発明は、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。または、一実施形態において、本発明は、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～３０ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。または、一実施形態において、本発明は、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２５ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。
　配列番号１は、ヒトＴＤＰ－４３のｍＲＮＡの配列（Ｇｅｎ　Ｂａｎｋ：ＮＭ＿００７３７５．４）である。配列番号１の配列は、４１８５塩基を含む塩基配列である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的領域中の少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、例えば２０の連続する塩基を含む、又はこれらの塩基からなる核酸に相補的である。
　本明細書において、ある塩基に「相補的」な塩基とは、対象となる塩基と塩基対合を形成する塩基を意味し、ワトソン・クリック型塩基対を形成する塩基に限定されるものではなく、揺らぎ塩基対（Ｗｏｂｂｌｅ　ｂａｓｅ　ｐａｉｒ）又はフーグスティーン型塩基対を形成する塩基も含む。ここで、ワトソン・クリック型塩基対とは、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びグアニン－シトシン間の水素結合において、ピリミジン塩基のＮ３位から供与された水素の受容体が、プリン塩基のＮ１位となる塩基対を意味し、揺らぎ塩基対とは、グアニン－ウラシル、イノシン－ウラシル、イノシン－アデニン、及びイノシン－シトシン間に水素結合が形成される塩基対を意味する。フーグスティーン型塩基対とは、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びグアニン－シトシン間の水素結合において、ピリミジン塩基のＮ３位から供与された水素の受容体が、プリン塩基のＮ７位となる塩基対を意味する。
　ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、その核酸に、例えばストリンジェントな条件でハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において、「ストリンジェントな条件」とは、低ストリンジェントな条件、中ストリンジェントな条件、及び高ストリンジェントな条件のいずれでもよい。「低ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、３２℃の条件である。また、「中ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、４２℃又は５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０％ホルムアミド、４２℃の条件である。「高ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、５０℃又は０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃の条件である。これらの条件において、温度を上げるほど高い配列同一性を有する塩基配列が効率的に得られることが期待できる。ただし、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響する要素としては温度、プローブ濃度、プローブの長さ、イオン強度、時間、塩濃度等の複数の要素が考えられ、当業者であればこれらの要素を適宜選択することで同様のストリンジェンシーを実現することが可能である。
　なお、ハイブリダイゼーションに市販のキットを用いる場合は、例えばＡｌｋＰｈｏｓ　Ｄｉｒｅｃｔ　Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ　ａｎｄ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥヘルスケア社）を用いることができる。この場合は、キットに添付のプロトコルにしたがい、標識したプローブとのインキュベーションを一晩行った後、メンブレンを５５℃の条件下で０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含む１次洗浄バッファーで洗浄後、ハイブリダイゼーションを検出することができる。あるいは、標的配列に基づいてプローブを作製する際に、市販の試薬（例えば、ＰＣＲラベリングミックス（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等）を用いて該プローブをジゴキシゲニン（ＤＩＧ）ラベルした場合には、ＤＩＧ核酸検出キット（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等を用いてハイブリダイゼーションを検出することができる。
　本明細書において、塩基配列の同一性は、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ　Ｌｏｃａｌ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｏｌ）（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　１９９０，　Ｖｏｌ．８７，ｐｐ．　２２６４－２２６８；　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　１９９３，　Ｖｏｌ．９０，　ｐｐ．　５８７３－５８７７）を用いて決定できる。ＢＬＡＳＴのアルゴリズムに基づいたＢＬＡＳＴＮやＢＬＡＳＴＸと呼ばれるプログラムが開発されている（Ａｌｔｓｃｈｕｌ　ＳＦ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，　１９９０，　Ｖｏｌ．２１５，ｐｐ．　４０３－４１０）。ＢＬＡＳＴＮを用いて塩基配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝１２とする。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。
　一実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば１５ヌクレオチド長以上、１６ヌクレオチド長以上、１７ヌクレオチド長以上、１８ヌクレオチド長以上、１９ヌクレオチド長以上、２０ヌクレオチド長以上、２１ヌクレオチド長以上、２２ヌクレオチド長であってよく、例えば２２ヌクレオチド長以下、２１ヌクレオチド長以下、２０ヌクレオチド長以下、１９ヌクレオチド長以下、１８ヌクレオチド長以下、１７ヌクレオチド長以下、１６ヌクレオチド長以下、又は１５ヌクレオチド長であってよい。上記の一実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５～２２ヌクレオチド、１５～２１ヌクレオチド、１５～２０ヌクレオチド、１５～１９ヌクレオチド、１５～１８ヌクレオチド、１５～１７ヌクレオチド、１５～１６ヌクレオチド、１８～２２ヌクレオチド、１９～２１ヌクレオチド、例えば２０ヌクレオチドからなってもよい。一実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２２ヌクレオチド長であってもよい。また、一実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド長はＮＬａ～ＮＬｂであってもよい。ここで、ＮＬａ及びＮＬｂは１５～２２の自然数であってＮＬａ＜ＮＬｂである。
　別実施形態のアンチセンスヌクレオチドにおいて、２３ヌクレオチド長以上、２４ヌクレオチド長以上、２５ヌクレオチド長以上、２６ヌクレオチド長以上、２７ヌクレオチド長以上、２８ヌクレオチド長以上、２９ヌクレオチド長以上、又は３０ヌクレオチド長であってよく、３０ヌクレオチド長以下、２９ヌクレオチド長以下、２８ヌクレオチド長以下、２７ヌクレオチド長以下、２６ヌクレオチド長以下、２５ヌクレオチド長以下、２４ヌクレオチド長以下、２３ヌクレオチド長以下であってもよい。上記の別実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば２３～３０ヌクレオチド、２３～２５ヌクレオチド（例えば、２３～２４ヌクレオチド、２３ヌクレオチドであってもよい。また、別の実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは例えば２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０ヌクレオチド長であってもよい。また、別の実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオチド長はＮＬｃ～ＮＬｄであってもよい。ここで、ＮＬｃ及びＮＬｄは２３～３０の自然数であってＮＬｃ＜ＮＬｄである。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩；ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの医薬的に許容可能な塩の好ましい例として、トリエチルアミン塩及びナトリウム塩が挙げられる。これらの塩は、公知の方法で製造することができる。あるいは、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、その水和物の形態にあってもよい。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドを構成単位とし、かかるヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又は修飾ヌクレオチドのいずれであってもよい。
　修飾ヌクレオチドとは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドを構成する核酸塩基、糖部分、及びリン酸結合部分の全部又は一部が修飾されているものをいう。
　核酸塩基としては、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシル、又はそれらの修飾塩基を挙げることができる。かかる修飾塩基としては、例えば、シュードウラシル、３－メチルウラシル，ジヒドロウラシル、５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）、５－アルキルウラシル（例えば、５－エチルウラシル）、５－ハロウラシル（例えば、５－ブロモウラシル）、６－アザピリミジン、６－アルキルピリミジン（例えば、６－メチルウラシル）、２－チオウラシル、４－チオウラシル、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、１－メチルアデニン、１－メチルヒポキサンチン、２，２－ジメチルグアニン、３－メチルシトシン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、Ｎ６－メチルアデニン、７－メチルグアニン、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メチルカルボニルメチルウラシル、５－メチルオキシウラシル、５－メチル－２－チオウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸、２－チオシトシン、プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、イソグアニン、インドール、イミダゾール、キサンチン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書において、チミン「Ｔ」とウラシル「Ｕ」は相互に交換可能であり、「Ｔ」であっても「Ｕ」であっても本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性に本質的に影響は生じないので、本明細書で示される塩基配列においては「Ｔ」が「Ｕ」である場合も含み、同一の配列番号で示すこととする。また、本明細書において、修飾塩基を含む配列は修飾塩基を含まない配列と同一の配列番号で表され、例えば「シトシン」と「メチルシトシン」は相互に交換可能であり、「シトシン」が「メチルシトシン」である場合も、同一の配列番号で示すこととする。
　糖部分の修飾としては、例えば、リボースの２’位の修飾及び糖のその他の部分の修飾を挙げることができる。リボースの２’位の修飾としては、例えば、リボースの２’位の－ＯＨ基を－ＯＲ、－ＯＲＯＲ、－Ｒ、－Ｒ’ＯＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－Ｎ３、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、例えば－ＯＭｅ（－Ｏ－ＣＨ３）又は－Ｏメトキシエチル（－Ｏ－ＭＯＥ：－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）に置換する修飾を挙げることができる。ここで、Ｒはアルキル又はアリールを表す。Ｒ’はアルキレンを表す。
　糖のその他の部分の修飾としては、例えば、リボース又はデオキシリボースの４’位のＯをＳに置換したもの、糖の２’位と４’位を架橋したもの、例えば、ＬＮＡ（Ｌｏｃｋｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ）、ＥＮＡ（２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、架橋部位がウレア又はグアニジンで修飾されていてもよい。
　リン酸結合部分の修飾としては、例えば、ホスホジエステル結合をホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロアミデート結合、ボラノフォスフェート結合（例えば、Ｅｎｙａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，　１８，　ｐｐ．　９１５４－９１６０を参照）に置換する修飾を挙げることができる（例えば、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００６／０３８６０８号を参照）。
　本明細書において、アルキルとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルが好ましい。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらで１～３個置換されていてもよい。
　本明細書において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
　本明細書において、アルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１～３のアルコキシが好ましい。
　本明細書において、アリールとしては、炭素数６～１０のアリールが好ましい。具体的には、例えば、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチルを挙げることができる。とりわけフェニルが好ましい。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが１～３個置換されていてもよい。
　本明細書において、アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキレンが好ましい。具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２－（エチル）トリメチレン、１－（メチル）テトラメチレンを挙げることができる。
　一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（それぞれ５’ウイング領域及び３’ウイング領域とも記載される）を含むギャップマーである。
　ギャップ領域とはＲＮａｓｅ　Ｈにより認識される領域であり、少なくともその５’末端及び３’末端が、糖部が修飾されていないデオキシリボヌクレオチドで構成される。ギャップ領域は全てが糖部が修飾されていないデオキシリボヌクレオチドで構成されていてもよいが、糖部が修飾されているヌクレオチドを一つ又は複数含んでもよい。例えば、ギャップ領域は、ギャップ領域の５’末端側から２番目の位置に一つ糖部が修飾されているヌクレオチドを含み、その他全てが、糖部が修飾されていないデオキシリボヌクレオチドであってもよい。修飾されているヌクレオチドは、例えばリボースの２’位が修飾されたリボヌクレオチドであり、２’－ＯＭｅ基及び／又は２’－Ｏ－ＭＯＥ基を含むものであってよい。一実施形態において、ギャップ領域の５’末端から２番目のヌクレオチドは、２’－ＯＭｅ（２’－Ｏ－ＣＨ３）基又は２’－Ｏ－ＭＯＥ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）基を有するリボヌクレオチドである。
　ウイング領域は修飾ヌクレオチドを少なくとも一つ含み、例えばそのすべてが修飾ヌクレオチド（例えばリボースの２’位が修飾されたリボヌクレオチド）で構成される。一実施形態において、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、それぞれ少なくとも一個、例えば二個以上、三個以上、四個以上、五個以上の糖部分の修飾、例えば２’－ＯＭｅ基及び／又は２’－Ｏ－ＭＯＥ基を含み、例えば５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドのすべてが２’－ＯＭｅ基及び／又は２’－Ｏ－ＭＯＥ基、例えば２’－Ｏ－ＭＯＥ基を含むものであってよい。また、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、塩基部分に修飾を含んでもよく、例えばメチルシトシンを少なくとも一個含んでよく、例えば含まれるシトシンの全てがメチルシトシンであってよい。
　ギャップ領域の長さは限定されないが、例えば５～１５、８～１２、９～１１又は１０塩基長であってよい。５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さは限定されないが、例えばそれぞれ独立して２～１０、３～８、４～６又は５塩基長であってよい。一実施形態において、ギャップ領域の長さは１０塩基長であり、５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さはそれぞれ５塩基長であり、このようなギャップマーを本明細書では「５－１０－５ギャップマー」と称する。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書の実施例のギャップマーのいずれかに対して、ウイング領域で１～２個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列を含むギャップマーでもよく、ギャップ領域で１～４個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列を含むギャップマーでもよい。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書の実施例のギャップマーのいずれかに対して、ウイング領域で１～２個の塩基が置換された塩基配列を含む５－１０－５ギャップマーでもよく、ギャップ領域で１～４個の塩基が置換された塩基配列を含む５－１０－５ギャップマーでもよい。また、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本明細書の実施例のギャップマーのウイング領域の少なくとも連続する３塩基を有する５－１０－５ギャップマーでもよく、本明細書の実施例のギャップマーのギャップ領域の少なくとも連続する６塩基を有する５－１０－５ギャップマーでもよい。
　一実施形態において、本発明のギャップマーは、一つ以上のリン酸結合部分の修飾、例えばホスホロチオエート結合を含み、例えばヌクレオチド間結合の一個以上、二個以上、三個以上、四個以上、五個以上、十個以上、十五個以上、例えば全てがホスホロチオエート結合であってよい。一実施形態において、本発明のギャップマーは、リン酸結合部分の修飾を含まず、ヌクレオチド間結合の全てがリン酸結合であってよい。
　一実施形態において、本発明のギャップマーでは、５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい
　一実施形態において、本発明のギャップマーでは、５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい。
一実施形態において、本発明のギャップマーでは、ギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい。
一実施形態において、本発明のギャップマーでは、ギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい。
　一実施形態において、本発明のギャップマーでは、５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい。
　一実施形態において、本発明のギャップマーでは、５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合であってよい。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドから、配列番号６５、４３６～４４０、４４４～４４９、４５１～４５２、４５４～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、
配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、並びに／又は
配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましい。また、一実施形態において、配列番号４５０又は配列番号４５３の塩基配列を有する未修飾のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましい。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１００位、１６１位～８４０位、８８１位～１８２０位、及び１８７６位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～２０位、２１位～４０位、４１位～６０位、６１位～８０位、８１位～１００位、１６１位～１８０位、１８１位～２００位、２０１位～２２０位、２２１位～２４０位、２４１位～２６０位、２６１位～２８０位、２８１位～３００位、３０１位～３２０位、３２１位～３４０位、３４１位～３６０位、３６１位～３８０位、３８１位～４００位、４０１位～４２０位、４２１位～４４０位、４４１位～４６０位、４６１位～４８０位、４８１位～５００位、５０１位～５２０位、５２１位～５４０位、５４１位～５６０位、５６１位～５８０位、５７４位～５９３位、５８１位～６００位、６０１位～６２０位、６２１位～６４０位、６４１位～６６０位、６６１位～６８０位、６８１位～７００位、７０１位～７２０位、７２１位～７４０位、７４１位～７６０位、７６１位～７８０位、７８１位～８００位、８０１位～８２０位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９０１位～９２０位、９２１位～９４０位、９３３位～９５２位、９４１位～９６０位、９６１位～９８０位、９８１位～１０００位、１００１位～１０２０位、１０２１位～１０４０位、１０４１位～１０６０位、１０６１位～１０８０位、１０８１位～１１００位、１０９３位～１１１２位、１１０１位～１１２０位、１１２１位～１１４０位、１１４１位～１１６０位、１１６１位～１１８０位、１１８１位～１２００位、１２０１位～１２２０位、１２２１位～１２４０位、１２４１位～１２６０位、１２６１位～１２８０位、１２８１位～１３００位、１３０１位～１３２０位、１３２１位～１３４０位、１３４１位～１３６０位、１３６１位～１３８０位、１３８１位～１４００位、１３９４位～１４１３位、１４０１位～１４２０位、１４２１位～１４４０位、１４４１位～１４６０位、１４６１位～１４８０位、１４７６位～１４９５位、１４８１位～１５００位、１５０１位～１５２０位、１５２１位～１５４０位、１５４１位～１５６０位、１５６１位～１５８０位、１５８１位～１６００位、１６０１位～１６２０位、１６２１位～１６４０位、１６４１位～１６６０位、１６６１位～１６８０位、１６８１位～１７００位、１７０１位～１７２０位、１７２１位～１７４０位、１７４１位～１７６０位、１７６１位～１７８０位、１７８１位～１８００位、１８０１位～１８２０位、１８７６位～１８９５位、１８８１位～１９００位、１９０１位～１９２０位、１９１６位～１９３５位、１９２１位～１９４０位、１９４１位～１９６０位、１９６１位～１９８０位、１９８１位～２０００位、２００１位～２０２０位、２０２１位～２０４０位、２０３３位～２０５２位、２０４１位～２０６０位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０８１位～２１００位、２１０１位～２１２０位、２１２１位～２１４０位、２１４１位～２１６０位、２１５３位～２１７２位、２１６１位～２１８０位、２１８１位～２２００位、２１９５位～２２１４位、２２０１位～２２２０位、２２２１位～２２４０位、２２４１位～２２６０位、２２６１位～２２８０位、２２７５位～２２９４位、２２８１位～２３００位、２３０１位～２３２０位、２３２１位～２３４０位、２３４１位～２３６０位、２３６１位～２３８０位、２３８１位～２４００位、２４０１位～２４２０位、２４２１位～２４４０位、２４４１位～２４６０位、２４４８位～２４６７位、２４６１位～２４８０位、２４８１位～２５００位、２５０１位～２５２０位、２５２１位～２５４０位、２５２８位～２５４７位、２５４１位～２５６０位、２５６１位～２５８０位、２５８１位～２６００位、２６０１位～２６２０位、２６２１位～２６４０位、２６４１位～２６６０位、２６４７位～２６６６位、２６６１位～２６８０位、２６８１位～２７００位、２６８６位～２７０５位、２７０１位～２７２０位、２７２１位～２７４０位、２７３３位～２７５２位、２７４１位～２７６０位、２７６１位～２７８０位、２７６６位～２７８５位、２７８１位～２８００位、２８０１位～２８２０位、２８０７位～２８２６位、２８２１位～２８４０位、２８４１位～２８６０位、２８４７位～２８６６位、２８６１位～２８８０位、２８８１位～２９００位、２８８７位～２９０６位、２９０１位～２９２０位、２９２１位～２９４０位、２９４１位～２９６０位、２９６１位～２９８０位、２９８１位～３０００位、３００１位～３０２０位、３００５位～３０２４位、３０２１位～３０４０位、３０４１位～３０６０位、３０６１位～３０８０位、３０８１位～３１００位、３１０１位～３１２０位、３１２１位～３１４０位、３１４１位～３１６０位、３１６１位～３１８０位、３１８１位～３２００位、３２０１位～３２２０位、３２２１位～３２４０位、３２４１位～３２６０位、３２６１位～３２８０位、３２８１位～３３００位、３３０１位～３３２０位、３３２１位～３３４０位、３３４１位～３３６０位、３３６１位～３３８０位、３３８１位～３４００位、３４０１位～３４２０位、３４２１位～３４４０位、３４４１位～３４６０位、３４６１位～３４８０位、３４８１位～３５００位、３５０１位～３５２０位、３５２１位～３５４０位、３５４１位～３５６０位、３５６１位～３５８０位、３５８１位～３６００位、３６０１位～３６２０位、３６２１位～３６４０位、３６４１位～３６６０位、３６６１位～３６８０位、３６８１位～３７００位、３７０１位～３７２０位、３７２１位～３７４０位、３７４１位～３７６０位、３７６１位～３７８０位、３７８１位～３８００位、３８０１位～３８２０位、３８２１位～３８４０位、３８４１位～３８６０位、３８６１位～３８８０位、３８８１位～３９００位、３９０１位～３９２０位、３９２１位～３９４０位、３９４１位～３９６０位、３９６１位～３９８０位、３９８１位～４０００位、４００１位～４０２０位、４０２１位～４０４０位、４０４１位～４０６０位、４０６１位～４０８０位、４０８１位～４１００位、４１０１位～４１２０位、４１２１位～４１４０位、４１４１位～４１６０位、及び４１６１位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　本明細書において、１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列における数個は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個を意味する。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～６２２位、６３９位～８４２位、８７９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５３９位～１７０２位、１７１９位～１７６２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９３７位、１９３９位～２３０２位、２３１９位～３１６２位、３１９９位～３２４２位、３２７９位～３３８２位、３３９９位～３４８２位、３５３９位～３５６２位、３５７９位～３６０２位、３６１９位～３６６２位、３６７９位～３７０２位、及び３７５９位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１００位、１６１位～６２０位、６４１位～８４０位、８８１位～１４４０位、１４６１位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５４１位～１７００位、１７２１位～１７６０位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１９３５位、１９４１位～２３００位、２３２１位～３１６０位、３２０１位～３２４０位、３２８１位～３３８０位、３４０１位～３４８０位、３５４１位～３５６０位、３５８１位～３６００位、３６２１位～３６６０位、３６８１位～３７００位、及び３７６１位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～２０位、２１位～４０位、４１位～６０位、６１位～８０位、８１位～１００位、１６１位～１８０位、１８１位～２００位、２０１位～２２０位、２２１位～２４０位、２４１位～２６０位、２６１位～２８０位、２８１位～３００位、３０１位～３２０位、３２１位～３４０位、３４１位～３６０位、３６１位～３８０位、３８１位～４００位、４０１位～４２０位、４２１位～４４０位、４４１位～４６０位、４６１位～４８０位、４８１位～５００位、５０１位～５２０位、５２１位～５４０位、５４１位～５６０位、５６１位～５８０位、５７４位～５９３位、５８１位～６００位、６０１位～６２０位、６４１位～６６０位、６６１位～６８０位、６８１位～７００位、７０１位～７２０位、７２１位～７４０位、７４１位～７６０位、７６１位～７８０位、７８１位～８００位、８０１位～８２０位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９０１位～９２０位、９２１位～９４０位、９３３位～９５２位、９４１位～９６０位、９６１位～９８０位、９８１位～１０００位、１００１位～１０２０位、１０２１位～１０４０位、１０４１位～１０６０位、１０６１位～１０８０位、１０８１位～１１００位、１０９３位～１１１２位、１１０１位～１１２０位、１１２１位～１１４０位、１１４１位～１１６０位、１１６１位～１１８０位、１１８１位～１２００位、１２０１位～１２２０位、１２２１位～１２４０位、１２４１位～１２６０位、１２６１位～１２８０位、１２８１位～１３００位、１３０１位～１３２０位、１３２１位～１３４０位、１３４１位～１３６０位、１３６１位～１３８０位、１３８１位～１４００位、１３９４位～１４１３位、１４０１位～１４２０位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４８０位、１４７６位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５４１位～１５６０位、１５６１位～１５８０位、１５８１位～１６００位、１６０１位～１６２０位、１６２１位～１６４０位、１６４１位～１６６０位、１６６１位～１６８０位、１６８１位～１７００位、１７２１位～１７４０位、１７４１位～１７６０位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１８９５位、１８８１位～１９００位、１９０１位～１９２０位、１９１６位～１９３５位、１９４１位～１９６０位、１９６１位～１９８０位、１９８１位～２０００位、２００１位～２０２０位、２０２１位～２０４０位、２０４１位～２０６０位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０８１位～２１００位、２１０１位～２１２０位、２１２１位～２１４０位、２１４１位～２１６０位、２１５３位～２１７２位、２１６１位～２１８０位、２１８１位～２２００位、２１９５位～２２１４位、２２０１位～２２２０位、２２２１位～２２４０位、２２４１位～２２６０位、２２６１位～２２８０位、２２７５位～２２９４位、２２８１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３４１位～２３６０位、２３６１位～２３８０位、２３８１位～２４００位、２４０１位～２４２０位、２４２１位～２４４０位、２４４１位～２４６０位、２４４８位～２４６７位、２４６１位～２４８０位、２４８１位～２５００位、２５０１位～２５２０位、２５２１位～２５４０位、２５２８位～２５４７位、２５４１位～２５６０位、２５６１位～２５８０位、２５８１位～２６００位、２６０１位～２６２０位、２６２１位～２６４０位、２６４１位～２６６０位、２６４７位～２６６６位、２６６１位～２６８０位、２６８１位～２７００位、２６８６位～２７０５位、２７０１位～２７２０位、２７２１位～２７４０位、２７４１位～２７６０位、２７６１位～２７８０位、２７６６位～２７８５位、２７８１位～２８００位、２８０１位～２８２０位、２８０７位～２８２６位、２８２１位～２８４０位、２８４１位～２８６０位、２８６１位～２８８０位、２８８１位～２９００位、２９０１位～２９２０位、２９２１位～２９４０位、２９４１位～２９６０位、２９６１位～２９８０位、２９８１位～３０００位、３００１位～３０２０位、３００５位～３０２４位、３０２１位～３０４０位、３０４１位～３０６０位、３０６１位～３０８０位、３０８１位～３１００位、３１０１位～３１２０位、３１２１位～３１４０位、３１４１位～３１６０位、３２０１位～３２２０位、３２２１位～３２４０位、３２８１位～３３００位、３３０１位～３３２０位、３３２１位～３３４０位、３３４１位～３３６０位、３３６１位～３３８０位、３４０１位～３４２０位、３４２１位～３４４０位、３４４１位～３４６０位、３４６１位～３４８０位、３５４１位～３５６０位、３５８１位～３６００位、３６２１位～３６４０位、３６４１位～３６６０位、３６８１位～３７００位、３７６１位～３７８０位、３７８１位～３８００位、３８０１位～３８２０位、３８２１位～３８４０位、３８４１位～３８６０位、３８６１位～３８８０位、３８８１位～３９００位、３９０１位～３９２０位、３９２１位～３９４０位、３９４１位～３９６０位、３９６１位～３９８０位、３９８１位～４０００位、４００１位～４０２０位、４０２１位～４０４０位、４０４１位～４０６０位、４０６１位～４０８０位、４０８１位～４１００位、４１０１位～４１２０位、４１２１位～４１４０位、４１４１位～４１６０位、及び４１６１位～４１８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例３に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、４．１２以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、ｅｘｏｎ　５－６の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ５－６））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、７９位～１０２位、１５９位～１８２位、１９９位～６２２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～１００２位、１０１９位～１４０２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９５９位～２００２位、２０１９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２８０２位、２８１９位～３１４２位、３１９９位～３２２２位、３２９９位～３３２２位、３３３９位～３３６２位、３３９９位～３４２２位、３７９９位～３８４２位、３８７９位～３９８２位、４０１９位～４０４２位、及び４１１９位～４１４２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、８１位～１００位、１６１位～１８０位、２０１位～６２０位、６４１位～６６０位、６８１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～１０００位、１０２１位～１４００位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６４０位、１６６１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９６１位～２０００位、２０２１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２８００位、２８２１位～３１４０位、３２０１位～３２２０位、３３０１位～３３２０位、３３４１位～３３６０位、３４０１位～３４２０位、３８０１位～３８４０位、３８８１位～３９８０位、４０２１位～４０４０位、及び４１２１位～４１４０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、８１位～１００位、１６１位～１８０位、２０１位～２２０位、２２１位～２４０位、２４１位～２６０位、２６１位～２８０位、２８１位～３００位、３０１位～３２０位、３２１位～３４０位、３４１位～３６０位、３６１位～３８０位、３８１位～４００位、４０１位～４２０位、４２１位～４４０位、４４１位～４６０位、４６１位～４８０位、４８１位～５００位、５０１位～５２０位、５２１位～５４０位、５４１位～５６０位、５６１位～５８０位、５７４位～５９３位、５８１位～６００位、６０１位～６２０、６４１位～６６０位、６８１位～７００位、７０１位～７２０位、７２１位～７４０位、７４１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９０１位～９２０位、９２１位～９４０位、９３３位～９５２位、９４１位～９６０位、９６１位～９８０位、９８１位～１０００位、１０２１位～１０４０位、１０４１位～１０６０位、１０６１位～１０８０位、１０８１位～１１００位、１０９３位～１１１２位、１１０１位～１１２０位、１１２１位～１１４０位、１１４１位～１１６０位、１１６１位～１１８０位、１１８１位～１２００位、１２０１位～１２２０位、１２２１位～１２４０位、１２４１位～１２６０位、１２６１位～１２８０位、１２８１位～１３００位、１３０１位～１３２０位、１３２１位～１３４０位、１３４１位～１３６０位、１３６１位～１３８０位、１３８１位～１４００位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４８０位、１４７６位～１４９５位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１５８０位、１５８１位～１６００位、１６０１位～１６２０位、１６２１位～１６４０位、１６６１位～１６８０位、１６８１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８７６位～１８９５位、１８８１位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９６１位～１９８０位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０４１位～２０６０位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０８１位～２１００位、２１０１位～２１２０位、２１２１位～２１４０位、２１４１位～２１６０位、２１５３位～２１７２位、２１６１位～２１８０位、２１８１位～２２００位、２１９５位～２２１４位、２２０１位～２２２０位、２２２１位～２２４０位、２２４１位～２２６０位、２２６１位～２２８０位、２２７５位～２２９４位、２２８１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２３８０位、２３８１位～２４００位、２４０１位～２４２０位、２４２１位～２４４０位、２４４１位～２４６０位、２４４８位～２４６７位、２４６１位～２４８０位、２４８１位～２５００位、２５０１位～２５２０位、２５２１位～２５４０位、２５２８位～２５４７位、２５４１位～２５６０位、２５６１位～２５８０位、２５８１位～２６００位、２６０１位～２６２０位、２６２１位～２６４０位、２６４１位～２６６０位、２６４７位～２６６６位、２６６１位～２６８０位、２６８１位～２７００位、２７０１位～２７２０位、２７２１位～２７４０位、２７４１位～２７６０位、２７６１位～２７８０位、２７８１位～２８００位、２８２１位～２８４０位、２８４１位～２８６０位、２８６１位～２８８０位、２８８１位～２９００位、２９０１位～２９２０位、２９２１位～２９４０位、２９４１位～２９６０位、２９６１位～２９８０位、２９８１位～３０００位、３００１位～３０２０位、３０２１位～３０４０位、３０４１位～３０６０位、３０６１位～３０８０位、３０８１位～３１００位、３１０１位～３１２０位、３１２１位～３１４０位、３２０１位～３２２０位、３３０１位～３３２０位、３３４１位～３３６０位、３４０１位～３４２０位、３８０１位～３８２０位、３８２１位～３８４０位、３８８１位～３９００位、３９０１位～３９２０位、３９２１位～３９４０位、３９４１位～３９６０位、３９６１位～３９８０位、４０２１位～４０４０位、及び４１２１位～４１４０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例３に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、３以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、ｅｘｏｎ　５－６の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ５－６））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、１５９位～１８２位、２３９位～２８２位、３１９位～３４２位、３５９位～４８２位、４９９位～６０２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～１００２位、１０３９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２４２２位、２４４６位～２５４２位、２５５９位～２６２２位、２６３９位～２７０２位、２９３９位～２９６２位、３０１９位～３０４２位、３１１９位～３１４２位、及び３１９９位～３２２２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、１６１位～１８０位、２４１位～２８０位、３２１位～３４０位、３６１位～４８０位、５０１位～６００位、６４１位～６６０位、６８１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～１０００位、１０４１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６４０位、１６６１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２４２０位、２４４８位～２５４０位、２５６１位～２６２０位、２６４１位～２７００位、２９４１位～２９６０位、３０２１位～３０４０位、３１２１位～３１４０位、及び３２０１位～３２２０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２１位～４０位、１６１位～１８０位、２４１位～２６０位、２６１位～２８０位、３２１位～３４０位、３６１位～３８０位、３８１位～４００位、４０１位～４２０位、４２１位～４４０位、４４１位～４６０位、４６１位～４８０位、５０１位～５２０位、５２１位～５４０位、５４１位～５６０位、５６１位～５８０位、５７４位～５９３位、５８１位～６００位、６４１位～６６０位、６８１位～７００位、７０１位～７２０位、７２１位～７４０位、７４１位～７６０位、７８１位～８００位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～９４０位、９３３位～９５２位、９４１位～９６０位、９６１位～９８０位、９８１位～１０００位、１０４１位～１０６０位、１０６１位～１０８０位、１０８１位～１１００位、１０９３位～１１１２位、１１０１位～１１２０位、１１２１位～１１４０位、１１４１位～１１６０位、１１６１位～１１８０位、１１８１位～１２００位、１２０１位～１２２０位、１２２１位～１２４０位、１２４１位～１２６０位、１２６１位～１２８０位、１２８１位～１３００位、１３０１位～１３２０位、１３２１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４２１位～１４４０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１５８０位、１５８１位～１６００位、１６０１位～１６２０位、１６２１位～１６４０位、１６６１位～１６８０位、１６８１位～１７００位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９１６位～１９３５位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０８１位～２１００位、２１０１位～２１２０位、２１２１位～２１４０位、２１４１位～２１６０位、２１５３位～２１７２位、２１６１位～２１８０位、２１８１位～２２００位、２１９５位～２２１４位、２２０１位～２２２０位、２２２１位～２２４０位、２２４１位～２２６０位、２２６１位～２２８０位、２２７５位～２２９４位、２２８１位～２３００位、２３２１位～２３４０位、２３６１位～２３８０位、２３８１位～２４００位、２４０１位～２４２０位、２４４８位～２４６７位、２４６１位～２４８０位、２４８１位～２５００位、２５０１位～２５２０位、２５２１位～２５４０位、２５６１位～２５８０位、２５８１位～２６００位、２６０１位～２６２０位、２６４１位～２６６０位、２６６１位～２６８０位、２６８１位～２７００位、２９４１位～２９６０位、３０２１位～３０４０位、３１２１位～３１４０位、及び３２０１位～３２２０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例３に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、１．６３以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、ｅｘｏｎ　５－６の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ５－６））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端から２３９位～２６２位、３５９位～４０２位、４１９位～４６２位、５１９位～５４２位、５５９位～６０２位、６９９位～７２２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～９８２位、１０９１位～１１２２位、１１３９位～１１６２位、１１７９位～１２０２位、１２３９位～１２６２位、１２７９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６０２位、１６５９位～１６８２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２１２２位、２１３９位～２２１６位、２２１９位～２２４２位、２２５９位～２３０２位、２４４６位～２４６９位、２４７９位～２５０２位、及び２６５９位～２６８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２４１位～２６０位、３６１位～４００位、４２１位～４６０位、５２１位～５４０位、５６１位～６００位、７０１位～７２０位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～９８０位、１０９３位～１１２０位、１１４１位～１１６０位、１１８１位～１２００位、１２４１位～１２６０位、１２８１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１６００位、１６６１位～１６８０位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２１２０位、２１４１位～２２１４位、２２２１位～２２４０位、２２６１位～２３００位、２４４８位～２４６７位、２４８１位～２５００位、及び２６６１位～２６８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から２４１位～２６０位、３６１位～３８０位、３８１位～４００位、４２１位～４４０位、４４１位～４６０位、、５２１位～５４０位、５６１位～５８０位、５７４位～５９３位、５８１位～６００位、７０１位～７２０位、８２１位～８４０位、８８１位～９００位、９２１位～９４０位、９４１位～９６０位、９６１位～９８０位、１０９３位～１１１２位、１１０１位～１１２０位、１１４１位～１１６０位、１１８１位～１２００位、１２４１位～１２６０位、１２８１位～１３００位、１３０１位～１３２０位、１３２１位～１３４０位、１３６１位～１３８０位、１４６１位～１４８０位、１５０１位～１５２０位、１５６１位～１５８０位、１５８１位～１６００位、１６６１位～１６８０位、１７８１位～１８００位、１８８１位～１９００位、１９８１位～２０００位、２０２１位～２０４０位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０８１位～２１００位、２１０１位～２１２０位、２１４１位～２１６０位、２１５３位～２１７２位、２１６１位～２１８０位、２１８１位～２２００位、２１９５位～２２１４位、２２２１位～２２４０位、２２６１位～２２８０位、２２７５位～２２９４位、２２８１位～２３００位、２４４８位～２４６７位、２４８１位～２５００位、及び２６６１位～２６８０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６８４位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４４位～１５３７位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２３１７位、及び２４６９位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドから、配列番号４３６～４３８、４４０～４４９、４５１～４５５、４７２～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、
配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく、並びに／又は
配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましく。また、一実施形態において、配列番号４５０又は配列番号４５３の塩基配列を有する未修飾のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩は除かれることが好ましい。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～３７４位、３７６位～４１３位、４１６位～４５０位、５０２位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６８２位、６９１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～９７０位、１０９１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３５１位～１３９０位、１４４６位～１５３５位、１５４６位～１５９０位、１６４６位～１６９５位、１７７１位～１８１０位、１９７１位～２０１０位、２０５３位～２２５０位、２２５２位～２３１５位、及び２４７１位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～３７１位、３５３位～３７２位、３５４位～３７３位、３５５位～３７４位、３７１位～３９０位、３７６位～３９５位、３８６位～４０５位、３９１位～４１０位、３９４位～４１３位、４０６位～４２５位、４１１位～４３０位、４１６位～４３５位、４２６位～４４５位、４３１位～４５０位、５０２位～５２１位、５０６位～５２５位、５１１位～５３０位、５１６位～５３５位、５１７位～５３６位、５１８位～５３７位、５１９位～５３８位、５２０位～５３９位、５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２４位～５４３位、５２５位～５４４位、５２６位～５４５位、５２７位～５４６位、５２８位～５４７位、５２９位～５４８位、５３１位～５５０位、５５１位～５７０位、５５６位～５７５位、５６６位～５８５位、５７１位～５９０位、５７７位～５９６位、５８６位～６０５位、５９１位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６７２位、６５８位～６７７位、６６３位～６８２位、６９１位～７１０位、６９６位～７１５位、７０６位～７２５位、７１１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～８９５位、８７７位～８９６位、８７８位～８９７位、８７９位～８９８位、８８０位～８９９位、８８２位～９０１位、８８３位～９０２位、８８４位～９０３位、８８５位～９０４位、８８６位～９０５位、８９１位～９１０位、９１１位～９３０位、９２６位～９４５位、９２７位～９４６位、９２８位～９４７位、９２９位～９４８位、９３１位～９５０位、９３６位～９５５位、９５１位～９７０位、１０９１位～１１１０位、１１１１位～１１３０位、１１２６位～１１４５位、１１３１位～１１５０位、１１３６位～１１５５位、１１４６位～１１６５位、１１５１位～１１７０位、１１５６位～１１７５位、１２７９位～１２９８位、１２９６位～１３１５位、１３０６位～１３２５位、１３１２位～１３３１位、１３１７位～１３３６位、１３５１位～１３７０位、１３５６位～１３７５位、１３６６位～１３８５位、１３７１位～１３９０位、１４４６位～１４６５位、１４５１位～１４７０位、１４５４位～１４７３位、１４６３位～１４８２位、１４７１位～１４９０位、１４９１位～１５１０位、１４９６位～１５１５位、１５０６位～１５２５位、１５１１位～１５３０位、１５１６位～１５３５位、１５４６位～１５６５位、１５５１位～１５７０位、１５５６位～１５７５位、１５６６位～１５８５位、１５７１位～１５９０位、１６４６位～１６６５位、１６４７位～１６６６位、１６４８位～１６６７位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６５２位～１６７１位、１６５３位～１６７２位、１６５４位～１６７３位、１６５６位～１６７５位、１６６６位～１６８５位、１６７１位～１６９０位、１６７６位～１６９５位、１７７１位～１７９０位、１７７６位～１７９５位、１７８６位～１８０５位、１７９１位～１８１０位、１９７１位～１９９０位、１９７６位～１９９５位、１９８６位～２００５位、１９９１位～２０１０位、２０５３位～２０７２位、２０５４位～２０７３位、２０５５位～２０７４位、２０５６位～２０７５位、２０５９位～２０７８位、２０６０位～２０７９位、２０６２位～２０８１位、２０６３位～２０８２位、２０６５位～２０８４位、２０７０位～２０８９位、２０７１位～２０９０位、２０７２位～２０９１位、２０７４位～２０９３位、２０７５位～２０９４位、２０７６位～２０９５位、２０７７位～２０９６位、２０７８位～２０９７位、２０８０位～２０９９位、２０８２位～２１０１位、２０８４位～２１０３位、２０８５位～２１０４位、２０８６位～２１０５位、２０９１位～２１１０位、２０９２位～２１１１位、２０９６位～２１１５位、２１０６位～２１２５位、２１１１位～２１３０位、２１３１位～２１５０位、２１３３位～２１５２位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１３７位～２１５６位、２１３８位～２１５７位、２１３９位～２１５８位、２１４０位～２１５９位、２１４２位～２１６１位、２１４３位～２１６２位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１４６位～２１６５位、２１４７位～２１６６位、２１４８位～２１６７位、２１４９位～２１６８位、２１５０位～２１６９位、２１５１位～２１７０位、２１５２位～２１７１位、２１５４位～２１７３位、２１５５位～２１７４位、２１５８位～２１７７位、２１５９位～２１７８位、２１６０位～２１７９位、２１６２位～２１８１位、２１６７位～２１８６位、２１６８位～２１８７位、２１７１位～２１９０位、２１７６位～２１９５位、２１７７位～２１９６位、２１７９位～２１９８位、２１８６位～２２０５位、２１８９位～２２０８位、２１９０位～２２０９位、２１９１位～２２１０位、２１９２位～２２１１位、２１９４位～２２１３位、２２１１位～２２３０位、２２１９位～２２３８位、２２３１位～２２５０位、２２５２位～２２７１位、２２６６位～２２８５位、２２６８位～２２８７位、２２６９位～２２８８位、２２７０位～２２８９位、２２７１位～２２９０位、２２７２位～２２９１位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２７８位～２２９７位、２２７９位～２２９８位、２２８０位～２２９９位、２２８２位～２３０１位、２２８３位～２３０２位、２２８４位～２３０３位、２２８６位～２３０５位、２２９１位～２３１０位、２２９６位～２３１５位、２４７１位～２４９０位、２４７６位～２４９５位、２４７７位～２４９６位、２４７８位～２４９７位、２４７９位～２４９８位、２４８０位～２４９９位、２４８２位～２５０１位、２４８３位～２５０２位、２４８４位～２５０３位、２４８６位～２５０５位、及び２４９１位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５及び４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例５に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、２．５６以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、３’ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（３’ＵＴＲ））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６７９位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２２５２位、２２６４位～２３１７位、及び２４７６位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～４５０位、５０２位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６７７位、６９１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～９１０位、９２６位～９７０位、１０９１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３５１位～１３９０位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５４６位～１５９０位、１６４６位～１６９５位、１７７１位～１８１０位、１９７１位～２０１０位、２０５３位～２２５０位、２２６６位～２３１５位、及び２４７８位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくともの少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から１９６位～２１５位、３５２位～３７１位、３５３位～３７２位、３５４位～３７３位、３５５位～３７４位、３７１位～３９０位、３７６位～３９５位、３８６位～４０５位、３９１位～４１０位、３９４位～４１３位、４１１位～４３０位、４１６位～４３５位、４２６位～４４５位、４３１位～４５０位、５０２位～５２１位、５１１位～５３０位、５１７位～５３６位、５１８位～５３７位、５１９位～５３８位、５２０位～５３９位、５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２４位～５４３位、５２５位～５４４位、５２６位～５４５位、５２７位～５４６位、５２８位～５４７位、５２９位～５４８位、５３１位～５５０位、５５１位～５７０位、５５６位～５７５位、５６６位～５８５位、５７１位～５９０位、５７７位～５９６位、５８６位～６０５位、５９１位～６１０位、６３１位～６５０位、６５３位～６７２位、６５８位～６７７位、６９１位～７１０位、６９６位～７１５位、７１１位～７３０位、８２３位～８４２位、８７６位～８９５位、８７７位～８９６位、８７８位～８９７位、８７９位～８９８位、８８０位～８９９位、８８２位～９０１位、８８３位～９０２位、８８４位～９０３位、８８５位～９０４位、８８６位～９０５位、８９１位～９１０位、９２６位～９４５位、９２７位～９４６位、９２８位～９４７位、９２９位～９４８位、９３１位～９５０位、９５１位～９７０位、１０９１位～１１１０位、１１１１位～１１３０位、１１２６位～１１４５位、１１３１位～１１５０位、１１３６位～１１５５位、１１４６位～１１６５位、１１５１位～１１７０位、１１５６位～１１７５位、１２７９位～１２９８位、１２９６位～１３１５位、１３０６位～１３２５位、１３１２位～１３３１位、１３１７位～１３３６位、１３５１位～１３７０位、１３６６位～１３８５位、１３７１位～１３９０位、１４５１位～１４７０位、１４５４位～１４７３位、１４６３位～１４８２位、１５０６位～１５２５位、１５１１位～１５３０位、１５４６位～１５６５位、１５５１位～１５７０位、１５５６位～１５７５位、１５６６位～１５８５位、１５７１位～１５９０位、１６４６位～１６６５位、１６４７位～１６６６位、１６４８位～１６６７位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６５２位～１６７１位、１６５３位～１６７２位、１６５４位～１６７３位、１６５６位～１６７５位、１６６６位～１６８５位、１６７１位～１６９０位、１６７６位～１６９５位、１７７１位～１７９０位、１７７６位～１７９５位、１７８６位～１８０５位、１７９１位～１８１０位、１９７１位～１９９０位、１９７６位～１９９５位、１９８６位～２００５位、１９９１位～２０１０位、２０５３位～２０７２位、２０５４位～２０７３位、２０５５位～２０７４位、２０５６位～２０７５位、２０５９位～２０７８位、２０６０位～２０７９位、２０６２位～２０８１位、２０６３位～２０８２位、２０６５位～２０８４位、２０７０位～２０８９位、２０７１位～２０９０位、２０７２位～２０９１位、２０７４位～２０９３位、２０７５位～２０９４位、２０７６位～２０９５位、２０７７位～２０９６位、２０７８位～２０９７位、２０８０位～２０９９位、２０８２位～２１０１位、２０８４位～２１０３位、２０８５位～２１０４位、２０８６位～２１０５位、２０９１位～２１１０位、２０９２位～２１１１位、２０９６位～２１１５位、２１０６位～２１２５位、２１１１位～２１３０位、２１３１位～２１５０位、２１３３位～２１５２位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１３７位～２１５６位、２１３８位～２１５７位、２１３９位～２１５８位、２１４０位～２１５９位、２１４２位～２１６１位、２１４３位～２１６２位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１４６位～２１６５位、２１４７位～２１６６位、２１４８位～２１６７位、２１４９位～２１６８位、２１５０位～２１６９位、２１５１位～２１７０位、２１５２位～２１７１位、２１５４位～２１７３位、２１５５位～２１７４位、２１５８位～２１７７位、２１５９位～２１７８位、２１６０位～２１７９位、２１６２位～２１８１位、２１６７位～２１８６位、２１６８位～２１８７位、２１７１位～２１９０位、２１７６位～２１９５位、２１７７位～２１９６位、２１７９位～２１９８位、２１８６位～２２０５位、２１８９位～２２０８位、２１９０位～２２０９位、２１９１位～２２１０位、２１９２位～２２１１位、２１９４位～２２１３位、２２１１位～２２３０位、２２１９位～２２３８位、２２３１位～２２５０位、２２６６位～２２８５位、２２６８位～２２８７位、２２６９位～２２８８位、２２７０位～２２８９位、２２７１位～２２９０位、２２７２位～２２９１位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２７８位～２２９７位、２２７９位～２２９８位、２２８０位～２２９９位、２２８２位～２３０１位、２２８３位～２３０２位、２２８４位～２３０３位、２２８６位～２３０５位、２２９１位～２３１０位、２２９６位～２３１５位、２４７８位～２４９７位、２４７９位～２４９８位、２４８０位～２４９９位、２４８２位～２５０１位、２４８３位～２５０２位、２４８４位～２５０３位、及び２４９１位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例５に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、２．０５以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、３‘ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（３‘ＵＴＲ））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端から３５１位～３７６位、３８４位～４５２位、５０９位～５５２位、５６９位～６０７位、６５６位～６７９位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２７位～９５２位、１１０９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３６４位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７７４位～１８１２位、１９８４位～２００７位、２０５４位～２１２７位、２１３１位～２２１５位、２２２９位～２２５２位、２２６４位～２３１２位、及び２４７８位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から３５３位～３７４位、３８６位～４５０位、５１１位～５５０位、５７１位～６０５位、６５８位～６７７位、８２３位～８４２位、８７６位～９１０位、９２９位～９５０位、１１１１位～１１７５位、１２７９位～１３３６位、１３６６位～１３９０位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５４６位～１５８５位、１６４８位～１６９５位、１７７６位～１８１０位、１９８６位～２００５位、２０５６位～２１２５位、２１３３位～２２１３位、２２３１位～２２５０位、２２６６位～２３１０位、及び２４８０位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から３５３位～３７２位、３５４位～３７３位、３５５位～３７４位、３８６位～４０５位、３９１位～４１０位、３９４位～４１３位、４１１位～４３０位、４２６位～４４５位、４３１位～４５０位、５１１位～５３０位、５１８位～５３７位、５１９位～５３８位、５２０位～５３９位、５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２４位～５４３位、５２５位～５４４位、５２６位～５４５位、５２７位～５４６位、５３１位～５５０位、５７１位～５９０位、５７７位～５９６位、５８６位～６０５位、６５８位～６７７位、８２３位～８４２位、８７６位～８９５位、８７７位～８９６位、８７８位～８９７位、８７９位～８９８位、８８０位～８９９位、８８２位～９０１位、８８３位～９０２位、８８４位～９０３位、８８５位～９０４位、８８６位～９０５位、８９１位～９１０位、９２９位～９４８位、９３１位～９５０位、１１１１位～１１３０位、１１２６位～１１４５位、１１３１位～１１５０位、１１４６位～１１６５位、１１５１位～１１７０位、１１５６位～１１７５位、１２７９位～１２９８位、１２９６位～１３１５位、１３０６位～１３２５位、１３１２位～１３３１位、１３１７位～１３３６位、１３６６位～１３８５位、１３７１位～１３９０位、１４５１位～１４７０位、１４６３位～１４８２位、１５０６位～１５２５位、１５１１位～１５３０位、１５４６位～１５６５位、１５５１位～１５７０位、１５６６位～１５８５位、１６４８位～１６６７位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６５２位～１６７１位、１６５３位～１６７２位、１６５４位～１６７３位、１６６６位～１６８５位、１６７１位～１６９０位、１６７６位～１６９５位、１７７６位～１７９５位、１７８６位～１８０５位、１７９１位～１８１０位、１９８６位～２００５位、２０５６位～２０７５位、２０５９位～２０７８位、２０６０位～２０７９位、２０６２位～２０８１位、２０６３位～２０８２位、２０６５位～２０８４位、２０７０位～２０８９位、２０７１位～２０９０位、２０７２位～２０９１位、２０７４位～２０９３位、２０７５位～２０９４位、２０７６位～２０９５位、２０７７位～２０９６位、２０８０位～２０９９位、２０８２位～２１０１位、２０８４位～２１０３位、２０８５位～２１０４位、２０８６位～２１０５位、２０９１位～２１１０位、２０９２位～２１１１位、２０９６位～２１１５位、２１０６位～２１２５位、２１３３位～２１５２位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１３７位～２１５６位、２１３８位～２１５７位、２１３９位～２１５８位、２１４２位～２１６１位、２１４３位～２１６２位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１４６位～２１６５位、２１４７位～２１６６位、２１４８位～２１６７位、２１４９位～２１６８位、２１５０位～２１６９位、２１５１位～２１７０位、２１５２位～２１７１位、２１５４位～２１７３位、２１５５位～２１７４位、２１５８位～２１７７位、２１５９位～２１７８位、２１６０位～２１７９位、２１６２位～２１８１位、２１７１位～２１９０位、２１７６位～２１９５位、２１７７位～２１９６位、２１８６位～２２０５位、２１８９位～２２０８位、２１９０位～２２０９位、２１９１位～２２１０位、２１９２位～２２１１位、２１９４位～２２１３位、２２３１位～２２５０位、２２６６位～２２８５位、２２６８位～２２８７位、２２６９位～２２８８位、２２７０位～２２８９位、２２７１位～２２９０位、２２７２位～２２９１位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２８０位～２２９９位、２２８２位～２３０１位、２２８３位～２３０２位、２２８４位～２３０３位、２２８６位～２３０５位、２２９１位～２３１０位、２４８０位～２４９９位、２４８２位～２５０１位、及び２４９１位～２５１０位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例５に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、１．６３以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、３‘ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（３‘ＵＴＲ））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端からからなる群から選択される標的領域中の５’末端から４０９位～４５２位、５０９位～５４８位、６５６位～６７９位、８７４位～９０７位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１２９４位～１３３３位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４９位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０５７位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、２２６６位～２３１２位、及び２４７８位～２５０１位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から４１１位～４５０位、５１１位～５４６位、６５８位～６７７位、８７６位～９０５位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１７０位、１２９６位～１３３１位、１４５１位～１４８２位、１５０６位～１５３０位、１５５１位～１５８５位、１６４８位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０５９位～２１１５位、２１３３位～２２１３位、２２６８位～２３１０位、及び２４８０位～２４９９位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から４１１位～４３０位、４２６位～４４５位、４３１位～４５０位、５１１位～５３０位、５２０位～５３９位、５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２４位～５４３位、５２６位～５４５位、５２７位～５４６位、６５８位～６７７位、８７６位～８９５位、８７８位～８９７位、８７９位～８９８位、８８０位～８９９位、８８２位～９０１位、８８３位～９０２位、８８６位～９０５位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１５０位、１１４６位～１１６５位、１１５１位～１１７０位、１２９６位～１３１５位、１３１２位～１３３１位、１４５１位～１４７０位、１４６３位～１４８２位、１５０６位～１５２５位、１５１１位～１５３０位、１５５１位～１５７０位、１５６６位～１５８５位、１６４８位～１６６７位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６５２位～１６７１位、１６５３位～１６７２位、１６５４位～１６７３位、１６７１位～１６９０位、１６７６位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０５９位～２０７８位、２０６０位～２０７９位、２０６２位～２０８１位、２０７０位～２０８９位、２０７１位～２０９０位、２０７２位～２０９１位、２０７４位～２０９３位、２０７５位～２０９４位、２０７６位～２０９５位、２０８２位～２１０１位、２０８４位～２１０３位、２０８５位～２１０４位、２０８６位～２１０５位、２０９１位～２１１０位、２０９２位～２１１１位、２０９６位～２１１５位、２１３３位～２１５２位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１３７位～２１５６位、２１３８位～２１５７位、２１３９位～２１５８位、２１４２位～２１６１位、２１４３位～２１６２位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１４６位～２１６５位、２１４８位～２１６７位、２１４９位～２１６８位、２１５０位～２１６９位、２１５１位～２１７０位、２１５２位～２１７１位、２１５９位～２１７８位、２１６０位～２１７９位、２１６２位～２１８１位、２１７６位～２１９５位、２１７７位～２１９６位、２１８６位～２２０５位、２１９１位～２２１０位、２１９２位～２２１１位、２１９４位～２２１３位、２２６８位～２２８７位、２２６９位～２２８８位、２２７１位～２２９０位、２２７２位～２２９１位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２８０位～２２９９位、２２８２位～２３０１位、２２８３位～２３０２位、２２８４位～２３０３位、及び２２９１位～２３１０位、及び２４８０位～２４９９位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例５に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量の抑制率が高いものから選択される。例えば、比較対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドとしてＡＮＴ－１０を投与した場合のＴＤＰ－４３遺伝子発現量に対する比（平均値）が、１．２０以下となるものから選択してもよい（ここで、「平均値」とは、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、３‘ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（３‘ＵＴＲ））の平均値を意味する）。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号１の塩基配列の５’末端からからなる群から選択される標的領域中の５’末端から５２０位～５４８位、８８０位～９０３位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１４６１位～１４８４位、１５０９位～１５３２位、１５４９位～１５７２位、１６４７位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０６９位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、及び２２６９位～２３０５位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から５２２位～５４６位、８８２位～９０１位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１７０位、１４６３位～１４８２位、１５１１位～１５３０位、１５５１位～１５７０位、１６４９位～１６７１位、１６７６位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０７１位～２１１５位、２１３３位～２１７８位、２１６２位～２２１３位、及び２２７１位～２３０３位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２６位～５４５位、５２７位～５４６位、８８２位～９０１位、９２９位～９４８位、１１３１位～１１５０位、１１４６位～１１６５位、１１５１位～１１７０位、１４６３位～１４８２位、１５１１位～１５３０位、１５５１位～１５７０位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６５２位～１６７１位、１６７６位～１６９５位、１７８６位～１８０５位、２０７１位～２０９０位、２０７２位～２０９１位、２０７４位～２０９３位、２０８２位～２１０１位、２０８６位～２１０５位、２０９６位～２１１５位、２１３３位～２１５２位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１３９位～２１５８位、２１４２位～２１６１位、２１４３位～２１６２位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１４８位～２１６７位、２１５２位～２１７１位、２１５９位～２１７８位、２１６２位～２１８１位、２１７６位～２１９５位、２１７７位～２１９６位、２１８６位～２２０５位、２１９４位～２２１３位、２２７１位～２２９０位、２２７２位～２２９１位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２８０位～２２９９位、２２８２位～２３０１位、及び２２８４位～２３０３位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。　
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から５１９位～５４７位、８７９～９０２位、１４５９位～１４８２位、１５５９位～１５８２位、１６４７位～１６７２位、１６７４位～１６９７位、２０５９位～２１０７位、２１３２～２２１５位、２２６９位～２３０１位、２４７９位～２５０２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から５２１位～５４５位、８８１～９００位、１４６１位～１４８０位、１５６１位～１５８０位、１６４９位～１６７０位、１６７６位～１６９５位、２０６１位～２１０５位、２１３４～２２１３位、２２７１位～２２９９位、２４８１位～２５００位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の塩基配列の５’末端から５２１位～５４０位、５２２位～５４１位、５２３位～５４２位、５２６位～５４５位、８８１位～９００位、１４６１位～１４８０位、１５６１位～１５８０位、１６４９位～１６６８位、１６５０位～１６６９位、１６５１位～１６７０位、１６７６位～１６９５位、２０６１位～２０８０位、２０７３位～２０９２位、２０７４位～２０９３位、２０８１位～２１００位、２０８６位～２１０５位、２１３４位～２１５３位、２１３５位～２１５４位、２１３６位～２１５５位、２１４４位～２１６３位、２１４５位～２１６４位、２１５２位～２１７１位、２１６１位～２１８０位、２１７６位～２１９５位、２１９４位～２２１３位、２２７１位～２２９０位、２２７３位～２２９２位、２２７４位～２２９３位、２２７５位～２２９４位、２２８０位～２２９９位、及び２４８１位～２５００位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５、例えば少なくとも１６、１７、１８、１９、又は２０の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
　上記標的配列中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
　（ｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列、
　（ｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
　（ｉｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列に対して、７５％以上、８０％以上、８５％以上、好ましくは９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列同一性を有する塩基配列、
　例えば（ｉ）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＴＤＰ－４３遺伝子の発現量（例えば転写産物であるｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡ等のＲＮＡ発現量）を低減させる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドがＴＤＰ－４３遺伝子の発現量を低減するか否かは、本願明細書の実施例に記載のとおりに試験することができる。例えば、ＴＤＰ－４３遺伝子の発現量を低減するか否かは、ＴＤＰ－４３遺伝子を発現する細胞、例えばＡ２０４細胞に本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に導入し、細胞から発現されるＴＤＰ－４３遺伝子の発現量が陰性対照（例えば、培地のみを加えたサンプル）と比べて（例えば、５％以上、１０％以上、又は２０％以上）減少するか否かを調べることによって測定することができる。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、各種自動合成装置（例えば、ＡＫＴＡ　ｏｌｉｇｏｐｉｌｏｔ　ｐｌｕｓ　１０　／　１００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、核酸自動合成機ＮＴＳ　Ｍ－８－ＭＸ　ＤＮＡ／ＲＮＡ、ＮＴＳ　Ｈ－６　ＤＮＡ／ＲＮＡ等）を用いて容易に合成することが可能であり、あるいは、第三者機関（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ社又はＴａｋａｒａ社）等に委託して作製することもできる。
　一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物に関する。本発明のアンチセンスヌクレオチドを対象に投与する場合、本発明の医薬組成物は、アンチセンスヌクレオチドの送達を促進する担体を含んでもよい。このような担体は、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、その例として、カチオン性リポソーム、カチオン性ポリマー等のカチオン性担体、又はウイルスエンベロープを利用した担体を挙げることができる。カチオン性リポソームとしては、例えば、２－Ｏ－（２－ジエチルアミノエチル）カルバモイル－１，３－Ｏ－ジオレオイルグリセロールとリン脂質とを必須構成成分として形成されるリポソーム（以下、「リポソームＡ」という）、オリゴフェクトアミン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、リポフェクチン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、リポフェクトアミン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　２０００（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、ＤＭＲＩＥ－Ｃ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、ＧｅｎｅＳｉｌｅｎｃｅｒ（登録商標）（Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）、ＴｒａｎｓＭｅｓｓｅｎｇｅｒ（登録商標）（ＱＩＡＧＥＮ社製）、ＴｒａｎｓＩＴ　ＴＫＯ（登録商標）（Ｍｉｒｕｓ社製）、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ　ＩＩ（Ｌｏｎｚａ）を挙げることができる。カチオン性ポリマーとしては、例えば、ＪｅｔＳＩ（登録商標）（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ社製）、Ｊｅｔ－ＰＥＩ（登録商標）（ポリエチレンイミン、Ｑｂｉｏｇｅｎｅ社製）を挙げることができる。ウイルスエンベロープを利用した担体としては、例えば、ＧｅｎｏｍｅＯｎｅ（登録商標）（ＨＶＪ－Ｅリポソーム、石原産業社製）を挙げることができる。あるいは、特許２９２４１７９号に記載の医薬デバイス、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００８／０９６６９０号に記載のカチオン性担体を用いることもできる。
　一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの送達を促進するために、医薬組成物中で脂質等との複合体（コンジュゲート）となっていてもよい。例えば、Ｂｉｊｓｔｅｒｂｏｓｃｈ　Ｍ．Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，　Ｖｏｌ．２８，　ｐｐ．　２７１７－２７２５に記載されているように、コレステロールとのコンジュゲートとすることができる。また、一実施形態のアンチセンスオリゴヌクレオチドは５´末端及び３´末端の一方または両方にカチオン性アミノ酸から成る、又はカチオン性アミノ酸を多く含む細胞膜透過性ポリぺプチド（Ｃｅｌｌ－Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ＣＰＰ）を結合させてもよい。ＣＰＰとしては特に限定されないが、例えばアルギニンＲがｎ個連続したポリペプチドＲｎ(ｎ＝２～８の自然数)であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物及び任意に上記担体に加えて、医薬的に許容可能な添加剤を含んでもよい。かかる添加剤として、例えば、乳化補助剤（例えば、炭素数６～２２の脂肪酸やその医薬的に許容可能な塩、アルブミン、デキストラン）、安定化剤（例えば、コレステロール、ホスファチジン酸、マンニトール、ソルビトール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グルコース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。本発明の組成物中の当該添加剤の含有量は、９０重量％以下が適当であり、７０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。
　本発明の医薬組成物の調製法は限定しないが、例えば担体の分散液に本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを加え、適当に攪拌することにより調製することができる。また、添加剤は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの添加前でも添加後でも適当な工程で添加することができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを添加させる際に用い得る水性溶媒としては、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、例えば、注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水等の電解質液、ブドウ糖液、マルトース液等の糖液を挙げることができる。また、かかる場合のｐＨ及び温度等の条件は、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の医薬組成物は、例えば、液剤やその凍結乾燥製剤とすることができる。当該凍結乾燥製剤は、常法により、液剤の形態を有している本発明の組成物を凍結乾燥処理することにより調製することができる。例えば、液剤の形態を有している本発明の組成物を適当な滅菌を行った後、所定量をバイアル瓶に分注し、約－４０℃～－２０℃の範囲内の条件で予備凍結を２時間程度行い、約０℃～１０℃の範囲内で減圧下に一次乾燥を行い、次いで、約１５℃～２５℃の範囲内で減圧下に二次乾燥して凍結乾燥することができる。そして、一般的にはバイアル内部を窒素ガスで置換し、打栓して本発明の組成物の凍結乾燥製剤を得ることができる。
　本発明の医薬組成物の凍結乾燥製剤は、一般には任意の適当な溶液（再溶解液）の添加によって再溶解し使用することができる。このような再溶解液としては、注射用水、生理食塩水、その他一般輸液を挙げることができる。この再溶解液の液量は、用途等によって異なり特に制限されないが、凍結乾燥前の液量の０．５倍量～２倍量又は５００ｍＬ以下が適当である。
　本発明の医薬組成物を投与する際の用量としては、含有される本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの種類、剤形、年齢や体重等の患者の状態、投与経路、疾患の性質と程度を考慮した上で調節することが望ましいが、成人に対して本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの量として、１回の投与に体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０３ｍｇ～１０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ～４ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～２ｍｇで投与することができる。投与頻度は、１～３日に１回、１週間に１回、又は２～３週に１回であってもよい。この数値は標的とする疾患の種類、投与形態、標的分子によっても異なる場合がある。したがって、場合によってはこれ以下の用量又は投与頻度でも十分であるし、また逆にこれ以上の用量又は投与頻度を必要とするときもある。
　本発明の医薬組成物の投与形態は、医薬的に許容可能な投与形態であれば特に制限されず、治療方法に応じて選択することができるが、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、組織内投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、中枢神経への投与等が挙げられる。中枢神経への投与の例として、髄腔内投与、頭蓋内投与、例えば脳室内投与又は側脳室投与、実質内投与、及び柔膜（軟膜）下投与が挙げられる。また、本発明の組成物が取り得る剤型としては、特に制限されないが、例えば、各種の注射剤、経口剤、点滴剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤等を挙げることができる。
　本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は医薬組成物の投与対象は、例えば哺乳動物、例えばヒト等の霊長類、ラット、マウス、及びドブネズミ等の実験動物、ブタ、ウシ、ウマ、及びヒツジ等の家畜動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。
　一実施形態において、本発明は、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーを治療及び／又は予防するための、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は医薬組成物に関する。
　一実施形態において、本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療及び／又は予防方法に関する。本実施形態における医薬組成物、並びに医薬組成物の投与量及び投与経路等は、本明細書に記載するとおりである。
　一実施形態において、本発明は、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療及び／又は予防方法における使用のための医薬の製造における、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は本発明の医薬組成物の使用に関する。
　本明細書において、「ＴＤＰ－４３プロテイノパチー」とは、ＴＤＰ－４３の蓄積に関係する神経変性疾患を意味する。ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの例として、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ｐｅｒｒｙ症候群、及びレビー小体病が挙げられ、好ましくは筋萎縮性側索硬化症である。
　本明細書において、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療とは、ＴＤＰ－４３プロテイノパチー又はその症状の緩和、改善、及び寛解の一つ以上を包含する。本明細書において、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの予防とは、ＴＤＰ－４３プロテイノパチー又はその症状が生ずるリスクの低減を包含する。
　以下に、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。
　「ギャップマー（ｇａｐｍｅｒ）」は、隣接する非デオキシオリゴヌクレオチドのセグメント２つに挟まれた、主としてデオキシオリゴヌクレオチドで構成される中央領域を有する、オリゴマー化合物、一般にオリゴヌクレオチドとして定義される。中央領域は「ギャップ（ｇａｐ）」と呼ばれ、隣接するセグメントは「ウイング（ｗｉｎｇ）」と呼ばれる。本実施例で用いたギャップマーは、隣接する５ヌクレオチドのウイング２つに挟まれた１０ヌクレオチドのギャップを有する。これは５－１０－５ギャップマーと呼ばれる。
＜実施例１：ギャップマー（オリゴヌクレオチド）の合成＞
　本実施例で用いたギャップマーのうち、ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’－メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）基を有する具体的なオリゴヌクレオチドは、Ｗ．Ｂｒａｄ　Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２２，ｐｐ．　１３４５６－１３４６８に記載される方法を参照して合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
（式中、Ｂａｓｅは、５－メチルシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、またはグアニン（Ｇ）であり、Ｍｅはメチルである。）
　ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する２０ｍｅｒの被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、核酸自動合成機ＮＴＳ　Ｍ－８－ＭＸ　ＤＮＡ／ＲＮＡ（日本テクノサービス株式会社）または核酸自動合成機ＮＴＳ　Ｈ－６　ＤＮＡ／ＲＮＡ（日本テクノサービス株式会社）を用いて、０．５、１または１０μｍｏｌスケールで合成した。鎖長の伸長は標準的なホスホロアミダイトプロトコール（固相担体：Ｇｌｅｎ　ＵｎｙＳｕｐｐｏｒｔ、硫化はＤＤＴＴ（［（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ａｍｉｎｏ］－３Ｈ－１，２，４－ｄｉｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－３－ｔｈｉｏｎｅ）等を使用）にて実施し、末端の５’位の水酸基がジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基で保護され、かつ３’位が固相に担持されたオリゴヌクレオチドを得た。続いて富士フィルム和光株式会社より入手したデブロッキング溶液－１で処理することにより、ＤＭＴｒ基を除去したのち、アンモニア処理することにより、目的物を固相担体から切り出した。溶媒を留去し、得られた粗生成物についてＳｅｐ－Ｐａｋ　Ｃ１８　Ｐｌｕｓ　Ｓｈｏｒｔ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，３６０　ｍｇ　Ｓｏｒｂｅｎｔ　ｐｅｒ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，５５－１０５　μｍ，５０／ｐｋ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＹＭＣ＿Ｔｒｉａｒｔ＿Ｃ１８を用いた逆相カラムクロマトグラフィーによる精製を行った。場合によっては陰イオン交換による精製と逆相クロマトグラフィーによる脱塩を併用した。目的物を含むフラクションを回収し、減圧濃縮後、得られた残渣を水に溶かし、凍結乾燥することで白色綿状固体として目的物を得た。目的物はトリエチルアミン塩またはナトリウム塩として得られた。得られた目的物の分子量をＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳを用いて確認した。
＜実施例２：被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）の設計＞
　被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、ヒトＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ（Ｇｅｎ　Ｂａｎｋ：ＮＭ＿００７３７５．４、配列番号１）又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として設計した。ＤＮＡの塩基で表記したオリゴヌクレオチドの配列を表２に示す。ここで、「配列番号１での開始部位」は、各ＡＳＯの標的領域の５’末端の塩基が配列番号１の塩基配列の５’末端から何番目（位）の塩基であるかを示している。また、「配列番号１での終止部位」は、各ＡＳＯの標的領域の３’末端の塩基が配列番号１の塩基配列の５’末端から何番目（位）の塩基であるかを示している。
　表２のオリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ウイング部分は全て２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドであり、ギャップ部分は全てデオキシリボヌクレオチドであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、表２のギャップマーについて、ギャップ部分およびウイング部分のＣ（シトシン）は実際にはメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜実施例３：ギャップマー（アンチセンスオリゴヌクレオチド）のＴＤＰ－４３遺伝子ノックダウン活性試験＞
　試験例１：ヒトＴＤＰ－４３遺伝子のノックダウン活性（阻害活性）測定
　Ａ２０４細胞（ヒト横紋筋肉腫細胞株、ＡＴＣＣより入手）３．０×１０５個に対して、表２のギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）を４．５μＭの濃度で、ＳＦ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）　Ｘ　Ｋｉｔ　Ｓを用いて、キットに添付のプロトコルに従って、４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）により導入した。プログラムはＤＳ－１３０を用いた。
　導入後の細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ニチレイ）および１ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＩＧＭＡ）０．５ｍＬ中、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。
　被験物質はウイングのヌクレオシドに２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有し、いずれも５－１０－５のギャップマーであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、ギャップ部分およびウイング部分のＣ（シトシン）は実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴ（チミン）は実際はＴである。
　細胞をＰＢＳ（ナカライテスク）で１回洗浄した後、１％の２－メルカプトエタノール（ナカライテスク）を含むＢｕｆｆｅｒ　ＲＡ１（タカラバイオ）を添加して細胞を溶解させ、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）　Ｆｉｌｔｅｒ（タカラバイオ）上に回収した。フィルターを１１，０００×ｇで１分間遠心し、透過液をホモジネートとして回収した。Ｎｕｌｃｅｏｓｐｉｎ（登録商標）　ＲＮＡ（タカラバイオ）を用いて添付のプロトコルに従って、上記ホモジネートから全ＲＮＡを抽出した。抽出した全ＲＮＡの濃度はＮａｎｏＤｒｏｐ　Ｏｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。
　抽出した全ＲＮＡ　２５０　ｎｇに対し、Ｈｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＫｉｔ付属のランダムプライマーを用いて逆転写（ＲＴ）反応を行った。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。サーマルサイクラーはＴａＫａＲａ　ＰＣＲ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｙｃｌｅｒ　Ｄｉｃｅ　Ｔｏｕｃｈ（タカラバイオ）を用いた。用いたＲＴ反応のプログラムは、以下の通りである。
　２５℃、１０分間：プライマーのアニーリング
　３７℃、１２０分間：逆転写反応
　８５℃、５分間：逆転写酵素不活性化
　その後、Ｆａｓｔ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、上記ＲＴ反応産物を鋳型にｑＰＣＲを行い、Ａ２０４細胞で内在的に発現していたＴＤＰ－４３およびβ－ａｃｔｉｎのＲＮＡ発現量を測定した。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。ｑＰＣＲは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。用いたｑＰＣＲのプログラムは、以下の通りである。
　５０℃、２分間；９５℃、１０分間：ポリメラーゼ活性化、ｃＤＮＡ熱変性
　［９５℃、１５秒間；６０℃、１分間］×４０サイクル：ＰＣＲ増幅
　９５℃、１５秒間；６０℃、１分間→９５℃、１５秒間（Ｍｅｌｔｉｎｇ　Ｃｕｒｖｅ　０．０５℃／ｓ）：融解曲線解析
　また、ＴＤＰ－４３　ＲＮＡの検出に使用したプライマーは表３に示す。ＴＤＰ－４３内の２か所の配列（ｅｘｏｎ　２～ｅｘｏｎ　３，ｅｘｏｎ　５～ｅｘｏｎ　６）をそれぞれ増幅して検出した。ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ　ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表４に示す。
　ＴＤＰ－４３　ＲＮＡ検出値は、ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ　ＲＮＡ検出値で補正した。また、ギャップマーを添加せず４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）による導入操作のみを行った細胞（「ｖｅｈｉｃｌｅ」）のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ補正値に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ補正値の比率を算出し、その比率をＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量として各ギャップマーの阻害活性を解析した。ＲＮＡ発現量は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、ｅｘｏｎ　５－６の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ５－６））の両方を示した。さらに、比較対象のギャップマーとして予備試験（データ示さず）を行って活性が確認されたＡＮＴ－１０（配列番号１１４）を用いた。具体的には、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量の比から、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に対するＲＮＡ発現量比を算出した。算出の際、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量は、各アッセイ回の値を用いた。結果を表５に示す（（表中、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ２－３）」は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示し、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ５－６）」は、ｅｘｏｎ　５－６の検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示す。また、「ＲＮＡ発現量比の平均値」は、ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ２－３）とＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ５－６）の平均値を示す。ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）については、複数のアッセイ回のうち代表値を示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
＜実施例４：被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）の設計２＞
　被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、ヒトＴＤＰ－４３のｍＲＮＡ（Ｇｅｎ　Ｂａｎｋ：ＮＭ＿００７３７５．４、配列番号１）又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として設計した。ＤＮＡの塩基で表記したオリゴヌクレオチドの配列を表６～９に示す。ここで、「配列番号１での開始部位」は、各ＡＳＯの標的領域の５’末端の塩基が配列番号１の塩基配列の５’末端から何番目（位）の塩基であるかを示している。また、「配列番号１での終止部位」は、各ＡＳＯの標的領域の３’末端の塩基が配列番号１の塩基配列の５’末端から何番目（位）の塩基であるかを示している。
　表６～７のオリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ウイング部分は全て２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドであり、ギャップ部分は全てデオキシリボヌクレオチドであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、表６～７のギャップマーについて、ギャップ部分およびウイング部分のＣ（シトシン）は実際にはメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表８のオリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ウイング部分は全て２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドであり、ギャップ部分はデオキシリボヌクレオチド、または２’－ＯＭｅ修飾若しくは２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドである。また、ヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である。表８では２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドを下線、２’－ＯＭｅ修飾を有するリボヌクレオチドを二重下線として表記する。ヌクレオシド間の結合は特に記載がない限りホスホロチオエート結合であり、ヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合の場合、塩基間に「＾」を入れて表記する。表８のギャップマーについて、ギャップ部分およびウイング部分のＣ（シトシン）は実際にはメチルＣである。ただし、２’－ＯＭｅ基を有するリボヌクレオチドのＣはメチルＣではなく、Ｃである。ウイング部分のＴは実際にはＴであり、ギャップ部分の２’－ＯＭｅ基のＴは実際にはＵである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　表９のオリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ウイング部分は全て２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドであり、ギャップ部分はデオキシリボヌクレオチド、または２’－ＯＭｅ修飾若しくは２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドである。また、ヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である。表９では２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾を有するリボヌクレオチドを下線、２’－ＯＭｅ修飾を有するリボヌクレオチドを二重下線として表記する。ヌクレオシド間の結合は特に記載がない限りホスホロチオエート結合であり、ヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合の場合、塩基間に「＾」を入れて表記する。表９のギャップマーについて、ギャップ部分およびウイング部分のＣ（シトシン）は実際にはメチルＣである。ただし、２’－ＯＭｅ基を有するリボヌクレオチドのＣはメチルＣではなく、Ｃである。ウイング部分のＴは実際にはＴであり、ギャップ部分の２’－ＯＭｅ基のＴは実際にはＵである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
＜実施例５：ギャップマー（アンチセンスオリゴヌクレオチド）のＴＤＰ－４３遺伝子ノックダウン活性試験＞
　試験例２：ヒトＴＤＰ－４３遺伝子のノックダウン活性（阻害活性）測定
　Ａ２０４細胞（ヒト横紋筋肉腫細胞株、ＡＴＣＣより入手）３．０×１０５個に対して、表７～９のギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）を１．５μＭの濃度で、ＳＦ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）　Ｘ　Ｋｉｔ　Ｓを用いて、キットに添付のプロトコルに従って、４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）により導入した。プログラムはＤＳ－１３０を用いた。
　導入後の細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ニチレイ）および１ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＩＧＭＡ）０．５ｍＬ中、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。被験物質として、実施例４に記載したギャップマーを用いた。
　細胞をＰＢＳ（ナカライテスク）で１回洗浄した後、１％の２－メルカプトエタノール（ナカライテスク）を含むＢｕｆｆｅｒ　ＲＡ１（タカラバイオ）を添加して細胞を溶解させ、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）　Ｆｉｌｔｅｒ（タカラバイオ）上に回収した。フィルターを１１，０００×ｇで１分間遠心し、透過液をホモジネートとして回収した。Ｎｕｌｃｅｏｓｐｉｎ（登録商標）　ＲＮＡ（タカラバイオ）を用いて添付のプロトコルに従って、上記ホモジネートから全ＲＮＡを抽出した。抽出した全ＲＮＡの濃度はＮａｎｏＤｒｏｐ　Ｏｎｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。
　抽出した全ＲＮＡ　２５０　ｎｇに対し、Ｈｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＫｉｔ付属のランダムプライマーを用いて逆転写（ＲＴ）反応を行った。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。サーマルサイクラーはＴａＫａＲａ　ＰＣＲ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｙｃｌｅｒ　Ｄｉｃｅ　Ｔｏｕｃｈ（タカラバイオ）を用いた。用いたＲＴ反応のプログラムは、以下の通りである。
　２５℃、１０分間：プライマーのアニーリング
　３７℃、１２０分間：逆転写反応
　８５℃、５分間：逆転写酵素不活性化
　その後、Ｆａｓｔ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、上記ＲＴ反応産物を鋳型にｑＰＣＲを行い、Ａ２０４細胞で内在的に発現していたＴＤＰ－４３およびβ－ａｃｔｉｎのＲＮＡ発現量を測定した。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。ｑＰＣＲは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。用いたｑＰＣＲのプログラムは、以下の通りである。
　５０℃、２分間；９５℃、１０分間：ポリメラーゼ活性化、ｃＤＮＡ熱変性
　［９５℃、１５秒間；６０℃、１分間］×４０サイクル：ＰＣＲ増幅
　９５℃、１５秒間；６０℃、１分間→９５℃、１５秒間（Ｍｅｌｔｉｎｇ　Ｃｕｒｖｅ　０．０５℃／ｓ）：融解曲線解析
　また、ＴＤＰ－４３　ＲＮＡの検出に使用したプライマーは表１０に示す。ＴＤＰ－４３内の２か所の配列（ｅｘｏｎ　２～ｅｘｏｎ　３，３’ＵＴＲ）をそれぞれ増幅して検出した。ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ　ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表１１に示す。
　ＴＤＰ－４３　ＲＮＡ検出値は、ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ　ＲＮＡ検出値で補正した。また、ギャップマーを添加せず４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）による導入操作のみを行った細胞（「ｖｅｈｉｃｌｅ」）のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ補正値に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ補正値の比率を算出し、その比率をＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量として各ギャップマーの阻害活性を解析した。ＲＮＡ発現量は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（ｅｘｏｎ２－３））と、３’ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合の結果（ＲＮＡ発現量（３’ＵＴＲ））の両方を示した。さらに、比較対象のギャップマーとして予備試験（データ示さず）を行って活性が確認されたＡＮＴ－１０（配列番号１１４）を用いた。具体的には、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量の比から、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に対するＲＮＡ発現量比を算出した。算出の際、ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量は、各アッセイ回の値を用いた。結果を表１２～１４に示す（（表中、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ２－３）」は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示し、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（３’ＵＴＲ）」は、３‘ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示す。また、「ＲＮＡ発現量比の平均値」は、ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ２－３）とＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（３’ＵＴＲ）の平均値を示す。ＡＮＴ－１０（配列番号１１４）については、複数のアッセイ回のうち代表値を示す）。
　また、同様の操作を比較対象のギャップマーとしてＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）を用いて行った。具体的には、ＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量の比から、ＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）に対するＲＮＡ発現量比を算出した。結果を表１５に示す（（表中、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（ｅｘｏｎ２－３）」は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示し、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（ｅｘｏｎ５－６）」は、ｅｘｏｎ５－６の検出用プライマーセット（表３）を用いた場合のＲＮＡ発現量比を示す。また、「ＲＮＡ発現量比の平均値」は、ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（ｅｘｏｎ２－３）とＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（ｅｘｏｎ５－６）の平均値を示す。）
　また、同様の操作を比較対象のギャップマーとしてＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）を用い、導入濃度を０．６μＭに変更して行った。具体的には、ＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）に示すギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量に対する、各ギャップマーを添加して導入操作を行った細胞のＴＤＰ－４３　ＲＮＡ発現量の比から、ＡＮＴ－２６６（配列番号１１４）に対するＲＮＡ発現量比を算出した。結果を表１６～１８に示す（（表中、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（ｅｘｏｎ２－３）」は、ｅｘｏｎ　２－３の検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示し、「ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（３’ＵＴＲ）」は、３’ＵＴＲの検出用プライマーセットを用いた場合のＲＮＡ発現量比を示す。また、「ＲＮＡ発現量比の平均値」は、ＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－２６６（ｅｘｏｎ２－３）とＲＮＡ発現量比／ＡＮＴ－１０（３’ＵＴＲ）の平均値を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
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　実施例で得られた各ギャップマーのＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳの計算値、測定値を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
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Claims (40)

  1. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～８４２位、８７９位～１８２２位、及び１８７４位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩（ただし、配列番号６５、４３６～４４０、４４４～４４９、４５１～４５２、４５４～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除き、かつ
    配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除き、かつ
    配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除く）。
  2. 　（ｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２～６４、６６～２２４、４２２～４２３、４２６～４２７、及び４３２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  3. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１位～１０２位、１５９位～６２２位、６３９位～８４２位、８７９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５３９位～１７０２位、１７１９位～１７６２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９３７位、１９３９位～２３０２位、２３１９位～３１６２位、３１９９位～３２４２位、３２７９位～３３８２位、３３９９位～３４８２位、３５３９位～３５６２位、３５７９位～３６０２位、３６１９位～３６６２位、３６７９位～３７０２位、及び３７５９位～４１８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
  4. 　（ｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２～３０、３２～６４、６６～７２、７４～７５、７７、７９～８６、８８～８９、９１、９３～９６、９８～１０２、１０４～１２０、１２２～１４６、１４８～１５５、１５７～１５８、１６０～１７３、１７６～１７７、１８０～１８４、１８６～１８９、１９３、１９５、１９７～１９８、２００、及び２０４～２２４からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項３に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  5. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、７９位～１０２位、１５９位～１８２位、１９９位～６２２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～１００２位、１０１９位～１４０２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４９７位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７４位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９５９位～２００２位、２０１９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２８０２位、２８１９位～３１４２位、３１９９位～３２２２位、３２９９位～３３２２位、３３３９位～３３６２位、３３９９位～３４２２位、３７９９位～３８４２位、３８７９位～３９８２位、４０１９位～４０４２位、及び４１１９位～４１４２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. 　（ｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号３、６～７、９～３０、３２、３４～３７、３９、４１～４８、５０～６４、６６～６９、７２、７４～７５、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９３～９４、９６、９９～１００、１０２、１０４～１２０、１２２、１２４～１４３、１４５～１４６、１４８～１４９、１５１、１５４～１５５、１５７～１５８、１６０～１６５、１６７～１７２、１７６、１８１、１８３、１８６、２０６～２０７、２１０～２１４、２１７、及び２２２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項５に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  7. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１９位～４２位、１５９位～１８２位、２３９位～２８２位、３１９位～３４２位、３５９位～４８２位、４９９位～６０２位、６３９位～６６２位、６７９位～７６２位、７７９位～８０２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～１００２位、１０３９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４１９位～１４４２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６４２位、１６５９位～１７０２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９１４位～１９３７位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２３０２位、２３１９位～２３４２位、２３５９位～２４２２位、２４４６位～２５４２位、２５５９位～２６２２位、２６３９位～２７０２位、２９３９位～２９６２位、３０１９位～３０４２位、３１１９位～３１４２位、及び３１９９位～３２２２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  8. 　（ｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号３、７、１１～１２、１５、１７～２２、２４～２９、３２、３４～３７、３９、４１～４２、４４～４８、５１～６４、６６、６８、７２、７４、７７、８０～８３、８５～８６、９１、９４、９６、１００、１０２、１０５～１２０、１２２、１２４～１２６、１２９～１３３、１３６～１３８、１４０、１４２～１４３、１６２、１６７、１７２、及び１７６からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  9. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から２３９位～２６２位、３５９位～４０２位、４１９位～４６２位、５１９位～５４２位、５５９位～６０２位、６９９位～７２２位、８１９位～８４２位、８７９位～９０２位、９１９位～９８２位、１０９１位～１１２２位、１１３９位～１１６２位、１１７９位～１２０２位、１２３９位～１２６２位、１２７９位～１３４２位、１３５９位～１３８２位、１４５９位～１４８２位、１４９９位～１５２２位、１５５９位～１６０２位、１６５９位～１６８２位、１７７９位～１８０２位、１８７９位～１９０２位、１９７９位～２００２位、２０１９位～２０４２位、２０５９位～２１２２位、２１３９位～２２１６位、２２１９位～２２４２位、２２５９位～２３０２位、２４４６位～２４６９位、２４７９位～２５０２位、及び２６５９位～２６８２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. 　（ｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号１１、１７～１８、２０～２１、２５、２７～２９、３５、４１～４２、４４、４６～４７、５４～５５、５７、５９、６２、６４、６６、６８、７４、７７、８０～８１、８５、９１、９４、１００、１０２、１０５～１０８、１１０～１１４、１１６、１１８～１２０、１２９、１３１、及び１４２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項９に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  11. 　前記（ｉ）の塩基配列を含む、請求項２、４、６、８、及び１０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  12. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６８４位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４４位～１５３７位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２３１７位、及び２４６９位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、１５～２２ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩（ただし、配列番号４３６～４３８、４４０～４４９、４５１～４５２、４５４～４５５、４７２～４７４からなる群から選択される塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除き、
    配列番号４５０の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５０の塩基配列の５’末端から２～３位、５～６位、１０～１４位、１６位、１８位、及び２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、１位、４位、７～９位、１５位、１７位、及び１９位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除き、かつ
    　配列番号４５３の塩基配列からなる配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩であって、配列番号４５３の塩基配列の５’末端から１～２位、４位、６位、８～９位、１１～１２位、及び１６位～２０位がＥＮＡ：２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄであり、３位、５位、７位、１０位、及び１３位～１５位が２’－ＯＭｅ基を含むリボヌクレオチドであるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩を除く）。
  13. 　（ｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２３１～４１９、４２４～４２５、４２８～４３１、４３３～４３５、及び４７５～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  14. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から１９４位～２１７位、３５０位～４５２位、５００位～６１２位、６２９位～６７９位、６８９位～７３２位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２４位～９７２位、１０８９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３４９位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５９２位、１６４４位～１６９７位、１７６９位～１８１２位、１９６９位～２０１２位、２０５１位～２２５２位、２２６４位～２３１７位、及び２４７６位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチオ又はその医薬的に許容可能な塩。
  15. 　（ｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２３１～２４２、２４４、２４６～２６８、２７０～２７１、２７３～２８５、２８８、２９０～２９２、２９６～２９７、２９９～３９０、３９２～４０８、４１２～４１７、４１９、４７５～４７６、４７８～４９７、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項１４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  16. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から３５１位～３７６位、３８４位～４５２位、５０９位～５５２位、５６９位～６０７位、６５６位～６７９位、８２１位～８４４位、８７４位～９１２位、９２７位～９５２位、１１０９位～１１７７位、１２７７位～１３３８位、１３６４位～１３９２位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４４位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７７４位～１８１２位、１９８４位～２００７位、２０５４位～２１２７位、２１３１位～２２１５位、２２２９位～２２５２位、２２６４位～２３１２位、及び２４７８位～２５１２位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  17. 　（ｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２３２～２３４、２３６～２３８、２４０～２４１、２４４、２４７～２５５、２５８、２６２～２６４、２６８、２７４～２８５、２９０、２９２、２９６～２９７、２９９～３００、３０２、３０６～３１２、３１４～３１６、３１８～３２０、３２３、３２８～３４０、３４２～３５０、３５３～３５９、３６１～３７７、３８０～３８２、３８４～３８７、３９０、３９２～３９９、４０２～４０７、４１４～４１５、４１９、４７８、４８２～４８３、４８５～４８７、４８９～４９６、及び４９９～５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項１６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  18. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から４０９位～４５２位、５０９位～５４８位、６５６位～６７９位、８７４位～９０７位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１２９４位～１３３３位、１４４９位～１４８４位、１５０４位～１５３２位、１５４９位～１５８７位、１６４６位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０５７位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、２２６６位～２３１２位、及び２４７８位～２５０１位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. 　（ｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２４０～２４１、２４４、２４９～２５２、２５４～２５５、２６８、２７５、２７７～２８１、２８４、２９０、２９２、２９６～２９７、３００、３０２、３０６～３１２、３１５～３１６、３１９、３２９～３３１、３３４～３３９、３４３～３４９、３５３～３５９、３６１～３６５、３６７～３７１、３７５～３７７、３８１～３８２、３８４、３８６～３８７、３９３～３９４、３９６～３９９、４０２～４０５、４０７、４１４、４７８、４８２、４８７、４８９、４９０、４９３、４９５、及び５０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項１８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  20. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から５２０位～５４８位、８８０位～９０３位、９２７位～９５０位、１１２９位～１１７２位、１４６１位～１４８４位、１５０９位～１５３２位、１５４９位～１５７２位、１６４７位～１６９７位、１７８４位～１８０７位、２０６９位～２１１７位、２１３１位～２２１５位、及び２２６９位～２３０５位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  21. 　（ｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２５０～２５１、２５４～２５５、２８０、２９２、２９７、３００、３０７～３１０、３１６、３１９、３３５～３３７、３４３、３４６、３４９、３５３～３５６、３５９、３６１～３６４、３６７、３７１、３７５、３７７、３８１～３８２、３８４、３８７、３９６～３９９、４０２～４０３、４０５、４８２、４８７、４８９、及び４９０からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項２０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  22. 　配列番号１の塩基配列の５’末端から５２１位～５４５位、８８１～９００位、１４６１位～１４８０位、１５６１位～１５８０位、１６４９位～１６７０位、１６７６位～１６９５位、２０６１位～２１０５位、２１３４～２２１３位、２２７１位～２２９９位、２４８１位～２５００位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも１５の連続する塩基を含む核酸に相補的である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩。
  23. 　（ｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列、
    　（ｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列において１又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
    　（ｉｉｉ）配列番号２５、４２、７４、８０、１０５～１０７、１１２、１１９、１３１、２５０～２５１、２５４、３０７～３０９、３１６、３３７、３４６、３５４～３５６、３６３～３６４、３７１、３８１、３８７、３９６、３９８～３９９及び４０２からなる群から選択される塩基配列に対して、９０％以上の配列同一性を有する塩基配列を含む、請求項２２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  24. 　前記（ｉ）の塩基配列を含む、請求項１３、１５、１７、１９、２１及び２３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  25. 　アンチセンスオリゴヌクレオチドが２０ヌクレオチドからなる、請求項１～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  26. 　ＴＤＰ－４３遺伝子の発現量を低減させる、請求項１～２５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  27. 　前記オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、請求項１～２６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  28. 　アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域に隣接する２つのウイング領域を含むギャップマーである、請求項２７に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  29. 　ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  30. 　５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  31. 　５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  32. ギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  33. ギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  34. 　５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  35. 　５’ウイング領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又は３’ウイング領域の５’側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、並びに／又はギャップ領域の５’側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項２８に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  36. 　ウイング並びに／又はギャップ領域が２’－ＯＭｅ（２’－Ｏ－ＣＨ３）基及び／又は２’－Ｏ－ＭＯＥ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）基を含む、請求項２８～３５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  37. 　ギャップ領域の５’末端から２番目のヌクレオチドが、２’－ＯＭｅ（２’－Ｏ－ＣＨ３）基又は２’－Ｏ－ＭＯＥ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）基を有するリボヌクレオチドである、請求項３６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
  38. 　請求項１～３７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
  39. 　ＴＤＰ－４３プロテイノパチーを治療及び／又は予防するための、請求項１～３７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 　請求項１～３７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は請求項３８に記載の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、ＴＤＰ－４３プロテイノパチーの治療及び／又は予防方法。 
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