WO2023166268A1 - Utilisation de la phénylène bis-diphényltriazine pour la préservation de la fonction barrière et du microbiote cutanés - Google Patents

Utilisation de la phénylène bis-diphényltriazine pour la préservation de la fonction barrière et du microbiote cutanés Download PDF

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WO2023166268A1
WO2023166268A1 PCT/FR2023/050287 FR2023050287W WO2023166268A1 WO 2023166268 A1 WO2023166268 A1 WO 2023166268A1 FR 2023050287 W FR2023050287 W FR 2023050287W WO 2023166268 A1 WO2023166268 A1 WO 2023166268A1
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skin
composition
bis
phenylene
triazine
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PCT/FR2023/050287
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Carine JACQUES
Martine MAITRE
Daniel BACQUEVILLE
Hélène DUPLAN
Sandrine BESSOU TOUYA
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Pierre Fabre Dermo-Cosmetique
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Definitions

  • the field of the invention relates to 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine (phenylene bis-diphenyltriazine), as well as a composition comprising it, for its use in strengthening the skin barrier and/or preventing and/or reducing the impairment of the barrier function of the skin.
  • the invention also relates to the protection of the cutaneous microbial component and/or the maintenance of a balance of the cutaneous microbiota thanks to the use of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-( 1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine.
  • the skin is much more than an outer envelope, it is indeed a real organ necessary for life. It constitutes a ground of exchange between our internal environment and the external environment and is therefore exposed to multiple attacks and variations to which it adapts permanently.
  • the skin therefore ensures, among other things, a real barrier function, formerly attributed to its structure and composition alone.
  • the skin is made up of cells grouped together to form a fabric that is both resistant and flexible. These cells are divided into three layers: the hypodermis, the dermis and the epidermis.
  • the hypodermis is the deepest layer of the skin. It is made up of white adipose tissue that helps protect the body from shocks, builds an energy reserve and thermoregulates the body.
  • the dermis is the layer between the hypodermis and the epidermis. It is the thickest layer of the skin.
  • the dermis houses blood and lymphatic vessels, nerves, sweat glands that produce sweat, and pilosebaceous follicles. It is mainly composed of macromolecules, fibroblast cells and immune system cells.
  • the epidermis is the thinnest surface of the skin. It is made up of 90% keratinocytes which are used to synthesize keratin and, thanks to their differentiation, ensure impermeability and protection for the skin.
  • the epidermis is made up of four main layers: the basal layer (stratum basale), made up of keratinocytes with large nuclei, which ensure the constant renewal of the epidermis; the spinous layer (stratum spinosum), composed of voluminous keratinocytes, which gradually flatten going towards the upper layers; the granular layer (stratum granulosuni), composed of flattened keratinocytes, which make it possible to transform keratinocytes into comeocytes (anucleated cells); and finally the horny layer (stratum corneum), the upper layer composed of comeocytes which will desquamate.
  • the basal layer (stratum basale), made up of keratinocytes with large nuclei, which
  • the epidermis is not only composed of comeocytes, but also of lipids between these different cells. Lipids are distributed as lipid bilayers. The main classes of these lipids are ceramides, cholesterol and free fatty acids. They partly ensure the barrier function of the skin.
  • Sebum is a hydrolipidic film produced by the sebaceous glands. It is excreted on the surface of the skin where it will form a protective layer, but also serve as a substrate for the skin microbiota. Sebum is mainly lipophilic and anaerobic, and will therefore allow the preservation of hydrophobic and anaerobic microbial species. It will also protect the skin by lubricating it and acidifying it to regulate the skin's pH.
  • the skin microbiota also plays a key role in the protective functions of the skin. Also called cutaneous flora, it is located at the level of the epidermis, and is made up of microorganisms such as bacteria, vims, fungi and parasites. The cutaneous microbiota develops as we age, reaching an average of 1,000 billion bacteria, and 1,000 species of vims, parasites and fungi.
  • bacteria the most known and studied strains are Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Cutibacterium acnes. Some are aerobic and therefore live with the supply of oxygen, others are anaerobic and live deeper in the stratum corneum without the supply of oxygen. Some of these bacteria produce fatty acids, others antimicrobial peptides and in some cases even amino acids. Most of these bacteria use sebum lipids to grow and produce these compounds.
  • the skin microbiota varies quantitatively and qualitatively from person to person. Variables such as age, sex, immune system, pH, temperature or humidity can modify the composition of the skin's microbiota. For example, the use of cosmetic or pharmaceutical products creates differences. However, two distinct categories can be identified within the skin microbiota: the "resident" flora and the “transient" flora.
  • the resident skin flora lives in total symbiosis with the skin. These are called commensal organisms. It is important for the defense against pathogenic microorganisms, because the place it occupies saturates the space and prevents the attachment of undesirable organisms.
  • the transient flora does not establish itself permanently on the surface of the skin, it varies during the day, depends on the activities carried out and variations in the surrounding conditions. It can be present for a few hours or a few days.
  • the microorganisms that make it up are mostly harmless, called saprophytes.
  • This flora can also be made up of opportunistic pathogenic bacteria and lead to diseases such as skin disorders, if the host's defenses weaken.
  • One of the most common transient species is S. aureus, implicated in atopic dermatitis.
  • the microorganisms present on the skin and make up the resident flora are not opportunistic, they perform very useful functions for the protection of the organism. Indeed, the skin microbiota plays a barrier role and protects its host. Consequently, the alteration of the skin microbiota, due to exogenous or endogenous factors, promotes skin disorders including the alteration of the barrier function and/or skin infections.
  • an alteration of the cutaneous barrier and/or a break in the continuity of the surface of the skin can occur in the presence of external aggressions such as irritating agents (detergents, acids, bases, oxidants, reducers, concentrated solvents, gases or toxic fumes), mechanical stresses (friction, shocks, abrasion, scratching of the surface, projection of dust, particles, shaving or hair removal), thermal or climatic imbalances (cold, dryness, radiation), or even xenobiotics (micro-organisms undesirable, allergens), or internal attacks such as psychological stress.
  • irritating agents detergents, acids, bases, oxidants, reducers, concentrated solvents, gases or toxic fumes
  • mechanical stresses force, shocks, abrasion, scratching of the surface, projection of dust, particles, shaving or hair removal
  • thermal or climatic imbalances cold, dryness, radiation
  • xenobiotics micro-organisms undesirable, allergens
  • internal attacks such as psychological stress.
  • This alteration of the cutaneous barrier can in particular result in cutaneous discomfort and unpleasant sensory phenomena, in particular tingling, tightness, heating and itching.
  • These sensations of skin discomfort are more frequent in the most exposed areas of the body, namely the hands, feet, face and scalp. They can occur in particular on areas subject to certain daily or frequently renewed hygiene gestures such as shaving, hair removal, cleansing with toiletries or household products, application of adhesives with bandages or patches, and the fixing of prostheses, or in the case of sports, professional gestures or simply linked to the way of life and the use of clothing, tools or equipment generating localized friction. They can also be amplified by psychological stress.
  • the skin is covered with a protective film, called the hydrolipidic film. It constitutes the most external barrier, but also the most fragile and the most easily disturbed. It consists largely of fatty substances excreted by the sebaceous glands and lipids resulting from cell degradation (squalene, waxes, triglycerides, free fatty acids, cholesterol esters) during cell keratinization corneas, as well as hydrophilic compounds, such as water from sweat, glycerol, urea, natural skin moisturizing factors, salts, metabolites of the skin flora. This surface film is very exposed and very sensitive to environmental stresses, hygiene habits, the condition of the skin as well as exposure to UV radiation.
  • the microbiota can significantly modify the composition of sebum, degrade triglycerides and modify the ratios of free fatty acids, in particular during stress or pathology.
  • the cutaneous ecosystem i.e. the skin, the hydrolipidic film and the microbiome, must be studied as a whole to understand how its components interact with each other and contribute to responding to external stress.
  • the skin When chronically exposed to sunlight, the skin will not only suffer medical problems such as sunburn or even skin cancer, but it will also influence its phenotypic appearance by inducing photoaging.
  • UVA and/or UVB ultraviolet radiation
  • visible light in particular high-energy visible blue light
  • infrared via damage to macromolecules leading to lesions of the DNA, oxidative stress, lipid peroxidation and degradation of the dermal matrix.
  • sunscreens on the market that are anti-UVB and/or anti-UVA.
  • the present invention stems from the observation that in addition to being highly safe for the consumer and the environment, phenylene bis-diphenyltriazine respects the cutaneous ecosystem, and in particular the cutaneous flora.
  • the inventors have demonstrated, quite unexpectedly, that the phenylene bis-diphenyltriazine sunscreen has the ability to protect the skin barrier function, and even to strengthen it effectively against solar radiation, but also to promote maintaining a balance of the skin microbiome.
  • the present invention therefore relates to 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(l,4-phenylene)-bis[l,2,4]triazine for its use in the reinforcement of the cutaneous barrier and/or prevention and/or reduction of the deterioration of the barrier function of the skin.
  • the present invention therefore relates to 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(l,4-phenylene)-bis[l,2,4]triazine for its use in the protecting the microbial skin component and/or maintaining the balance of the skin microbial component.
  • barrier function of the skin is meant, within the meaning of the present invention, the protective function of the epidermis, in particular against external aggressions, and the regulation of the insensible loss of water and ions.
  • the various constituents of the skin participate in this barrier function, including lipids, including those of sebum, and the skin microbiota.
  • Lipids are organized as lipid bilayers between cells in the epidermis.
  • the main classes of these lipids are ceramides, cholesterol and free fatty acids. They partly ensure the barrier function of the skin.
  • Sebum is a hydrolipidic film produced by the sebaceous glands. It is excreted on the surface of the skin where it will form a protective layer, but also serve as a substrate for the skin microbiota. This layer will also help protect against external aggressions and prevent water loss, and therefore limit skin dehydration.
  • the inventors have, surprisingly, demonstrated the direct effects of 5,6,5′,6′-tetraphenyl-3,3′-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine on the lipid component of the skin.
  • the authors have shown in the examples that 5,6,5′,6′-tetraphenyl-3,3′-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine makes it possible to dampen very significantly the imbalances of the lipid fraction of the skin induced by UV radiation, and thus to preserve the barrier function and the hydration of the skin.
  • cutaneous microbial component is meant, within the meaning of the present invention, a set of microorganisms composed of at least four different genera of bacteria present on the skin of a subject, preferably of a human subject.
  • the microbial component comprises at least four, five, six, seven, eight, nine, or ten genera of microorganisms selected from the genera Cutibacterium, Staphylococcus, Streptococcus, Burkholderia, Finegoldia, Gemella, Veillonella, Kocuia, Corynebacterium, Methylobacterium, and Brevibacterium, more preferably the set of genera described above.
  • the microbial component comprises at least the following genera: Cutibacterium, Staphylococcus, Streptococcus, and Burkholderia.
  • the microbial component may also include one or more genera or species of fungus and/or virus.
  • the microbial component corresponds to the microbiota of the skin of a subject.
  • microbiota we mean the set of microorganisms present in an environment.
  • the skin microbiota therefore corresponds to the set of microorganisms present on the skin.
  • the skin microbiota also plays a key role in the protective functions of the skin. It also participates in the regulation of the pH of the skin.
  • the composition of the microbiota can vary depending on the site of the skin.
  • the cutaneous microbial component corresponds to the microbiota of the skin of the face of a subject.
  • the microbial component is not affected by irradiation with ultraviolet radiation in the presence of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4 -phenylene)-bis[1,2,4]triazine.
  • These irradiations lead to an imbalance of the skin microbiota and the proliferation of certain species including C. acnes, as shown by the analysis of the metabolome made in the examples.
  • the presence of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(l,4-phenylene)-bis[l,2,4]triazine makes it possible to very significantly dampen the imbalance induced by the radiation UV and to prevent the proliferation of certain microorganisms.
  • 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(l,4-phenylene)-bis[l,2,4]triazine (CAS no: 55514-22-2) also called phenylene bis-diphenyltriazine, is a sunscreen; more particularly an ultra broad spectrum solar filter capable of filtering the harmful part of the solar spectrum, which includes UV radiation (UVB and UVA), but also visible high energy blue light.
  • UVB and UVA UV radiation
  • the names 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(l,4-phenylene)-bis[l,2,4]triazine and phenylene bis-diphenyltriazine are used. indifferently.
  • the term “sun filter” designates a substance capable of filtering solar radiation to protect a surface, typically the skin or the hair, against the harmful effects of this radiation.
  • UV radiation designates solar ultraviolet radiation but also artificial ultraviolet radiation, generated by tanning lamps for example.
  • UVA radiation or simply “UVA”, we mean ultraviolet rays having a wavelength ⁇ between 320 and 400 nm.
  • UVB radiation or simply “UVB”, we mean ultraviolet rays having a wavelength ⁇ between 290 and 320 nm.
  • a sunscreen is qualified as a “UVA filter” or “UVB filter” depending on whether it mainly filters UVA or UVB rays.
  • a so-called “broadband” or “broad spectrum” sunscreen filters both UVA and UVB rays.
  • a sunscreen can be "lipid-soluble” or “water-soluble”, depending on whether it dissolves more easily in lipids or in water, or even “insoluble”.
  • An insoluble sunscreen is typically in particulate form, and can nevertheless be integrated into a sunscreen composition, in particular in a dispersed form, in particular hydrodispersed when it is dispersed in an aqueous phase.
  • Phenylene bis-diphenyltriazine is a non-soluble type filter. It is in particular a water-dispersible filter, which is typically in the form of an aqueous dispersion, comprising between 20% and 50%, in particular between 40% and 50% by weight of active material relative to the weight total dispersion.
  • the process for preparing the aqueous dispersion consists of grinding the insoluble organic screening agent in the form of particles, using a grinding device and in the presence of a grinding adjuvant.
  • a grinding device can be, for example, a microbead mill, a vibrating mill or a ball mill.
  • the grinding aid is chosen from the group consisting of anionic, nonionic or amphoteric surfactants, emulsifiers and dispersants such as PPG-1-PEG-9 Lauryl Glycol Ether (Eumulgin® L, marketed by BASF).
  • the size D50 of the phenylene bis-diphenyltriazine particles is between 100 and 1000 nm, more particularly between 100 and 500 nm, even more particularly between 120 and 400 nm, in particular between 120 and 250 nm, in particular between 120 and 200 nm, typically between 150 and 200 nm.
  • size D50 or “median”, is meant the size for which the cumulative function F(D) is equal to 50%, F(D) being defined according to the following relationship: [Math. 1] in which : f(D) is the particle size distribution in number, and
  • Di is a size class.
  • the D50 value can be determined using a Mastersizer 3000 liquid laser diffraction particle sizer.
  • 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine is used to maintain hydration of the skin barrier.
  • it is used for the prevention and/or the reduction of sensations of tingling, tightness and/or heating, redness and/or irritation of the skin.
  • the present invention also relates to the use, in particular cosmetic and non-therapeutic, of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4] triazine for strengthening the skin barrier and/or preventing and/or reducing the impairment of the barrier function of the skin.
  • the present invention also relates to the use, in particular cosmetic and non-therapeutic, of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4 ]triazine in the protection of the microbial component of the skin and/or the maintenance of the balance of the microbial component of the skin.
  • the present invention also relates to a method for strengthening the skin barrier and/or preventing and/or reducing the alteration of the barrier function of the skin, comprising the topical application of an effective amount of 5,6,5′,6 '-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine.
  • It also relates to a method for maintaining the hydration of the skin barrier, and a method for preventing and/or reducing the sensations of tingling, tightness and/or heating, redness and/or irritation of the skin, including topical application of an effective amount of 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis [1,2,4]triazine.
  • the present invention further relates to a method for protecting the microbial component of the skin and/or maintaining the balance of the microbial component of the skin, comprising the topical application of an effective amount of 5,6,5',6'-tetraphenyl- 3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising 5,6,5',6'-tetraphenyl-3,3'-(1,4-phenylene)-bis[1,2,4]triazine and least one cosmetically and/or pharmaceutically acceptable excipient, for the same uses as those presented above.
  • composition for use according to the invention is in the form of an emulsion.
  • emulsion is meant, within the meaning of the present invention, any type of emulsion obtained by the dispersion of a discontinuous internal phase in a continuous external phase, one of these phases being an aqueous phase and the other being an oily phase. It is, for example, an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, preferably an oil-in-water emulsion.
  • emulsions can be more or less fluid and come in particular in the form of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, or optionally aerosol, foam or spray, and can also be water resistant.
  • composition for use according to the invention is intended for topical application to the skin.
  • the phenylene bis-diphenyltriazine represents between 1% and 5%, in particular between 2% and 5%, in particular between 2% and 4%, typically between 3% and 4% by weight relative to the weight composition total.
  • the phenylene bis-diphenyltriazine can be combined with one or more other sunscreens, to constitute a photoprotective system which allows, after application to a surface (skin, hair, etc.), by mechanisms for absorbing and/or reflecting and/or scattering UVA and/or UVB radiation, to prevent, or at least limit, bringing said radiation into contact with said surface.
  • the constituent photoprotective system of a composition for use according to the invention preferably comprises one or more liposoluble UV filters chosen from the following filters (i) to (v):
  • hexyl 2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoate (CAS No: 302776-68-7), also known as diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate or DHHB, marketed by BASF as Uvinul A Plus ®.
  • the DHHB represents between 1% and 10%, for example between 3% and 10%, in particular between 4% and 9%, typically between 5% and 8%, in particular between 5% and 7 %, in particular between 6% and 7% or advantageously between 5% and 6% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the BEMT represents between 1% and 4%, in particular between 2% and 4%, in particular between 2% and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the BMDBM represents between 1% and 10%, for example between 1% and 8%, in particular between 1% and 5%, typically between 2% and 4% by weight, relative to the total weight of composition.
  • EHT ethylhexyl triazone or EHT (chemical name: 4-[[4,6-bis[[4-(2-ethylhexoxy-oxomethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino acid ]benzoic 2-ethylhexyl ester; CAS No: 88122-99-00), marketed by BASF under the name of Uvinul T 150®.
  • the EHT represents between 1% and 6%, typically between 2% and 5%, in particular between 3% and 5%, in particular between 3.5% and 4.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the DBT represents between 1% and 6%, typically between 2% and 5%, in particular between 3% and 5%, in particular between 3.5% and 4.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the constituent photoprotective system of a composition for use according to the invention may comprise one or more additional particulate organic UV filters, in addition to phenylene bis-diphenyltriazine, chosen from the following filters (vi) and (vii):
  • methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol (chemical name: 2,2'-methylene-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol; n ° CAS: 103597-45-1) also called MBBT, marketed by BASF under the name of Tinosorb M®. It is a broadband filter, having two absorption peaks at 306 nm and 348 nm, of the non-soluble type.
  • MBBT typically comes in the form of an aqueous dispersion, comprising between 40% and 60%, typically 50% by weight of active material relative to the total weight of the dispersion.
  • the MBBT represents between 1% and 7%, typically 2% and 6%, in particular between 2% and 5%, in particular between 3% and 4% by weight relative to the total weight of the composition .
  • the D50 size of the MBBT particles is between 50 nm and 250 nm, in particular between 60 nm and 150 nm.
  • TBPT typically comes in the form of an aqueous dispersion, comprising between 40% and 60%, typically 50% by weight of active material relative to the total weight of the dispersion.
  • the TBPT represents between 1% and 7%, in particular between 2% and 7%, in particular between 2% and 6% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the size D50 of the TBPT particles is between 50 nm and 250 nm, in particular between 80 nm and 150 nm.
  • the composition for use according to the invention does not comprise ethylhexyl salicylate, octocrylene, ethylhexyl methoxycinnamate, isoamyl methoxycinnamate, homosalate, para-aminobenzoic acid (PABA ), octyl dimethyl PABA, 3-methylbenzylidene camphor, 4-methylbenzylidene camphor, benzophenone-3 and/or benzophenone-4.
  • PABA para-aminobenzoic acid
  • octyl dimethyl PABA 3-methylbenzylidene camphor
  • 4-methylbenzylidene camphor benzophenone-3 and/or benzophenone-4.
  • composition for use according to the invention does not include any water-soluble screening agent.
  • water-soluble filters are, in general, more easily assimilated by organisms. marine than fat-soluble or non-soluble filters. Consequently, the Applicant's choice of using only fat-soluble or particulate filters, in particular water-dispersed filters, makes it possible to minimize the impact of the composition according to the invention on the marine environment.
  • the composition for use according to the invention comprises one or more particulate inorganic screening agents, such as titanium dioxide (TiCh) or zinc oxide (ZnO).
  • particulate inorganic screening agents such as titanium dioxide (TiCh) or zinc oxide (ZnO).
  • the particulate inorganic screening agent(s) optionally present in the composition according to the invention typically have a particle size D50 of between 15 nm and 150 nm.
  • composition for use according to the invention does not comprise any particulate inorganic filter.
  • the total number of UV filters present in the composition is less than or equal to 5, preferably less than or equal to 4, and all the UV filters present in the composition represent between 4% and 25% by weight, in particular between 6% and 20% by weight, in particular between 7% and 18% by weight, typically between 8% and 17% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the photoprotective system consists of:
  • (d) corresponds to ethylhexyl triazone.
  • the composition for use according to the invention does not comprise any sunscreen other than those constituting the photoprotective system
  • the phenylene bis-diphenyltriazine represents between 1% and 5%, in particular between 2% and 5% , in particular between 2% and 4%, typically between 3% and 4% by weight relative to the total weight of the composition
  • the DHHB represents between 1% and 10%, for example between 3% and 10%, in particular between 4% and 9%, typically between 5% and 8%, for example between 5% and 7%, in particular between 6% and 7% or advantageously between 5% and 6% by weight, relative to the total weight of the composition
  • the BEMT represents between 1% and 4%, in particular between 2% and 4%, in particular between 2% and 3% by weight of the composition relative to the total weight of the composition
  • the sunscreen (d), chosen from EHT and DBT preferably the EHT represents between 1% and 6%, typically between 2% and 5%, in particular between 3% and 5%, in particular between 3.5%
  • the term “cosmetically and/or pharmaceutically acceptable” is intended to denote what is useful in the preparation of a composition which may have a cosmetic and/or pharmaceutical application, and which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for human cosmetic or pharmaceutical use.
  • pharmaceutically and/or cosmetically acceptable excipient is meant any cosmetically and/or pharmaceutically acceptable adjuvant allowing the manufacture, storage or administration of the composition.
  • compositions for use according to the invention may thus comprise conventional pharmaceutical or dermatological adjuvants chosen in particular from liquid lipophilic compounds, emulsifiers, consistency agents, water remanence agents, texture agents, opacifiers , coloring pigments, antifoaming agents, perfumes, preservatives, polymers, fillers, sequestrants, bactericides, odor absorbers, alkalizing or acidifying agents, surfactants, free radical scavengers, vitamins E and C, alpha-hydroxy acids, active agents (in particular softeners, moisturizing agents, antioxidants) or any other ingredient usually used for the manufacture of sunscreen compositions.
  • conventional pharmaceutical or dermatological adjuvants chosen in particular from liquid lipophilic compounds, emulsifiers, consistency agents, water remanence agents, texture agents, opacifiers , coloring pigments, antifoaming agents, perfumes, preservatives, polymers, fillers, sequestrants, bactericides, odor absorbers, alkalizing or acidifying
  • the composition can thus comprise a liquid lipophilic compound or a combination of several liquid lipophilic compounds, typically a liquid lipophilic emollient or a combination of liquid lipophilic emollients, in particular a liquid fatty substance or a combination of liquid fatty substances.
  • a liquid lipophilic compound or a combination of several liquid lipophilic compounds typically a liquid lipophilic emollient or a combination of liquid lipophilic emollients, in particular a liquid fatty substance or a combination of liquid fatty substances.
  • liquid lipophilic compound is intended to denote a compound which has an affinity for apolar substances such as lipids, and is in liquid form, in particular for a temperature between 5° C. and room temperature (between 20°C and 25°C). It typically comprises one or more polar chemical function(s) chosen from ester (-CO2-), alcohol (-OH), ether (-O-), carbonate (-OCO2-) and acid functions.
  • carboxylic acid (-CO2H), and one or more lipophilic group(s), that is to say one or more aliphatic and/or aromatic hydrocarbon group(s), in particular one or several saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain(s), comprising between 6 and 20 carbon atoms, for example between 7 and 18 carbon atoms, in particular between 8 and 16 carbon atoms, an It may be chosen in particular from C12-C15 alkyl benzoate, caprylic/capric triglycerides, dicaprylyl carbonate, coco-caprylate, diisopropyl sebacate, diethylhexyl succinate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, propylheptyl caprylate, phenethyl benzoate, dibutyl adipate, diisopropyl adipate, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, pentaerythrityl tetra
  • liquid lipophilic emollient(s) are chosen in particular from C12-C15 alkyl benzoate, caprylic/capric triglycerides and dicaprylyl carbonate.
  • the composition for use according to the invention does not comprise diisopropyl sebacate, diethylhexyl succinate, isopropyl myristate and/or dibutyl adipate.
  • it does not include dicaprylyl carbonate, coco-caprylate, diisopropyl sebacate, diethylhexyl succinate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, propylheptyl caprylate, phenethyl benzoate, dibutyl adipate, diisopropyl adipate, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, pentaerythrityl tetra-2- ethylhexanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, isononyl isononoate, butylene glycol, dicaprylate/dicaprate, octyldodecanol
  • the composition may also comprise a polyol which is miscible with water at room temperature (approximately 25° C.), in particular chosen from polyols having in particular from 2 to 20 carbon atoms, preferably having 2 to 10 carbon atoms, and preferably having 2 to 6 carbon atoms, such as glycerin; glycol derivatives such as propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, dipropylene glycol, diethylene glycol; glycol ethers such as C1-C4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-propylene glycol, C1-C4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-ethylene glycol and mixtures thereof .
  • polyol which is miscible with water at room temperature (approximately 25° C.
  • polyols having in particular from 2 to 20 carbon atoms, preferably having 2 to 10 carbon atoms, and preferably having 2 to 6 carbon atoms
  • the composition may also comprise one or more anionic, cationic and nonionic emulsifiers chosen from glucose derivatives such as cetearyl glucoside, arachidyl glucoside, lauryl glucoside, polyglyceryl-3 methylglucose distearate and methyl glucose sesquistearate; sucrose derivatives such as sucrose polystearate and sucrose palmitate; fatty acid glycerides such as glyceryl stearate, glyceryl oleate and glyceryl citrate stearate; glutamic acid derivatives such as sodium stearoyl glutamate; sulfosuccinic acid derivatives such as disodium cetearyl sulfosuccinate and sodium dioctyl sulfosuccinate; phosphoric acid derivatives such as potassium cetyl phosphate; polyglyceryl fatty acid esters such as polyglyceryl-3-diisostearate and polyglyce
  • the emulsifier(s) are chosen in particular from potassium cetyl phosphate, lauryl glucoside and glyceryl stearate citrate.
  • composition for use according to the invention does not comprise an ethoxylated emulsifier and/or comprising a PEG chain.
  • the composition does not include sorbitol derivatives such as polysorbate-n and PEG-sorbitan laurate; fatty alcohol fatty acid polyglycol ethers such as ceteareth-20, beheneth-25, steareth-2 and PEG-100 stearate; and organomodified silicone/polysiloxane/polyalkyl/polyether oxyalkenyl copolymers and derivatives.
  • sorbitol derivatives such as polysorbate-n and PEG-sorbitan laurate
  • fatty alcohol fatty acid polyglycol ethers such as ceteareth-20, beheneth-25, steareth-2 and PEG-100 stearate
  • organomodified silicone/polysiloxane/polyalkyl/polyether oxyalkenyl copolymers and derivatives organomodified silicone/polysiloxane/polyalkyl/polyether oxyalkenyl copolymers and derivatives
  • the composition may also comprise one or more consistency agents under solid form chosen from fatty alcohols such as cetyl alcohol, cetearyl alcohol and stearyl alcohol; fatty acids such as stearic acid; fatty acid esters such as myristyl stearate; polysaccharides or derivatives such as xanthan gum, guar gum, agar gum, alginates, gellan gum and carrageenan; cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose; waxes such as beeswax, camauba wax, microcrystalline wax, ceresin, and ozocerite; polyacrylates or homopolymers of acrylic acids or crosslinked polyacrylamides such as carbomers, acrylate copolymers, crosslinked acrylate/(Cio-C3o)alkylacrylate copolymers, acrylate/behenethyl-25 methacrylate copolymers; and silicate derivatives such as magnesium silicates.
  • fatty alcohols such as cetyl alcohol, ceteary
  • the composition for use according to the invention comprises one or more consistency agents chosen from fatty alcohols such as cetyl alcohol, cetearyl alcohol and stearyl alcohol; fatty acids such as stearic acid; fatty acid esters such as myristyl stearate; polysaccharides or derivatives such as xanthan gum, guar gum, agar gum, alginates, gellan gum and carrageenan; and cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose.
  • fatty alcohols such as cetyl alcohol, cetearyl alcohol and stearyl alcohol
  • fatty acids such as stearic acid
  • fatty acid esters such as myristyl stearate
  • polysaccharides or derivatives such as xanthan gum, guar gum, agar gum, alginates, gellan gum and carrageenan
  • cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose.
  • the composition does not include a consistency agent chosen from acrylates and their derivatives.
  • the composition may also comprise one or more water remanence agents chosen from a copolymer of N-vinylpyrrolidone (VP) and eicosene (INCI: VP/eicosen copolymer), a crosslinked polymer of trimethylpentanediol, adipic acid and glycerol (INCI: trimethylpentanediol/adipic acid/glycerin crosspolymer), polyamide 3 (INCI), a copolymer of acrylate and octylacrylamide (INCI: acrylates/octylacrylamide copolymer), and triacontanyl PVP (INCI).
  • VP N-vinylpyrrolidone
  • INCI eicosene
  • a crosslinked polymer of trimethylpentanediol, adipic acid and glycerol INCI: trimethylpentanediol/adipic acid/glycerin
  • the composition for use according to the invention comprises VP/eicosene copolymer as a water remanence agent.
  • composition may also comprise one or more texture agents in the form of powders, in particular chosen from ingredients from the family of starches, such as rice, corn and tapioca starches; talcs and cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose.
  • texture agents in the form of powders, in particular chosen from ingredients from the family of starches, such as rice, corn and tapioca starches; talcs and cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose.
  • the composition for use according to the invention does not include a texture agent chosen from nylon derivatives and polymethyl methacrylate (PMMA).
  • a texture agent chosen from nylon derivatives and polymethyl methacrylate (PMMA).
  • composition may also comprise coloring pigments, in particular chosen from CI77891, CI77491, CI77492 and CI77499 (INCI designations).
  • the composition for use according to the invention comprises a quantity of C1-C4 alcohols, such as ethanol and isopropanol, less than or equal to 4% by weight, preferably less than or equal to 2% by weight, in particular less than or equal to 1% by weight, in particular less than or equal to 0.5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • C1-C4 alcohols such as ethanol and isopropanol
  • the composition is devoid of ethanol and isopropanol.
  • the composition for use according to the invention comprises a quantity of volatile ingredients less than or equal to 5% by weight, preferably less than or equal to 2% by weight, in particular less than or equal to 1% by weight, in particular less than or equal to 0.5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • volatile ingredients is meant, within the meaning of the present invention, non-alcoholic volatile organic or inorganic compounds such as esters, silicones or volatile alkanes, characterized by a flash point of less than 60°C.
  • flash point (denoted PE) is meant, within the meaning of the present invention, the minimum temperature at which a combustible substance emits vapors in sufficient concentration to form with the ambient air a gaseous mixture which ignites on contact a flame or a hot spot, but insufficient for the combustion to propagate by itself in the absence of the so-called pilot flame.
  • a substance with an EP such as 23°C ⁇ EP ⁇ 60°C belongs to the category 3 “low flammability”.
  • volatile esters mention may in particular be made of isohexyl neopentanoate.
  • volatile silicones mention may in particular be made of cyclopentasiloxane.
  • volatile alkanes mention may in particular be made of isohexadecane.
  • composition for use according to the invention is devoid of volatile ingredients within the meaning of the present invention.
  • the composition may also include alkalizing or acidifying agents, and more particularly acids and bases making it possible to adjust the pH zone of said composition.
  • the bases can be mineral (soda, potash, ammonia, etc.) or organic, such as mono-, di- or triethanolamine, an aminomethylpropanediol, N-methyl-glucamine, basic amino acids such as arginine and lysine , and mixtures thereof.
  • Acids can be mineral (hydrochloric acid, etc.) or organic, such as lactic acid and citric acid.
  • composition for use according to the invention may also comprise additional active agents chosen in particular from moisturizing agents, desquamating agents, agents improving the barrier function, depigmenting agents, antioxidant agents, dermocontracting agents, anti-glycation agents, agents stimulating the synthesis of dermal and/or epidermal macromolecules and/or preventing their degradation, agents stimulating the proliferation of fibroblasts or keratinocytes and/or the differentiation of keratinocytes, NO synthase inhibitors, agents increasing the activity of the sebaceous gland, tightening agents, liporestructuring agents, slimming agents, agents promoting cutaneous microcirculation, soothing and/or irritating agents, sebum-regulating or anti-seborrheic agents, astringent agents, healing agents, anti-inflammatory agents, anti-acne agents, and mixtures thereof.
  • additional active agents chosen in particular from moisturizing agents, desquamating agents, agents improving the barrier function, depigmenting agents, antioxidant agents, dermocontracting agents, anti-gly
  • composition for use according to the invention is free of silicone.
  • the inventors have developed a reconstructed human epidermis model colonized by skin microbiota and donor sebum in order to reproduce the complexity of the skin ecosystem. This model approximates the reality of cutaneous physiology and makes it possible to study the interactions between the skin and the microbiota.
  • the epidermis was reconstructed from skin resections from plastic surgery according to the method described by Frankart et al. (Frankart et al., Exp. Dermatol. 2012, 21(11), 871-875).
  • the cells were isolated from skin resections, then cultured before being seeded on culture inserts immersed in culture medium then the culture inserts are placed at the air/liquid interface in an incubator at 37°C in a humidified atmosphere with 5% CO2, to form the stratum corneum.
  • the sebum is sampled from the forehead of 10 volunteers with no apparent skin pathology with a standard sampling kit. Each sampling tube is then washed 3 times with F hexane to extract the sebum. The extracts are then combined and then the solvent is evaporated under vacuum. The mass of collected sebum is controlled (e.g. 1100 mg for a preparation) then the sebum is taken up in 20 ml of hexane. 100 vials of sebum are produced with 9 mg of substance per vial and packaged under argon. For the deposition of the sebum on the reconstructed epidermis, the vials are then taken up with 250 ⁇ l of absolute ethanol (Fischer Scientific, Illkirch, France) then diluted to 1/20 th in physiological saline.
  • absolute ethanol Fisher Scientific, Illkirch, France
  • the microbiota is sampled from 18 volunteers with no apparent skin pathology using a swab soaked in physiological saline (Fischer Scientific, Illkirch, France) containing 0.1% by volume of Triton X-100 (Fischer Scientific, Illkirch, France ).
  • the swab is rubbed energetically on the forehead of the donor for 40 seconds.
  • Each swab is then placed in a tube to be centrifuged. After centrifugation, a colorless liquid is recovered (approximately 60 pL) and its volume is adjusted up to 120 pL with saline.
  • Each microbiota is then mixed with the sebum in order to be able to make the deposit.
  • the sebum/microbiota mixture (22 pL) is deposited on the surface of the reconstructed human epidermis and spread using a finger cot.
  • the reconstructed human epidermis thus obtained are incubated at 32°C, 5% CO2, 60% humidity for 24 hours.
  • Example 1 Effect of phenylene bis-diphenyltriazine on the synthesis of ceramides Ceramides are the most abundant class of lipids in the human stratum corneum, representing 50% of the total quantity of lipids. They are composed of a chain of fatty acids of variable length linked to a sphingosine base, also of variable length.
  • Indicators of dry skin including conductance, dryness, roughness, and scaling, have been shown to be strongly correlated with lower levels of total ceramides and lower levels of CER[NP] and CERfNH ] (Ishikawa et al., 2013). Decreased levels of CER[NP], total ceramides and CERfNH] have also been linked to dry skin in volunteers in winter (Ishikawa et al., 2013; Pappas et al., 2018).
  • CERfEOS CERfEOH
  • CERfEOS CERfEOH
  • Ultra-long chain ceramides (Cer EO) are essential for the formation of the long-lived lamellar phase and the maintenance of barrier function.
  • the decrease in ultra-long chain ceramides and free fatty acids leads to less dense and less organized lipid lamellae (Kessner et al, 2008). This creates gaps in the lipid arrangement of the extracellular spaces between comeocytes, reduces the barrier function of the skin, and increases its permeability.
  • the decrease in ultra-long chain ceramides has been linked to the increase in transdermal water loss, especially in atopic patients (Di Nardo et al, 1998).
  • phenylene bis-diphenyltriazine (formulation A) is applied to the RHE at a dose of 2 mg/cm 2 on the surface of the explants of human skin.
  • the reconstructed epidermis are frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C.
  • the surface of the reconstructed epidermis is washed with physiological serum, and then dried. This step aims to recover the cutaneous microbiota as well as the hydrolipidic film to analyze them separately from the reconstructed epidermis.
  • the reconstructed epidermis are ground using a Fast-prep method (Matrix M, power, 20 sec, 6 times) then homogenized by ultrasound before analysis. Samples are frozen in liquid nitrogen and stored in Eppendorf test tubes at -80°C. At the end of the study, the samples are collected for ceramide analysis.
  • Ceramides are present as dominant lipids in the stratum corneum, and play a crucial role for the barrier function and therefore to limit dehydration and water retention. Based on the important properties of ceramides, emphasis has been placed on two subclasses of ceramides, which play a prominent role in barrier function.
  • the inventors have demonstrated that the application of phenylene bis-diphenyltriazine induces a statistically significant synthesis of the EOH and NH ceramides.
  • phenylene bis-diphenyltriazine makes it possible to reinforce the epidermal barrier function by promoting esterified ceramides and contributes to preventing cutaneous dryness by increasing in particular NH CERs.
  • Example 2 Protective effect of phenylene bis-diphenyltriazine against the deleterious effects of UV radiation on the barrier function, hydration and microbiota of the skin
  • the reconstructed epidermis are irradiated by simulated solar radiation using a Suntest CPS+ chamber (ATLAS Material Testing Technology BV, Moussy le Neuf, France) equipped with an NXE 1500 xenon lamp, and fitted with a UV filter to eliminate lengths waves below 290 nm.
  • the irradiance in the UV spectra is about 70 W/m 2 from 290 to 400 nm.
  • the skin models are exposed to a single acute dose of UV of 16.5 J/cm 2 (approximately 45 min) and the irradiation chamber is maintained at 37°C using ice water and an airflow.
  • Formulation A or B is applied at a dose of 2 mg/cm 2 to the surface of the reconstructed epidermis. After irradiation with the total solar spectrum (up to 790 nm), the model is maintained in culture for 24 hours at 32° C. and 60% humidity.
  • the surface of the reconstructed epidermis is washed twice with 100 ⁇ l of physiological serum, and then dried with a cotton swab. This step aims to recover the cutaneous microbiota as well as the hydrolipidic film to analyze them separately from the reconstructed epidermis.
  • the reconstructed epidermis are separated from the insert and are weighed in order to standardize the results obtained with the metabolomic approach.
  • the reconstructed epidermis are crushed and 108 samples are extracted. Briefly, the samples are ground in 2 x ImL of acetonitrile/water 1/9 (v:v) with a fastprep using Lysing Matrix M tubes, 6 cycles of 20 seconds at force 4, with 2 min on ice between each cycle .
  • An 800 ⁇ L volume of each sample was evaporated to dryness with a SpeedVac and then normalized in 220 ⁇ L D2O.
  • the samples were analyzed by NMR and then mass spectrometry.
  • the 1H NMR spectra are obtained at 300 K on a Bruker Avance III NMR spectrometer HD 600 MHz (Bruker Biospin, Rheinstetten, Germany), operating at 600.13 MHz for the 1H resonant frequency, using a 5 mm reverse sensing 1H-13C-15N-3 IP cryoprobe attached to a Cryoplatform (the preamplification unit).
  • 1H NMR spectra are acquired using the NOESY 1D experiment with pre-saturation for water removal (noesyprld), with a mixing time of 100 ms.
  • the samples are transferred from the NMR tubes to the UHPLC vials.
  • the samples are centrifuged at 9000 g for 5 min.
  • a volume of 10 pL is then injected into the UHPLC ACQUITY system from Waters (Manchester, UK), using water/methanol/acetic acid 95/5/0.1 (v:v:v) as mobile phase A and 100/0.1 (v:v) methanol/acetic acid as mobile phase B, at a flow rate of 0.3 mL/min.
  • the following gradient is used: 0-30 min: 0% to 100% B, 30-34 min: 100% B.
  • the separation is carried out at 30°C with a Hypersil Gold C18 column (100 x 2.1 mm , 1.9 ⁇ m) from Thermo Scientific (Les Ulis, France).
  • the following electrospray parameters are applied: capillary voltage of 0.5 kV, sample cone voltage of 30 V, source temperature of 120 °C, desolvation temperature of 350 °C, cone gas flow of 50 L/h and 600 L/h desolvation gas flow in positive mode; capillary voltage of 0.5 kV, sample cone voltage of 30 V, source temperature of 120 °C, desolvation temperature of 550 °C, cone gas flow of 30 L/h and gas flow of desolvation of 600 L/h in negative mode.
  • High-resolution mass spectra are acquired with a Synapt G2-Si mass spectrometer from Waters (Manchester, UK), between m/z 50 and 800 in sensitivity and centroid modes. The samples are analyzed randomly, and a QC sample corresponding to a pool of all samples, is analyzed 11 times along the sequence.
  • the structural identifications of the discriminating metabolites are carried out on an LTQ Orbitrap XL mass spectrometer (Thermo Scientific, Les Ulis, France) coupled to a U3000 liquid chromatography system (Thermo Scientific, Les Ulis, France). Data analysis :
  • the data is normalized to allow quantification of signals detected in multiple samples.
  • Principal component analysis is first applied to check the validity of acquisition, to detect potential outliers and internal clusters.
  • the multivariate analyzes are carried out using the SIM CA v15 software (Umetrics, Umeâ, Sweden).
  • the mixOmics package (Rohart et al., 2017) is used to perform multilevel analyses.
  • the analysis pipeline includes mapping metabolomic data to an organism's specific metabolic network, then applying graph-based methods and advanced visualization tools to enhance data analysis.
  • MI Non-irradiated
  • IR Irradiated
  • CTRL Control
  • FA Formulation A
  • FB Formulation B
  • ns not significant
  • the DNA of microorganisms after growth on reconstructed epidermis is extracted using a Qiacube following the QIAamp DNA Investigator Kit protocol from Qiagen.
  • the sequencing was carried out on a MiSeq sequencer (Illumina) with the primers adapted to each of the targets.
  • the pre-processing of the sequences is carried out by a computer pipeline developed by INRAE running under Mothur (version 1.44.0).
  • the primers used target the variable regions VI -V3 of the 16S ribosomal RNA sequence of prokaryotes (bacteria and archaea). Sequence preprocessing is carried out by a computer pipeline developed by INRAE running under Mothur (version 1.44.0).
  • the bioinformatics analysis of the sequencing data makes it possible to identify the microorganisms present at different taxonomic levels (phylum and genus).
  • the analysis allowing the phylogenetic affiliation down to the genus level was carried out using bioinformatics tools for processing large amounts of sequence data (Mothur). Identification was performed based on the Greengenes taxonomy for bacteria.
  • C. acnes is the most abundant bacterial species in the microbiota of the model.
  • the inventors have demonstrated a significantly increased abundance under the effect of irradiation.
  • Example 3 Effect of a placebo formulation not comprising phenylene bis-diphenyltriazine against the deleterious effects of UV radiation on the barrier function
  • a placebo formulation C comprising the same components as those of formulations A and B except that it does not include any sunscreen, and therefore it does not include phenylene bis-diphenyltriazine.
  • This formulation is applied to reconstructed skin models, irradiated or not. This example shows that the components of the formulations other than sunscreens do not make it possible to preserve the barrier function of the skin when the latter is irradiated.
  • the reconstructed epidermis are irradiated according to the same protocol as that described in example 2.
  • Formulation C is applied at a dose of 2 mg/cm 2 to the surface of the reconstructed epidermis. After irradiation with the total solar spectrum (up to 790 nm), the model is maintained in culture for 24 hours at 32° C. and 60% humidity.
  • the reconstructed epidermis are recovered and treated according to the same protocol as that described in example 2.
  • the 1H NMR spectra of the samples obtained from the reconstructed epidermis are produced according to the same protocol as that described in example 2.
  • NI Non-irradiated
  • IR Irradiated
  • CTRL Control
  • CF Formulation C
  • ns not significant
  • formulation C topical application of the placebo formulation that does not include sunscreen (formulation C) does not reduce the imbalances induced by UV radiation.
  • the placebo formulation therefore does not preserve the barrier function or the hydration of the skin, unlike formulations A and B which contain phenylene bis-diphenyltriazine. These formulations make it possible to very significantly dampen the imbalances induced by UV radiation, and thus to preserve the barrier function, the hydration of the skin and the balance of the cutaneous microbial component.

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Abstract

La présente invention concerne la 5,6,5',6'-tétraphényl-3,3'-(1,4-phénylène)- bis[1,2,4]triazine, ou une composition la comprenant, pour son utilisation dans le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l'altération de la fonction barrière de la peau. La présente invention concerne en outre la 5,6,5',6'-tétraphényl-3,3'-(1,4-phénylène)- bis[1,2,4]triazine, ou une composition la comprenant, pour son utilisation dans la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien de l'équilibre de la composante microbienne cutanée.

Description

UTILISATION DE LA PHÉNYLÈNE BIS-DIPHÉNYLTRIAZINE POUR LA PRÉSERVATION DE LA FONCTION BARRIÈRE ET DU MICROBIOTE CUTANÉS
Domaine de l’invention
Le domaine de l’invention concerne la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)- bis[l,2,4]triazine (phénylène bis-diphényltriazine), ainsi qu’une composition la comprenant, pour son utilisation dans le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l’altération de la fonction barrière de la peau.
L’invention porte également sur la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien d’un équilibre du microbiote cutané grâce à l’utilisation de la 5, 6, 5’, 6’- tétraphényl-3 ,3 ’ -( 1 ,4-phénylène)-bis[ 1 ,2,4]triazine.
Etat de la technique
La peau est bien plus qu’une enveloppe externe, elle est en effet un véritable organe nécessaire à la vie. Elle constitue un terrain d’échange entre notre environnement intérieur et l’environnement extérieur et est de ce fait exposée à de multiples agressions et variations auxquelles elle s’adapte en permanence. La peau assure donc, entre autres, une véritable fonction barrière, autrefois attribuée à sa seule structure et composition.
La peau est composée de cellules regroupées entre elles pour former un tissu à la fois résistant et souple. Ces cellules sont réparties en trois couches : l’hypoderme, le derme et l’épiderme. L’hypoderme est la couche la plus profonde de la peau. Il est constitué de tissu adipeux blanc qui permet de protéger l’organisme des chocs, de constituer une réserve énergétique et de thermoréguler le corps. Le derme est la couche comprise entre l’hypoderme et l’épiderme. Elle est la couche la plus épaisse de la peau. Le derme héberge les vaisseaux sanguins et lymphatiques, les nerfs, les glandes sudoripares qui produisent la sueur et les follicules pilo-sébacés. Il est majoritairement composé de macromolécules, de cellules fibroblastiques et de cellules du système immunitaire.
L’épiderme est la surface la plus mince de la peau. Il est composé à 90 % de kératinocytes qui servent à synthétiser la kératine et permettent grâce à leur différenciation d’assurer une imperméabilité et une protection à la peau. L’épiderme est constitué de quatre principales couches : la couche basale (stratum basale), constituée de kératinocytes à larges noyaux, qui permettent d’assurer le renouvellement constant de l’épiderme ; la couche spineuse (stratum spinosum), composée de kératinocytes volumineux, qui s’aplatissent progressivement en allant vers les couches supérieures ; la couche granuleuse (stratum granulosuni), composée de kératinocytes aplatis, qui permettent de transformer les kératinocytes en coméocytes (cellules anucléées); et enfin la couche cornée (stratum corneum), couche supérieure composée des coméocytes qui vont desquamer.
L’épiderme n’est pas uniquement composé de coméocytes, mais aussi de lipides entre ces différentes cellules. Les lipides sont répartis sous forme de bicouches lipidiques. Les principales classes de ces lipides sont les céramides, le cholestérol et les acides gras libres. Ils assurent en partie la fonction barrière de la peau.
Le sébum est un film hydro lipidique produit par les glandes sébacées. Il est excrété à la surface de la peau où il va former une couche protectrice, mais aussi servir de substrat au microbiote cutané. Le sébum est majoritairement lipophile et anaérobie, et va donc permettre de conserver des espèces microbiennes hydrophobes et anaérobies. Il va aussi protéger la peau en la graissant et en l’acidifiant pour réguler le pH cutané.
Le microbiote cutané joue également un rôle clé dans les fonctions protectrices de la peau. Appelé également flore cutanée, il se situe au niveau de l’épiderme, et est constitué de micro-organismes comme des bactéries, des vims, des champignons et parasites. Le microbiote cutané se développe au fur et à mesure de l’avancée en âge, pour atteindre en moyenne 1 000 milliards de bactéries, et 1 000 espèces de vims, parasites et champignons. Pour les bactéries, les souches les plus connues et étudiées sont Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et Cutibacterium acnés. Certaines sont aérobies et vivent donc avec l’apport d’oxygène, d’autres sont anaérobies et vivent plus en profondeur dans le stratum corneum sans apport d’oxygène. Certaines de ces bactéries produisent des acides gras, d’autres des peptides antimicrobiens et même dans certains cas des acides aminés. La plupart de ces bactéries utilisent les lipides du sébum pour croitre et produire ces composés.
Le microbiote cutané varie de manière quantitative et qualitative d’une personne à l’autre. Des variables telles que l’âge, le sexe, le système immunitaire, le pH, la température ou encore l’humidité peuvent modifier la composition du microbiote de la peau. Par exemple, l’utilisation de produits cosmétiques ou pharmaceutiques créent des différences. Toutefois, deux catégories distinctes peuvent être identifiées au sein du microbiote cutané : la flore « résidente » et la fore « transitoire ».
Comme son nom l’indique, la flore cutanée résidente vit en totale symbiose avec la peau. On parle d’organismes commensaux. Elle est importante pour la défense contre les microorganismes pathogènes, car la place qu’elle occupe sature l’espace et empêche la fixation d’organismes indésirables.
La flore transitoire ne s’établit pas de façon permanente à la surface de la peau, elle varie au cours de la journée, dépend des activités réalisées et des variations des conditions environnantes. Elle peut être présente quelques heures, ou quelques jours. Les microorganismes qui la composent sont pour la plupart inoffensifs, dits saprophytes. Cette flore peut également être constituée de bactéries pathogènes opportunistes et entraîner des maladies comme des troubles cutanés, si les défenses de l’hôte faiblissent. Une des espèces transitoires les plus communes est S. aureus, mise en cause dans la dermatite atopique.
Les micro-organismes présents sur la peau et composent la flore résidente ne sont pas opportunistes, ils remplissent des fonctions très utiles pour la protection de l’organisme. En effet, le microbiote cutané joue un rôle barrière et protège son hôte. Par conséquent, l’altération du microbiote cutané, du fait de facteurs exogènes ou endogènes, favorise les troubles cutanés dont l’altération de la fonction barrière et/ou les infections de la peau.
Sous l’effet de la desquamation naturelle, permettant le renouvellement de l’épiderme, ainsi que des pratiques d’hygiène corporelle, le microbiote cutané doit se renouveler continuellement. Les facteurs environnementaux vont jouer un rôle important dans l’efficacité de ce renouvellement. Une fréquence trop importante de lavage peut agresser le film hydro lipidique et détériorer la ré-adhésion de la flore cutanée. L’utilisation de crèmes, lotions, nettoyants, déodorants, antibiotiques ou anti-transpirants peut avoir un impact important sur la composition des communautés microbiennes cutanées, en particulier l’utilisation excessive et/ou prolongée de savons antibactériens. On parle de dysbiose lorsque qu’il y a déséquilibre du microbiote. Il est donc important d’utiliser des produits cosmétiques adaptés permettant de garder une diversité de la flore cutanée.
Il est manifeste que la qualité de la barrière cutanée et des muqueuses est dépendante de mécanismes biologiques endogènes complexes faisant intervenir de nombreux facteurs de croissance, de différenciation, des molécules d’adhésion, des hormones et des enzymes du métabolisme lipidique.
Ainsi, une altération de la barrière cutanée et/ou une rupture de la continuité de la surface de la peau peut se produire en présence d’agressions extérieures de type agents irritants (détergents, acides, bases, oxydants, réducteurs, solvants concentrés, gaz ou fumées toxiques), sollicitations mécaniques (frottements, chocs, abrasion, arrachement de la surface, projection de poussières, de particules, rasage ou épilation), déséquilibres thermiques ou climatiques (froid, sécheresse, radiations), ou encore xénobiotiques (micro-organismes indésirable, allergènes), ou d’agressions internes de type stress psychologique. Ces agressions provoquent des carences lipidiques, en particulier pour les céramides. Ces modifications de ratios lipidiques vont modifier l’organisation du ciment lipidique et entrainer une altération de la fonction barrière, augmentant ainsi la perte insensible en eau et une modification des facteurs naturels d’hydratation. Ces modifications vont entrainer une déshydratation de la peau ainsi qu’une peau sèche et pourront également aggraver les cas de dermatite atopique, les sensations de peau sensibles ou réactives.
Cette altération de la barrière cutanée peut notamment se traduire par un inconfort cutané et des phénomènes sensoriels désagréables, notamment des picotements, des tiraillements, des échauffements et des démangeaisons. Ces sensations d’inconfort cutané sont plus fréquentes dans les zones les plus exposées de l’organisme, à savoir les mains, les pieds, le visage et le cuir chevelu. Elles peuvent survenir en particulier sur des zones soumises à certains gestes d’hygiène quotidienne ou fréquemment renouvelés tels que le rasage, l’épilation, la détersion par des produits de toilette ou des produits ménagers, l’application d’adhésifs avec des pansements ou des patchs, et la fixation de prothèses, ou dans le cas de gestes sportifs, professionnels ou simplement liés au mode de vie et à l’utilisation de vêtements, d’outils ou d’équipements générant des frottements localisés. Elles peuvent également être amplifiées par le stress psychologique.
Comme discuté précédemment, la peau est recouverte d’un film protecteur, appelé film hydrolipidique. Il constitue la barrière la plus externe, mais aussi la plus fragile et la plus facilement perturbée. Il est constitué en grande partie des corps gras excrétés par les glandes sébacées et des lipides provenant de la dégradation des cellules (squalène, cires, triglycérides, acides gras libres, esters de cholestérol) lors de la kératinisation des cellules cornées, ainsi que de composés hydrophiles, tels que l’eau de la sueur, le glycérol, l’urée, les facteurs naturels d’hydratation de la peau, les sels, les métabolites de la flore cutanée. Ce film de surface est très exposé et très sensible aux stress environnementaux, aux habitudes d’hygiène, à l’état de la peau ainsi qu’à l’exposition aux rayonnements UV.
Le microbiote peut de façon importante modifier la composition du sébum, dégrader les triglycérides et modifier les ratios en acides gras libres, en particulier lors d’un stress ou d’une pathologie.
Il s’avère donc important de préserver et même de renforcer cette fonction barrière cutanée, et ce d’autant plus pour les peaux les plus sensibles.
Il existe toujours un besoin d’agents pour renforcer la barrière cutanée et/ou prévenir et/ou diminuer une altération de la fonction barrière de la peau.
Pour évaluer l’impact de facteurs externes, comme l’exposition au soleil, l’écosystème cutané, c’est-à-dire la peau, le film hydro lipidique et le microbiome, doit être étudié dans son ensemble pour comprendre comment ses composantes interagissent entre elles et contribuent à répondre au stress externe.
Lorsqu’elle est exposée de façon chronique aux rayons du soleil, la peau ne va pas seulement subir des problèmes médicaux tels que les coups de soleil voire des cancers cutanés, mais elle influence également son apparence phénotypique en induisant le photovieillissement.
Le domaine de la photoprotection reste un enjeu majeur de santé public pour prévenir les dommages cutanés d’une surexposition solaire. Les altérations de la peau sont majoritairement induites par les radiations ultraviolettes (UVA et/ou UVB), mais aussi par la lumière visible, notamment la lumière bleue haute énergie visible, et les infrarouges via des dommages sur les macromolécules entrainant des lésions de l’ADN, du stress oxydatif, la peroxydation lipidique et une dégradation de la matrice dermique.
Il existe donc toujours le besoin d’une photoprotection équilibrée qui couvre le spectre solaire des UV aux radiations visibles et infrarouge.
Il existe de nombreux filtres solaires sur le marché qui sont anti-UVB et/ou anti-UVA.
Mais il est nécessaire de protéger la peau au-delà des UV et de 400 nm, en particulier contre la lumière visible haute énergie ou lumière bleue (400-450 nm). Les filtres solaires à spectre ultra large sont donc à privilégier. La phénylène bis-diphényltriazine, filtre solaire approuvé par le Comité Scientifique pour la Sécurité des Consommateurs, répond à ces besoins.
La présente invention découle du constat qu’en plus d’être hautement sécuritaire pour le consommateur et l’environnement, la phénylène bis-diphényltriazine respecte l’écosystème cutané, et notamment la flore cutanée.
En effet, les inventeurs ont mis en évidence, de façon tout à fait inattendue, que le filtre solaire phénylène bis-diphényltriazine a la capacité de protéger la fonction barrière cutanée, et même de la renforcer efficacement face au rayonnement solaire, mais aussi de favoriser le maintien d’un équilibre du microbiome cutané.
Résumé de l’invention
Selon un premier aspect, la présente invention concerne donc la 5,6,5’,6’-tétraphényl- 3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation dans le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l’altération de la fonction barrière de la peau.
Selon un second aspect, la présente invention concerne donc la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’- (l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation dans la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien de l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
Description détaillée
Par « fonction barrière de la peau », on entend, au sens de la présente invention, la fonction protectrice de l’épiderme, notamment contre les agressions extérieures, et la régulation de la perte insensible en eau et en ions. Participent de cette fonction barrière les différents constituants de la peau, dont notamment les lipides, y compris ceux du sébum, et le microbiote cutané.
Les lipides sont organisés sous forme de bicouches lipidiques entre les cellules de l’épiderme. Les principales classes de ces lipides sont les céramides, le cholestérol et les acides gras libres. Ils assurent en partie la fonction barrière de la peau. Le sébum est un film hydrolipidique produit par les glandes sébacées. Il est excrété à la surface de la peau où il va former une couche protectrice, mais aussi servir de substrat au microbiote cutané. Cette couche va aussi permettre de protéger contre les agressions extérieures et d’empêcher la perte d’eau, et donc de limiter la déshydratation de la peau.
Les inventeurs ont, de manière surprenante, mis en évidence les effets directs de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine sur la composante lipidique de la peau. En particulier, les auteurs ont montré dans les exemples que le 5,6,5 ’,6’- tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine permet d’amortir très significativement les déséquilibres de la fraction lipidique de la peau induits par le rayonnement UV, et ainsi de préserver la fonction barrière et l’hydratation de la peau.
Par « composante microbienne cutanée », on entend, au sens de la présente invention, un ensemble de micro-organismes composés d’au moins quatre genres de bactéries différents présents sur la peau d’un sujet, de préférence d’un sujet humain. De préférence, la composante microbienne comprend au moins quatre, cinq, six, sept, huit, neuf, ou dix genres de micro-organismes sélectionnés parmi les genres Cutibacterium, Staphylococcus, Streptococcus, Burkholderia, Finegoldia, Gemella, Veillonella, Kocuia, Corynebacterium, Methylobacterium, et Brevibacterium, plus préférentiellement l’ensemble de genres décrits ci-dessus. De préférence, la composante microbienne comprend au moins les genres suivants : Cutibacterium, Staphylococcus, Streptococcus, et Burkholderia. La composante microbienne peut également comprendre un ou plusieurs genres ou espèces de champignon et/ou de virus.
De préférence, la composante microbienne correspond au microbiote de la peau d’un sujet. Par « microbiote » on entend l’ensemble de micro-organismes qui est présent dans un environnement. Le microbiote de la peau correspond donc à l’ensemble de microorganismes présent sur la peau. Le microbiote cutané joue également un rôle clé dans les fonctions protectrices de la peau. Il participe également à la régulation du pH de la peau. Bien entendu, la composition du microbiote peut varier selon le site de la peau. De préférence, la composante microbienne cutanée correspond au microbiote de la peau du visage d’un sujet.
Les inventeurs ont montré que, de façon surprenante, la composante microbienne n’est pas affectée par l’irradiation des rayonnements ultraviolet en présence de la 5,6,5 ’,6’- tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine. Ces irradiations entraînent un déséquilibre du microbiote cutané et la prolifération de certaines espèces dont C. acnés, comme le montre l’analyse du métabolome faite dans les exemples. La présence de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine permet d’amortir très significativement le déséquilibre induit par le rayonnement UV et d’empêcher la prolifération de certains microorganismes.
La 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine permet donc de préserver spécifiquement la fonction barrière de la peau et l’hydratation de la peau.
La 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine, (n° CAS : 55514-22-2) également appelée phénylène bis-diphényltriazine, est un filtre solaire ; plus particulièrement un filtre solaire à spectre ultra large capable de filtrer la partie nocive du spectre solaire, laquelle inclut le rayonnement UV (UVB et UVA), mais également la lumière bleue haute énergie visible. Dans la suite de la description, les appellations 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine et phénylène bis- diphényltriazine sont utilisées indifféremment.
Le terme « filtre solaire » désigne une substance capable de filtrer les rayonnements solaires pour protéger une surface, typiquement la peau ou les cheveux, contre les effets nocifs de ces radiations.
Le terme « rayonnement ultraviolet » ou « rayonnement UV », communément abrégé « UV », désigne le rayonnement ultraviolet solaire mais également le rayonnement ultraviolet artificiel, généré par des lampes de bronzage par exemple.
Par « rayonnement UVA » ou simplement « UVA », on entend désigner les rayons ultraviolets ayant une longueur d’onde  comprise entre 320 et 400 nm.
Par « rayonnement UVB » ou simplement « UVB », on entend désigner les rayons ultraviolets ayant une longueur d’onde  comprise entre 290 et 320 nm.
Un filtre solaire est qualifié de « filtre UVA » ou « filtre UVB » selon qu’il filtre majoritairement les UVA ou les UVB.
Un filtre solaire dit « large bande » ou encore « large spectre » filtre à la fois les UVA et les UVB.
Selon le mécanisme de filtration du rayonnement, c’est-à-dire selon que le rayonnement est absorbé et/ou réfléchi, voire diffusé par le filtre solaire, on distingue, en toute rigueur :
- les filtres stricto sensu, qui majoritairement absorbent le rayonnement, et
- les écrans, qui absorbent et réfléchissent le rayonnement. Toutefois, dans la suite de la description, on utilisera indifféremment le terme « filtre solaire », parfois abrégé « filtre », qu’il s’agisse d’un filtre ou d’un écran.
Un filtre solaire peut être « liposoluble » ou « hydrosoluble », selon qu’il se solubilise plus facilement dans les lipides ou dans l’eau, ou encore « non soluble ». Un filtre solaire non soluble se présente typiquement sous forme particulaire, et peut néanmoins être intégré dans une composition de protection solaire, notamment sous une forme dispersée, en particulier hydrodispersée lorsqu’il est dispersé dans une phase aqueuse.
La phénylène bis-diphényltriazine est un filtre de type non soluble. Il s’agit en particulier d’un filtre hydrodispersible, qui se présente typiquement sous la forme d’une dispersion aqueuse, comprenant entre 20 % et 50 %, en particulier entre 40 % et 50 % en poids de matière active par rapport au poids totale de la dispersion.
Avantageusement, le procédé de préparation de la dispersion aqueuse consiste en un broyage du filtre organique insoluble sous forme de particules, à l’aide d’un appareil de broyage et en présence d’un adjuvant de broyage. Classiquement, des procédés de broyage en voie humide sont utilisés (broyage humide, malaxage par voie humide) et l’adjuvant de broyage permet une meilleure dispersion des particules. Ces techniques sont bien connues de l’homme de l’art. L’appareil de broyage peut être par exemple un broyeur à microbilles, un broyeur vibrant ou un broyeur à boulets. En fonction du procédé de broyage, l’adjuvant de broyage est choisi dans le groupe constitué des tensioactifs anioniques, non ioniques ou amphotères, des émulsifiants et des dispersants tel que le PPG-l-PEG-9 Lauryl Glycol Ether (Eumulgin® L, commercialisée par BASF).
Dans un mode de réalisation particulier, la taille D50 des particules de phénylène bis- diphényltriazine est comprise entre 100 et 1 000 nm, plus particulièrement entre 100 et 500 nm, encore plus particulièrement entre 120 et 400 nm, notamment entre 120 et 250 nm, en particulier entre 120 et 200 nm, typiquement entre 150 et 200 nm.
Par « taille D50 » ou « médiane », on entend désigner la taille pour laquelle la fonction cumulative F(D) est égale à 50 %, F(D) étant définie selon la relation suivante : [Math. 1]
Figure imgf000010_0001
dans laquelle : f(D) est la distribution de tailles des particules en nombre, et
Di est une classe de taille.
La valeur de la D50 peut être déterminée à l’aide d’un granulomètre à diffraction laser Mastersizer 3000 en voie liquide.
Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, la 5,6,5’,6’-tétraphényl- 3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine est utilisée pour maintenir de l’hydratation de la barrière cutanée.
Dans un autre mode de réalisation particulier, elle est utilisée pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements, tiraillements et/ou échauffements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
La présente invention concerne également l’utilisation, en particulier cosmétique et non thérapeutique de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l’altération de la fonction barrière de la peau.
Elle concerne en outre une telle utilisation de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4- phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour le maintien de l’hydratation de la barrière cutanée.
Elle concerne de surcroît une telle utilisation de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4- phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements, tiraillements et/ou échauffements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
La présente invention concerne par ailleurs l’utilisation, en particulier cosmétique et non thérapeutique de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine dans la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien de l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
La présente invention concerne également une méthode pour renforcer la barrière cutanée et/ou prévenir et/ou diminuer l’altération de la fonction barrière de la peau, comprenant l’application topique d’une quantité efficace de 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4- phénylène)-bis[ 1 ,2,4]triazine.
Elle concerne en outre méthode pour maintenir l’hydratation de la barrière cutanée, et une méthode pour prévenir et/ou diminuer les sensations de picotements, tiraillements et/ou échauffements, les rougeurs et/ou les irritations de la peau, comprenant l’application topique d’une quantité efficace de 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)- bis[l,2,4]triazine.
La présente invention concerne par ailleurs une méthode pour protéger la composante microbienne cutanée et/ou maintenir l’équilibre de la composante microbienne cutanée, comprenant l’application topique d’une quantité efficace de 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’- (1 ,4-phénylène)-bis[ 1 ,2,4]triazine.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition comprenant de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine et au moins un excipient cosmétiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable, pour les mêmes utilisations que celles présentées ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention est sous forme d’émulsion.
Par « émulsion », on entend, au sens de la présente invention, tout type d’émulsion obtenue par la dispersion d’une phase interne discontinue dans une phase externe continue, l’une de ces phases étant une phase aqueuse et l’autre étant une phase huileuse. Il s’agit, par exemple, d’une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, de préférence d’une émulsion huile-dans-eau.
Ces émulsions peuvent être plus ou moins fluides et se présenter notamment sous la forme d’une crème blanche ou colorée, d’une pommade, d’un lait, d’une lotion, d’un sérum, d’une pâte, ou éventuellement d’un aérosol, d’une mousse ou d’un spray, et peuvent également être résistantes à l’eau.
La composition pour une utilisation selon l’invention est destinée à une application topique sur la peau.
Dans un mode de réalisation particulier, la phénylène bis-diphényltriazine représente entre 1 % et 5 %, notamment entre 2 % et 5 %, en particulier entre 2 % et 4 %, typiquement entre 3 % et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Il est entendu que ces pourcentages massiques, ainsi que l’ensemble de ceux indiqués dans la description, sont exprimés en pourcentage de masse de matière active par rapport à la masse total de la composition. Dans la composition pour une utilisation selon la présente invention, la phénylène bis- diphényltriazine peut être associée à un ou plusieurs autres filtres solaires, pour constituer un système photoprotecteur qui permet, après application sur une surface (peau, cheveux, etc.), par des mécanismes d’absorption et/ou de réflexion et/ou de diffusion du rayonnement UVA et/ou UVB, d’empêcher, ou du moins de limiter, la mise en contact dudit rayonnement avec ladite surface.
Le système photoprotecteur constitutif d’une composition pour une utilisation selon l’invention comprend de préférence un ou plusieurs filtre) UV liposolubles choisis parmi les filtres (i) à (v) suivants :
(i) hexyl 2-[4-(diéthylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoate (n° CAS : 302776-68-7), également appelé diéthylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate ou DHHB, commercialisé par BASF sous le nom d’Uvinul A Plus®.
Il s’agit d’un filtre UVA liposoluble, ayant une longueur d’onde d’absorption maximale Xmax égale à 354 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, le DHHB représente entre 1 % et 10 %, par exemple entre 3 % et 10 %, en particulier entre 4 % et 9 %, typiquement entre 5 % et 8 %, en particulier entre 5 % et 7 %, notamment entre 6 % et 7 % ou avantageusement entre 5 % et 6 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
(ii) 2,4-bis[4-(2-éthylhexyloxy)-2-hydroxyphényl]-6-(4-méthoxyphényl)-l,3,5-triazine (n° CAS : 187393-00-6), également appelée bis-éthylhexyloxyphenol méthoxyphenyl triazine ou BEMT, commercialisée par BASF sous le nom de Tinosorb S®.
Il s’agit d’un filtre large bande liposoluble, ayant deux pics d’absorption à 310 nm et 340 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, la BEMT représente entre 1 % et 4 %, notamment entre 2 % et 4 %, en particulier entre 2 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
(iii) 4 -tert-butyl-4-méthoxydibenzoylmethane ou butyl méthoxydibenzoylméthane (nom chimique : l,4-(l,l-diméthyléthyl)phényl-3-(4-méthoxyphényl)-l,3-propanedione ; n° CAS : 70356-09-1), également appelé avobenzone ou BMDBM, commercialisé notamment par DSM sous le nom de Parsol 1789®.
Il s’agit d’un filtre UVA liposoluble, ayant une longueur d’onde d’absorption maximale Xmax égale à 357 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, le BMDBM représente entre 1 % et 10 %, par exemple entre 1 % et 8 %, en particulier entre 1 % et 5 %, typiquement entre 2 % et 4 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
(iv) éthylhexyl triazone ou EHT (nom chimique : acide 4-[[4,6-bis[[4-(2-éthylhexoxy- oxométhyl)phényl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoïque 2-éthylhexyl ester ; n° CAS : 88122-99-00), commercialisée par BASF sous le nom d’Uvinul T 150®.
Il s’agit d’un filtre UVB liposoluble, ayant une longueur d’onde d’absorption maximale Xmax égale à 314 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, l’EHT représente entre 1 % et 6 %, typiquement entre 2 % et 5 %, notamment entre 3 % et 5 %, en particulier entre 3,5 % et 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
(v) diéthylhexyl butamido triazone ou DBT (nom chimique : 4,4'-[[6-[[4-[[(l ,1- diméthyléthyl)amino]carbonyl]phényl]amino]-l,3,5-triazine-2,4-diyl]diimino]bis-, bis(2-éthylhexyl)benzoate ; n° CAS : 154702-15-5), commercialisée par 3V Sigma sous le nom d’Uvasorb HEB®.
Il s’agit d’un filtre UVB liposoluble, ayant une longueur d’onde d’absorption maximale Xmax égale à 310 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, la DBT représente entre 1 % et 6 %, typiquement entre 2 % et 5 %, notamment entre 3 % et 5 %, en particulier entre 3,5 % et 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le système photoprotecteur constitutif d’une composition pour une utilisation selon l’invention peut comprendre un ou plusieurs filtres UV organiques particulaires additionnels, en plus de la phénylène bis-diphényltriazine, choisis parmi les filtres (vi) et (vii) suivants :
(vi) méthylène bis-benzotriazolyl tétraméthylbutylphenol (nom chimique : 2,2’- méthylène-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(l,l,3,3-tetraméthylbutyl)phénol ; n° CAS : 103597-45-1) également appelé MBBT, commercialisé par BASF sous le nom de Tinosorb M®. Il s’agit d’un filtre large bande, ayant deux pics d’absorption à 306 nm et 348 nm, de type non soluble.
Le MBBT se présente typiquement sous la forme d’une dispersion aqueuse, comprenant entre 40 % et 60 %, typiquement 50 % en poids de matière active par rapport au poids totale de la dispersion.
Dans un mode de réalisation particulier, le MBBT représente entre 1 % et 7 %, typiquement 2 % et 6 %, notamment entre 2 % et 5 %, en particulier entre 3 % et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation particulier, la taille D50 des particules de MBBT est comprise entre 50 nm et 250 nm, en particulier entre 60 nm et 150 nm.
(vii) 2,4,6-tris(biphényl-4-yl)-l,3,5-triazine (n° CAS : 31274-51-8) également tris- biphényl triazine ou TBPT, commercialisé par BASF sous le nom de Tinosorb A2B®.
Il s’agit d’un filtre essentiellement UVB, ayant une longueur d’onde d’absorption maximale Âmax égale à 310 nm, de type non soluble.
La TBPT se présente typiquement sous la forme d’une dispersion aqueuse, comprenant entre 40 % et 60 %, typiquement 50 % en poids de matière active par rapport au poids totale de la dispersion.
Dans un mode de réalisation particulier, la TBPT représente entre 1 % et 7 %, en particulier entre 2 % et 7 %, notamment entre 2 % et 6 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation particulier, la taille D50 des particules de TBPT est comprise entre 50 nm et 250 nm, en particulier entre 80 nm et 150 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend pas d’éthylhexyl salicylate, d’octocrylène, d’éthylhexyl méthoxycinnamate, d’isoamyl méthoxylcinnamate, d’homosalate, d’acide para- aminobenzoïque (PABA), d’octyl diméthyl PABA, de 3-méthylbenzylidène camphor, de 4-méthylbenzylidène camphor, de benzophénone-3 et/ou de benzophénone-4.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend aucun filtre hydrosoluble.
L’absence de filtres hydrosolubles est particulièrement avantageuse, en cela que les filtres hydrosolubles sont, de manière générale, plus facilement assimilables par les organismes marins que les filtres liposolubles ou non solubles. Par conséquent, le choix de la Demanderesse consistant à recourir uniquement à des filtres liposolubles ou particulaires, notamment hydrodispersés, permet de minimiser l’impact de la composition selon l’invention sur le milieu marin.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention, comprend un ou plusieurs filtres inorganiques particulaires, tel que du dioxyde de titane (TiCh) ou de l’oxyde de zinc (ZnO).
Le ou les filtres inorganiques particulaires éventuellement présent dans la composition selon l’invention ont typiquement une taille D50 de particule comprise entre 15 nm et 150 nm.
Dans un autre mode de de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend aucun filtre inorganique particulaire.
Dans un mode de réalisation particulier, le nombre total de filtres UV présents dans la composition est inférieur ou égal à 5, de préférence inférieur ou égal à 4, et l’ensemble des filtres UV présents dans la composition représentent entre 4 % et 25 % en poids, en particulier entre 6 % et 20 % en poids, notamment entre 7 % et 18 % en poids, typiquement entre 8 % et 17 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation avantageux, le système photoprotecteur est constitué de :
(a) 5,6,5 ’,6’-tétraphényl-3,3 ’-(1 ,4-phénylène)-bis[l ,2,4]triazine,
(b) 2,4-bis[4-(2-éthylhexyloxy)-2-hydroxyphényl]-6-(4-méthoxyphényl)-l,3,5-triazine,
(c) hexyl 2-[4-(diéthylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoate, et
(d) éthylhexyl triazone ou diéthylhexyl butamido triazone.
En particulier, (d) correspond à l’éthylhexyl triazone.
Dans ce mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend aucun filtre solaire autre que ceux constitutifs du système photoprotecteur, et la phénylène bis-diphényltriazine représente entre 1 % et 5 %, notamment entre 2 % et 5 %, en particulier entre 2 % et 4 %, typiquement entre 3 % et 4 % en poids par rapport au poids total de la composition, le DHHB représente entre 1 % et 10 %, par exemple entre 3 % et 10 %, en particulier entre 4 % et 9 %, typiquement entre 5 % et 8 %, par exemple entre 5 % et 7 %, notamment entre 6 % et 7 % ou avantageusement entre 5 % et 6 % en poids, par rapport au poids total de la composition, la BEMT représente entre 1 % et 4 %, notamment entre 2 % et 4 %, en particulier entre 2 % et 3 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition, et le filtre solaire (d), choisi parmi l’EHT et la DBT, de préférence l’EHT, représente entre 1 % et 6 %, typiquement entre 2 % et 5 %, notamment entre 3 % et 5 %, en particulier entre 3,5 % et 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans la présente invention, on entend désigner par « cosmétiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pouvant avoir une application cosmétique et/ou pharmaceutique, et qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation cosmétique ou pharmaceutique humaine. Par « excipient pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable », on entend tout adjuvant cosmétiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable permettant la fabrication, la conservation ou l'administration de la composition.
Les compositions pour une utilisation selon l’invention peuvent ainsi comprendre des adjuvants pharmaceutiques ou dermatologiques classiques notamment choisis parmi les composés lipophiles liquides, les émulsifiants, les agents de consistance, les agents de rémanence à l’eau, les agents de texture, les opacifiants, les pigments colorants, les agents anti-mousse, les parfums, les conservateurs, les polymères, les charges, les séquestrants, les bactéricides, les absorbeurs d’odeur, les agents alcalinisants ou acidifiants, les tensio- actifs, les antiradicaux libres, les vitamines E et C, les alpha-hydroxy acides, des agents actifs (en particulier des adoucissants, des agents hydratants, des antioxydants) ou tout autre ingrédient habituellement utilisé pour la fabrication de compositions anti-solaires. La composition peut ainsi comprendre un composé lipophile liquide ou une combinaison de plusieurs composés lipophiles liquides, typiquement un émollient lipophile liquide ou une combinaison d’émollients lipophiles liquides, notamment un corps gras liquide ou une combinaison de corps gras liquides.
Par « composé lipophile liquide », on entend désigner un composé qui présente une affinité pour les substances apolaires tels que les lipides, et se présente sous forme liquide notamment pour une température comprise entre 5°C et la température ambiante (entre 20°C et 25°C). Il comporte typiquement une ou plusieurs fonction(s) chimique(s) polaire(s) choisis parmi les fonctions ester (-CO2-), alcool (-OH), éther (-O-), carbonate (-OCO2-) et acide carboxylique (-CO2H), et un ou plusieurs groupement(s) lipophile(s), c’est-à-dire un ou plusieurs groupement(s) hydrocarboné(s) aliphatiques et/ou aromatique(s), en particulier une ou plusieurs chaîne(s) hydrocarbonée(s) saturée(s) ou insaturée(s), linéaire(s) ou ramifiée(s), comportant entre 6 et 20 atomes de carbone, par exemple entre 7 et 18 atomes de carbone, notamment entre 8 et 16 atomes de carbone, un Il peut être choisi en particulier parmi le C12-C15 alkyl benzoate, les triglycérides caprylique/caprique, le dicaprylyl carbonate, le coco-caprylate, le diisopropyl sébacate, le diéthylhexyl succinate, l’isopropyl palmitate, l’isopropyl myristate, le propylheptyl caprylate, le phénéthyl benzoate, le dibutyl adipate, le diisopropyl adipate, le glycéryl tri- 2-éthylhexanoate, le pentaerythrityl tetra-2-éthylhexanoate, le cétyl 2-éthylhexanoate, l’isononyl isonanoate, le butylène glycol dicaprylate/dicaprate, l’octyldodécanol, le propylène glycol dicaprylate/dicaprate et le dicaprylyl éther, en particulier parmi les triglycérides caprylique/caprique, le dicaprylyl carbonate, l’isopropyl palmitate, le propylheptyl caprylate, le phénéthyl benzoate, le diisopropyl adipate, le glycéryl tri-2- éthylhexanoate, le pentaerythrityl tetra-2-éthylhexanoate, le cétyl 2-éthylhexanoate, l’isononyl isononoate, le butylène glycol dicaprylate/dicaprate, l’octyldodécanol, le propylène glycol dicaprylate/dicaprate, le dicaprylyl éther et leurs combinaisons.
Le ou les émollients lipophiles liquides sont choisis en particulier parmi le C12-C15 alkyl benzoate, les triglycérides caprylique/caprique et le dicaprylyl carbonate.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend pas de diisopropyl sébacate, diéthylhexyl succinate, isopropyl myristate et/ou dibutyl adipate. Typiquement, elle ne comprend pas de dicaprylyl carbonate, coco-caprylate, diisopropyl sébacate, diéthylhexyl succinate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, propylheptyl caprylate, phénéthyl benzoate, dibutyl adipate, diisopropyl adipate, glycéryl tri-2-éthylhexanoate, pentaerythrityl tetra-2- éthylhexanoate, cétyl 2-éthylhexanoate, isononyl isononoate, butylène glycol, dicaprylate/dicaprate, octyldodécanol, propylène glycol dicaprylate/dicaprate et/ou dicaprylyl éther.
La composition peut comprendre en outre un polyol miscible à l’eau à la température ambiante (environ 25°C), notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes de carbones, tels que la glycérine ; les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l’hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol ; les éthers de glycol tels que les éthers d’alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-propylène glycol, les éthers d’alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-éthylène glycol et leurs mélanges.
La composition peut également comprendre ou un plusieurs émulsifiants anioniques, cationiques et non ioniques choisis parmi les dérivés du glucose tels que le cétéaryl glucoside, l'arachidyl glucoside, le lauryl glucoside, le polyglycéryl-3 méthylglucose distéarate et le méthyl glucose sesquistearate ; les dérivés du saccharose tels que le polystéarate de saccharose et le palmitate de saccharose ; les glycérides d'acides gras tels que le stéarate de glycéryle, l'oléate de glycéryle et le glycéryl stéarate citrate ; les dérivés de l'acide glutamique tel que le stéaroyl glutamate de sodium ; les dérivés de l'acide sulfosuccinique tel que le cétéaryl-sulfosuccinate disodique et le sulfosuccinate de dioctyle de sodium ; les dérivés de l'acide phosphorique tel que le cétyl phosphate de potassium ; les esters d'acides gras de polyglycéryle tels que le polyglycéryl-3 - diisostéarate et le polyglycéryl-2-dipolyhydroxystéarate ; les dérivés du sorbitol tels que le polysorbate-n, PEG- 10 sorbitan laurate et les esters de sorbitane ; les polyglycoléthers d'alcool gras et d'acide gras tels que le cétéareth-20, le beheneth-25, le stéareth-2, le tridéceth-9, le PEG-5 éthylhexanoate et le PEG- 100 stéarate ; le sulfate de lauryle de sodium, le stéarate de sodium, et les copolymères et dérivés de silicone / polysiloxane / polyalkyle / polyéther oxyalcénylés organomodifïés.
Le ou les émulsifiants sont choisis en particulier parmi le cétyl phosphate de potassium, le lauryl glucoside et le glycéryl stéarate citrate.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend pas d’émulsifiant éthoxylé et/ou comprenant de chaîne PEG.
En particulier, la composition ne comprend pas de dérivés du sorbitol tels que le polysorbate-n et le PEG- 10 sorbitan laurate ; de polyglycoléthers d'alcool gras et d'acide gras tels que le cétéareth-20, le beheneth-25, le stéareth-2 et le PEG- 100 stéarate ; et de copolymères et dérivés de silicone / polysiloxane / polyalkyle / polyéther oxyalcénylés organomodifïés.
La composition peut également comprendre ou un plusieurs agents de consistance sous forme solide choisis parmi les alcools gras tels que l'alcool cétylique, l'alcool cétéarylique et l'alcool stéarylique ; les acides gras tel que l'acide stéarique ; les esters d'acides gras tel que le stéarate de myristyle ; les polysaccharides ou dérivés tels que la gomme xanthane, la gomme guar, la gomme agar, les alginates, la gomme gellane et le carraghénane ; les dérivés de la cellulose tel que l'hydroxypropylcellulose ; les cires telles que la cire d’abeille, la cire de camauba, la cire microcristalline, la cérésine, et l’ozocérite ; les polyacrylates ou homopolymères d'acides acryliques ou de polyacrylamides réticulés tels que les carbomères, les copolymères d'acrylate, les copolymères réticulés acrylate/(Cio- C3o)alkylacrylate, les copolymères acrylate/méthacrylate de béhénéthyle-25 ; et les dérivés de silicates tels que les silicates de magnésium.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention comprend un ou plusieurs agents de consistance choisis parmi les alcools gras tels que l'alcool cétylique, l'alcool cétéarylique et l'alcool stéarylique ; les acides gras tel que l'acide stéarique ; les esters d'acides gras tel que le stéarate de myristyle ; les polysaccharides ou dérivés tels que la gomme xanthane, la gomme guar, la gomme agar, les alginates, la gomme gellane et le carraghénane ; et les dérivés de la cellulose tel que l'hydroxypropylcellulose.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition ne comprend pas d’agent de consistance choisi parmi les acrylates et leurs dérivés.
La composition peut également comprendre ou un plusieurs agents de rémanence à l’eau choisis parmi un copolymère de N- vinylpyrrolidone (VP) et d’eicosène (INCI : VP/eicosen copolymer), un polymère réticulé de triméthylpentanediol, d’acide adipique et de glycérol (INCI : trimethylpentanediol/adipic acid/glycerin crosspolymer), le polyamide 3 (INCI), un copolymère d’acrylate et d’octylacrylamide (INCI : acrylates/octylacrylamide copolymer), et le triacontanyl PVP (INCI).
De préférence, la composition pour une utilisation selon l’invention comprend du VP / eicosène copolymère en tant qu’ agent de rémanence à l’eau.
La composition peut également comprendre ou un plusieurs agents de texture sous forme de poudres, en particulier choisis parmi les ingrédients de la famille des amidons, tels que les amidons de riz, de maïs, et du tapioca ; des talcs et des dérivés de celluloses tel que la cellulose microcristalline.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention ne comprend pas d’agent de texture choisi parmi les dérivés du nylon et le polyméthacrylate de méthyle (PMMA).
La composition peut également comprendre des pigments colorants, en particulier choisis parmi le CI77891, le CI77491, le CI77492 et le CI77499 (désignations INCI).
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention comprend une quantité d’alcools en C1-C4, tels que l’éthanol et l’isopropanol, inférieure ou égale à 4 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 2 % en poids, notamment inférieure ou égale à 1 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 0,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition est dépourvue d’éthanol et d’isopropanol.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention comprend une quantité d’ingrédients volatils inférieure ou égale à 5 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 2 % en poids, notamment inférieure ou égale à 1 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 0,5 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Par « ingrédients volatils », on entend, au sens de la présente invention, les composés organiques ou inorganiques volatils non alcooliques tels que des esters, des silicones ou des alcanes volatils, caractérisés par un point éclair inférieur à 60°C. Par « point éclair » (noté PE), on entend, au sens de la présente invention, la température minimale à laquelle une substance combustible émet des vapeurs en concentration suffisante pour former avec l’air ambiant un mélange gazeux qui s’enflamme au contact d’une flamme ou d’un point chaud, mais insuffisante pour que la combustion se propage d’elle-même en l’absence de la flamme dite pilote. Selon le règlement (CE) N° 1272/2008 relatif à la classification, à l’étiquetage et à l’emballage des substances et des mélanges, une substance ayant un PE tel que 23°C < PE < 60°C appartient à la catégorie 3 « faiblement inflammable ».
Parmi les esters volatils, on peut notamment citer l’isohexyl neopentanoate. Parmi les silicones volatils, on peut notamment citer le cyclopentasiloxane. Parmi les alcanes volatils, on peut notamment citer l’isohexadecane.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention est dépourvue d’ingrédients volatils au sens de la présente invention.
La composition peut également comprendre des agents alcalinisants ou acidifiants, et plus particulièrement des acides et des bases permettant d’ajuster la zone de pH de ladite composition. Les bases peuvent être minérales (soude, potasse, ammoniaque, etc.) ou organiques, telles que la mono-, di- ou triéthanolamine, un aminométhylpropanediol, la N-méthyl-glucamine, les acides aminés basiques comme l’arginine et la lysine, et leurs mélanges. Les acides peuvent être minéraux (acide chlorhydrique, etc.) ou organiques, tels que l’acide lactique et l’acide citrique.
La composition pour une utilisation selon l’invention peut comprendre en outre des agents actifs additionnels choisis notamment parmi les agents hydratants, les agents desquamants, les agents améliorant la fonction barrière, les agents dépigmentants, les agents anti-oxydants, les agents dermocontractants, les agents anti-glycation, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques et/ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes et/ou la différenciation des kératinocytes, les inhibiteurs de NO synthase, les agents augmentant l’activité de la glande sébacée, les agents tenseurs, les agents liporestructurants, les agents amincissants, les agents favorisant la microcirculation cutanée, les agents apaisants et/ou irritants, les sébo-régulateurs ou anti-séborrhéiques, les agents astringents, les agents cicatrisants, les agents antiinflammatoires, les agents anti-acné, et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour une utilisation selon l’invention est dépourvue de silicone.
EXEMPLES
Les abréviations suivantes sont utilisées :
[Table 1]
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Modèle RHE + microbiote + sébum
Les inventeurs ont développé un modèle d’épiderme humain reconstruit colonisé par le microbiote cutané et le sébum de donneurs afin de reproduire la complexité de l’écosystème cutané. Ce modèle se rapproche de la réalité de la physiologie cutanée et permet d'étudier les interactions entre la peau et le microbiote.
L’épiderme a été reconstruit à partir d’exérèses cutanées provenant de chirurgie esthétique selon la méthode décrite par Frankart et al. (Frankart et al., Exp. Dermatol. 2012, 21(11), 871-875).
Brièvement, les cellules (kératinocytes) ont été isolées des exérèses cutanées, puis mises en culture avant d’être ensemencées sur des inserts de cultures en immersion dans du milieu de culture puis les inserts de cultures sont mis à l’interface air/liquide dans un incubateur à 37°C dans une atmosphère humidifiée avec 5% de CO2, pour former le stratum corneum.
Au bout de 14 jours, un épiderme reconstruit d’une surface de 0,6 cm2 est formé. Le milieu de culture est renouvelé toutes les 24 heures.
Au terme de la reconstruction, le microbiote et le sébum provenant de volontaires sains sont inoculés.
- Préparation du sébum
Le sébum est prélevé sur le front de 10 volontaires sans pathologie cutanée apparente avec un kit de prélèvement standard. Chaque tube de prélèvement est ensuite lavé 3 fois avec de F hexane pour extraire le sébum. Les extraits sont ensuite combinés puis le solvant est évaporé sous vide. La masse du sébum récolté est contrôlée (par ex. 1100 mg pour une préparation) puis le sébum est repris dans 20 ml d’hexane. 100 fioles de sébum sont réalisées avec 9 mg de substance par fiole et conditionnées sous argon. Pour le dépôt du sébum sur l’épiderme reconstruit, les fioles sont ensuite reprises avec 250 pL d’éthanol absolu (Fischer Scientific, Illkirch, France) puis diluées au l/20eme dans du sérum physiologique.
- Préparation du microbiote
Le microbiote est prélevé sur 18 volontaires sans pathologie cutanée apparente à l’aide d’un écouvillon imbibé de sérum physiologique (Fischer Scientific, Illkirch, France) contenant 0,1 % en volume de Triton X-100 (Fischer Scientific, Illkirch, France). L’écouvillon est frotté énergétiquement sur le front du donneur durant 40 secondes. Chaque écouvillon est ensuite placé dans un tube pour être centrifugé. Après centrifugation, un liquide incolore est récupéré (environ 60 pL) et son volume est ajusté jusqu’à 120 pL avec du sérum physiologique. Chaque microbiote est ensuite mélangé avec le sébum afin de pouvoir réaliser le dépôt.
Le mélange sébum/microbiote (22 pL) est déposé à la surface de l’épiderme reconstruit humain et étalé à l’aide d’un doigtier.
Les épidermes reconstruits humains ainsi obtenus sont incubés à 32°C, 5 % CO2, 60 % d’humidité durant 24 h.
Formulations
Les formulations suivantes ont été testées dans les Exemples 1 et 2 décrits ci-après.
Formulation A
[Table 2]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Formulation B
[Table 3]
Figure imgf000025_0002
Formulation C
[Table 4]
Figure imgf000026_0001
Exemple 1 : Effet de la phénylène bis-diphényltriazine sur la synthèse de céramides Les céramides sont la classe de lipides la plus abondante dans le stratum corneum humain, représentant 50 % de la quantité totale de lipides. Elles sont composées d'une chaîne d'acides gras de longueur variable liée à une base de sphingosine, également de longueur variable. Les céramides sont sous-classées en fonction du type d'acide gras et de base sphingosine : A = acide gras -hydroxy, EO = acide gras -hydroxy lié à un ester, N = acide gras non-hydroxy, P = phytosphingosine, S = sphingosine, H = 6-hydroxy-sphingosine et dS = dihydrosphingosine, (van Smeden, Janssens, Gooris, et al., 2014). Les sous-classes les plus abondantes dans le stratum corneum humain, dans les échantillons prélevés à l'intérieur de l'avant-bras, sont [NP] et [NH], avec des compositions relatives de 22,1 à 24,2 % et 14,5 à 23,7 % des céramides totaux respectivement.
Il a été démontré que les indicateurs de peau sèche, y compris la conductance, la sécheresse, la rugosité et la desquamation, sont fortement corrélés à des niveaux plus faibles de céramides totaux et à des niveaux plus faibles de CER[NP] et de CERfNH] (Ishikawa et al., 2013). La diminution des niveaux de CER[NP], des céramides totaux et de CERfNH] a également été liée à la sécheresse de la peau chez des volontaires en hiver (Ishikawa et al., 2013 ; Pappas et al., 2018).
Les déficiences en CERfEOS] et CERfEOH] sont fréquemment corrélées à une absence de la périodicité de la phase longue (organisation lamellaire du stratum corneum) dans la peau sèche, et associées à des anomalies de l'architecture lamellaire du stratum corneum (Schreiner et al., 2000).
Les céramides à chaîne ultra-longue (Cer EO) sont essentiels à la formation de la phase lamellaire à longue période et au maintien de la fonction barrière. La diminution des céramides à chaîne ultra-longue et des acides gras libres conduit à des lamelles lipidiques moins denses et moins organisées (Kessner et al, 2008). Cela crée des lacunes dans l'arrangement lipidique des espaces extracellulaires entre les coméocytes, réduit la fonction barrière de la peau, et augmente sa perméabilité. En fait, la diminution des céramides à chaîne ultra-longue a été liée à l’augmentation de la perte d’eau transdermique, en particulier chez les patients atopiques (Di Nardo et al, 1998).
Méthodes
Deux groupes de dix-huit épidermes reconstruits avec du microbiote et du sébum provenant de 18 donneurs distincts sont étudiés. Dans l’un des deux groupes, la phénylène bis-diphényltriazine (formulation A) est appliqué sur les RHE à la dose de 2 mg/cm2 sur la surface des expiants de peau humaine.
Après 24 h d'incubation, les épidermes reconstruits sont congelés dans de l'azote liquide et stockés à -80 °C.
A la fin de l'expérience, la surface des épidermes reconstruits est lavée avec du sérum physiologique, et ensuite séchée. Cette étape a pour but de récupérer le microbiote cutané ainsi que le film hydrolipidique pour les analyser séparément des épidermes reconstruits. Les épidermes reconstruits sont broyés en utilisant une méthode Fast-prep (Matrix M, puissance, 20 sec, 6 fois) puis homogénéisés par ultrasons avant analyse. Les échantillons sont congelés dans l'azote liquide et conservés dans des tubes à essai Eppendorf à -80°C. A la fin de l’étude, les échantillons sont récupérés pour analyse des céramides.
Paramètres HPLC
- Colonne : Agilent Poroshell 120 EC-C8 2.1 x 100 mm, 2,7pm
- Phase mobile : A : 20 mM formate d’ammonium pH 5 (ajusté avec HCOOH) ; B : méthanol
- Température passeur : 40 °C
- Température colonne : 60 °C
- Débit : 0,2 mL/min
- Volume d’injection : 10 uL
- Gradient :
[Table 5]
Figure imgf000028_0001
Paramètres spectromètre de masse (ESI)
- Appareillage : Agilent 6490 Triple Quadrupole
- Mode Full Scan m/z de 150 à 1400 amu
- Durée de balayage : 250 scan/min
- Fragmentation : 380 V
- Cell Acc. : 5 V - Polarité : négative
- Nébuliseur : 40 psi
- Température et débit du gaz rideau : 400 °C, 10 L/min
- Capillaire : 4000 V
- Tension de charge : 1500 V
Résultats
- Céramide EOH :
Ratio Cer EOH / contenu total de céramides
[Table 6]
Figure imgf000029_0001
* : P<0.05, Test T versus groupe contrôle
- Céramide NH :
Ratio Cer NH / contenu total de céramides
[Table 7]
Figure imgf000029_0002
* : P<0.05, Test T versus groupe contrôle
Discussion
Les céramides sont présents comme lipides dominants dans le stratum corneum, et jouent un rôle crucial pour la fonction barrière et par conséquent pour limiter la déshydratation et la rétention d’eau. Sur la base des propriétés importantes des céramides, l’accent a été mis sur deux sous-classes de céramides, qui jouent un rôle prépondérant dans la fonction barrière.
Les inventeurs ont mis en évidence que l’application de phénylène bis-diphényltriazine induit une synthèse statistiquement significative des céramides EOH et NH.
Ces résultats démontrent que la phénylène bis-diphényltriazine permet de renforcer la fonction barrière épidermique en favorisant les céramides estérifïés et contribue à prévenir la sécheresse cutanée en augmentant en particulier les CER NH. Exemple 2 : Effet protecteur de la phénylène bis-diphényltriazine contre les effets délétères des rayonnements UV sur la fonction barrière, l’hydratation et le microbiote de la peau
Méthodes
Six groupes de dix-huit épidermes reconstruits avec du microbiote et du sébum provenant de 18 donneurs distincts sont étudiés (non traité / non irradié ; non traité / irradié ; formulation A / non irradié ; formulation A / irradié ; formulation B / non irradié ; formulation B / irradié.
Les épidermes reconstruits sont irradiés par des rayonnements solaires simulés en utilisant une chambre Suntest CPS+ (ATLAS Material Testing Technology BV, Moussy le Neuf, France) équipée d'une lampe à xénon NXE 1500, et munie d'un filtre UV pour éliminer les longueurs d'onde inférieures à 290 nm. L’irradiance dans les spectres UV est d'environ 70 W/m2 de 290 à 400 nm. Les modèles de peau sont exposés à une dose unique aiguë d’UV de 16,5 J/cm2 (environ 45 min) et la chambre d’irradiation est maintenue à 37°C à l'aide d'eau glacée et d'un flux d'air.
La formulation A ou B est appliquée à la dose de 2 mg/cm2 sur la surface des épidermes reconstruits. Après irradiation avec le spectre solaire total (jusqu’à 790 nm), le modèle est maintenu en culture 24 heures à 32°C et 60 % d’humidité.
A la fin de l'expérience, la surface des épidermes reconstruits est lavée deux fois avec 100 uL de sérum physiologique, et ensuite séchée avec un coton-tige. Cette étape a pour but de récupérer le microbiote cutané ainsi que le film hydrolipidique pour les analyser séparément des épidermes reconstruits.
A la fin de l’étude, les épidermes reconstruits sont séparés de l’insert et sont pesés afin de standardiser les résultats obtenus avec l’approche métabolomique. Les épidermes reconstruits sont broyés et 108 échantillons sont extraits. Brièvement, les échantillons sont broyés dans 2 x ImL d'acétonitrile/eau 1/9 (v:v) avec un fastprep utilisant des tubes Lysing Matrix M, 6 cycles de 20 secondes à force 4, avec 2 min sur glace entre chaque cycle. Un volume de 800 uL de chaque échantillon a été évaporé à sec avec un SpeedVac puis normalisé dans 220 uL de D2O. Les échantillons ont été analysés en RMN puis spectrométrie de masse.
Les spectres RMN 1H sont obtenus à 300 K sur un spectromètre RMN Bruker Avance III HD 600 MHz (Bruker Biospin, Rheinstetten, Allemagne), fonctionnant à 600,13 MHz pour la fréquence de résonance 1H, en utilisant une cryosonde 1H-13C-15N-3 IP de 5 mm à détection inverse attachée à une Cryoplatforme (l'unité de préamplification). Les spectres de RMN 1H sont acquis en utilisant l'expérience NOESY 1D avec pré-saturation pour la suppression de l’eau (noesyprld), avec un temps de mélange de 100 ms.
Après les analyses par RMN, les échantillons sont transférés des tubes RMN aux flacons UHPLC. Les échantillons sont centrifugés à 9000 g pendant 5 min. Un volume de 10 pL est ensuite injecté dans le système UHPLC ACQUITY de Waters (Manchester, UK), en utilisant de l’eau/méthanol/acide acétique 95/5/0,1 (v:v:v) comme phase mobile A et du méthanol/acide acétique 100/0,1 (v:v) comme phase mobile B, à un débit de 0,3 mL/min. Le gradient suivant est utilisé : 0-30 min : 0 % à 100 % de B, 30-34 min : 100 % de B. La séparation est réalisée à 30°C avec une colonne Hypersil Gold C18 (100 x 2,1 mm, 1,9 pm) de Thermo Scientific (Les Ulis, France). Les paramètres d'électrospray suivants sont appliqués : tension capillaire de 0,5 kV, tension du cône d'échantillonnage de 30 V, température de la source de 120 °C, température de désolvatation de 350 °C, débit du gaz du cône de 50 L/h et débit du gaz de désolvatation de 600 L/h en mode positif ; tension capillaire de 0,5 kV, tension du cône d'échantillonnage de 30 V, température de la source de 120 °C, température de désolvatation de 550 °C, débit du gaz du cône de 30 L/h et débit du gaz de désolvatation de 600 L/h en mode négatif. Les spectres de masse à haute résolution sont acquis avec un spectromètre de masse Synapt G2-Si de Waters (Manchester, UK), entre m/z 50 et 800 dans les modes sensibilité et centroïde. Les échantillons sont analysés de manière aléatoire, et un échantillon QC correspondant à un pool de tous les échantillons, est analysé 11 fois le long de la séquence.
Les identifications structurelles des métabolites discriminants sont réalisées sur un spectromètre de masse LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific, Les Ulis, France) couplé à un système de chromatographie liquide U3000 (Thermo Scientific, Les Ulis, France). Analyse des données :
L’analyse statistique et la cartographie du réseau sont réalisées par la plateforme MetaboHUB-MetaToul-AXIOM.
Les données sont normalisées pour permettre la quantification des signaux détectés dans plusieurs échantillons.
L'analyse des composantes principales est d'abord appliquée pour vérifier la validité de l'acquisition, pour détecter les valeurs aberrantes potentielles et les clusters internes.
Dans un contexte biologique, des facteurs de confusion sont généralement rencontrés : ces facteurs ajoutent du bruit dans les données correspondant à une variabilité non désirée. Plusieurs sources de bruit sont possibles : expérimentales, instrumentales... Lorsque la variabilité due à ces facteurs est supérieure à la variabilité due au facteur d'intérêt, aucune discrimination entre les groupes de traitement ne peut être trouvée. L’analyse discriminante par la méthode des moindres carrés partiels orthogonaux (O-PLS-DA) vise à éliminer cette variation indésirable. Un test de permutation est effectué pour évaluer la robustesse des modèles PLS-DA. La valeur de la Variable Importance in Projection (VIP) (seuil=l) a été utilisée pour trouver des caractéristiques discriminantes.
Pour chaque caractéristique discriminante, un test de Wilcoxon univarié et une correction du taux de fausse découverte (FDR) sont effectués pour prendre en compte les tests multiples (seuil de la valeur de p corrigée par le FDR = 0,05).
Les analyses multivariées sont effectuées à l'aide du logiciel SIM CA vl5 (Umetrics, Umeâ, Suède). Le paquet mixOmics (Rohart et al., 2017) est utilisé pour effectuer des analyses multiniveaux.
Pour créer le réseau métabolique, un logiciel librement accessible est développé et utilisé par l’INRAE, Toxalim : MetExplore (Cottret et al., 2018). Il s’agit un serveur web qui offre la possibilité de relier les métabolites identifiés dans des expériences métabolomiques non ciblées dans le contexte de réseaux métaboliques reconstruits à l'échelle du génome. Le pipeline d'analyse comprend le mappage des données métabolomiques sur le réseau métabolique spécifique d'un organisme, puis l'application de méthodes basées sur les graphes et d'outils de visualisation avancés pour améliorer l'analyse des données.
Tous les échantillons sont discriminés à partir des données RMN selon les facteurs de traitement et d’irradiation. A partir de cette discrimination significative, 52 caractéristiques sont discriminantes (VIP >1) significatives (valeur p corrigée par le FDR du test de Mann Whitney <0 ,05). a) Fonction barrière et hydratation : approche métabolomique
Le tableau qui suit rapporte les variations observées (Log 2 de variations) sous l’effet de l’irradiation UV pour différents métabolites discriminants de la fonction barrière et de l’hydratation de la peau, dans l’épiderme du modèle. [Table 8]
Figure imgf000033_0001
''il : Non irradié ; IR : Irradié ; CTRL : Contrôle ; FA : Formulation A ; FB : Formulation B ; ns : non significatif Ces résultats démontrent que l’application topique d’une formulation comprenant la phénylène bis-diphényltriazine associée (B) ou non (A) à d’autres filtres solaires permet d’amortir très significativement les déséquilibres induits par le rayonnement UV, et ainsi de préserver la fonction barrière et l’hydratation de la peau. b) Microbiote : approche métabolomique
Le tableau qui suit rapporte les variations observées (Log 2 de variations) sous l’effet de l’irradiation UV pour différents métabolites détectés en surface du modèle en lien avec le microbiote du modèle.
[Table 9]
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
MI : Non irradié ; IR : Irradié ; CTRL : Contrôle ; FA : Formulation A ; FB : Formulation B ; ns : non significatif
Ces résultats démontrent que l’application topique d’une formulation comprenant la phénylène bis-diphényltriazine associée (B) ou non (A) à d’autres filtres solaires permet de réduire très significativement les déséquilibres induits par le rayonnement UV, et ainsi de maintenir l’équilibre de la composante microbienne cutanée. La phénylène bis- diphényltriazine présente donc une véritable action symbiotique. c) C. acnés
Extraction d’ADN du microbiote provenant de la surface du modèle de peau :
L’ADN des microorganismes après croissance sur épiderme reconstruit est extrait à l’aide d’un Qiacube en suivant le protocole QIAamp DNA Investigator Kit de Qiagen.
Séquençage ciblé :
L’impact de la « culture sur épiderme humain reconstruit » sur le microbiote est évalué par séquençage ciblé.
Le séquençage a été réalisé sur un séquenceur MiSeq (Illumina) avec les amorces adaptées à chacune des cibles. Le prétraitement des séquences est réalisé par un pipeline informatique développé par INRAE fonctionnant sous Mothur (version 1.44.0).
Séquençage des bactéries 16S :
Les amorces utilisées ciblent les régions variables VI -V3 de la séquence de F ARN ribosomique 16S des procaryotes (bactéries et archées). Le prétraitement des séquences est réalisé par un pipeline informatique développé par INRAE fonctionnant sous Mothur (version 1.44.0).
Les barcodes et les primers ainsi que les chimères ont été retirés des fichiers de séquences au cours des étapes de filtrage. Les séquences présentant 100 % d’homologie entre elles, ont été regroupées en séquences uniques, puis en OTU (operational taxonomie unit : seuil de 97 %) qui seront identifiés par la suite.
L’analyse bioinformatique des données de séquençage permet d’identifier les microorganismes présents à différents niveaux taxonomiques (phylum et genre). L’analyse permettant l’affiliation phylogénétique jusqu’au niveau genre a été réalisée à l’aide des outils bioinformatiques pour le traitement des grandes quantités de données de séquences (Mothur). L’identification a été réalisée sur la base de la taxonomie Greengenes pour les bactéries.
C. acnés est l’espèce bactérienne la plus abondante dans les microbiotes du modèle.
Les inventeurs ont mis en évidence une abondance significativement augmentée sous l’effet de l’irradiation.
[Table 10]
Figure imgf000035_0001
'41 : Non irradié ; IR : Irradié ; CTRL : Contrôle ; LA : Formulation A ; ns : non significatif
Ces résultats démontrent que l’application topique d’une formulation comprenant la phénylène bis-diphényltriazine permet de réduire très significativement les déséquilibres induits par le rayonnement UV, et ainsi de protéger le microbiote et de maintenir l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
Exemple 3 : Effet d’une formulation placebo ne comprenant pas la phénylène bis- diphényltriazine contre les effets délétères des rayonnements UV sur la fonction barrière
Une formulation placebo C est utilisée, comprenant les mêmes composants que ceux des formulations A et B à l’exception qu’elle ne comprend aucun filtre solaire, et donc qu’elle ne comprend pas de phénylène bis-diphényltriazine. Cette formulation est appliquée sur des modèles de peau reconstruite, irradiés ou non. Cet exemple montre que les composants des formulations autres que les filtres solaires ne permettent pas de préserver la fonction barrière de la peau lorsque celle-ci est irradiée.
Méthodes
Quatre groupes de dix-huit épidermes reconstruits avec du microbiote et du sébum provenant de 18 donneurs distincts sont étudiés (non traité / non irradié ; non traité / irradié ; formulation C / non irradié ; formulation C / irradié).
Les épidermes reconstruits sont irradiés selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 2.
La formulation C est appliquée à la dose de 2 mg/cm2 sur la surface des épidermes reconstruits. Après irradiation avec le spectre solaire total (jusqu’à 790 nm), le modèle est maintenu en culture 24 heures à 32°C et 60 % d’humidité.
A la fin de l'expérience, les épidermes reconstruits sont récupérés et traités selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 2.
Les spectres RMN 1H des échantillons obtenus à partir des épidermes reconstruits sont produits selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 2.
L’analyse de ces spectres est effectuée selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 2.
Résultats - Fonction barrière et hydratation : approche métabolomique
Le tableau qui suit rapporte les variations observées (Log 2 de variations) sous l’effet de l’irradiation UV pour différents métabolites discriminants de la fonction barrière et de l’hydratation de la peau, dans l’épiderme du modèle.
[Table 11]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
NI : Non irradié ; IR : Irradié ; CTRL : Contrôle ; FC : Formulation C ; ns : non significatif
Ces résultats démontrent que l’application topique de la formulation placebo ne comprenant pas de filtre solaire (formulation C) ne permet pas de réduire les déséquilibres induits par le rayonnement UV. La formulation placebo ne permet donc pas de préserver la fonction barrière ni l’hydratation de la peau, contrairement aux formulations A et B qui contiennent du phénylène bis-diphényltriazine. Ces formulations permettent d’amortir très significativement les déséquilibres induits par le rayonnement UV, et ainsi de préserver la fonction barrière, l’hydratation de la peau et l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
Ces résultats pris en considération avec les résultats obtenus à l’exemple 2 montrent clairement que le phénylène bis-diphényltriazine est responsable des effets sur la préservation de la fonction barrière et de l’hydratation de la peau.

Claims

REVENDICATIONS
1. 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation dans le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l’altération de la fonction barrière de la peau, en particulier pour le maintien de l’hydratation de la barrière cutanée et/ou pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements et/ou tiraillements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
2. 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation selon la revendication 1, pour le maintien de l’hydratation de la barrière cutanée.
3. 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements et/ou tiraillements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
4. 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine pour son utilisation dans la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien de l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
5. Composition comprenant de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)- bis[l,2,4]triazine et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le renforcement de la barrière cutanée et/ou la prévention et/ou la diminution de l’altération de la fonction barrière de la peau, en particulier pour le maintien de l’hydratation de la barrière cutanée et/ou pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements et/ou tiraillements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
6. Composition pour son utilisation selon la revendication 5, pour le maintien de l’hydratation de la barrière cutanée.
7. Composition pour son utilisation selon la revendication 5 ou 6, pour la prévention et/ou la diminution des sensations de picotements et/ou tiraillements, des rougeurs et/ou des irritations de la peau.
8. Composition comprenant de la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)- bis[l,2,4]triazine et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans la protection de la composante microbienne cutanée et/ou le maintien de l’équilibre de la composante microbienne cutanée.
9. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu’elle comprend un système photoprotecteur constitué de :
(a) 5,6,5 ’,6’-tétraphényl-3,3 ’-(1 ,4-phénylène)-bis[l ,2,4]triazine,
(b) 2,4-bis[4-(2-éthylhexyloxy)-2-hydroxyphényl]-6-(4-méthoxyphényl)-l,3,5-triazine,
(c) hexyl 2-[4-(diéthylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoate, et
(d) éthylhexyl triazone ou diéthylhexyl butamido triazone, le système photoprotecteur représentant entre 4 % et 25 %, en particulier entre 6 % et 20 %, notamment entre 7 % et 18 %, typiquement entre 8 % et 17 % en poids de la composition par rapport au poids total de la composition, ladite composition ne comprenant aucun filtre solaire autre que ceux constitutifs dudit système photoprotecteur.
10. Composition pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le filtre solaire (d) est l’éthylhexyl triazone.
11. Composition pour son utilisation selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que :
- la 5,6,5’,6’-tétraphényl-3,3’-(l,4-phénylène)-bis[l,2,4]triazine représente entre 1 % et 5 % en poids,
- la 2,4-bis[4-(2-éthylhexyloxy)-2-hydroxyphényl]-6-(4-méthoxyphényl)-l,3,5-triazine représente entre 1 % et 4 % en poids,
- 1’ hexyl 2-[4-(diéthylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoate représente entre 1 % et 10 % en poids, et
- le filtre solaire (d) représente entre 1 % et 6 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3095757A1 (fr) * 2019-05-10 2020-11-13 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Système photoprotecteur constitué de 4 filtres solaires

Patent Citations (1)

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BACQUEVILLE D. ET AL: "Phenylene Bis-Diphenyltriazine (TriAsorB), a new sunfilter protecting the skin against both UVB?+?UVA and blue light radiations", vol. 20, no. 11, 1 November 2021 (2021-11-01), GB, pages 1475 - 1486, XP055977571, ISSN: 1474-905X, Retrieved from the Internet <URL:https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s43630-021-00114-x.pdf> DOI: 10.1007/s43630-021-00114-x *
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FRANKART ET AL., EXP. DERMATOL., vol. 21, no. 11, 2012, pages 871 - 875

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