WO2023162878A1

WO2023162878A1 - 膵がんの診断補助方法、膵がん検出用のバイオマーカー、大腸がんの診断補助方法、又は、大腸がん検出用のバイオマーカー

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Publication number: WO2023162878A1
Application number: PCT/JP2023/005662
Authority: WO
Inventors: 一文本田; 歩加城; 寛内藤
Original assignee: 学校法人日本医科大学
Priority date: 2022-02-24
Filing date: 2023-02-17
Publication date: 2023-08-31

Abstract

早期の膵がん又は大腸がんを正確に判定することができる検査方法を提供する。膵がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中のバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、バイオマーカーはFKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1等である。大腸がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中のバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、バイオマーカーはBID、FKBP1B、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A等である。

Description

膵がんの診断補助方法、膵がん検出用のバイオマーカー、大腸がんの診断補助方法、又は、大腸がん検出用のバイオマーカー

　本発明は、膵がんの診断補助方法、又は、膵がん検出用のバイオマーカーに関する。また、本発明は、大腸がんの診断補助方法、又は、大腸がん検出用のバイオマーカーに関する。

　膵がんは難治がんであり、5年生存率は他の固形がんに比べて低い。早期膵がんの検出は困難であり、進行がんとして発見されることが多いことから、根治手術をできる場合が少ない。根治手術可能な早期膵がんを効率よく発見するバイオマーカーの開発は、早期膵がんの発見率を高め、膵がん死亡率を改善する可能性が高い。

　これまでに膵がんに対するバイオマーカーとして実用化されているものは、CA19-9やDUPAN2等の糖鎖マーカーである。しかしCA19-9は、早期膵がん患者には反応しない場合がある。また、ルイス抗原陰性患者はCA19-9を産生しないために、ルイス抗原陰性患者は進行膵がん患者であってもCA19-9の上昇が検出されることはない。

　また、正常膵管細胞には発現しないが、浸潤性膵管がん細胞に発現するmRNAに関する報告もある(非特許文献１)。この非特許文献１では、手術標本由来の正常膵管と浸潤性膵管がん部分をマイクロダイゼクションした細胞からmRNAを抽出し、genome wide cDNA microarray にハイブリダイゼーションを行い、mRNAを見出している。これらのmRNAは、がんが生じている組織での発現変化に基づいて見出されたものであるため、膵がんの診断バイオマーカーとして使用するには、被検者より採取した組織を用いる必要がある。

　一方、早期の大腸がんは高い確率で治癒できることが知られているものの、早期の段階では自覚症状がなく、自覚症状が現れたときには既に病状が進行していることが多い。そのため、早期の大腸がん罹患者の発見を目的としたスクリーニングが健常者を対象にした一般的な定期検診で実施されている。

　スクリーニングは、便潜血検査法と呼ばれる大腸がん検査により行われるのが一般的である。便潜血検査法では、消化管の出血により糞便の中に微量に含まれる血液を、抗ヒトヘモグロビン抗体を用いた免疫学的方法により検出する。便潜血検査法で陽性と判定された被検者に対しては、さらに、直腸指診、内視鏡検査、或いは造影Ｘ線検査といった精密検査が実施され、その結果を医師等の専門家が総合的に判断して大腸がんを判定する。

　スクリーニングには高い判定感度が求められるところ、消化管に出血がみられるのは主に中期以降の段階の大腸がんである。そのため早期の段階の大腸がんの罹患者が便潜血検査法で陽性と判定される確率は５０％程度である。

　大腸がんは、がん組織の存在部位の違いによって０～４のステージに分類されており、大腸以外の組織への転移がみられるステージ３、４の大腸がんに対して、ステージ０～２の大腸がんは大腸の組織内にがん組織が存在する。ステージ０の大腸がんは大腸の最内層である粘膜にがん組織が存在し、ステージ１の大腸がんは粘膜から固有筋層にわたってがん組織が存在する。また、ステージ２の大腸がんは粘膜から固有筋層を越えて大腸の最外層近くまでがん組織が広がる。このようながん組織の存在部位の違いにより、各ステージで体液試料に含まれる生体内代謝産物の種類が異なることが予想されるが、特許文献１に記載の検査方法では全てのステージの大腸がんを同じ種類の生体内代謝産物の測定値に基づいて判定しており、判定精度に差がでている。

特開２０１３－２４６０８０号公報

Nakamura T, Furukawa Y, Nakagawa H, Tsunoda T, Ohigashi H, Murata K, Ishikawa O, Ohgaki K, Kashimura N, Miyamoto M, Hirano S, Kondo S, Katoh H, Nakamura Y, Katagiri T. Genome-wide cDNA microarray analysis of gene expression profiles in pancreatic cancers using populations of tumor cells and normal ductal epithelial cells selected for purity by laser microdissection. Oncogene. 2004 Mar 25;23(13):2385-400.

　本発明が解決しようとする課題は、膵がんを正確に判定することができる膵がん検査方法を提供することである。

　また、本発明が解決しようとする課題は、大腸がんを正確に判定することができる大腸がん検査方法を提供することである。

　本発明にかかる大腸がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、FKBP1B、BID、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A、PPIB、HAGH、GP6、EIF4EBP1、EGF、CRADD、MPIG6B、LAT、CDC37、TWF2、PPP1R12A、CXCL3、MAX、CDKN2D、EIF4E、IST1、CD69、AIFM1、CRKL、CACYBP、CA13、NT5C3A、DAB2、DBNL、CLEC1B、GOPC、TMED8、GCC1、TBCB、ATP5IF1、NFU1、CORO1A、DTD1、CRYZL1、CXCL5、SRC、BCL2L1、PPP2R5A、DIABLO、及び、RBPMS2からなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体であることを特徴とする。

　本発明にかかる大腸がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、BID、TXN、FKBP1B、APEX1、ABHD14B、ATXN10、PRKAR1A、EREG、S100A4、AARSD1、TXNDC5、STX3、CDKN2D、MYDGF、ACYP1、PPIB、TBCA、LRPAP1、PEBP1、SEMA4D、MANF、MSRA、TACC3、HAGH、NSFL1C、LACTB2、FKBP14、BNIP2、ADD1、EIF4EBP1、TALDO1、ANXA3、FABP5、TREML1、SNX9、HSPA1A、SLC9A3R1、CXCL3、TWF2、NUDT16、SOD1、PLPBP、CA2、CD69、EGF、PRDX5、RWDD1、BAX、MIF、CRADD、DXO、DBI、GP6、ANXA4、CA13、OTUD6B、DAG1、PARK7、PSMG4、NT5C3A、IST1、HTRA2、CACYBP、MCFD2、AIFM1、DENR、DPY30、MPIG6B、OGA、MDH1、FKBPL、CIAPIN1、RGS10、UBAC1、GGCT、NUB1、FADD、CRKL、NAA10、CLEC1B、PIK3AP1、CXCL6、TXNRD1、LAT、NUDT2、FHIT、CDC37、HPCAL1、DBNL、DNAJB14、FKBP4、TYMP、GLOD4、SIAE、GPI、FIS1、CRYBB1、RABEP1、THTPA、CEP20、SH3GLB2、NMT1、PDCD5、USP25、QDPR、IL7、PDLIM7、RAB2B、PPP1R12A、MAP2K1、TPMT、DFFA、RAB27B、MESD、GMPR2、TBCB、SERPINB6、CIRBP、TMEM106A、TP53I3、CETN3、COMMD1、NRGN、EIF4E、METAP2、KYAT1、DNPH1、DNAJB6、EIF4B、EDF1、RILP、CHAC2、ARF6、CDC26、ANXA11、ASAH1、NUDT5、RAB33A、AK1、DAB2、ERP29、MAPK9、SERPINB1、GTPBP2、CNPY4、FAM13A、DARS1、PRDX1、NUMB、SYAP1、STK24、JPT2、PPP1R2、NUCB2、ATOX1、DRG2、CHMP1A、CCDC134、MAX、STAT5B、MED18、TMSB10、CASP8、GIPC3、SNX5、PACS2、RABGAP1L、DNAJB2、CASP2、HS1BP3、EIF4G1、IPCEF1、SNAP29、SELP、SCARF1、HPSE、AKT3、NAPRT、ASPSCR1、VASH1、PVALB、PSMD9、DTD1、FAM172A、IMPA1、CXCL8、PPIF、ARL2BP、CALCOCO2、TIMM10、INPP1、CASP3、DNM1、AP3B1、GRAP2、HARS1、TXLNA、MAPKAPK2、TOMM20、PDAP1、SRPK2、HHEX、SH3BP1、MTDH、EVI5、WWP2、KIFBP、GCC1、CHMP6、DTYMK、PCYT2、PDIA4、YWHAQ、PTGES2、CORO1A、PIBF1、PPBP、DCTN6、TSNAX、LYN、GORASP2、LAP3、TMED8、TNFSF14、TBCC、YES1、STIP1、TXNDC9、TPD52L2、PSMD1、及び、PPP1R14Aからなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体であることを特徴とする。　本発明にかかる膵がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、FKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1、SNCA、PLCB2、AKT2、ARF6、MANF、PPP2R5A、MESD、DOK1、GRAP2、TBCA、TACC3、ERP29、ABHD14B、CIRBP、MYDGF、SULT1A1、CRKL、HAGH、PDLIM7、MIF、FKBP14、DNM1、CD69、NT5C3A、SRC、GOPC、CMIP、CA13、TWF2、DTD1、IRAK4、BCL2L1、MPIG6B、CASP3、MPI、LAT、MTSS2、DAB2、PPIB、TMED8、JPT2、PRKAR1A、AIFM1、CACYBP、及び、TBCB、からなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体であることを特徴とする。

　本発明にかかる膵がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、BID、FKBP1B、HAGH、PRKAR1A、ABHD14B、RILP、CD69、ATXN10、APEX1、GOPC、MPIG6B、ARF6、TIMM10、NUDT2、MANF、LAT、TXN、EREG、AARSD1、CASP3、CMIP、PPIB、CDC37、PLPBP、PEBP1、TIMM8A、GP6、EIF4EBP1、JPT2、MTSS2、RGS10、MCFD2、HPCAL1、INPP1、TBCA、DAG1、RWDD1、CDKN2D、NAPRT、MYDGF、ERP29、RAB27B、PCYT2、PRDX5、LACTB2、TALDO1、MSRA、NT5C3A、TACC3、FHIT、CRYGD、CIRBP、TPMT、HSPA1A、DNAJB14、FKBP14、ACYP1、CRYBB1、MESD、MAP2K1、AIFM1、PDCD5、VASH1、SNCA、EGF、SOD1、IMPA1、PARK7、YWHAQ、TYMP、NFKB1、LPP、BNIP2、GET3、MIF、PRDX1、SNX9、ARL13B、HARS1、TWF2、NAA10、BACH1、STX3、FADD、CRADD、PPP1R2、CXCL3、ANXA3、NRGN、PDIA4、FXYD5、AAMDC、CACYBP、PDAP1、ANXA11、LYN、OTUD6B、GLOD4、TMED8、CNPY4、PPP1R14A、VPS37A、CLEC1B、MPI、FAM172A、PLA2G4A、STAT5B、PPME1、SLC9A3R1、MAX、DNAJB6、CASP2、TREML1、CHMP6、CIAPIN1、CASP8、BCL2L1、EIF4B、TRIAP1、DTYMK、DNM1、NUDT5、UFD1、HTRA2、USP25、NSFL1C、DXO、CA13、CRKL、COMMD1、AK1、CHAC2、KIFBP、PLCB2、S100A4、MAPK9、EDF1、PVALB、PDE5A、NUMB、PPP2R5A、IL7、QDPR、TMSB10、MED18、及び、EBAG9からなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体であることを特徴とする。

　本発明にかかる膵がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、GP2、CUZD1、CTRL、BST2、VAMP5、PNLIPRP1、CPB1、CELA3A、及び、SULT2A1からなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体あることを特徴とする。

　本発明にかかる大腸がんの診断補助方法は、被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、前記バイオマーカーが、SMTNであるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体であることを特徴とする。

　本発明にかかる膵がん検出用のバイオマーカーは、FKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1、SNCA、PLCB2、AKT2、ARF6、MANF、PPP2R5A、MESD、DOK1、GRAP2、TBCA、TACC3、ERP29、ABHD14B、CIRBP、MYDGF、SULT1A1、CRKL、HAGH、PDLIM7、MIF、FKBP14、DNM1、CD69、NT5C3A、SRC、GOPC、CMIP、CA13、TWF2、DTD1、IRAK4、BCL2L1、MPIG6B、CASP3、MPI、LAT、MTSS2、DAB2、PPIB、TMED8、JPT2、PRKAR1A、AIFM1、CACYBP、及び、TBCBからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含むことを特徴とする。

　本発明にかかる膵がん検出用のバイオマーカーは、BID、FKBP1B、HAGH、PRKAR1A、ABHD14B、RILP、CD69、ATXN10、APEX1、GOPC、MPIG6B、ARF6、TIMM10、NUDT2、MANF、LAT、TXN、EREG、AARSD1、CASP3、CMIP、PPIB、CDC37、PLPBP、PEBP1、TIMM8A、GP6、EIF4EBP1、JPT2、MTSS2、RGS10、MCFD2、HPCAL1、INPP1、TBCA、DAG1、RWDD1、CDKN2D、NAPRT、MYDGF、ERP29、RAB27B、PCYT2、PRDX5、LACTB2、TALDO1、MSRA、NT5C3A、TACC3、FHIT、CRYGD、CIRBP、TPMT、HSPA1A、DNAJB14、FKBP14、ACYP1、CRYBB1、MESD、MAP2K1、AIFM1、PDCD5、VASH1、SNCA、EGF、SOD1、IMPA1、PARK7、YWHAQ、TYMP、NFKB1、LPP、BNIP2、GET3、MIF、PRDX1、SNX9、ARL13B、HARS1、TWF2、NAA10、BACH1、STX3、FADD、CRADD、PPP1R2、CXCL3、ANXA3、NRGN、PDIA4、FXYD5、AAMDC、CACYBP、PDAP1、ANXA11、LYN、OTUD6B、GLOD4、TMED8、CNPY4、PPP1R14A、VPS37A、CLEC1B、MPI、FAM172A、PLA2G4A、STAT5B、PPME1、SLC9A3R1、MAX、DNAJB6、CASP2、TREML1、CHMP6、CIAPIN1、CASP8、BCL2L1、EIF4B、TRIAP1、DTYMK、DNM1、NUDT5、UFD1、HTRA2、USP25、NSFL1C、DXO、CA13、CRKL、COMMD1、AK1、CHAC2、KIFBP、PLCB2、S100A4、MAPK9、EDF1、PVALB、PDE5A、NUMB、PPP2R5A、IL7、QDPR、TMSB10、MED18、及び、EBAG9からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含むことを特徴とする。

　本発明にかかる膵がん検出用のバイオマーカーは、GP2、CUZD1、CTRL、BST2、VAMP5、PNLIPRP1、CPB1、CELA3A、及び、SULT2A1からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含むことを特徴とする。

　本発明にかかる大腸がん検出用のバイオマーカーは、BID、FKBP1B、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A、PPIB、HAGH、GP6、EIF4EBP1、EGF、CRADD、MPIG6B、LAT、CDC37、TWF2、PPP1R12A、CXCL3、MAX、CDKN2D、EIF4E、IST1、CD69、AIFM1、CRKL、CACYBP、CA13、NT5C3A、DAB2、DBNL、CLEC1B、GOPC、TMED8、GCC1、TBCB、ATP5IF1、NFU1、CORO1A、DTD1、CRYZL1、CXCL5、SRC、BCL2L1、PPP2R5A、DIABLO、及び、RBPMS2からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含むことを特徴とする。

　本発明にかかる大腸がん検出用のバイオマーカーは、BID、TXN、FKBP1B、APEX1、ABHD14B、ATXN10、PRKAR1A、EREG、S100A4、AARSD1、TXNDC5、STX3、CDKN2D、MYDGF、ACYP1、PPIB、TBCA、LRPAP1、PEBP1、SEMA4D、MANF、MSRA、TACC3、HAGH、NSFL1C、LACTB2、FKBP14、BNIP2、ADD1、EIF4EBP1、TALDO1、ANXA3、FABP5、TREML1、SNX9、HSPA1A、SLC9A3R1、CXCL3、TWF2、NUDT16、SOD1、PLPBP、CA2、CD69、EGF、PRDX5、RWDD1、BAX、MIF、CRADD、DXO、DBI、GP6、ANXA4、CA13、OTUD6B、DAG1、PARK7、PSMG4、NT5C3A、IST1、HTRA2、CACYBP、MCFD2、AIFM1、DENR、DPY30、MPIG6B、OGA、MDH1、FKBPL、CIAPIN1、RGS10、UBAC1、GGCT、NUB1、FADD、CRKL、NAA10、CLEC1B、PIK3AP1、CXCL6、TXNRD1、LAT、NUDT2、FHIT、CDC37、HPCAL1、DBNL、DNAJB14、FKBP4、TYMP、GLOD4、SIAE、GPI、FIS1、CRYBB1、RABEP1、THTPA、CEP20、SH3GLB2、NMT1、PDCD5、USP25、QDPR、IL7、PDLIM7、RAB2B、PPP1R12A、MAP2K1、TPMT、DFFA、RAB27B、MESD、GMPR2、TBCB、SERPINB6、CIRBP、TMEM106A、TP53I3、CETN3、COMMD1、NRGN、EIF4E、METAP2、KYAT1、DNPH1、DNAJB6、EIF4B、EDF1、RILP、CHAC2、ARF6、CDC26、ANXA11、ASAH1、NUDT5、RAB33A、AK1、DAB2、ERP29、MAPK9、SERPINB1、GTPBP2、CNPY4、FAM13A、DARS1、PRDX1、NUMB、SYAP1、STK24、JPT2、PPP1R2、NUCB2、ATOX1、DRG2、CHMP1A、CCDC134、MAX、STAT5B、MED18、TMSB10、CASP8、GIPC3、SNX5、PACS2、RABGAP1L、DNAJB2、CASP2、HS1BP3、EIF4G1、IPCEF1、SNAP29、SELP、SCARF1、HPSE、AKT3、NAPRT、ASPSCR1、VASH1、PVALB、PSMD9、DTD1、FAM172A、IMPA1、CXCL8、PPIF、ARL2BP、CALCOCO2、TIMM10、INPP1、CASP3、DNM1、AP3B1、GRAP2、HARS1、TXLNA、MAPKAPK2、TOMM20、PDAP1、SRPK2、HHEX、SH3BP1、MTDH、EVI5、WWP2、KIFBP、GCC1、CHMP6、DTYMK、PCYT2、PDIA4、YWHAQ、PTGES2、CORO1A、PIBF1、PPBP、DCTN6、TSNAX、LYN、GORASP2、LAP3、TMED8、TNFSF14、TBCC、YES1、STIP1、TXNDC9、TPD52L2、PSMD1、及び、PPP1R14Aからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含むことを特徴とする。

　本発明にかかる大腸がん検出用のバイオマーカーはSMTN又はその断片を含むことを特徴とする。

　本発明によれば、膵がんを正確に判定することができる。また、本発明によれば、大腸がんを正確に判定することができる。

PEA法で取得されたタンパク質発現リストにおいて、被検者間のLog2Xの差が2.5以上かつStudent’s t-testがP＜1.0 × 10^-9である膵がんバイオマーカーを抽出した図である。 PEA法で取得されたタンパク質発現リストにおいて、被検者間のLog2Xの差が2.5以上かつStudent’s t-testがP＜1.0 × 10^-9である大腸がんバイオマーカーを抽出した図である。

　以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。

　本発明においては、対象におけるがんを検出するための方法であって、対象に由来する体液試料中の特定のバイオマーカーの量を測定することで、がんに罹患している可能性を判断することを含む方法が提供される。対象におけるがんを検出するための方法とは、被検者由来の体液試料中のバイオマーカーを検出及び／又は定量することでがんの診断補助を行うことである。

　検出対象となるがんは膵がん又は大腸がんである。

　がんを検出するための方法は、対象に由来する体液試料において、後述の特定のマーカーの量を測定し、その測定値を指標にするがんの検出方法である。

　前記測定値を基準値と対比して、前記対象における測定値が基準値よりも大きいと認められる場合をがんの存在の指標とすることが可能である。例えば、測定値が基準値よりも大きいと認められる場合に、対象ががんに罹患している、又は罹患している可能性があると判断する。

　本発明においては、対象におけるがんを検出するためのバイオマーカーであって、対象に由来する体液試料中のバイオマーカーの量を測定することで、がんに罹患している可能性を判断することを含むバイオマーカーが提供される。

　本発明においてはPEA(proximity extension assay)法にてバイオマーカー候補リストを作成し、マイクロアレイ解析にて膵がんと健常者間でのFold change がLog2X＞2.5, Student’s t-testがP＜1.0×10^-9であるタンパク質を膵がんバイオマーカーとする。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、膵がんにおいては、FKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1、SNCA、PLCB2、AKT2、ARF6、MANF、PPP2R5A、MESD、DOK1、GRAP2、TBCA、TACC3、ERP29、ABHD14B、CIRBP、MYDGF、SULT1A1、CRKL、HAGH、PDLIM7、MIF、FKBP14、DNM1、CD69、NT5C3A、SRC、GOPC、CMIP、CA13、TWF2、DTD1、IRAK4、BCL2L1、MPIG6B、CASP3、MPI、LAT、MTSS2、DAB2、PPIB、TMED8、JPT2、PRKAR1A、AIFM1、CACYBP、及び、TBCB、からなる群から選択される。これら膵がんバイオマーカーはがん患者と健常者との識別に非常に有益である。

　本発明においてはPEA法にてバイオマーカー候補リストを作成し、ROC解析のAUC値で0.93以上であるタンパク質を膵がんバイオマーカーとする。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、膵がんにおいては、BID、FKBP1B、HAGH、PRKAR1A、ABHD14B、RILP、CD69、ATXN10、APEX1、GOPC、MPIG6B、ARF6、TIMM10、NUDT2、MANF、LAT、TXN、EREG、AARSD1、CASP3、CMIP、PPIB、CDC37、PLPBP、PEBP1、TIMM8A、GP6、EIF4EBP1、JPT2、MTSS2、RGS10、MCFD2、HPCAL1、INPP1、TBCA、DAG1、RWDD1、CDKN2D、NAPRT、MYDGF、ERP29、RAB27B、PCYT2、PRDX5、LACTB2、TALDO1、MSRA、NT5C3A、TACC3、FHIT、CRYGD、CIRBP、TPMT、HSPA1A、DNAJB14、FKBP14、ACYP1、CRYBB1、MESD、MAP2K1、AIFM1、PDCD5、VASH1、SNCA、EGF、SOD1、IMPA1、PARK7、YWHAQ、TYMP、NFKB1、LPP、BNIP2、GET3、MIF、PRDX1、SNX9、ARL13B、HARS1、TWF2、NAA10、BACH1、STX3、FADD、CRADD、PPP1R2、CXCL3、ANXA3、NRGN、PDIA4、FXYD5、AAMDC、CACYBP、PDAP1、ANXA11、LYN、OTUD6B、GLOD4、TMED8、CNPY4、PPP1R14A、VPS37A、CLEC1B、MPI、FAM172A、PLA2G4A、STAT5B、PPME1、SLC9A3R1、MAX、DNAJB6、CASP2、TREML1、CHMP6、CIAPIN1、CASP8、BCL2L1、EIF4B、TRIAP1、DTYMK、DNM1、NUDT5、UFD1、HTRA2、USP25、NSFL1C、DXO、CA13、CRKL、COMMD1、AK1、CHAC2、KIFBP、PLCB2、S100A4、MAPK9、EDF1、PVALB、PDE5A、NUMB、PPP2R5A、IL7、QDPR、TMSB10、MED18、及び、EBAG9からなる群から選択される。これら膵がんバイオマーカーはがん患者と健常者との識別に非常に有益である。

　本発明においてはPEA法にてバイオマーカー候補リストを作成し、マイクロアレイ解析にて、膵がんと健常者間では2倍以上の発現差が認められるが大腸がんと膵がんの間ではFold change がLog2X＞1.0でかつ、大腸がんと健常者間にはLog2X＜0.65であり、さらに膵がんと大腸がんの間ではP<0.01の統計学的有意差がみられるが、大腸がんと健常者間ではP＜0.01の有意差が確認できないタンパク質を選定する。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、膵がんにおいては、GP2、CUZD1、CTRL、BST2、VAMP5、PNLIPRP1、CPB1、CELA3A、及び、SULT2A1からなる群から選択される。これら膵がんバイオマーカーは膵がん特異的に識別できる点において非常に有益である。

　本発明においてはPEA法にてバイオマーカー候補リストを作成し、マイクロアレイ解析にて大腸がんと健常者間でのFold change がLog2X＞2.5, Student’s t-testがP＜1.0×10^-9であるタンパク質を大腸がんバイオマーカーとする。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、大腸がんにおいては、BID、FKBP1B、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A、PPIB、HAGH、GP6、EIF4EBP1、EGF、CRADD、MPIG6B、LAT、CDC37、TWF2、PPP1R12A、CXCL3、MAX、CDKN2D、EIF4E、IST1、CD69、AIFM1、CRKL、CACYBP、CA13、NT5C3A、DAB2、DBNL、CLEC1B、GOPC、TMED8、GCC1、TBCB、ATP5IF1、NFU1、CORO1A、DTD1、CRYZL1、CXCL5、SRC、BCL2L1、PPP2R5A、DIABLO、及び、RBPMS2からなる群から選択される。これら大腸がんバイオマーカーはがん患者と健常者との識別に非常に有益である。

　本発明においてはPEA法にてバイオマーカー候補リストを作成し、ROC解析のAUC値で0.93以上であるタンパク質を大腸がんバイオマーカーとする。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、大腸がんにおいては、BID、TXN、FKBP1B、APEX1、ABHD14B、ATXN10、PRKAR1A、EREG、S100A4、AARSD1、TXNDC5、STX3、CDKN2D、MYDGF、ACYP1、PPIB、TBCA、LRPAP1、PEBP1、SEMA4D、MANF、MSRA、TACC3、HAGH、NSFL1C、LACTB2、FKBP14、BNIP2、ADD1、EIF4EBP1、TALDO1、ANXA3、FABP5、TREML1、SNX9、HSPA1A、SLC9A3R1、CXCL3、TWF2、NUDT16、SOD1、PLPBP、CA2、CD69、EGF、PRDX5、RWDD1、BAX、MIF、CRADD、DXO、DBI、GP6、ANXA4、CA13、OTUD6B、DAG1、PARK7、PSMG4、NT5C3A、IST1、HTRA2、CACYBP、MCFD2、AIFM1、DENR、DPY30、MPIG6B、OGA、MDH1、FKBPL、CIAPIN1、RGS10、UBAC1、GGCT、NUB1、FADD、CRKL、NAA10、CLEC1B、PIK3AP1、CXCL6、TXNRD1、LAT、NUDT2、FHIT、CDC37、HPCAL1、DBNL、DNAJB14、FKBP4、TYMP、GLOD4、SIAE、GPI、FIS1、CRYBB1、RABEP1、THTPA、CEP20、SH3GLB2、NMT1、PDCD5、USP25、QDPR、IL7、PDLIM7、RAB2B、PPP1R12A、MAP2K1、TPMT、DFFA、RAB27B、MESD、GMPR2、TBCB、SERPINB6、CIRBP、TMEM106A、TP53I3、CETN3、COMMD1、NRGN、EIF4E、METAP2、KYAT1、DNPH1、DNAJB6、EIF4B、EDF1、RILP、CHAC2、ARF6、CDC26、ANXA11、ASAH1、NUDT5、RAB33A、AK1、DAB2、ERP29、MAPK9、SERPINB1、GTPBP2、CNPY4、FAM13A、DARS1、PRDX1、NUMB、SYAP1、STK24、JPT2、PPP1R2、NUCB2、ATOX1、DRG2、CHMP1A、CCDC134、MAX、STAT5B、MED18、TMSB10、CASP8、GIPC3、SNX5、PACS2、RABGAP1L、DNAJB2、CASP2、HS1BP3、EIF4G1、IPCEF1、SNAP29、SELP、SCARF1、HPSE、AKT3、NAPRT、ASPSCR1、VASH1、PVALB、PSMD9、DTD1、FAM172A、IMPA1、CXCL8、PPIF、ARL2BP、CALCOCO2、TIMM10、INPP1、CASP3、DNM1、AP3B1、GRAP2、HARS1、TXLNA、MAPKAPK2、TOMM20、PDAP1、SRPK2、HHEX、SH3BP1、MTDH、EVI5、WWP2、KIFBP、GCC1、CHMP6、DTYMK、PCYT2、PDIA4、YWHAQ、PTGES2、CORO1A、PIBF1、PPBP、DCTN6、TSNAX、LYN、GORASP2、LAP3、TMED8、TNFSF14、TBCC、YES1、STIP1、TXNDC9、TPD52L2、PSMD1、及び、PPP1R14Aからなる群から選択される。これら大腸がんバイオマーカーはがん患者と健常者との識別に非常に有益である。

　本発明においては、大腸がんと健常者との間には、1.0×10^-6以下の統計学的有意差を持って４倍以上の発現差が確認できるが、大腸がんと膵がんとの間にも２倍以上の発現差が見られる大腸がんの特異性の高いタンパク質を大腸がんバイオマーカーとする。

　即ち、測定するバイオマーカーとしては、大腸がんにおいては、SMTNである。この大腸がんバイオマーカーは大腸がん特異的に識別できる点において非常に有益である。

　本発明においては、対象におけるがんを検出するものであるが、対象とは、ヒトを含む哺乳動物であり、例えば、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウスが挙げられ、好ましくは、ヒトである。

　本発明においては、被検者由来の体液試料中のバイオマーカーを検出及び／又は定量することでがんの診断補助を行うが、この診断補助には、バイオマーカーの量の測定工程と、がんの有無の決定工程とが含まれる。

　バイオマーカーの量の測定工程では、対象に由来する体液試料において、バイオマーカーの量を測定する。

　体液試料は、特に限定されるものではなく、例えば、全血、血清、血漿、リンパ液、尿、唾液等が挙げられ、好ましくは血清または血漿である。

　生検試料は、例えば、穿刺吸引(ＦＮＡ)細胞診、内視鏡生検、針生検、尿細胞診等により得られた試料である。生検試料は、腫瘍細胞を含むことが知られている又は腫瘍細胞を含んでいる可能性のある生検試料であってよい。体液試料は、凍結され、固定され、及び／又は透過処理されたものでもよく、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)試料、及び／又は凍結包埋試料であってもよい。体液試料の採取方法や調製方法は特に限定はなく、公知の方法に従って行うことができる。

　バイオマーカーの量の測定は、特に限定されるものではなく、公知の方法に従って行うことができる。具体的には、例えば、質量分析方法や測定対象のマーカーを特異的に認識できる抗体を用いる方法、高速液体クロマトグラフィ法、酵素活性測定法等が好適例として挙げられる。

　質量分析法としては、例えば、MALDI(マトリックス支援レーザー脱離イオン化法)型質量分析装置、ESI(エレクトロスプレイイオン化法)型、EI(電子イオン化法)型質量分析装置等を用いる方法等が挙げられる。好ましい質量分析法は、MALDI型質量分析装置を用いるMALDI-TOF MS法である。

　酵素活性測定法としては、１分子酵素活性測定法が好適である。

　抗体を用いる方法(免疫学的測定法)としては、例えば、ウェスタンブロット法、放射免疫測定法(RIA)、酵素免疫測定法(ELISA、EIA)、発光免疫測定法、蛍光免疫測定法、PEA法等が挙げられる。かかる方法において用いる抗体は、バイオマーカーに結合する抗体、好ましくは、バイオマーカーに特異的に結合する抗体である。抗体は、バイオマーカーを良好な感度及び特異性で検出又は捕捉することができるという特徴を有する。ここで、抗体には、その抗原結合性断片も含まれる。抗体は、当業者に周知の方法により作製することができ、例えば、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体を用いることができる。また、抗体は、通常公知の方法に従って、標識化や固相化して用いることができる。

　抗体の抗原結合性断片は、抗体の一部であって、抗体と同様に目的のタンパク質に対して特異的な結合性を有する断片を意味する。具体的には、Fab、F(ab’)2、Fab’、一本鎖抗体(scFv)、ジスルフィド安定化抗体(dsFv)、２量化体Ｖ領域断片(Diabody)、CDRを含むペプチド等を挙げることができる。

　がんの有無の決定工程は、測定されたバイオマーカーの量に基づいてインビトロでがんの有無を決定(又は評価)する工程である。具体的には、バイオマーカーの量の測定値を基準値と対比して、その測定値が基準値よりも大きいと認められる場合をがんの存在の指標とする。決定方法の一例として、バイオマーカーの量の測定値が基準値と比較して大きいと認められるときに、被検者にがんが存在している、又はがんが存在している可能性があると決定(又は評価)する方法が挙げられる。ここで、決定とは、検出方法において得られた測定結果に基づいて、被検者のがんの存在、又はがんの存在の可能性を評価することを指す。

　基準値とは、例えば、正常な体液試料におけるバイオマーカーの量の測定値、又はがんが存在することが確認された体液試料(陽性試料)に含まれるバイオマーカーの量と、複数の正常な体液試料(陰性試料)に含まれるバイオマーカーの量とを測定して対比し、その結果に基づき高確率に陽性試料と陰性試料とを区別できる値とする。

　いくつかの態様では、正常な体液試料は健常者由来の体液試料である。健常者とは、少なくともがんに罹患していない個体、好ましくは健康な個体をいう。さらに、健常者は、対象と同一の生物種であることを要する。例えば、検出に供する対象がヒトの場合には、健常者もヒトでなければならない。健常者の身体的条件は、がんの検出をすべき対象のそれと同一又は近似することが好ましい。身体的条件とは、例えば、ヒトの場合であれば、人種、性別、年齢、身長、及び体重である。

　基準値が正常な体液試料におけるバイオマーカーの量の測定値である場合の決定方法の一例として、バイオマーカーの量の測定値が基準値と比較して統計学的に有意に大きいと認められるときに、被検者にがんが存在している、又はがんが存在している可能性があると決定(又は評価)する方法が挙げられる。

　統計学的に有意とは、例えば、得られた値の危険率(有意水準)が5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%、又は、0.0001%より小さい場合が挙げられる。それ故、測定値について統計学的に有意に大きいとは、対象由来の体液試料から得られたバイオマーカーの量と基準値との間の量的差異を統計学的に処理したときに両者間に有意差があり、かつ対象由来の体液試料におけるバイオマーカーの量が基準値と比較して相対的に多いことをいう。例えば、バイオマーカーの量に関して、対象由来の体液試料から得られたバイオマーカーの量が基準値(例えば、正常部位のバイオマーカーの量)よりも、例えば２倍以上、好ましくは３倍以上、より好ましくは５倍以上大きい場合が該当する。統計学的処理の検定方法は、有意性の有無を判断可能な公知の検定方法を適宜使用すればよく、特に限定しない。例えば、スチューデントｔ検定法、多重比較検定法等を用いることができる。

　対象由来の体液試料におけるバイオマーカーの量の測定値が基準値よりも統計学的に有意に大きい場合、被検者にがんが存在する、又はがんが存在する可能性があると評価する。

　基準値が、がんが存在することが確認された体液試料(陽性試料)に含まれるバイオマーカーの量と、複数の正常な体液試料(陰性試料)に含まれるバイオマーカーの量とを測定して対比し、その結果に基づき高確率に陽性試料と陰性試料とを区別できる値である場合の決定方法の一例として、バイオマーカーの量の測定値が基準値と比較して大きいと認められるときに、被検者にがんが存在している、又はがんが存在している可能性があると決定(又は評価)する方法が挙げられる。

　かかる基準値は、統計処理等により求めることができる。統計処理としては、特に限定されるものではないが、例えばReceiver-Operating-Characteristics(ROC)曲線を用いた解析等が挙げられる。ここで、ROC曲線から、基準値としての至適閾値(cut-off値)を求める方法としては、Youden index(感度+特異度-1)を用いる方法が一般的である。この方法では、Youden index(感度+特異度-1)が最大となりうる点が感度及び特異度ともにバランスのとれた値を示す点であることから、この診断成績を示す値をcut-off値とし、基準値として採用することが好ましい。

　被検者の体液試料におけるバイオマーカーの量の測定値が基準値よりも大きい場合、その被検者にがんが存在する、又はがんが存在する可能性があると評価する。

　また、本発明においてはがんを検出するためのキットが提供され得る。がん検出キットは、例えば、被検者にがんの存在の有無を決定又は評価するために、あるいは、がんの予防、改善又は治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直接又は間接的に利用され得る。

　がん検出キットは、バイオマーカーを特異的に認識し又はそれに特異的に結合可能な物質が包含される。バイオマーカーを特異的に認識し又はそれに特異的に結合可能な物質としては、例えば、抗体を挙げることができる。抗体は、固相担体に結合されていてもよい。がん検出キットは、抗体に加えて、標識二次抗体、標識の検出に必要な基質、担体、洗浄バッファー、試料希釈液、酵素基質、反応停止液、精製された標準物質としてのタンパク質、使用説明書等から選択される少なくも１つ以上を含んでいてもよい。なお、バイオマーカーを特異的に認識し又はそれに特異的に結合可能な抗体は、前述の通りである。

　がん検出キットは、バイオマーカーが酵素活性を有する場合には、その酵素活性を測定するための試料希釈液、酵素基質、反応停止液、精製された標準物質としてのタンパク質、使用説明書等から選択される少なくも１つ以上を含んでいてもよい。

　がん検出キットは、体液試料中のバイオマーカーの量を測定する際に抗体を用いる方法(例えば、ウェスタンブロット法、ELISA法、放射免疫測定法(RIA)、発光免疫測定法、蛍光免疫測定法、PEA法等に用いることができる。

　がん検出キットを用いて、例えば、健常者と対象の生体サンプル中に存在するバイオマーカーの量を測定して、両者のバイオマーカーの量に有意差が生じた場合には、被検者におけるがんの罹患の決定及び／又は診断を行うことができる。

　(１)実施例１
　性別・年齢等の背景情報をマッチさせた健常者から膵がん・大腸がんを判別するために血漿検体120例(表２)を用意しそのバイオマーカー候補リストを、PEA(proximity extension assay)法を用いて作成した。

　なおPEA法とは、一つの抗原に対して二つの異なる抗体でサンドウィッチアッセイを行う方法で、抗体のFc部分にサンドウィッチするための2対の抗体に相補的なDNAが付与されている。同2対の抗体が抗原に反応し、接近することで特異的なDNA2本鎖が形成される。2本鎖DNAを増幅し、定量PCR法又は次世代シーケンス解析することで、血液中等に含まれる抗原濃度を特定なバーコードが付与された増幅DNA量から推定できる。本発明では、同方法を用いて被検者血液中に含まれる3072種類の抗原量を一斉分析した。

　(1)膵がんと健常者とを判別するバイオマーカー候補その１
　「膵がんと健常者間でのFold change がLog2X＞2.5, Student’s t-testがP＜1.0×10^-9であるタンパク質」(表３)又は「ROC解析のAUC値で0.93以上」(表４)を膵がんバイオマーカーとした。

　即ち、PEA法で取得されたタンパク質発現リストから年齢性別等偏りがなく選別された膵がん患者血漿と健常者血漿検体中の3072個の抗原リストから解析に値するシグナル応答のあった抗原を抜き出し、さらに同検体間のLog2Xの差が2.5以上かつStudent’s t-testがP＜1.0 × 10^-9を抽出した(図1)。

　またPEA法で取得されたタンパク質発現リストからROC解析(Receiver Operating Characteristic curve)を実施し、AUC値(Area Under Curve)で0.93以上となるタンパク質を選定した。

　このようにしてどちらかの特性を有するタンパク質を膵がんバイオマーカーと定義した。

　(2)大腸がんと健常者とを判別するバイオマーカー候補その１
　「大腸がんと健常者間でのFold change がLog2X＞2.5, Student’s t-testがP＜1.0×10^-9であるタンパク質」(表５)又は「ROC解析のAUC値で0.93以上」(表６)を大腸がんバイオマーカーとした。

　即ち、PEA法で取得されたタンパク質発現リストから年齢性別等偏りがなく選別された大腸がん患者血漿と健常者血漿検体中の3072個の抗原リストから解析に値するシグナル応答のあった抗原を抜き出し、さらに同検体間のLog2Xの差が2.5以上かつStudent’s t-testがP＜1.0 × 10^-9を抽出した(図2)。

　PEA法で取得されたタンパク質発現リストからROC解析(Receiver Operating Characteristic curve)を実施し、AUC値(Area Under Curve)で0.93以上となるタンパク質を選定した。

　このようにしてどちらかの特性を有するタンパク質を大腸がんバイオマーカーと定義した。

　(3)膵がんと健常者とを判別するバイオマーカー候補その２
　膵がんと健常者間には、発現差2倍以上みられるが大腸がんと健常者間には発現差が見られない膵がんの特異性の高いタンパク質」を「膵がん特異的バイオマーカー」とした(表７)。

　即ち、PEA法で取得されたタンパク質発現リストから年齢性別等偏りがなく選別された膵がんと大腸がん患者血漿と健常者血漿検体中の3072個の抗原リストから解析に値するシグナル応答のあった抗原を抜き出し、膵がんと健常者間では2倍以上の発現差が認められるが大腸がんと膵がんの間ではFold change がLog2X＞1.0でかつ、大腸がんと健常者間にはLog2＜0.65であり、さらに膵がんと大腸がんの間ではP<0.01の統計学的有意差がみられるが、大腸がんと健常者間ではP＜0.01の有意差が確認できないタンパク質を選定した。

　このような特性を有するタンパク質を膵がんバイオマーカーと定義した。

　(4)大腸がんと健常者とを判別するバイオマーカー候補その２
　大腸がんと健常者との間には、1.0×10^-6以下の統計学的有意差を持って４倍以上の発現差が確認できるが、大腸がんと膵がんとの間にも２倍以上の発現差が見られる大腸がんの特異性の高いタンパク質を大腸がん特異的バイオマーカーとした(表８)。

　(２)実施例２
　実施例1の検証として、実施例1とは異なる検体を用いて検証実験を行った。性別・年齢等の背景情報をマッチさせた膵がん・大腸がん・慢性膵炎・健常者の血漿検体177例(表９)を用いて健常者を判別するバイオマーカー候補リストを、PEA(proximity extension assay)法を用いて作成した。表９はValidation cohort(予測変数を検証するコホート(比較研究である))である。

　プロファイルしたタンパク質をLog2X>Fold change2.5, Student’s t-test P＜1.0×10^-9 AUC 0.95≦で絞り込んだ結果、Organ Damageに上位のタンパク質が含まれていたため検証コホートはOlink社のOlink Target 96 Organ damageパネルを用いて解析した。

　その結果、Training cohortとValidation cohortは同等な結果が得られることが検証された。(表１０)

　膵がん又は大腸がんの診断等に利用できる。

Claims

　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、FKBP1B、BID、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A、PPIB、HAGH、GP6、EIF4EBP1、EGF、CRADD、MPIG6B、LAT、CDC37、TWF2、PPP1R12A、CXCL3、MAX、CDKN2D、EIF4E、IST1、CD69、AIFM1、CRKL、CACYBP、CA13、NT5C3A、DAB2、DBNL、CLEC1B、GOPC、TMED8、GCC1、TBCB、ATP5IF1、NFU1、CORO1A、DTD1、CRYZL1、CXCL5、SRC、BCL2L1、PPP2R5A、DIABLO、及び、RBPMS2からなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体である、大腸がんの診断補助方法。
　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、BID、TXN、FKBP1B、APEX1、ABHD14B、ATXN10、PRKAR1A、EREG、S100A4、AARSD1、TXNDC5、STX3、CDKN2D、MYDGF、ACYP1、PPIB、TBCA、LRPAP1、PEBP1、SEMA4D、MANF、MSRA、TACC3、HAGH、NSFL1C、LACTB2、FKBP14、BNIP2、ADD1、EIF4EBP1、TALDO1、ANXA3、FABP5、TREML1、SNX9、HSPA1A、SLC9A3R1、CXCL3、TWF2、NUDT16、SOD1、PLPBP、CA2、CD69、EGF、PRDX5、RWDD1、BAX、MIF、CRADD、DXO、DBI、GP6、ANXA4、CA13、OTUD6B、DAG1、PARK7、PSMG4、NT5C3A、IST1、HTRA2、CACYBP、MCFD2、AIFM1、DENR、DPY30、MPIG6B、OGA、MDH1、FKBPL、CIAPIN1、RGS10、UBAC1、GGCT、NUB1、FADD、CRKL、NAA10、CLEC1B、PIK3AP1、CXCL6、TXNRD1、LAT、NUDT2、FHIT、CDC37、HPCAL1、DBNL、DNAJB14、FKBP4、TYMP、GLOD4、SIAE、GPI、FIS1、CRYBB1、RABEP1、THTPA、CEP20、SH3GLB2、NMT1、PDCD5、USP25、QDPR、IL7、PDLIM7、RAB2B、PPP1R12A、MAP2K1、TPMT、DFFA、RAB27B、MESD、GMPR2、TBCB、SERPINB6、CIRBP、TMEM106A、TP53I3、CETN3、COMMD1、NRGN、EIF4E、METAP2、KYAT1、DNPH1、DNAJB6、EIF4B、EDF1、RILP、CHAC2、ARF6、CDC26、ANXA11、ASAH1、NUDT5、RAB33A、AK1、DAB2、ERP29、MAPK9、SERPINB1、GTPBP2、CNPY4、FAM13A、DARS1、PRDX1、NUMB、SYAP1、STK24、JPT2、PPP1R2、NUCB2、ATOX1、DRG2、CHMP1A、CCDC134、MAX、STAT5B、MED18、TMSB10、CASP8、GIPC3、SNX5、PACS2、RABGAP1L、DNAJB2、CASP2、HS1BP3、EIF4G1、IPCEF1、SNAP29、SELP、SCARF1、HPSE、AKT3、NAPRT、ASPSCR1、VASH1、PVALB、PSMD9、DTD1、FAM172A、IMPA1、CXCL8、PPIF、ARL2BP、CALCOCO2、TIMM10、INPP1、CASP3、DNM1、AP3B1、GRAP2、HARS1、TXLNA、MAPKAPK2、TOMM20、PDAP1、SRPK2、HHEX、SH3BP1、MTDH、EVI5、WWP2、KIFBP、GCC1、CHMP6、DTYMK、PCYT2、PDIA4、YWHAQ、PTGES2、CORO1A、PIBF1、PPBP、DCTN6、TSNAX、LYN、GORASP2、LAP3、TMED8、TNFSF14、TBCC、YES1、STIP1、TXNDC9、TPD52L2、PSMD1、及び、PPP1R14Aからなる群から選択されるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体である、大腸がんの診断補助方法。
　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、SMTNであるタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体である、大腸がんの診断補助方法。
　前記体液試料は、全血、血清、血漿、リンパ液、尿、又は、唾液である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の大腸がんの診断補助方法。
　免疫学的測定法にて前記バイオマーカーを検出及び／又は定量し、
　前記免疫学的測定法は、ウェスタンブロット法、放射免疫測定法(RIA)、酵素免疫測定法(ELISA、EIA)、発光免疫測定法、蛍光免疫測定法、又は、PEA法である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の大腸がんの診断補助方法。
　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、FKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1、SNCA、PLCB2、AKT2、ARF6、MANF、PPP2R5A、MESD、DOK1、GRAP2、TBCA、TACC3、ERP29、ABHD14B、CIRBP、MYDGF、SULT1A1、CRKL、HAGH、PDLIM7、MIF、FKBP14、DNM1、CD69、NT5C3A、SRC、GOPC、CMIP、CA13、TWF2、DTD1、IRAK4、BCL2L1、MPIG6B、CASP3、MPI、LAT、MTSS2、DAB2、PPIB、TMED8、JPT2、PRKAR1A、AIFM1、CACYBP、及び、TBCB、からなる群から選択されるタンパク質又はその断片又はその翻訳後修飾体である、膵がんの診断補助方法。
　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、BID、FKBP1B、HAGH、PRKAR1A、ABHD14B、RILP、CD69、ATXN10、APEX1、GOPC、MPIG6B、ARF6、TIMM10、NUDT2、MANF、LAT、TXN、EREG、AARSD1、CASP3、CMIP、PPIB、CDC37、PLPBP、PEBP1、TIMM8A、GP6、EIF4EBP1、JPT2、MTSS2、RGS10、MCFD2、HPCAL1、INPP1、TBCA、DAG1、RWDD1、CDKN2D、NAPRT、MYDGF、ERP29、RAB27B、PCYT2、PRDX5、LACTB2、TALDO1、MSRA、NT5C3A、TACC3、FHIT、CRYGD、CIRBP、TPMT、HSPA1A、DNAJB14、FKBP14、ACYP1、CRYBB1、MESD、MAP2K1、AIFM1、PDCD5、VASH1、SNCA、EGF、SOD1、IMPA1、PARK7、YWHAQ、TYMP、NFKB1、LPP、BNIP2、GET3、MIF、PRDX1、SNX9、ARL13B、HARS1、TWF2、NAA10、BACH1、STX3、FADD、CRADD、PPP1R2、CXCL3、ANXA3、NRGN、PDIA4、FXYD5、AAMDC、CACYBP、PDAP1、ANXA11、LYN、OTUD6B、GLOD4、TMED8、CNPY4、PPP1R14A、VPS37A、CLEC1B、MPI、FAM172A、PLA2G4A、STAT5B、PPME1、SLC9A3R1、MAX、DNAJB6、CASP2、TREML1、CHMP6、CIAPIN1、CASP8、BCL2L1、EIF4B、TRIAP1、DTYMK、DNM1、NUDT5、UFD1、HTRA2、USP25、NSFL1C、DXO、CA13、CRKL、COMMD1、AK1、CHAC2、KIFBP、PLCB2、S100A4、MAPK9、EDF1、PVALB、PDE5A、NUMB、PPP2R5A、IL7、QDPR、TMSB10、MED18、及び、EBAG9からなる群から選択されるタンパク質又はその断片又はその翻訳後修飾体である、膵がんの診断補助方法。
　被検者由来の体液試料中の少なくとも１つのバイオマーカーを検出及び／又は定量する工程を含み、
　前記バイオマーカーが、GP2、CUZD1、CTRL、BST2、VAMP5、PNLIPRP1、CPB1、CELA3A、及び、SULT2A1からなる群から選択されるタンパク質又はその断片又はその翻訳後修飾体である、膵がんの診断補助方法。
　前記体液試料は、全血、血清、血漿、リンパ液、尿、又は、唾液である、請求項６乃至８の何れか１項に記載の膵がんの診断補助方法。
　免疫学的測定法にて前記バイオマーカーを検出及び／又は定量し、
　前記免疫学的測定法は、ウェスタンブロット法、放射免疫測定法(RIA)、酵素免疫測定法(ELISA、EIA)、発光免疫測定法、蛍光免疫測定法、又は、PEA法である、請求項６乃至８の何れか１項に記載の膵がんの診断補助方法。
　FKBP1B、BID、EREG、STAT5B、UFD1、SNCA、PLCB2、AKT2、ARF6、MANF、PPP2R5A、MESD、DOK1、GRAP2、TBCA、TACC3、ERP29、ABHD14B、CIRBP、MYDGF、SULT1A1、CRKL、HAGH、PDLIM7、MIF、FKBP14、DNM1、CD69、NT5C3A、SRC、GOPC、CMIP、CA13、TWF2、DTD1、IRAK4、BCL2L1、MPIG6B、CASP3、MPI、LAT、MTSS2、DAB2、PPIB、TMED8、JPT2、PRKAR1A、AIFM1、CACYBP、及び、TBCBからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含む、膵がん検出用のバイオマーカー。
　BID、FKBP1B、HAGH、PRKAR1A、ABHD14B、RILP、CD69、ATXN10、APEX1、GOPC、MPIG6B、ARF6、TIMM10、NUDT2、MANF、LAT、TXN、EREG、AARSD1、CASP3、CMIP、PPIB、CDC37、PLPBP、PEBP1、TIMM8A、GP6、EIF4EBP1、JPT2、MTSS2、RGS10、MCFD2、HPCAL1、INPP1、TBCA、DAG1、RWDD1、CDKN2D、NAPRT、MYDGF、ERP29、RAB27B、PCYT2、PRDX5、LACTB2、TALDO1、MSRA、NT5C3A、TACC3、FHIT、CRYGD、CIRBP、TPMT、HSPA1A、DNAJB14、FKBP14、ACYP1、CRYBB1、MESD、MAP2K1、AIFM1、PDCD5、VASH1、SNCA、EGF、SOD1、IMPA1、PARK7、YWHAQ、TYMP、NFKB1、LPP、BNIP2、GET3、MIF、PRDX1、SNX9、ARL13B、HARS1、TWF2、NAA10、BACH1、STX3、FADD、CRADD、PPP1R2、CXCL3、ANXA3、NRGN、PDIA4、FXYD5、AAMDC、CACYBP、PDAP1、ANXA11、LYN、OTUD6B、GLOD4、TMED8、CNPY4、PPP1R14A、VPS37A、CLEC1B、MPI、FAM172A、PLA2G4A、STAT5B、PPME1、SLC9A3R1、MAX、DNAJB6、CASP2、TREML1、CHMP6、CIAPIN1、CASP8、BCL2L1、EIF4B、TRIAP1、DTYMK、DNM1、NUDT5、UFD1、HTRA2、USP25、NSFL1C、DXO、CA13、CRKL、COMMD1、AK1、CHAC2、KIFBP、PLCB2、S100A4、MAPK9、EDF1、PVALB、PDE5A、NUMB、PPP2R5A、IL7、QDPR、TMSB10、MED18、及び、EBAG9からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含む、膵がん検出用のバイオマーカー。
　GP2、CUZD1、CTRL、BST2、VAMP5、PNLIPRP1、CPB1、CELA3A、及び、SULT2A1からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含む、膵がん検出用のバイオマーカー。
　BID、FKBP1B、EREG、MYDGF、TACC3、TBCA、FKBP14、MIF、ARF6、MESD、CIRBP、MANF、ERP29、PDLIM7、DNM1、STAT5B、GRAP2、UFD1、SNCA、PLCB2、SULT1A1、ABHD14B、PRKAR1A、PPIB、HAGH、GP6、EIF4EBP1、EGF、CRADD、MPIG6B、LAT、CDC37、TWF2、PPP1R12A、CXCL3、MAX、CDKN2D、EIF4E、IST1、CD69、AIFM1、CRKL、CACYBP、CA13、NT5C3A、DAB2、DBNL、CLEC1B、GOPC、BCL2L1、PPP2R5A、DIABLO、及び、RBPMS2からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含む、大腸がん検出用のバイオマーカー。
　BID、TXN、FKBP1B、APEX1、ABHD14B、ATXN10、PRKAR1A、EREG、S100A4、AARSD1、TXNDC5、STX3、CDKN2D、MYDGF、ACYP1、PPIB、TBCA、LRPAP1、PEBP1、SEMA4D、MANF、MSRA、TACC3、HAGH、NSFL1C、LACTB2、FKBP14、BNIP2、ADD1、EIF4EBP1、TALDO1、ANXA3、FABP5、TREML1、SNX9、HSPA1A、SLC9A3R1、CXCL3、TWF2、NUDT16、SOD1、PLPBP、CA2、CD69、EGF、PRDX5、RWDD1、BAX、MIF、CRADD、DXO、DBI、GP6、ANXA4、CA13、OTUD6B、DAG1、PARK7、PSMG4、NT5C3A、IST1、HTRA2、CACYBP、MCFD2、AIFM1、DENR、DPY30、MPIG6B、OGA、MDH1、FKBPL、CIAPIN1、RGS10、UBAC1、GGCT、NUB1、FADD、CRKL、NAA10、CLEC1B、PIK3AP1、CXCL6、TXNRD1、LAT、NUDT2、FHIT、CDC37、HPCAL1、DBNL、DNAJB14、FKBP4、TYMP、GLOD4、SIAE、GPI、FIS1、CRYBB1、RABEP1、THTPA、CEP20、SH3GLB2、NMT1、PDCD5、USP25、QDPR、IL7、PDLIM7、RAB2B、PPP1R12A、MAP2K1、TPMT、DFFA、RAB27B、MESD、GMPR2、TBCB、SERPINB6、CIRBP、TMEM106A、TP53I3、CETN3、COMMD1、NRGN、EIF4E、METAP2、KYAT1、DNPH1、DNAJB6、EIF4B、EDF1、RILP、CHAC2、ARF6、CDC26、ANXA11、ASAH1、NUDT5、RAB33A、AK1、DAB2、ERP29、MAPK9、SERPINB1、GTPBP2、CNPY4、FAM13A、DARS1、PRDX1、NUMB、SYAP1、STK24、JPT2、PPP1R2、NUCB2、ATOX1、DRG2、CHMP1A、CCDC134、MAX、STAT5B、MED18、TMSB10、CASP8、GIPC3、SNX5、PACS2、RABGAP1L、DNAJB2、CASP2、HS1BP3、EIF4G1、IPCEF1、SNAP29、SELP、SCARF1、HPSE、AKT3、NAPRT、ASPSCR1、VASH1、PVALB、PSMD9、DTD1、FAM172A、IMPA1、CXCL8、PPIF、ARL2BP、CALCOCO2、TIMM10、INPP1、CASP3、DNM1、AP3B1、GRAP2、HARS1、TXLNA、MAPKAPK2、TOMM20、PDAP1、SRPK2、HHEX、SH3BP1、MTDH、EVI5、WWP2、KIFBP、GCC1、CHMP6、DTYMK、PCYT2、PDIA4、YWHAQ、PTGES2、CORO1A、PIBF1、PPBP、DCTN6、TSNAX、LYN、GORASP2、LAP3、TMED8、TNFSF14、TBCC、YES1、STIP1、TXNDC9、TPD52L2、PSMD1、及び、PPP1R14Aからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質、その断片又はその翻訳後修飾体を含む、大腸がん検出用のバイオマーカー。
　SMTN又はその断片又はその翻訳後修飾体を含む、大腸がん検出用のバイオマーカー。