WO2023171821A1 - 振動装置、振動システム、抽出－イオン化システム、質量分析システムおよび振動方法 - Google Patents

振動装置、振動システム、抽出－イオン化システム、質量分析システムおよび振動方法 Download PDF

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WO2023171821A1
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vibration
section
recess
fixing members
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洋一 大塚
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国立大学法人大阪大学
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H—ELECTRICITY
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    • H01J49/02—Details
    • H01J49/04—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components
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    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02—Details
    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
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    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/26—Mass spectrometers or separator tubes

Definitions

  • the present invention relates to a vibration device, a vibration system, a substance extraction-ionization system, and the like.
  • Mass spectrometry imaging is a method for visualizing the distribution of components in an object such as a biological tissue that contains a mixture of multiple components.
  • One method for ionizing components contained in a minute region of an object is to perform extraction and ionization using a minute amount of a solvent.
  • Patent Document 1 discloses a method of alternately performing both extraction and ionization using a single capillary probe. This method uses a capillary probe through which a solvent can flow, and performs extraction and ionization through vertical vibration. According to this method, extraction and ionization can be performed faster than with other methods.
  • Non-Patent Document 1 states that by using feedback control technology that maintains the vibration amplitude of the probe constant, probe scanning for uneven samples can be stabilized and extraction and ionization can be performed with good reproducibility. has been done.
  • One aspect of the present invention aims to realize a vibration device or the like that stabilizes the vibration of a probe over a long period of time.
  • a vibration device that vibrates a cantilevered probe, which includes a probe and two fixing members that sandwich and support the probe. , a vibration generating section that applies vibration to at least one of the two fixing members, and in a state where the probe is sandwiched between the two fixing members, the vibration generator of at least one of the two fixing members A recess in which the probe is placed is formed at a position corresponding to the probe.
  • a vibration method is a vibration method of vibrating a cantilever-supported probe, wherein the probe is sandwiched between the two fixing members, and at least one of the two fixing members is vibrated. sandwiching and supporting the probe between the two fixing members so that the probe is placed in a recess formed at a position corresponding to one of the probes; and applying vibration to one of the two fixing members. and providing.
  • FIG. 1 is a diagram showing the configuration of a vibration device according to an embodiment of the present invention.
  • 2 is a schematic cross-sectional view taken along line AA in FIG. 1.
  • FIG. 1 is an exploded perspective view showing the configuration of a vibration device according to an embodiment of the present invention. It is a figure explaining the modification of the vibrating device concerning one embodiment of the present invention. It is a figure explaining the modification of the vibrating device concerning one embodiment of the present invention.
  • 1 is a diagram showing the configuration of an extraction-ionization system and a mass spectrometry system according to an embodiment of the present invention. It is a figure which shows the result of measuring the vibration amplitude of the probe in the vibration apparatus of one Example based on this embodiment using the vibration measurement part.
  • FIG. 1 is a diagram showing the configuration of an extraction-ionization system and a mass spectrometry system including a vibration system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 is a diagram of the extraction-ionization system and mass spectrometry system shown in FIG. 10 as viewed from the direction of arrow Y in FIG. 10.
  • FIG. This is an optical microscope observation result of a probe and particles filled in the probe.
  • the results of observation when a voltage of -4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles A are shown.
  • the results of observation when a voltage of +4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles A are shown.
  • the results of observation when a voltage of -4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles B are shown.
  • the results of observation when a voltage of +4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles B are shown.
  • the results of measuring component distribution in cells using a probe filled with particles are shown.
  • the results of optical microscopic observation of the tip region of the probe used in the measurement are shown.
  • FIG. 1 is a diagram showing the configuration of a vibration device 1 according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view taken along line AA in FIG.
  • FIG. 3 is an exploded perspective view showing the configuration of the vibration device 1 according to an embodiment of the present invention.
  • a vibration device 1 is a vibration device that vibrates a probe 2 supported in a cantilevered manner.
  • the vibration device 1 includes a probe 2, two fixing members 3 and 4 that sandwich and support the probe 2, and a vibration generator that vibrates at least one of the two fixing members 3 and 4. 5.
  • the probe 2 is sandwiched between the two fixing members 3 and 4, and the recessed portion in which the probe 2 is disposed is located at a position corresponding to at least one probe 2 of the two fixing members 3 and 4. 10 are formed.
  • the recess 10 is formed in the fixing member 4, but it may be formed in the fixing member 3. Alternatively, the recesses 10 may be formed in both of the two fixing members 3 and 4.
  • the probe 2 is a fine needle with a diameter of 10 ⁇ m to 1 mm and a length of 1 mm to 1000 mm.
  • the probe 2 may have a tubular shape having a flow path for liquid therein, or may have a solid interior.
  • the material of the probe 2 is a flexible material that allows one end of the probe 2 to be displaced without permanent mechanical deformation as the probe 2 vibrates, and includes glass, metal, resin, and composite materials thereof. It is not particularly limited.
  • the two fixing members 3 and 4 may be of any type as long as they can sandwich and support the probe 2 with their opposing inner surfaces (probe side surfaces).
  • rectangular plate members are illustrated as the two fixing members 3 and 4, but the invention is not limited to this. It is sufficient if it has the following aspects.
  • the direction in which the probe 2 is sandwiched between the two fixing members 3 and 4 is the same as the vibration direction of the probe 2 (for example, the vertical direction).
  • the probe 2 can be firmly fixed, and the position of the fixed end can be effectively prevented from shifting midway.
  • the vibration generator 5 may be anything that generates vibrations, and for example, a piezo element (piezo actuator) or a vibration motor can be used.
  • the vibration generating section 5 is located below the fixed member 4, is connected to the fixed member 4, and is configured to apply vibration to the fixed member 4.
  • the vibration generator 5 may be located on the fixed member 3, connected to the fixed member 3, and may apply vibration to the fixed member 3.
  • the vibration generating section 5 may be fixed to the fixing member 3 or the fixing member 4 using an adhesive or the like, or may not be fixed. In short, it is sufficient if the vibration of the vibration generating section 5 can be transmitted to the fixed member 3 or the fixed member 4.
  • the probe 2 is placed (entered) in the recess 10 while being sandwiched between the two fixing members 3 and 4, so that the probe 2 is placed in the recess 10 (into the recess 10), so that Movement of the probe 2 in this direction is restricted.
  • This suppresses so-called side-slipping of the probe 2, and allows the probe 2 to be held more stably than in a configuration in which the recess 10 is not formed. As a result, the vibration of the probe can be stabilized over a long period of time.
  • the probe 2 since the probe 2 is only sandwiched between the two fixing members 3 and 4, it can be removed from the vibration device 1 by releasing the sandwiching. This allows the probe 2 to be replaced. Further, by changing the sandwiching position (position in the axial direction) of the probe 2, it is easy to change the resonance frequency for vibrating the probe 2.
  • the two fixed members 3 and 4 may both have a permanent magnet, or one may have a permanent magnet and the other may have a magnetic material.
  • the two fixing members 3 and 4 both have magnet portions 7 that are permanent magnets.
  • the magnetic material is preferably a ferromagnetic material that has a large force for fixing the probe 2, but other paramagnetic materials that can fix the probe 2 may also be used.
  • the two fixing members 3 and 4 are attracted to each other by magnetic force and fixed. Therefore, there is no need to separately provide a fixing mechanism for fixing the two fixing members 3 and 4 sandwiching the probe 2 between them.
  • the recess 10 may be formed in at least one of the two fixing members 3 and 4 by sandwiching the probe 2 between the two fixing members 3 and 4.
  • at least one of the inner surfaces (the surface on the probe 2 side) of the two fixing members 3 and 4 is made of an elastic material. Thereby, in the probe 2, at least one of the two fixing members 3 and 4 can be elastically deformed to form the recess 10.
  • the recess 10 may be formed in advance in at least one of the two fixing members 3 and 4.
  • the fact that the recess 10 is formed in advance means that the recess 10 is formed even when the probe 2 is not inserted, and in other words, the recess 10 is formed in a groove.
  • the two fixing members 3 and 4 can be made of a material that does not undergo elastic deformation when the probe 2 is sandwiched therebetween. Therefore, vibration absorption by the two fixing members 3 and 4 can be suppressed.
  • the depth of the recess 10 (the total depth when the recess 10 is provided in both of the two fixing members 3 and 4) is set to be equal to or less than the diameter of the probe 2.
  • the pre-formed recess 10 may have a V-shaped cross-section, a semicircular cross-section, or the like.
  • At least one of the two fixing members 3 and 4 may include a resin portion 11 on the inner surface, and a recess 10 may be formed in the resin portion 11. .
  • the fixing member 4 has a resin portion 11. In the example shown in FIGS.
  • the recess 10 can be formed using the elasticity of the resin part 11. Furthermore, when the recesses 10 are provided in advance, the processing for providing the recesses 10 becomes easier.
  • Such a resin part 11 may be removably provided to the fixing member 3 or 4 that includes the resin part 11. With such a configuration, the resin part 11 can be replaced. Further, when the recess 10 is provided in advance in the resin part 11, by selectively using a recess according to the outer diameter size of the probe 2, differences in size can be easily accommodated.
  • the configuration in which the resin portion 11 is provided is not essential, and the recess 10 may be directly formed in the fixing member 3 or the fixing member 4.
  • a recess 10 may be formed on the inner surface of the magnet portion 7.
  • the recess 10 may be formed on the inner surface of the magnetic body.
  • the recess 10 may be formed on the inner surfaces of the two plates 17, 17.
  • the recess 10 is formed in either one of the two fixing members 3 and 4, and the other fixing member in which the recess 10 is not formed comes into contact with the probe 2 on its inner surface (the surface on the probe 2 side) and generates a frictional force.
  • the structure may include a friction portion that limits the movement of the probe 2 at .
  • the friction portion 12 is provided on the inner surface of the fixing member 3 (the inner surface of the magnet portion 7) where the recess 10 is not formed. By providing the friction portion 12, the movement of the probe 2 is restricted and the probe 2 can be held more stably.
  • the friction portion 12 can be formed, for example, by pasting a commercially available anti-slip tape (friction tape) on the inner surface of the fixing member 3.
  • the friction portion 12 may be formed by providing unevenness on the inner surface of the fixing member 3.
  • the friction part 12 is made of the same material as the magnet part 7 or magnetic material that constitutes the fixing member 3.
  • the friction portion 12 may be formed by applying ink containing microscale particles to the inner surface of the fixing member 3.
  • a recess 10 is formed in advance in either one of the two fixing members 3 and 4, and the recess 10 has a rectangular cross section. It is also possible to have a configuration in which one part is in contact with the other. In the example of FIG. 2, the probe 2 placed in the recess 10 is held down by the fixing member 3 in which the recess 10 is not formed so that the probe 2 is in partial contact with one wall of the recess 10 having a rectangular cross section.
  • the probe 2 can be stably supported in a configuration in which the recess 10 is formed in advance. That is, when the recess 10 is formed in advance, the recess 10 is formed to be larger than the outer diameter of the probe 2 so as to absorb the difference in the outer diameter of the probe 2, and a play is provided in the space. Even in such a case, the probe 2 can be stably supported by pressing the probe 2 against the wall surface of the recess 10 on the opposite side (the left side in the example of FIG. 2) in one-sided contact as described above.
  • FIGS. 4 and 5 are diagrams illustrating modified examples of the vibration device.
  • members having the same functions as the members described in the above embodiment are given the same reference numerals, and the description thereof will not be repeated.
  • the vibrating device indicated by reference numerals 402 and 403 in FIG. 4 includes a hinge 15 that connects the two fixing members 3 and 4. According to this, the two fixing members 3 and 4 are not separated, making management easier. Furthermore, the reproducibility of the relative positions of the fixing members 3 and 4 is improved.
  • the vibrating device indicated by reference numeral 404 in FIG. 4 has a configuration in which two fixing members 3 and 4 are attracted to each other by magnetic force and fixed, and a convex portion 16 for shortening the distance between the two fixing members 3 and 4 is used. have.
  • the convex portion 16 is a magnet or a magnetic material.
  • the convex portion 16 is formed on the inner surface of the fixing member 3, but is formed on the inner surface of the fixing member 4 or both of the inner surfaces of the two fixing members 3 and 4. may be formed.
  • the distance between the magnet portions 7 and the magnetic portions 7 (or the magnetic material) increases by the thickness of the resin portion 11. Therefore, with such a configuration, the magnetic force can be strengthened and the two fixing members 3 and 4 can be firmly fixed.
  • the two fixing members 3 and 4 are fixed by a force other than magnetic force.
  • the fixed members 3 and 4 are provided with two plates 17 and 17 arranged opposite to each other in place of the magnet portion 7 (or magnetic material).
  • the two fixing members 3 and 4 having the plate body 17 are fixed by a spring 18 (plate spring) that applies a force in a direction in which they approach each other.
  • a spring 18 plate spring
  • two fixing members 3 and 4 are fixed using a fastening member 19 (here, a screw or the like).
  • a torsion coil spring 20 is incorporated in the hinge 15 that connects the two fixing members 3 and 4.
  • the two fixing members 3 and 4 having the plate bodies 17 are fixed by a torsion coil spring 20 applying a force in a direction toward each other.
  • the two fixing members 3, 4 can be pulled apart against the force of the torsion coil spring 20 like a clip.
  • the vibrating device indicated by reference numeral 503 in FIG. 5 includes two or more springs 18 and a fastening member 19 (here, a metal wire) that connects two fixing members 3 and 4 each having a plate body 17.
  • the fastening member 19 passes through the plate bodies 17 of the two fixing members 3 and 4, and both ends of the fastening member 19 are fixed by springs 18 on the lower side of the fixing member 4, respectively.
  • the spring 18 is a compression spring here and pushes both ends of the fastening member 19 downward (in the direction away from the fixing member 4). Thereby, the fixing member 3 is brought into pressure contact with the probe 2 and fixed.
  • FIG. 6 is a diagram showing the configuration of an extraction-ionization system 100 and a mass spectrometry system 102 according to an embodiment of the present invention.
  • the extraction-ionization system 100 includes a vibration device 1, a liquid supply device 51, an electrode section 52, a filter section 53, an ion intake section 55, a stage device 56, and a vibration measurement section. 57.
  • the liquid supply device 51 and the electrode section 52 and the electrode section 52 and the filter section 53 are connected via tubes 54, respectively.
  • Mass spectrometry system 102 includes an extraction-ionization system 100 and a mass spectrometer 70.
  • the probe 2 of the vibration device 1 in the extraction-ionization system 100 has a flow path through which a liquid flows inside.
  • the liquid supply device 51 supplies a solvent (liquid) to the probe 2, and includes, for example, a syringe pump or a pump for liquid chromatography.
  • a voltage application device (not shown) is connected to the electrode section 52, and the electrode section 52 charges the solvent.
  • the filter section 53 removes foreign substances contained in the solvent.
  • the ion intake section 55 is made of metal and functions as an ion extraction electrode to which a voltage application device (not shown) is connected.
  • the ion intake unit 55 captures the ionized components and supplies them to the mass spectrometer 70 located at the subsequent stage.
  • a heater 71 is attached to the ion intake section 55 and can heat the ion intake section 55.
  • a sample 40 is placed on the stage device 56.
  • the vibration measurement unit 57 outputs a signal for feedback control to control the magnitude of the amplitude of the probe 2.
  • the vibration measuring section 57 includes a light emitting section 58 and a light receiving section 59.
  • the light emitting section 58 emits a laser beam from a lateral direction perpendicular to the vibration direction of the probe 2, and the light receiving section 59 receives the shadow of the vibrating probe 2.
  • the light receiving section 59 receives the transmitted light that is emitted from the light emitting section 58 to the probe 2 and is not blocked by the probe 2.
  • the light receiving section 59 outputs a signal (a signal for feedback control that changes with the vibration of the probe) indicating a change in the intensity of the received light.
  • the irradiation range of the laser beam from the light emitting section 58 is set to be larger than the diameter of the probe 2.
  • the shadow of the probe 2 is present in a part of the laser beam from the light emitting section 58, and the position of the shadow is displaced in the vertical direction as the probe 2 vibrates.
  • the light receiving section 59 is made of a split photodiode and has at least two independent light receiving sections 59a and 59b.
  • the light receiving sections 59a and 59b are lined up in the direction of displacement of the shadow of the probe 2 (the vertical direction indicated by the double-headed arrow in the figure).
  • a vibration signal is obtained by measuring the difference between the output signals of the light receiving sections 59a and 59b.
  • the vibration signal is input to a lock-in amplifier (not shown), and the amplitude value and phase value are measured.
  • the amplitude value signal is input to a feedback control section (not shown), and signal processing for feedback control is performed.
  • the feedback control unit includes an arithmetic device (a personal computer, a real-time operating system (RTOS), or a field programmable gate array (FPGA) can be used), an analog-to-digital conversion device, and a digital-to-analog conversion device.
  • arithmetic device a personal computer, a real-time operating system (RTOS), or a field programmable gate array (FPGA) can be used
  • RTOS real-time operating system
  • FPGA field programmable gate array
  • the feedback signal is output to the stage device 56.
  • the vibration amplitude of the probe 2 relative to the sample 40 is maintained constant.
  • the solvent supplied from the liquid supply device 51 is charged as it passes through the electrode section 52, and after foreign matter is removed by the filter section 53, it reaches the vibrating probe 2.
  • a liquid bridge 41 is formed between the probe 2 and the surface of the sample 40 by the solvent. Components of the sample 40 are extracted into the solvent that contributed to the liquid bridge 41.
  • the solvent forms a Taylor cone 42 due to the electric field between the solvent and the ion intake section 55.
  • a charged minute droplet 43 is generated from the Taylor cone 42 .
  • the ion intake unit 55 captures the charged microdroplets 43, and in the process of drying the microdroplets, the components of the sample 40 extracted into the solvent change into gas phase ions.
  • Gas-phase ions are introduced into a mass spectrometer 70 connected to the downstream of the ion intake section 55.
  • the mass spectrometer 70 measures a mass spectrum representing the relationship between the m/z of the ion (the value obtained by dividing the mass of the ion by 1/12 of the mass of one carbon atom and the number of charges of the ion) and its intensity information. do.
  • the vibration measurement section 57 and the feedback control section by providing the vibration measurement section 57 and the feedback control section, the distance between the tip of the probe 2 and the surface of the sample 40 is maintained appropriately, and the liquid bridge 41 is stably formed.
  • the solvent that reaches the probe 2 contains foreign substances such as minute particles generated when passing through the tube 54 in addition to the fine particles that are originally mixed therein.
  • a filter section 53 is provided to remove such foreign matter.
  • foreign matter may be generated not only through the tube 54 but also when passing through the electrode section 52, which is a metal product.
  • the filter section 53 is arranged between the electrode section 52 and the probe 2. Thereby, foreign matter mixed into the solvent when passing through the electrode section 52 can also be removed.
  • the filter section 53 may be incorporated into a part of the flow path of the probe 2, so that the filter section 53 and the probe 2 are integrated.
  • the channel of the probe 2 is filled with microscale particles.
  • the filled microscale particles function as a filter section 53. Note that details of a technique in which microscale particles filled in the flow path of the probe 2 function as the filter section 53 are described in Non-Patent Document 2.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of measuring the vibration amplitude of the probe 2 in the vibration device 1 according to an example of the present embodiment using the vibration measurement unit 57.
  • the probe 2 was fixed in the configuration shown in FIG. 2, and vibration amplitude was measured over time.
  • the vibration frequency of the probe 2 was 1017.0 Hz, and the signal input to the excitation piezo actuator constituting the vibration generator 5 was 60 Vp-p.
  • the average value of the vibration amplitude of the probe 2 was 4.12V, and the variance was 0.004V. In this way, by fixing the probe 2 using the fixing method of the present invention, long-term vibration of the probe 2 can be stabilized.
  • FIG. 8 is a diagram showing the results of measuring the vibration amplitude of the probe in the vibration device to be compared using a video camera.
  • the resin part 11 and the friction part 12 in the form shown in FIG. 2 were not provided, and the probe 2 was fixed in the vertical direction with two magnet parts 7.
  • the resonant frequency of probe 2 was 360.9 Hz.
  • the vibration amplitude of the probe decreased by 25% during the 4 hours of measurement. This result is thought to be due to the fact that when the probe 2 is clamped only by the magnet part 7, the probe 2 slips on the magnet part 7, and the contact state between the magnet part 7 and the probe 2 changes, resulting in a change in the resonant frequency.
  • FIG. 9 is a diagram showing the results of visualizing the component distribution of a mouse brain tissue section using the mass spectrometer 70.
  • the experiment was conducted using an apparatus configuration in which a vibration measuring section 57, a feedback control section (not shown), and a filter section 53 was connected between the electrode section 52 and the probe 2.
  • LCMS-9030 manufactured by Shimadzu Corporation was used.
  • Samples were prepared by slicing mouse brain tissue to a thickness of 8 micrometers using a cryomicrotome and fixing it on a glass slide.
  • Probe 2 was scanned over a mouse brain tissue section while a 1:1 mixed solvent of dimethylformamide and methanol was flowing from probe 2, and tissue-derived components were extracted and ionized.
  • the generated ions were measured using a mass spectrometer 70.
  • the vibration frequency of probe 2 was 800 Hz
  • the flow rate of the solvent was 20 ⁇ 10 ⁇ 3 mm 3 /min
  • the voltage applied to the solvent was 5.5 kV.
  • Diagrams 901 to 903 in FIG. 9 show the results of converting the mass spectrum data obtained by measurement and mapping the signal intensity of the generated ions with respect to the sample position.
  • the figures 901 to 903 show the distribution of signal intensities with m/z of 830.514, 788.616, and 816.647, respectively.
  • the light emitting section 58 and the light receiving section 59 are arranged to face each other.
  • the light emitting section 58 and the light receiving section 59 are relatively large and spatially bulky components with respect to the vibration device 1. Because of the bulky spatial arrangement of the light emitting section 58 and the light receiving section 59, the stage device 56 on which the sample is placed has the light emitting section 58 and the light receiving section 59 between the light emitting section 58 and the light receiving section 59. It is arranged so as not to physically contact the light receiving section 59. Therefore, the size of the stage device 56 is approximately 3 cm x 4 cm square, and the number of samples that can be set on the stage device 56 at one time is limited.
  • FIG. 10 is a diagram showing the configuration of an extraction-ionization system 101 and a mass spectrometry system 103 that include a vibration system 200 according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 is a diagram of the extraction-ionization system 101 and mass spectrometry system 103 shown in FIG. 10, viewed from the direction of arrow Y in FIG.
  • the extraction-ionization system 101 has a configuration suitable for use in combination with an optical microscope or the like equipped with a large stage device 62.
  • the extraction-ionization system 101 includes a vibration measurement section 60 in place of the vibration measurement section 57.
  • a vibration system 200 is configured by the vibration measuring section 60 and the vibration device 1.
  • the vibration measuring section 60 includes a light emitting section 58, a light receiving section 59 that receives light emitted from the light emitting section and reading information about vibration, and a plurality of mirrors 61.
  • the light emitting section 58 and the light receiving section 59 are arranged such that the portion of the light emitting section 58 and the light receiving section 59 located on the tip side of the probe 2 is located behind the tip of the probe 2 (on the fixed end side of the probe 2). It is located in
  • the light emitted from the light emitting section 58 is irradiated onto the probe 2 through at least one mirror 61 , and the light irradiated onto the probe 2 is reflected by at least one mirror 61 and sent to the light receiving section 59 . incident on .
  • the light emitting section 58 and the light receiving sections 59 are arranged, they do not necessarily need to be arranged in parallel.
  • the light emitting section 58 and the light receiving section 59 may be arranged so that the portions located on the tip side of the probe 2 are located behind the tip of the probe 2.
  • the term "behind the tip of the probe 2" means the side closer to the vibration device 1 than the tip of the probe 2.
  • the extraction-ionization system 101 including the vibration system 200 has a light emitting section 58 and a light receiving section 59, which are relatively large elements, located behind the tip of the probe 2. will be placed in Therefore, interference between the light emitting section 58 and the light receiving section 59 and the stage device 62 can be avoided. Therefore, the extraction-ionization system 101 and the mass spectrometry system 103 equipped with the extraction-ionization system 101 can be suitably combined with an optical microscope equipped with a large stage device 62 or the like.
  • the vibration system 200 is incorporated into the extraction-ionization system 101 using a solvent is illustrated. Therefore, although the probe 2 is configured to have a flow path through which liquid flows inside, the probe 2 may have a solid interior.
  • the probe 2 having a solid interior can be applied to, for example, a sample that contains water and can form a liquid bridge 41 without supplying a solvent to the surface.
  • the mirror 61 may be omitted in the vibration system 200.
  • the light emitted from the light emitting section 58 may be irradiated onto the probe 2 without going through a mirror, and the light irradiated onto the probe 2 may be configured to enter the light receiving section 59 without going through a mirror.
  • Dr. ReproSil-Pur120, C18-AQ (particle A) and ReproSil-Pur1000, NH2 (particle B) manufactured by Maisch HPLC GmbH were used. Both had an average particle diameter of 3 ⁇ m. The average particle diameter is the value disclosed by the manufacturer. Further, D40/D90, which indicates the distribution width of particle diameters, was 1.3 or less.
  • the particles were dispersed in a 1:1 mixed solvent of methanol/N,N-dimethylformamide. The dispersion was centrifuged, the supernatant was removed, and the same mixed solvent was added to redisperse the particles. This process was repeated 10 times to wash the particles. After the final supernatant removal operation, 300 ⁇ l of mixed solvent was added.
  • the cut portion on the opposite side (base end) of the sharpened silica probe was immersed in the particle dispersion and held for 45 seconds to introduce the dispersion into the probe.
  • the dispersion liquid-introduced side (base end) of the probe was connected to a syringe filled with methanol, and methanol was delivered from the syringe to fill the tip portion with particles within the probe.
  • methanol was being fed, the area around the tip of the probe was observed using an optical microscope to confirm that the tip was filled with particles and that methanol flowed out from the tip of the probe.
  • Particle filling and methanol outflow were confirmed using a probe with a tip opening diameter of 1 to 4 ⁇ m. Probes with lengths of 50 to 1000 mm could be used.
  • FIG. 12(a) is a microscopic image observed using an objective lens with a magnification of 4 times. It was confirmed that the tip region of the probe was filled with beads (fine particles) (region in FIG. 12(a) (1)). In this region, the diameter of the flow path was larger than the diameter of the particles, and it was confirmed that a plurality of particles were densely packed in contact with each other.
  • An enlarged view of the tip of the probe is shown in FIG. 12(b).
  • FIG. 12(b) is a microscopic image observed using an objective lens with a magnification of 60 times. The tip opening diameter of the probe is 4 ⁇ m (FIG. 12(b)(2)). Near the tip (region in Figure 12(b) (3)), the diameter of the channel becomes the same size as the diameter of the bead, and particles isolated in the channel (not in contact with other particles but in contact with the channel) It was confirmed that the particles were filled with
  • FIG. 13 shows the results of observation when a voltage of -4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles A.
  • FIGS. 13(a), (b), and (c) are images taken 13 seconds, 26 seconds, and 63 seconds after voltage application, respectively. While the voltage was being applied, particles within the probe (arrows in FIGS. 13(a), (b), and (c)) were observed to move upward (towards the proximal end) over time. After that, when the voltage was set to 0 V, the particles inside the probe moved downward little by little (arrows in FIGS. 13(d) and (e)).
  • FIG. 14 shows the results of observation when a voltage of +4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles A.
  • FIGS. 14(a), (b), and (c) are images before voltage application, 45 seconds after voltage application, and 100 seconds after voltage application, respectively. While the voltage is being applied, the particles inside the probe move upward over time, and the amount of particles packed at the tip of the probe (arrows in Figures 14(a), (b), and (c)) decreases. The situation was confirmed.
  • FIG. 15 shows the results of observation when a voltage of -4 kV was applied to the solvent using the probe filled with particles B.
  • FIGS. 15(a) and 15(b) are images immediately after voltage application and 75 seconds after voltage application, respectively. Even when a voltage was applied, it was confirmed that the particles within the probe (arrows in FIGS. 15(a) and 15(b)) did not move over time and remained at the same position. Arrows in the figure indicate boundaries between particles and solvent. Furthermore, even after changing the voltage to 0 V, it was confirmed that the particles within the probe did not move and remained at the same position (arrow in FIG. 15(c)). Furthermore, when the voltage was set to 0 V, it was observed that the solvent flowed out from the tip of the probe.
  • the probe was vibrated in the vertical direction at a resonance frequency of 523 Hz for 110 seconds.
  • the arrow in FIG. 15(d) indicates the vibration direction.
  • the vibration was stopped, it was confirmed that the particles within the probe did not move and remained at the same position (arrow in FIG. 15(e)).
  • the voltage was set to 0 V, it was confirmed that the particles within the probe did not move over time and remained at the same position (arrow in FIG. 15(f)).
  • FIG. 16 shows the results of observation when a voltage of +4 kV was applied to the solvent using a probe filled with particles B.
  • FIGS. 16A and 16B show images immediately after voltage application and 150 seconds after voltage application, respectively. Similar to when a voltage of -4 kV was applied, it was confirmed that the particles within the probe (arrows in FIGS. 16(a) and 16(b)) remained at the same position without moving over time. Furthermore, even when the voltage was set to 0 V, it was confirmed that the particles within the probe did not move over time and remained at the same position (arrow in FIG. 16(c)).
  • the probe was vibrated in the vertical direction at a resonance frequency of 523 Hz for 110 seconds.
  • the arrow in FIG. 16(d) indicates the vibration direction.
  • the vibration was stopped, it was confirmed that the particles in the probe were present at the same position (arrow in FIG. 16(e)).
  • the voltage was set to 0 V, the particles within the probe remained at the same position without moving over time (arrow in FIG. 16(f)).
  • Particle A has octadecyl groups chemically bonded to the surface of the silica gel base material, but a portion of the silica gel surface has silanol groups. Further, the probe is made of fused silica, and a portion of the surface of the channel has silanol groups. When the surface is negatively charged due to the polarization of the silanol groups, a repulsive force is generated between the particles A and the surface of the flow channel, and it is thought that the particles A are not fixed to the flow channel and are likely to move.
  • the reason why the particles A moved due to the application of voltage to the solvent is that the particles whose surfaces were negatively charged moved in the direction of the electrode section 52 to which a positive voltage was applied, and the particles A moved in the direction of the electrode section 52 to which a negative voltage was applied in the flow path.
  • a possible mechanism is that an electroosmotic flow occurs in the direction of 52, and the particles A move together with the electroosmotic flow.
  • particle B amino groups are chemically bonded to the surface of the silica gel base material. It is considered that the formation of hydrogen bonds between the amino groups and the silanol groups in the flow path stabilized the fixation of both, and the movement of particles B was suppressed even when voltage was applied.
  • a method of filling a channel with particles modified with molecules having an amino group is shown, but the present invention is not limited to this.
  • a part of the structure of the molecule bonded to the particle surface may have an amino group.
  • at least one of the channel surface and the particle surface may be modified with an organic molecule.
  • heat treatment is performed to cause dehydration polymerization between the silanol groups and form a covalent bond between the flow path and the particles. You may do so.
  • a 1:1 mixed solvent (volume ratio) of methanol and N,N-dimethylformamide was used for particle dispersion and washing. It has been confirmed that this mixed solvent can extract and ionize lipid components in tissues without destroying the shape of living tissues.
  • the preparation of the solvent can be simplified.
  • other solvents may be used as long as they can disperse and wash the particles.
  • pure solvents such as methanol alone, N,N-dimethylformamide alone, acetonitrile, ultrapure water, ethanol, etc., or mixed solvents thereof may also be used.
  • FIG. 17 shows the results of measuring the component distribution in cells using a probe filled with particles.
  • the experiment was conducted using an apparatus configuration in which a vibration measuring section 57, a feedback control section (not shown), and a filter section 53 was connected between the electrode section 52 and the probe 2.
  • a mass spectrometer 70 a Xevo G2-XS QTOF manufactured by Waters was used.
  • HeLa cells cultured on a cover glass were used as a sample.
  • a solvent was used in which dimethylformamide and methanol were mixed at a volume ratio of 1:1 and 0.1% formic acid was added.
  • Probe 2 was scanned over the cells, and cell-derived components were extracted and ionized. The generated ions were measured using a mass spectrometer 70.
  • the tip opening diameter of probe 2 was 1.5 ⁇ m, the vibration frequency was 291 Hz, the solvent flow rate was 5 ⁇ 10 ⁇ 4 mm 3 /min, and the voltage applied to the solvent was 2.85 kV.
  • FIG. 17(a) shows a bright field image of cells observed with an optical microscope. It was confirmed that isolated cells were present on the substrate.
  • the results of converting the mass spectrum data obtained by measurement and mapping the signal intensity of generated ions with respect to the sample position are shown in FIGS. 17(b), (c), and (d), respectively.
  • the figures shown in FIGS. 17(b), (c), and (d) show the distribution of signal intensities at m/z of 760.607, 802.619, and 808.591, respectively. In the region where cells are present, the distribution of multiple lipid components could be visualized at a pixel interval of 2 ⁇ m.
  • An image obtained by superimposing FIGS. 17(b), (c), and (d) is shown in FIG. 17(e).
  • FIGS. 18(a) and 18(b) are optical microscope images of the tip region of the probe before measurement. In the probe before measurement, it was confirmed that the solvent that had flowed inside the probe flowed out from the tip of the probe (as indicated by the arrow in FIG. 18(a)). Furthermore, from the enlarged view of the tip, it was observed that the probe was filled with isolated particles at multiple locations (arrow portions in FIG. 18(b)).
  • FIGS. 18(c) and 18(d) are optical microscope images of the tip region of the probe after measurement. In the probe after the measurement, it was confirmed that the solvent that had flowed in the channel flowed out from the tip of the probe as before the measurement (arrow portion in FIG. 18(c)). Furthermore, from an enlarged view of the tip, it was observed that isolated particles within the probe remained at the same position without moving (arrow portion in FIG. 18(d)).
  • a vibration device is a vibration device that vibrates a cantilevered probe, and includes a probe, two fixing members that sandwich and support the probe, and at least one of the two fixing members. a vibration generating section that applies vibration to the probe, and with the probe being sandwiched between the two fixing members, the probe is placed at a position corresponding to the probe on at least one of the two fixing members. A recessed portion is formed.
  • the vibrating probe is fixed in the recess. Therefore, the vibration of the probe can be stabilized over a long period of time.
  • both of the two fixed members may have a permanent magnet, or one may have a permanent magnet and the other may have a magnetic body.
  • the recess may be formed in advance in at least one of the two fixing members.
  • the recess is formed in advance in either one of the two fixing members, the recess has a rectangular cross section, and the probe arranged in the recess is provided. may have a configuration in which it is in partial contact with one wall of the recess.
  • At least one of the two fixing members includes a resin portion on the probe side surface, and the recess is formed in the resin portion. It may be a configuration.
  • the vibration device according to Aspect 6 of the present invention may be configured in Aspect 5 above, in which the resin portion is removable from the fixing member including the resin portion.
  • the recess is formed in one of the two fixing members, and the other fixing member in which the recess is not formed is on the probe side.
  • the structure may include a friction portion that comes into contact with the probe on the surface of the probe and limits movement of the probe using frictional force.
  • the vibration device according to aspect 8 of the present invention may be configured such that in aspects 1 to 7 above, the probe has a flow path therein through which a liquid passes.
  • a vibration system includes the vibration device according to any of aspects 1 to 8 above, and a vibration measurement unit that outputs a signal for feedback control of vibration of the probe, and the vibration measurement unit includes: a light emitting section; and a light receiving section configured to receive light emitted from the light emitting section and reading information regarding vibration of the probe, the light emitted from the light emitting section being irradiated onto the probe; The light irradiated onto the probe enters the light receiving section.
  • a vibration system includes the vibration device according to any of aspects 1 to 8 above, and a vibration measurement unit that outputs a signal for feedback control of vibration of the probe, and the vibration measurement unit includes: a light emitting section; a light receiving section configured to receive light emitted from the light emitting section and reading information about vibrations of the probe; and a plurality of mirrors.
  • a portion located on the tip side of the probe is located behind the tip of the probe, and the light emitted from the light emitting section is irradiated onto the probe via at least one mirror, and the portion is located on the tip side of the probe. The irradiated light is reflected by at least one mirror and enters the light receiving section.
  • An extraction-ionization system includes the vibration device of the eighth aspect or the vibration system of the ninth or tenth aspect, a liquid supply device that supplies liquid to the probe, and an electrode section that charges the liquid. and a filter section for removing foreign matter contained in the liquid, the filter section being disposed between the electrode section and the probe.
  • the extraction-ionization system extracts the components of the sample into the solvent supplied by the probe by vibrating the probe and making intermittent contact with the sample, and performs electrospray ionization after holding the extract with the probe.
  • the extraction-ionization system according to aspect 12 of the present invention may be configured in aspect 11 above, in which the filter section and the probe are connected without a tube.
  • the extraction-ionization system according to aspect 13 of the present invention may have a configuration in which the filter section is incorporated in a part of the flow path formed in the probe in aspect 11 above.
  • the extraction-ionization system according to aspect 14 of the present invention may be configured in aspect 11 or 13 above, in which part of the flow path formed in the probe is filled with fine particles as the filter section.
  • the extraction-ionization system according to Aspect 15 of the present invention may have a configuration in Aspect 11 or 13 above, in which a part of the channel formed in the probe is filled with isolated fine particles.
  • the extraction-ionization system according to aspect 16 of the present invention may have a configuration in which the fine particles have a chemical bond with the surface of the flow path in aspect 14 or 15 above.
  • the extraction-ionization system according to Aspect 17 of the present invention may be configured such that in Aspects 14 to 16 above, the fine particles have amino groups on their surfaces.
  • the extraction-ionization system according to aspect 18 of the present invention may be configured such that in aspects 14 to 17 above, the fine particles are based on silica gel.
  • a mass spectrometry system includes the extraction-ionization system according to aspects 11 to 18 above, and a mass spectrometer.
  • a vibration method according to aspect 20 of the present invention is a vibration method of vibrating a cantilever-supported probe, wherein the probe is sandwiched between the two fixing members, and at least one of the two fixing members sandwiching and supporting the probe between the two fixing members so that the probe is placed in a recess formed at a position corresponding to one of the probes; and applying vibration to one of the two fixing members. and providing.
  • Vibration device 2 Probes 3, 4 Fixing member 5 Vibration generating part 7 Magnet part 10 Recessed part 11 Resin part 12 Friction part 15 Hinge 16 Convex part 17 Plate body 18 Leaf spring 19 Fastening member 20 Protrusion 40 Sample 41 Liquid bridge 42 Taylor cone 43 Micro droplet 51 Liquid supply device 52, 62 Stage device 57, 60 Vibration measurement section 58 Light emitting section 59 Light receiving section 61 Mirror 70 Mass spectrometer 100, 101 Extraction - Ionization systems 102, 103 Mass spectrometry system 200 Vibration system

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Abstract

プローブの振動を長時間にわたって安定化させる振動装置を実現する。片持ち支持したプローブを振動させる振動装置（１）であって、プローブ（２）と、プローブ（２）を挟み込んで支持する２つの固定部材（３，４）と、２つの固定部材（３，４）の少なくとも一方に対して振動を与える振動発生部（５）と、を備え、プローブ（２）が２つの固定部材（３，４）に挟み込まれた状態で、２つの固定部材（３，４）のうちの少なくとも一方のプローブ（２）に対応する位置にプローブ（２）が配置された凹部（１０）が形成されている。

Description

振動装置、振動システム、抽出－イオン化システム、質量分析システムおよび振動方法
　本発明は、振動装置、振動システム、および物質の抽出－イオン化システム等に関する。
　分析技術において、分析対象物に含まれる複数の成分をイオン化し、それらの質量と電荷数の比率とそれらの量の関係を計測する方法を質量分析法と呼ぶ。生体組織などの複数の成分が混在する物体における成分の分布を可視化する方法として、質量分析イメージング法がある。物体の微小領域に含まれる成分をイオン化するための一つの方法として、微小量の溶媒を用いて抽出とイオン化を行う方法が用いられる。
　物体に溶媒を供給する方法、および抽出液をイオン化する方法として、特許文献１には、単一のキャピラリプローブを用いて抽出とイオン化の両方を交互に行う方法が開示されている。本方法は、溶媒を流すことが出来るキャピラリプローブを用いて、上下方向の振動で抽出とイオン化を行う。これによれば、他の方法と比較して高速に抽出とイオン化を行うことができる。
　また、非特許文献１には、プローブの振動振幅を一定に維持するフィードバック制御技術を用いることにより、凹凸のある試料に対するプローブ走査を安定化し、抽出とイオン化を再現性良く行うことができることが記載されている。
日本国特許５９５５０３２号明細書
Yoichi Otsuka et al., "High-Spatial-Resolution Multimodal Imaging by Tapping-Mode Scanning Probe Electrospray Ionization with FeedbackControl" Analytical Chemistry, 93, 2263-2272 (2021). Journal of Chromatography A, 979 (2002) 233-239
　しかしながら、上述のような従来技術において、長時間の計測を要する分析を行うには、プローブの振動を長時間にわたって安定化する必要がある。プローブの振動を長時間にわたって安定化させる技術は、質量分析を行うためのイオン化のみならず、プローブを振動させて用いる種々の技術分野において活用できる。
　本発明の一態様は、プローブの振動を長時間にわたって安定化させる振動装置等の実現を目的とする。
　上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る振動装置は、片持ち支持されたプローブを振動させる振動装置であって、プローブと、前記プローブを挟み込んで支持する２つの固定部材と、前記２つの固定部材の少なくとも一方に対して振動を与える振動発生部と、を備え、前記プローブが前記２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に、前記プローブが配置された凹部が形成されている。
　本発明の一態様に係る振動方法は、片持ち支持されたプローブを振動させる振動方法であって、前記プローブが前記２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に形成された凹部に前記プローブが配置されるよう、前記プローブを前記２つの固定部材で挟み込んで支持するステップと、前記２つの固定部材の一方に対して振動を与えるステップと、を含む。
　本発明の一態様によれば、プローブの振動を長時間にわたって安定化させる振動装置等の実現できる。
本発明の一実施形態に係る振動装置の構成を示す図である。 図１のＡ－Ａ線断面の模式図である。 本発明の一実施形態に係る振動装置の構成を示す分解斜視図である。 本発明の一実施形態に係る振動装置の変形例を説明する図である。 本発明の一実施形態に係る振動装置の変形例を説明する図である。 本発明の一実施形態に係る抽出－イオン化システムおよび質量分析システムの構成を示す図である。 本実施形態に係る一実施例の振動装置におけるプローブの振動振幅を振動計測部を用いて計測した結果を示す図である。 比較対象の振動装置におけるプローブの振動振幅をビデオカメラで計測した結果を示す図である。 質量分析装置にてマウス脳組織切片の成分分布の可視化を行った結果を示す図である。 本発明の一実施形態に係る振動システムを備える抽出－イオン化システムおよび質量分析システムの構成を示す図である。 図１０に示す抽出－イオン化システムおよび質量分析システムを図１０における矢印Ｙの方向から見た図である。 プローブおよびプローブ内に充填された粒子の光学顕微鏡による観察結果である。 粒子Ａが充填されたプローブを用いて、溶媒に－４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を示す。 粒子Ａが充填されたプローブを用いて、溶媒に＋４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を示す。 粒子Ｂが充填されたプローブを用いて、溶媒に－４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を示す。 粒子Ｂが充填されたプローブを用いて、溶媒に＋４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を示す。 粒子を充填したプローブを用いて、細胞中の成分分布の計測を行った結果を示す。 計測で使用したプローブの先端領域の光学顕微鏡による観察結果を示す。
　〔実施形態１〕
　以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。図１は、本発明の一実施形態に係る振動装置１の構成を示す図である。図２は、図１のＡ－Ａ線断面の模式図である。図３は、本発明の一実施形態に係る振動装置１の構成を示す分解斜視図である。
　図１に示すように、振動装置１は、片持ち支持されたプローブ２を振動させる振動装置である。図１に示すように、振動装置１は、プローブ２と、プローブ２を挟み込んで支持する２つの固定部材３，４と、２つの固定部材３，４の少なくとも一方に対して振動を与える振動発生部５と、を備える。振動装置１では、プローブ２が２つの固定部材３，４に挟み込まれた状態で、２つの固定部材３，４のうちの少なくとも一方のプローブ２に対応する位置に、プローブ２が配置された凹部１０が形成されている。図１の例では、固定部材４に凹部１０が形成されているが、固定部材３に形成されていてもよい。あるいは、２つの固定部材３，４の両方に凹部１０が形成されていてもよい。
　プローブ２は、直径１０μｍ～１ｍｍ、長さ１ｍｍ～１０００ｍｍの微細な針である。プローブ２は、液体が通る流路を内部に有する管状のものであってもよいし、内部が中実のものであってもよい。プローブ２の材質は、プローブ２の振動に伴い、恒久的機械的変形を伴わず、プローブ２の一端が変位する柔軟な材質であり、ガラス、金属、樹脂、およびこれらの複合材料などがあり、特に限定されるものではない。
　２つの固定部材３，４は、対向し合う内側の面（プローブ側の面）にてプローブ２を挟み込んで支持できるものであればよい。図２、図３の例では、２つの固定部材３，４として矩形状の板状部材を例示しているが、これに限定されるものではなく、プローブ２を挟み込んで支持する対向し合う内側の面を有していればよい。
　２つの固定部材３，４にてプローブ２を挟み込む方向は、プローブ２の振動方向（例えば上下方向）と同じ方向とすることが好ましい。これにより、プローブ２を堅固に固定することができ、固定端の位置が途中でずれること効果的に抑制することができる。
　振動発生部５は、振動を発生させるものであればよく、例えばピエゾ素子（ピエゾアクチュエータ）、または振動モータなどを用いることができる。
　図１、図２の例では、振動発生部５は、固定部材４の下方に位置し、固定部材４と接続され、固定部材４に対して振動を与えるようになっている。振動発生部５は、固定部材３の上に位置し、固定部材３と接続され、固定部材３に対して振動を与えてもよい。振動発生部５は、固定部材３又は固定部材４に対し接着剤等を用いて固定されていてもよいし、固定されていなくてもよい。要は、振動発生部５の振動を、固定部材３又は固定部材４に伝達できればよい。
　このような構成によれば、プローブ２は、２つの固定部材３，４に挟み込まれている状態で、凹部１０に配置されている（入り込んでいる）ので、プローブ２の軸方向と直交する横方向へのプローブ２の移動が制限される。これにより、プローブ２の所謂横滑りが抑制され、凹部１０が形成されていない構成に比べて、プローブ２を安定して保持できる。その結果、プローブの振動を長時間にわたって安定化させることができる。
　しかも、プローブ２は、２つの固定部材３，４に挟み込まれているだけであるため、挟み込みを解除することで振動装置１から取り外すことができる。これにより、プローブ２の交換が可能になる。また、プローブ２の挟み込みの位置（軸方向における位置）を変えることで、プローブ２を振動させる共振周波数の変更などが容易に行える。
　２つの固定部材３，４は、両方が永久磁石を有する、あるいは一方が永久磁石を有し他方が磁性体を有する構成であってもよい。図２、図３の例では、２つの固定部材３，４が、共に永久磁石であるマグネット部７を有している。磁性体としては、プローブ２を固定する力が大きい強磁性体が望ましく、プローブ２を固定できる他の常磁性体を用いても良い。
　このような構成とすることで、２つの固定部材３，４は磁力で互いに引き付け合って固定される。そのため、プローブ２を挟み込んでいる２つの固定部材３，４同士を固定するための固定機構を別途設ける必要がない。
　凹部１０は、２つの固定部材３，４にプローブ２が挟み込まれることで、２つの固定部材３，４のうちの少なくとも一方に形成されてもよい。この場合、２つの固定部材３，４における内側の面（プローブ２側の面）の少なくとも何れか一方を、弾性を有する材質で構成する。これにより、プローブ２にて、２つの固定部材３，４のうちの少なくとも一方に弾性変形を生じさせて凹部１０を形成することができる。
　また、凹部１０は、２つの固定部材３，４のうちの少なくとも一方に予め形成されていてもよい。凹部１０が予め形成されているとは、プローブ２が挟み込まれていない状態でも凹部１０が形成されていることを意味しており、要は溝が形成されている状態である。このような構成とすることで、２つの固定部材３，４に、プローブ２の挟み込みにより弾性変形を生じない材質を使用できる。それゆえ、２つの固定部材３，４による振動の吸収を抑制できる。
　予め凹部１０を設ける場合、凹部１０の深さ（２つの固定部材３，４の両方に凹部１０を設ける場合はトータルの深さ）を、プローブ２の直径以下とする。これにより、プローブ２の振動方向に遊びの空間が形成されないため、これにより、プローブ２を堅固に固定することができる。予め形成される凹部１０の形状は、図２、図３に例示する断面矩形形状の他、断面Ｖ字形状、断面半円形状等であってもよい。
　また、図２、図３の例に示すように、２つの固定部材３，４の少なくとも一方が、内側の面に樹脂部１１を備え、該樹脂部１１に凹部１０が形成されていてもよい。図２、図３の例では、固定部材４が樹脂部１１を有している。
　このような構成とすることで、樹脂部１１の弾力性を利用して凹部１０を形成することができる。また、予め凹部１０を設ける場合は、凹部１０を設ける加工が容易になる。
　このような樹脂部１１は、樹脂部１１を備える固定部材３あるいは固定部材４に対して取外し可能に設けられていてもよい。このような構成とすることで、樹脂部１１の交換が可能となる。また、樹脂部１１に予め凹部１０を設ける場合には、プローブ２の外径のサイズに応じたものを選択的に用いることで、サイズ違いに容易に対応できる。
　なお、樹脂部１１設ける構成は必須ではなく、固定部材３または固定部材４に凹部１０が直接形成されてもよい。例えば、図２に示すように、固定部材３および固定部材４がそれぞれマグネット部７を備える構成では、マグネット部７の内側の面に凹部１０を形成してもよい。固定部材３又は固定部材４の一方が、マグネット部７に代えて磁性体を備える構成では、磁性体の内側の面に凹部１０を形成してもよい。
　また、後述する図４の符号４０５，４０６の図に示すように、２つの固定部材３，４が、マグネット部７および磁性体に代えて、２枚の板体１７，１７を備える構成では、２枚の板体１７，１７の内側の面に凹部１０を形成してもよい。
　また、２つの固定部材３，４の何れか一方に凹部１０が形成され、凹部１０が形成されない他方の固定部材は、内側の面（プローブ２側の面）にプローブ２と接触して摩擦力にてプローブ２の移動を制限する摩擦部を備える構成であってもよい。図２、図３の例では、凹部１０が形成されない固定部材３の内側の面(マグネット部７の内側の面)に摩擦部１２が設けられている。摩擦部１２を設けることで、プローブ２の移動が制限され、プローブ２をより安定して保持することができる。
　摩擦部１２は、例えば、固定部材３の内側の面に市販の滑り止めテープ（摩擦テープ）を貼り付けることで形成できる。あるいは、図４の符号４０１の図に示すように、摩擦部１２は、固定部材３の内側の面に凹凸を設けることで形成してもよい。この場合、摩擦部１２は、固定部材３を構成するマグネット部７あるいは磁性体と同一の物質で形成される。また、図示してはいないが、マイクロスケールの粒子を含有したインクを固定部材３の内側の面に塗布することで摩擦部１２を形成してもよい。
　また、２つの固定部材３，４の何れか一方に凹部１０が予め形成され、凹部１０は断面矩形形状であり、凹部１０が形成されていない他方の固定部材は、凹部１０に配置されたプローブ２に片当たりしている構成としてもよい。図２の例では、凹部１０に配置されたプローブ２は、断面矩形形状の凹部１０の一方の壁に片当たりするよう、凹部１０が形成されていない固定部材３がプローブ２を押さえている。
　このような構成とすることで、予め凹部１０を形成する構成においてプローブ２を安定して支持できる。つまり、予め凹部１０を形成する場合、プローブ２の外径の違いを吸収し得るように、凹部１０はプローブ２の外径よりも大きく形成され、空間に遊びが持たされる。このような場合でも、上記のように片当てして逆側（図２の例では左側）の凹部１０の壁面にプローブ２を押し当てることで、プローブ２を安定して支持することができる。
　＜変形例＞
　ここで、図４、図５を用いて、振動装置の変形例について説明する。図４、図５は、振動装置の変形例を説明する図である。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
　（１）図４の符号４０２，４０３に示す振動装置は、２つの固定部材３，４を接続するヒンジ１５を備えている。これによれば、２つの固定部材３，４が分離しないので、管理が容易になる。また、固定部材３と４の相対的な位置の再現性が向上する。
　（２）図４の符号４０４に示す振動装置は、２つの固定部材３，４が磁力で互いに引き付け合って固定される構成において、２つの固定部材３，４の距離を縮めるための凸部１６を有している。凸部１６は磁石または磁性体である。符号４０４に示す振動装置では、凸部１６は、固定部材３の内側の面に形成されているが、固定部材４の内側の面、あるいは２つの固定部材３，４の内側の面の両方に形成されていてもよい。
　２つの固定部材３，４の少なくとも一方が樹脂部１１を有する構成では、樹脂部１１の厚み分、マグネット部７とマグネット部７（あるいは磁性体）との間が広がる。そのため、このような構成とすることで、磁力を強化し、２つの固定部材３，４を堅固に固定できる。
　（３）図４の符号４０５，４０６に示す振動装置は、２つの固定部材３，４が磁力以外の力で固定されている。符号４０５，４０６に示す振動装置では、固定部材３，４が、マグネット部７（あるいは磁性体）に代えて対向配置された２枚の板体１７，１７を備えている。
　符号４０５に示す振動装置では、板体１７を有する２つの固定部材３，４は、ばね１８（板ばね）にて互いが近づく方向の力を付与されて固定されている。符号４０６に示す振動装置では、締結部材１９（ここではネジ等）を用いて、２つの固定部材３，４が固定されている。
　なお、図４の符号４０４～４０６に示す振動装置では、ヒンジ１５および樹脂部１１を備える構成を例示しているが、ヒンジ１５および樹脂部１１を備えない構成も可能である。
　（４）図５の符号５０１，５０２に示す振動装置は、２つの固定部材３，４を接続するヒンジ１５にねじりコイルばね２０が組み込まれている。板体１７を有する２つの固定部材３，４は、ねじりコイルばね２０にて互いが近づく方向の力を付与されて固定されている。２つの固定部材３，４の端部に力を加えることで、クリップのようにねじりコイルばね２０の力に抗って２つの固定部材３，４を引き離すことができる。
　（５）図５の符号５０３に示す振動装置は、２つ以上のばね１８と、板体１７を有する２つの固定部材３，４をつなぐ締結部材１９（ここでは金属線）とを備える。締結部材１９は、２つの固定部材３，４の板体１７を貫通し、締結部材１９の両端は、固定部材４の下方側においてそれぞればね１８で固定されている。ばね１８は、ここでは圧縮ばねであり、締結部材１９の両端を下方（固定部材４から離れる方向）に押す。これにより、固定部材３をプローブ２に圧接させて固定している。
　（６）図５の符号５０４～５０７に示す振動装置は、２つの固定部材３，４の一方、図では振動発生部５に固定されていない方の固定部材３に、固定部材３を摘まむための突起２０が設けられている。突起２０を摘まむことで、２つの固定部材３，４の引き離しが容易に行える。このような構成は、２つの固定部材３，４の固定方法に関係なく全ての固定方法に適用可能である。
　〔実施形態２〕
　本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
　図６は、本発明の一実施形態に係る抽出－イオン化システム１００および質量分析システム１０２の構成を示す図である。図６に示すように、抽出－イオン化システム１００は、振動装置１と、液体供給装置５１と、電極部５２と、フィルタ部５３と、イオン取込部５５と、ステージ装置５６と、振動計測部５７と、を備える。液体供給装置５１と電極部５２との間、および電極部５２とフィルタ部５３との間は、それぞれチューブ５４を介して接続されている。質量分析システム１０２は、抽出－イオン化システム１００と質量分析装置７０とを備える。
　抽出－イオン化システム１００における振動装置１のプローブ２は、内部に液体が流れる流路を有している。液体供給装置５１は、プローブ２に溶媒（液体）を供給するものであり、例えばシリンジポンプや液体クロマトグラフィー用のポンプが挙げられる。電極部５２には、電圧印加装置（図示せず）が接続されており、電極部５２は溶媒を帯電させる。フィルタ部５３は、溶媒に含まれる異物を除去する。イオン取込部５５は、金属製であり、電圧印加装置（図示せず）が接続されたイオン引き出し電極として機能する。イオン取込部５５は、イオン化された成分を取り込んで、後段に位置する質量分析装置７０へ供給する。イオン取込部５５にはヒータ７１が取り付けられており、イオン取込部５５を加熱することができる。ステージ装置５６上には試料４０が載置される。
　振動計測部５７は、プローブ２の振幅の大きさを制御するフィードバック制御のための信号を出力する。振動計測部５７は、光出射部５８と、光受光部５９とを備える。光出射部５８は、レーザ光をプローブ２の振動方向と直交する横方向から照射し、振動するプローブ２の影を光受光部５９が受光する。
　光受光部５９は、光出射部５８からプローブ２に出射され、プローブ２により遮蔽されない透過光を受光する。光受光部５９は、受光した光の強度変化を示す信号（プローブの振動に伴って変化するフィードバック制御のための信号）を出力する。
　光出射部５８からのレーザ光の照射範囲はプローブ２の直径よりも大きく設定される。光出射部５８からのレーザ光の一部にプローブ２の影が存在し、プローブ２の振動に伴って、影の位置が上下方向に変位する。光受光部５９にて受光された光の強度変化を検出することで、プローブ２の影の移動を検出でき、間接的にプローブ２の振動の大きさを検出することができる。
　具体的には、図６の拡大図に示すように、光受光部５９は、分割型フォトダイオードよりなり、少なくとも２つの独立した受光部５９ａ，５９ｂを有している。受光部５９ａ，５９ｂは、プローブ２の影の変位方向（図では両矢印で示す上下方向）に並んでいる。受光部５９ａ，５９ｂの出力信号の差を計測することで振動信号を取得する。振動信号をロックインアンプ（図示せず）に入力し、振幅値と位相値を計測する。振幅値の信号はフィードバック制御部（図示せず）に入力され、フィードバック制御のための信号処理が行われる。
　フィードバック制御部は、演算装置（パソコン、ＲＴＯＳ（Real-Time Operating system）やＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）を用いることができる）、アナログ－デジタル変換装置、およびデジタル－アナログ変換装置を含む。フィードバック制御部に入力された振幅値に対して、設定値（ここでは一定の大きさに設定したい振幅値）とのずれを計算し、ずれを小さくするためのフィードバック信号が出力される。
　フィードバック信号はステージ装置５６に出力される。プローブ２の振動の大きさに応じてステージ装置５６が上下動することで、試料４０に対するプローブ２の振動振幅を一定に維持する。
　液体供給装置５１から供給された溶媒は、電極部５２を通過する際に帯電し、フィルタ部５３にて異物が除去された後、振動するプローブ２に至る。プローブ２の先端が試料４０の表面に接近すると、試料４０の表面との間に溶媒による液架橋４１を形成する。液架橋４１に寄与した溶媒に試料４０の成分が抽出される。その後、プローブ２が試料４０から離れると共に、イオン引き出し電極として機能するイオン取込部５５に近接する間に、溶媒とイオン取込部５５との間の電界とによって溶媒がテイラーコーン４２を形成し、テイラーコーン４２から帯電した微小液滴４３が生じる。
　イオン取込部５５は、帯電した微小液滴４３を取り込み、微小液滴が乾燥する過程で、溶媒に抽出された試料４０の成分が気相のイオンへと変化する。気相イオンはイオン取込部５５の後段に接続されている質量分析装置７０に導入される。質量分析装置７０は、イオンのｍ／ｚ（イオンの質量を、炭素原子一原子の質量の１２分の１とイオンの電荷数で割った値）とその強度情報の関係を表すマススペクトルを計測する。
　上記構成では、振動計測部５７およびフィードバック制御部を設けることで、プローブ２の先端と試料４０の表面との距離が適切に維持され、液架橋４１が安定して形成される。
　プローブ２に達する溶媒には、元から混入している微小粒子の他、チューブ５４を通過する時に発生する微小物等の異物が含まれる。異物がプローブ２の先端に達すると、先端部分が閉塞し溶媒の送液不良が生じる。そのため、このような異物を取り除くためにフィルタ部５３が設けられている。しかしながら、異物はチューブ５４だけでなく、金属製品である電極部５２を通過する際にも発生する恐れがある。
　そこで、上記構成では、フィルタ部５３を、電極部５２とプローブ２との間に配置している。これにより、電極部５２を通過する際に溶媒に混入した異物についても取り除くことができる。
　ここで、より好ましくは、図６の例に示すように、フィルタ部５３とプローブ２とを、チューブ５４を介さず接続することである。フィルタ部５３とプローブ２とをチューブ５４を介して接続すると、このチューブ５４から発生する異物はプローブ２に取り込まれるが、上記構成とすることで、チューブ５４から発生する異物を漏れなく除去することができる。
　また、プローブ２の流路の一部にフィルタ部５３が組み込まれてフィルタ部５３とプローブ２とが一体となっている構成としてもよい。具体的には、プローブ２の流路にマイクロスケールの粒子を充填する。充填されたマイクロスケールの粒子がフィルタ部５３として機能する。なお、プローブ２の流路に充填されたマイクロスケールの粒子がフィルタ部５３として機能する技術の詳細については非特許文献２に記載されている。
　＜プローブの振動安定性のデータ＞
　図７は、本実施形態に係る一実施例の振動装置１におけるプローブ２の振動振幅を振動計測部５７を用いて計測した結果を示す図である。フューズドシリカ製のプローブ２を用い、図２に示した形態にてプローブ２を固定して、振動振幅の時間計測を行った。プローブ２の振動周波数は１０１７．０Ｈｚ、振動発生部５を構成する励振用のピエゾアクチュエータに入力した信号は６０Ｖｐ－ｐであった。
　図７に示すように、１５時間の計測の結果、プローブ２の振動振幅の平均値は４．１２Ｖ、分散は０．００４Ｖであった。このように、本願発明の固定方法を採用してプローブ２を固定することで、プローブ２の長時間の振動が安定化できる。
　図８は、比較対象の振動装置におけるプローブの振動振幅をビデオカメラで計測した結果を示す図である。比較対象の振動装置においては、図２に示した形態における樹脂部１１と摩擦部１２を設けず、２枚のマグネット部７でプローブ２を上下方向に固定した。プローブ２の共振周波数は３６０．９Ｈｚであった。図８に示すように、比較対象の振動装置の場合、４時間の計測の間に、プローブの振動振幅が２５％減少した。この結果は、マグネット部７のみで挟み込む固定では、マグネット部７に対してプローブ２が滑り、マグネット部７とプローブ２の接触状態が変化したことにより共振周波数が変化したためと考えられる。
　＜質量分析イメージングのデータ＞
　図９は、質量分析装置７０にてマウス脳組織切片の成分分布の可視化を行った結果を示す図である。ここでは、振動計測部５７、フィードバック制御部（図示せず）、電極部５２とプローブ２の間にフィルタ部５３を接続した装置構成で実験を行った。質量分析装置７０には、島津製作所製のＬＣＭＳ－９０３０を用いた。
　マウス脳組織をクライオミクロトームを用いて８マイクロメートルの厚みに薄切し、スライドガラス上に固定化することでサンプルを作製した。ジメチルホルムアミドとメタノールの１：１混合溶媒をプローブ２から流しながら、プローブ２をマウス脳組織切片上を走査させ、組織由来の成分を抽出－イオン化した。生成したイオンは、質量分析装置７０を用いて計測した。プローブ２の振動周波数は８００Ｈｚ、溶媒の流速は２０×１０-３ｍｍ３／ｍｉｎ、溶媒への印加電圧は５．５ｋＶであった。
　図９の符号９０１～９０３に示す図は、計測で得られたマススペクトルデータを変換し、サンプルの位置に対する生成イオンの信号強度をマッピングした結果を示す。符号９０１～９０３に示す図はそれぞれ、ｍ／ｚが、８３０．５１４、７８８．６１６、８１６．６４７の信号強度の分布を示している。マウス脳組織の構造に由来する複数の脂質成分の分布を一度の計測で可視化することができた。本計測に要した時間は、一時間半程度であり、プローブ振動の安定化により計測の安定化を実現することが可能となった。
　〔実施形態３〕
　本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
　図６に示した振動計測部５７では、光出射部５８および光受光部５９は、互いに向き合うように配置されている。光出射部５８および光受光部５９は、振動装置１に対して相対的に大きく、空間的に嵩張る部品である。このような嵩張る光出射部５８および光受光部５９の空間的な配置のため、試料を載置するステージ装置５６は、これら光出射部５８および光受光部５９の間に、光出射部５８および光受光部５９と物理的に接触しないように配置されている。それゆえ、ステージ装置５６の大きさは３ｃｍ×４ｃｍ角程度となり、一度にステージ装置５６上にセットできる試料数が限られる。
　一度にステージ装置５６にセットできる試料数を増やすためには、大型のステージ装置に適用できる構成が必要である。また、マイクロメートルオーダーの微小領域に存在するサンプルの計測を行うためには、プローブ２の先端とサンプルの位置調整を、高い空間分解能で観察しながら行う方法が必要であり、光学顕微鏡等との組み合せが可能な構成の開発が切望されている。
　図１０は、本発明の一実施形態に係る振動システム２００を備える抽出－イオン化システム１０１および質量分析システム１０３の構成を示す図である。図１１は、図１０に示す抽出－イオン化システム１０１および質量分析システム１０３を図１０における矢印Ｙの方向から見た図である。抽出－イオン化システム１０１は、大型のステージ装置６２を備えた光学顕微鏡等と組み合わせた使用に適した構成である。
　図１０、図１１に示すように、抽出－イオン化システム１０１は、振動計測部５７に代えて振動計測部６０を備える。振動計測部６０と振動装置１とで振動システム２００が構成される。
　振動計測部６０は、光出射部５８と、光出射部から出射され、振動に関する情報を読み取った光を受光する光受光部５９と、複数のミラー６１と、を備える。光出射部５８および光受光部５９は、光出射部５８および光受光部５９におけるプローブ２の先端側に位置する部分がプローブ２の先端よりも後方（プローブ２の固定端側）に位置するように配置されている。光出射部５８から出射された光は、少なくとも１枚のミラー６１を介して、プローブ２に照射され、プローブ２に照射された光は、少なくとも１枚のミラー６１に反射されて光受光部５９に入射する。
　なお、図１０、図１１の例では、光出射部５８のレーザ光の光軸、および光受光部５９の光受光面の法線が、プローブ２と平行となるように、光出射部５８および光受光部５９は配置されているが、必ずしも平行に配置されている必要はない。光出射部５８および光受光部５９におけるプローブ２の先端側に位置する部分がプローブ２の先端よりも後方に位置するように配置されていればよい。プローブ２の先端よりも後方とは、プローブ２の先端よりも振動装置１側を意味する。
　図１１に示すように、このような構成では、振動システム２００を備えた抽出－イオン化システム１０１は、比較的大きな素子である光出射部５８および光受光部５９が、プローブ２の先端よりも後方に配置される。したがって、光出射部５８および光受光部５９と、ステージ装置６２との干渉を回避することができる。それゆえ、抽出－イオン化システム１０１および抽出－イオン化システム１０１を備える質量分析システム１０３は、大型のステージ装置６２を備えた光学顕微鏡等と好適に組み合わせることができる。
　これにより、一度に多くの試料をステージ装置６２にセットして測定することができ、利便性が向上する。また、微小領域に存在するサンプルとプローブ２の先端を光学顕微鏡により観察しながら調整することが可能となるため、計測の効率が向上する。
　なお、ここでは、溶媒を用いる抽出－イオン化システム１０１に振動システム２００が組み込まれる構成を例示している。そのため、プローブ２が内部に液体が流れる流路を有する構成であったが、プローブ２は内部が中実のものであってもよい。
　内部が中実のプローブ２は、例えば、含水し表面に溶媒を供給せずとも液架橋４１を形成し得る試料に適応できる。
　なお、振動システム２００において、ミラー６１を省略してもよい。光出射部５８から出射された光は、ミラーを介さずにプローブ２に照射され、プローブ２に照射された光は、ミラーを介さずに光受光部５９に入射する構成であってもよい。
　（フィルタ部）
　プローブの流路に、フィルタ部としてマイクロスケールの微粒子を充填した実験結果について説明する。先端開口径が数μｍのフューズドシリカプローブ（以降プローブと記す）を用いた。プローブの作製にはＳｕｔｔｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のレーザープラーＰ－２０００を使用した。
　粒子として、Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ　ＨＰＬＣ　ＧｍｂＨ社製の、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ１２０、Ｃ１８－ＡＱ（粒子Ａ）、およびＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ１０００、ＮＨ２（粒子Ｂ）を使用した。両者ともに平均粒子径が３μｍのものを使用した。平均粒子径はメーカーが開示している値である。また、粒子径の分布幅を示すＤ４０／Ｄ９０は１．３以下であった。粒子をメタノール・Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒に分散させた。分散液を遠心分離の上、上澄みを除去し、同じ混合溶媒を加えて粒子を再分散させた。この工程を１０回行い、粒子を洗浄した。最後の上澄みの除去操作の後に、３００μｌの混合溶媒を加えた。
　先鋭化されたシリカプローブの反対側（基端）の切断部を粒子の分散液に浸漬し、４５秒間保持することで、分散液をプローブに導入した。プローブの分散液を導入した側（基端）を、メタノールが入れられたシリンジに接続し、シリンジからメタノールを送液することで、プローブ内の粒子を先端部分に充填した。メタノールの送液の際には、プローブの先端周辺を光学顕微鏡で観察し、粒子が先端部分に充填されること、およびプローブの先端からメタノールが流出することを確認した。先端開口径が１～４μｍのプローブを用いて、粒子の充填とメタノールの流出を確認した。長さが５０～１０００ｍｍのプローブを用いることができた。
　粒子が充填されたプローブの一例として光学顕微鏡像を図１２に示す。図１２（ａ）は、倍率４倍の対物レンズを使用して観察を行った顕微鏡像である。プローブの先端領域にビーズ（微粒子）が充填されていることが確認された（図１２（ａ）（１）の領域）。この領域では粒子の直径よりも流路の直径が大きく、複数の粒子が互いに接触した状態で密に充填されていることが確認された。プローブ先端部分の拡大図を図１２（ｂ）に示す。図１２（ｂ)は、倍率６０倍の対物レンズを使用して観察を行った顕微鏡像である。プローブの先端開口径が４μｍ（図１２（ｂ）（２））である。先端近傍（図１２（ｂ）（３）の領域）では、流路の直径が、ビーズの直径と同じ大きさになり、流路に孤立した粒子（他の粒子と接触せず流路と接触している粒子）が充填されていることが確認された。
　このようにして作製したプローブに、メタノールとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒を流しながら、溶媒に高電圧を印加し、プローブに充填された粒子の時間変化を観察した。電圧は電極部５２を通じて印加した。
　粒子Ａが充填されたプローブを用いて、溶媒に－４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を図１３に示す。図１３（ａ）、（ｂ）、（ｃ）はそれぞれ電圧印加１３秒後、２６秒後、６３秒後の画像である。電圧を印加している間に、プローブ内の粒子（図１３（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の矢印）が時間とともに上方向（基端側）に移動する様子が確認された。その後電圧を０Ｖに設定すると、プローブ内の粒子が少しずつ下方向に移動した（図１３（ｄ）、（ｅ）の矢印）。
　また、粒子Ａが充填されたプローブを用いて、溶媒に＋４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を図１４に示す。図１４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）はそれぞれ電圧印加前、電圧印加後４５秒後、１００秒後の画像である。電圧を印加している間に、プローブ内の粒子が時間とともに上方向に移動し、プローブ先端部分の粒子（図１４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の矢印）の充填量が減少する様子が確認された。
　次に、粒子Ｂが充填されたプローブを用いて、溶媒に－４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を図１５に示す。図１５（ａ）、（ｂ）はそれぞれ電圧印加直後、電圧印加後７５秒後の画像である。電圧を印加しても、プローブ内の粒子（図１５（ａ）、（ｂ）の矢印）が時間とともに移動することなく、同じ位置に存在する様子が確認された。図中の矢印は、粒子と溶媒の境界を示す。また、電圧を０Ｖに変更した後も、プローブ内の粒子は移動することなく、同じ位置に留まる様子が確認された（図１５（ｃ）の矢印）。また、電圧を０Ｖにすると、プローブの先端から溶媒が流出する様子も観察された。
　次に、溶媒に－４ｋＶの電圧を印加した状態で、プローブを上下方向に５２３Ｈｚの共振周波数で１１０秒間振動させた。図１５（ｄ）の矢印が振動方向を示す。その後、振動を停止したところ、プローブ内の粒子は移動することなく、同じ位置に留まる様子が確認された（図１５（ｅ）の矢印）。さらに、電圧を０Ｖに設定してもプローブ内の粒子が時間とともに移動することなく、同じ位置に存在する様子が確認された（図１５（ｆ）の矢印）。
　また、粒子Ｂが充填されたプローブを用いて、溶媒に＋４ｋＶの電圧を印加した場合の観察の結果を図１６に示す。図１６（ａ）、（ｂ）はそれぞれ電圧印加直後、電圧印加後１５０秒後の画像である。－４ｋＶの電圧を印加した時と同様に、プローブ内の粒子（図１６（ａ）、（ｂ）の矢印）が時間とともに移動することなく、同じ位置に留まる様子が確認された。また、電圧を０Ｖにしてもプローブ内の粒子が時間とともに移動することなく、同じ位置に存在する様子が確認された（図１６（ｃ）の矢印）。
　次に、溶媒に＋４ｋＶの電圧を印加した状態で、プローブを上下方向に５２３Ｈｚの共振周波数で１１０秒間振動させた。図１６（ｄ）の矢印が振動方向を示す。その後、振動を停止したところ、プローブ内の粒子が同じ位置に存在する様子が確認された（図１６（ｅ）の矢印）。さらに、電圧を０Ｖに設定してもプローブ内の粒子が時間とともに移動することなく、同じ位置に留まる様子が確認された（図１６（ｆ）の矢印）。
　これらの結果から、粒子の違いにより、溶媒への電圧の印加に伴う粒子の移動への影響が異なることが見出された。粒子Ａでは粒子が移動したのに対して、粒子Ｂでは粒子の移動が生じなかったのは、粒子とプローブの相互作用が異なるためであると考えられる。
　粒子Ａは、シリカゲルの基材表面にオクタデシル基が化学結合しているが、シリカゲルの表面の一部はシラノール基を有している。また、プローブは溶融石英でできており、流路の表面の一部はシラノール基を有している。シラノール基の分極により表面が負に帯電すると、粒子Ａと流路の表面の間で斥力が生じ、粒子Ａが流路に固定されず移動しやすい状況になると考えられる。
　溶媒への電圧印加によって粒子Ａが移動したのは、正電圧を印加した電極部５２の方向に、表面が負に帯電した粒子が移動することや、流路において、負電圧を印加した電極部５２の方向に電気浸透流が生じ、電気浸透流とともに粒子Ａが移動する機構が考えられる。
　一方で、粒子Ｂはシリカゲルの基材表面にアミノ基が化学結合している。アミノ基が流路のシラノール基との間で水素結合を形成することにより、両者の固定が安定化し、電圧印加に対しても粒子Ｂの移動が抑制されたと考えられる。
　流路に溶媒を一定の流速で安定的に送液するためには、溶媒への電圧の印加や、プローブの振動に対して粒子が移動しないことが重要である。プローブが流路内で移動した粒子Ａが充填されたプローブでは、実験中に送液ができなくなることが確認された。これは、電圧の印加により粒子が流路内を移動する間に、溶媒内に存在する微小物体がプローブ先端まで到達して流路を閉塞したことが考えられる。粒子Ｂが充填されたプローブでは、粒子がフィルタの役割を果たし、溶媒中の微小物体がプローブ先端まで移動することを防ぐことにより、溶媒を安定的に送液できることが確認された。
　ここでは、アミノ基を有する分子で修飾した粒子を流路に充填する方法を示したが、これに限定されるものではない。粒子表面に結合する分子の構造の一部がアミノ基を有していても良い。また、流路の表面と粒子表面の間で化学結合を形成するために、流路表面と粒子表面の少なくとも一方に、有機分子を修飾しても良い。また、シラノール基を表面に有する粒子を、フューズドシリカでできたプローブに充填した後に、加熱処理を行い、シラノール基同士の脱水重合を生じさせて、流路と粒子の間に共有結合を形成しても良い。
　また、粒子の分散および洗浄のためにメタノールとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒（体積比）を用いた。この混合溶媒は、生体組織の形状を破壊することなく、組織中の脂質成分を抽出―イオン化することができることが確認されている。生体組織の質量分析で使用する溶媒と、微粒子の充填で使用する溶媒を共通化することで、溶媒の調製が簡略化できる。プローブへの粒子の充填を行う際には、粒子の分散と洗浄が可能な溶媒であれば、他の溶媒を使用しても良い。例えばメタノールのみ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのみ、アセトニトリル、超純水、エタノールなどの純溶媒やそれらの混合溶媒を用いることもできる。
　粒子を充填したプローブを用いて、細胞中の成分分布の計測を行った結果を図１７に示す。ここでは、振動計測部５７、フィードバック制御部（図示せず）、電極部５２とプローブ２の間にフィルタ部５３を接続した装置構成で実験を行った。質量分析装置７０には、Ｗａｔｅｒｓ製のＸｅｖｏ　Ｇ２－ＸＳ　ＱＴＯＦを用いた。
　カバーガラス上に培養したＨｅＬａ細胞をサンプルとして用いた。ジメチルホルムアミドとメタノールを１：１の体積比で混合し、蟻酸を０．１％添加した溶媒を用いた。プローブ２を細胞上で走査させ、細胞由来の成分を抽出－イオン化した。生成したイオンは、質量分析装置７０を用いて計測した。プローブ２の先端開口径は１．５μｍ、振動周波数は２９１Ｈｚ、溶媒の流速は５×１０－４ｍｍ３／ｍｉｎ、溶媒への印加電圧は２．８５ｋＶであった。
　図１７の（ａ）は光学顕微鏡で観察した細胞の明視野像を示す。孤立した細胞が基板上に存在することが確認された。計測で得られたマススペクトルデータを変換し、サンプルの位置に対する生成イオンの信号強度をマッピングした結果を図１７（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）にそれぞれ示す。図１７（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）に示す図はそれぞれ、ｍ／ｚが、７６０．６０７、８０２．６１９、８０８．５９１の信号強度の分布を示している。細胞が存在する領域において、複数の脂質成分の分布を２μｍのピクセル間隔で可視化することができた。図１７（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）を重ね合わせた画像を図１７（ｅ）に示す。図１７（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）をそれぞれ赤・緑・青の画像として、全てを重ね合わせることにより、細胞内の３種類の脂質の局在性の違いをカラー画像で可視化することができた。さらに図１７（ｅ）に対して、ガウシアンフィルターと線形補完フィルターの画像処理を施すことにより、細胞内の強度分布を擬似的に高空間分解能化できることを確認した（図１７（ｆ））。
　ここでは、質量分析システム１０３に、大型のステージ装置６２を備えた光学顕微鏡を組み合わせることにより、細胞の形態を観察し、同一の視野において抽出―イオン化を行うことを示した。試料の形態観察には、明視野像に加えて、位相差像、蛍光像、ラマン分光像、赤外分光像の取得を行うことも可能である。
　細胞中の成分分布を分析するためには、空間分解能を向上することが重要である。先端開口径を小さくすると、溶媒中の微粒子が先端に詰まりやすく、安定的に計測を行うことが困難であったが、粒子をプローブ内に充填することにより、溶媒の流路の閉塞を抑制し、溶媒を安定に送液できるようになった。
　計測で使用したプローブの先端領域の光学顕微鏡による観察結果を図１８に示す。図１８（ａ）および図１８（ｂ）は、計測前のプローブの先端領域の光学顕微鏡像である。計測前のプローブでは、プローブ内を流れた溶媒が、プローブ先端から流出することが確認された（図１８（ａ）の矢印部分）。また、先端部分の拡大図から、プローブ内に孤立した微粒子が複数の箇所に充填されていることが観察された（図１８（ｂ）の矢印部分）。
　図１８（ｃ）および図１８（ｄ）は、計測後のプローブの先端領域の光学顕微鏡像である。計測後のプローブでは、計測前と同様に、流路内を流れた溶媒が、プローブ先端から流出することが確認された（図１８（ｃ）の矢印部分）。また、先端部分の拡大図から、プローブ内の孤立した微粒子が移動せずに同じ位置に留まっていることが観察された（図１８（ｄ）の矢印部分）。
　〔まとめ〕
　本発明の態様１に係る振動装置は、片持ち支持されたプローブを振動させる振動装置であって、プローブと、前記プローブを挟み込んで支持する２つの固定部材と、前記２つの固定部材の少なくとも一方に対して振動を与える振動発生部と、を備え、前記プローブが前記２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に、前記プローブが配置された凹部が形成されている。
　上記の構成によれば、振動するプローブが凹部に固定される。そのため、プローブの振動を長時間にわたって安定化させることができる。
　本発明の態様２に係る振動装置は、上記態様１において、前記２つの固定部材は、両方が永久磁石を有する、あるいは一方が永久磁石を有し他方が磁性体を有する構成であってもよい。
　本発明の態様３に係る振動装置は、上記態様１または２において、前記凹部は、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方に予め形成されている構成であってもよい。
　本発明の態様４に係る振動装置は、上記態様３において、前記２つの固定部材の何れか一方に前記凹部が予め形成され、前記凹部は断面矩形形状であり、前記凹部に配置された前記プローブは、前記凹部の一方の壁に片当たりしている構成であってもよい。
　本発明の態様５に係る振動装置は、上記態様１から４において、前記２つの固定部材の少なくとも一方は、前記プローブ側の面に樹脂部を備え、前記凹部は前記樹脂部に形成されている構成であってもよい。
　本発明の態様６に係る振動装置は、上記態様５において、前記樹脂部は、当該樹脂部を備える前記固定部材に対して取外し可能である構成であってもよい。
　本発明の態様７に係る振動装置は、上記態様１から６において、前記２つの固定部材の何れか一方に前記凹部が形成され、前記凹部が形成されていない他方の固定部材は、前記プローブ側の面に前記プローブと接触して摩擦力にて前記プローブの移動を制限する摩擦部を備える構成であってもよい。
　本発明の態様８に係る振動装置は、上記態様１から７において、前記プローブは、液体が通る流路を内部に有する構成であってもよい。
　本発明の態様９に係る振動システムは、上記態様１から８の前記振動装置と、前記プローブの振動のフィードバック制御のための信号を出力する振動計測部と、を備え、前記振動計測部は、光出射部と、前記光出射部から出射され、前記プローブの振動に関する情報を読み取った光を受光する光受光部とを備え、前記光出射部から出射された光は、前記プローブに照射され、前記プローブに照射された光は、前記光受光部に入射する。
　本発明の態様１０に係る振動システムは、上記態様１から８の前記振動装置と、前記プローブの振動のフィードバック制御のための信号を出力する振動計測部と、を備え、前記振動計測部は、光出射部と、前記光出射部から出射され、前記プローブの振動に関する情報を読み取った光を受光する光受光部と、複数のミラーと、を備え、前記光出射部および前記光受光部における前記プローブの先端側に位置する部分は、前記プローブの先端よりも後方に位置し、前記光出射部から出射された光は、少なくとも１枚のミラーを介して、前記プローブに照射され、前記プローブに照射された光は、少なくとも１枚のミラーに反射されて前記光受光部に入射する。
　本発明の態様１１に係る抽出－イオン化システムは、上記態様８の振動装置あるいは上記態様９または１０の振動システムと、前記プローブに液体を供給する液体供給装置と、前記液体を帯電させる電極部と、前記液体に含まれる異物を除去するフィルタ部と、を備え、前記フィルタ部は、前記電極部と前記プローブとの間に配置されている。
　抽出－イオン化システムは、プローブを振動させ、試料と断続的に接触を行うことにより、プローブから供給された溶媒に試料の成分を抽出し、抽出液をプローブで保持した後にエレクトロスプレーイオン化を行う。
　本発明の態様１２に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１１において、前記フィルタ部と前記プローブとは、チューブを介さず接続されている構成であってもよい。
　本発明の態様１３に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１１において、前記プローブに形成された流路の一部に前記フィルタ部が組み込まれている構成であってもよい。
　本発明の態様１４に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１１または１３において、前記プローブに形成された流路の一部に、前記フィルタ部として微粒子が充填されている構成であってもよい。
　本発明の態様１５に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１１または１３において、前記プローブに形成された流路の一部に、孤立した微粒子が充填されている構成であってもよい。
　本発明の態様１６に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１４または１５において、前記微粒子が、前記流路の表面と化学結合を有する構成であってもよい。
　本発明の態様１７に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１４から１６において、前記微粒子は、アミノ基を表面に有する構成であってもよい。
　本発明の態様１８に係る抽出－イオン化システムは、上記態様１４から１７において、前記微粒子は、シリカゲルを基材とする構成であってもよい。
　本発明の態様１９に係る質量分析システムは、上記態様１１から１８の抽出－イオン化システムと、質量分析装置と、を備える。
　本発明の態様２０に係る振動方法は、片持ち支持されたプローブを振動させる振動方法であって、前記プローブが前記２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に形成された凹部に前記プローブが配置されるよう、前記プローブを前記２つの固定部材で挟み込んで支持するステップと、前記２つの固定部材の一方に対して振動を与えるステップと、を含む。
　本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
１　振動装置
２　プローブ
３、４　固定部材
５　振動発生部
７　マグネット部
１０　凹部
１１　樹脂部
１２　摩擦部
１５　ヒンジ
１６　凸部
１７　板体
１８　板バネ
１９　締結部材
２０　突起
４０　試料
４１　液架橋
４２　テイラーコーン
４３　微小液滴
５１　液体供給装置
５２　電極部
５３　フィルタ部
５４　チューブ
５５　イオン取込部
５６、６２　ステージ装置
５７、６０　振動計測部
５８　光出射部
５９　光受光部
６１　ミラー
７０　質量分析装置
１００、１０１　抽出－イオン化システム
１０２、１０３　質量分析システム
２００　振動システム

Claims (20)

  1. 　片持ち支持されたプローブを振動させる振動装置であって、
    　プローブと、
    　前記プローブを挟み込んで支持する２つの固定部材と、
    　前記２つの固定部材の少なくとも一方に対して振動を与える振動発生部と、を備え、
    　前記プローブが前記２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に、前記プローブが配置された凹部が形成されている振動装置。
  2. 　前記２つの固定部材は、両方が永久磁石を有する、あるいは一方が永久磁石を有し他方が磁性体を有する請求項１に記載の振動装置。
  3. 　前記凹部は、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方に予め形成されている請求項１に記載の振動装置。
  4. 　前記２つの固定部材の何れか一方に前記凹部が予め形成され、
    　前記凹部は断面矩形形状であり、
    　前記凹部に配置された前記プローブは、前記凹部の一方の壁に片当たりしている請求項３に記載の振動装置。
  5. 　前記２つの固定部材の少なくとも一方は、前記プローブ側の面に樹脂部を備え、前記凹部は前記樹脂部に形成されている請求項１に記載の振動装置。
  6. 　前記樹脂部は、当該樹脂部を備える前記固定部材に対して取外し可能である請求項５に記載の振動装置。
  7. 　前記２つの固定部材の何れか一方に前記凹部が形成され、
    　前記凹部が形成されていない他方の固定部材は、前記プローブ側の面に前記プローブと接触して摩擦力にて前記プローブの移動を制限する摩擦部を備える請求項１に記載の振動装置。
  8. 　前記プローブは、液体が通る流路を内部に有する請求項１に記載の振動装置。
  9. 　請求項１から８のいずれか１項に記載の振動装置と、
    　前記プローブの振動のフィードバック制御のための信号を出力する振動計測部と、を備え、
    　前記振動計測部は、光出射部と、前記光出射部から出射され、前記プローブの振動に関する情報を読み取った光を受光する光受光部とを備え、
    　前記光出射部から出射された光は、前記プローブに照射され、前記プローブに照射された光は、前記光受光部に入射する振動システム。
  10. 　請求項１から８のいずれか１項に記載の振動装置と、
    　前記プローブの振動のフィードバック制御のための信号を出力する振動計測部と、を備え、
    　前記振動計測部は、
    　　光出射部と、前記光出射部から出射され、前記プローブの振動に関する情報を読み取った光を受光する光受光部と、複数のミラーと、を備え、
    　前記光出射部および前記光受光部における前記プローブの先端側に位置する部分は、前記プローブの先端よりも後方に位置し、
    　前記光出射部から出射された光は、少なくとも１枚のミラーを介して、前記プローブに照射され、前記プローブに照射された光は、少なくとも１枚のミラーに反射されて前記光受光部に入射する振動システム。
  11. 　請求項８に記載の振動装置と、
    　前記プローブに液体を供給する液体供給装置と、
    　前記液体を帯電させる電極部と、
    　前記液体に含まれる異物を除去するフィルタ部と、を備え、
    　前記フィルタ部は、前記電極部と前記プローブとの間に配置されている抽出－イオン化システム。
  12. 　前記フィルタ部と前記プローブとは、チューブを介さず接続されている請求項１１に記載の抽出－イオン化システム。
  13. 　前記プローブに形成された流路の一部に前記フィルタ部が組み込まれている請求項１１に記載の抽出－イオン化システム。
  14. 　前記プローブに形成された流路の一部に、前記フィルタ部として微粒子が充填されている請求項１１に記載の抽出－イオン化システム。
  15. 　前記プローブに形成された流路の一部に、孤立した微粒子が充填されていることを特徴とする請求項１１に記載の抽出－イオン化システム。
  16. 　前記微粒子が、前記流路の表面と化学結合を有することを特徴とする請求項１４に記載の抽出－イオン化システム。
  17. 　前記微粒子は、アミノ基を表面に有することを特徴とする請求項１４に記載の抽出－イオン化システム。
  18. 　前記微粒子は、シリカゲルを基材とすることを特徴とする請求項１４に記載の抽出－イオン化システム。
  19. 　請求項１１から１８のいずれか１項に記載の抽出－イオン化システムと、
    　質量分析装置と、を備える質量分析システム。
  20. 　片持ち支持されたプローブを振動させる振動方法であって、
    　前記プローブが２つの固定部材に挟み込まれた状態で、前記２つの固定部材のうちの少なくとも一方の前記プローブに対応する位置に形成された凹部に前記プローブが配置されるよう、前記プローブを前記２つの固定部材で挟み込んで支持するステップと、
    　前記２つの固定部材の一方に対して振動を与えるステップと、を含む振動方法。
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