WO2023106964A1 - Новая кристаллическая форма [(2н,38,4к,5к)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата - Google Patents

Новая кристаллическая форма [(2н,38,4к,5к)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата Download PDF

Info

Publication number
WO2023106964A1
WO2023106964A1 PCT/RU2022/000365 RU2022000365W WO2023106964A1 WO 2023106964 A1 WO2023106964 A1 WO 2023106964A1 RU 2022000365 W RU2022000365 W RU 2022000365W WO 2023106964 A1 WO2023106964 A1 WO 2023106964A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystalline form
drug
methylpropanoate
methyl
oxolan
Prior art date
Application number
PCT/RU2022/000365
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Петр Александрович Белый
Эдуард Юрьевич Лопатухин
Владимир Львович КОРОЛЕВ
Кира Яковлевна ЗАСЛАВСКАЯ
Александр Александрович КОРЛЮКОВ
Петр Алексеевич БУЙКИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2021136377A external-priority patent/RU2021136377A/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус"
Publication of WO2023106964A1 publication Critical patent/WO2023106964A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C07K14/08—RNA viruses

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and pharmaceutical industry, namely, to a new crystalline form IV [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidine-1 -yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate, as well as including its pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and drug, which exhibit prophylactic and/or therapeutic antiviral activity.
  • viruses are single-stranded RNA viruses that use the viral RNA-dependent RNA polymerase for their replication.
  • viruses are influenza virus, coronavirus, picornavirus, arenavirus, flavivirus, bunyavirus, filovirus, phlebovirus, hantavirus, enterovirus, togavirus, calicivirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, rhinoviruses, metapneumoviruses, rotavirus or noravirus.
  • Nucleoside analogues directly target blocking the activity of RNA-dependent RNA polymerase and block the synthesis of the viral RNA chain for a wide range of RNA viruses, including the human coronavirus family (Agostini, M. L., et al. Small-molecule antiviral beta- dN (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance.- 2019.- J. Virol. 93, e01348-19), influenza viruses (different types) (Toots, M., et al. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia.- 2019.- Sci. Transl. Med.
  • Painter GR et al.. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection.- 2019.- Antiviral Res 171 :104597), Ebola virus (Reynard, O., et al. Identification of a new ribonucleoside inhibitor of Ebola virus replication.- 2015.- Viruses 7, 6233-6240), norovirus (Costantini, VP, et al. Antiviral activity of nucleoside analogues against norovirus.- 2012,- Antivir. Ther.
  • [(2,38,4 ⁇ 5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate is a synthetic nucleoside derivative -hydroxycytidine. It is known from the prior art to be highly effective against influenza and coronavirus viruses, including SARS, MERS and SARS-CoV-2 [Mart Toots, et al. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model// Translational Research. - 2020. - T. 218. - C. 16-28].
  • the substance which is an active agent
  • a substance that is an active agent, pharmaceutical compositions and medicinal products comprising it, must be able to be effectively stored under a wide variety of conditions for significant periods of time, without showing a significant change in the physico-chemical properties of the active agent (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity, solubility and flowability).
  • Active pharmaceutical ingredients in solid form may exist in a crystalline or amorphous state.
  • Crystalline substances are characterized by the presence of long-range order, while amorphous substances are characterized by its absence.
  • crystalline substances are characterized by a strict arrangement of atoms in an elementary crystallographic cell. The same substance can exist in several crystalline forms, which will differ from each other in structure. The structure of a substance directly affects its properties.
  • Various crystalline forms can be characterized and identified using X-ray diffraction analysis, which relies on the ability of X-rays to reflect off planes formed by atoms in a crystal lattice. According to X-ray diffraction analysis, the parameters of the unit crystallographic cell are obtained.
  • the size of an elementary crystallographic cell is determined by three parameters: the length of the edges of the cell, the relative angles of inclination of the edges to each other, and the volume of the cell.
  • the lengths of the edges of an elementary crystallographic cell are determined by the values a, b, and c.
  • the relative slope angles of the cell edges are determined by the values of a (alpha), p (beta), and y (gamma).
  • the volume of a cell is denoted as V and is determined by calculating the matrix of scalar products of the sides to each other (Gram matrix).
  • the crystalline form of the compound can be described by several crystallographic parameters: the dimensions of the edges of the elementary crystallographic cell and the angles between them, its volume, and space group.
  • the method of powder X-ray diffractometry makes it possible to identify the number of forms of a solid compound and their structure, namely: crystalline, amorphous, or their combinations (mixtures).
  • Structural studies make it possible to establish a connection between the structure and properties of solids. Determination of the relationship between the structure and properties of a substance allows you to establish rational control over the technological process of creating pharmaceutical substances and medicines, reveal the reasons for changing these properties under the influence of one or another factor, makes it possible to more consciously manage the technological process of creating pharmaceutical substances, as well as medicines containing them. , and change it in the right direction.
  • the XPA method is based on obtaining and subsequent analysis of the pattern resulting from the diffraction of X-rays by the electron density of atoms of the irradiated solid sample.
  • X-rays are electromagnetic waves with a length of approximately 10.0 to 0.1 A.
  • the distances between atoms in the space of the crystal lattice of solids vary from units to hundreds of angstroms, which leads to the phenomenon of diffraction.
  • the diffracted X-ray beam can be seen as the result of multiple interference from a property of the planes of the crystal lattice.
  • the lattice is a collection of an infinite number of parallel atomic planes located at an equal distance from each other. Rays will be reflected from all atomic planes (their series), since the X-ray, unlike optical radiation, penetrates deep into the crystal.
  • Diffraction pattern profile
  • the diffraction pattern is a graph of the intensity of the diffracted beam versus the value of 20 (or the interplanar distance d) and can be considered as "fingerprints of a given crystalline substance", since each crystalline form of a certain substance always gives the same set of diffraction peaks, inherent only to this crystalline form (polymorphic substance modifications).
  • the diffraction pattern of a mixture of two or more individual forms of certain substances will be a superposition of their diffraction patterns, that is, a combination of diffraction patterns of individual substances in one diffraction pattern.
  • the diffraction patterns of crystalline forms of substances are separate, sharply defined narrow lines (peaks), while the diffraction patterns of amorphous compounds are presented as a wide maximum (halo).
  • Different forms of the same substance may have different properties, such as solubility, hygroscopicity, stability, particle size and shape, density, bioavailability, flowability, compressibility, electrification, etc. These properties are carefully studied and taken into account in the preparation of medicines.
  • Crystal form III [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2 -oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate as claimed in the same document was not used as the closest analogue because it was not prepared as such and no method of preparation was disclosed for it.
  • the aim of the present invention was to develop a storage-stable new crystalline Form IV -2-yl]methyl-2-methylpropanoate with improved physicochemical and technological characteristics.
  • the authors of the present invention obtained a new crystalline form IV [(2K,38.4,5K)-3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2- yl]methyl-2-methylpropanoate.
  • compositions and drugs that contain it, in particular: increased storage stability (including in different climatic zones and photostability); improving solubility and reducing hygroscopicity.
  • the term "pharmaceutically acceptable excipient” characterizes substances of inorganic or organic origin used in the manufacturing process, the manufacture of medicines to give them the necessary physical and chemical properties.
  • composition in the context of the present invention means a composition comprising a therapeutically active agent and at least one of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, such as, but not limited to, excipients, solubilizers, solvents, co-solvents, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, diluents, preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, lubricants, lubricants, suspending agents, thickeners, binding agents, sweeteners, fragrances, effervescent agents, fragrances, antibacterial agents, fungicides, sustained release regulators, isotonic agents, pH adjusting agents, selection and the ratio of which depends on the nature, purpose and dosage of the therapeutically active agent.
  • excipients solubilizers, solvents, co-solvents, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, diluents, preservatives, stabilizers, humectants, emuls
  • Non-limiting examples of suspending agents are ethoxylated, isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, and mixtures of these substances.
  • stabilizers can be used, but not limited to, mannitol, gelatose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, colloidal silicon dioxide, polysorbate-80, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate.
  • mannitol Ascorbic acid, tocopherol, 0-carotene, lycopene can be used, among others.
  • starch As fillers in the pharmaceutical composition, starch, glucose, sucrose, lactose, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, kaolin, cellulose derivatives, calcium carbonate, dextrin, sorbitol, sodium croscarmellose, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearate can be used. .
  • the protection of the pharmaceutical composition from the action of microorganisms can be achieved by using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as sorbic acid, parabens (methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben and mixtures thereof), chlorobutanol and the like. connections.
  • antibacterial and antifungal agents for example, such as sorbic acid, parabens (methylparaben, propylparaben, ethylparaben, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, benzylparaben, heptylparaben and mixtures thereof), chlorobutanol and the like. connections.
  • the pharmaceutical composition may include, but is not limited to, sugars, sodium chloride, sodium bicarbonate, etc.
  • Prolonged action of the pharmaceutical composition can be provided, but not limited to, using agents that slow down the absorption of the active agent (for example, hydrophilic and hydrophobic polymeric release inhibitors).
  • Non-limiting (illustrative) examples of suitable fillers are lactose, various types of starch, mannitol, microcrystalline cellulose, calcium carbonate and phosphate, and others.
  • solvents and diluents water, suitable for parenteral forms, organic esters, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof can be used, but are not limited to.
  • lubricants include, but are not limited to, magnesium or calcium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate. Silicon dioxide, talc, kaolin, bentonites, etc. can act as lubricants.
  • organic and inorganic acids or alkalis can be used to adjust the pH, such as, but not limited to, hydrochloric acid, malic, ascorbic, citric, acetic, succinic , tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids, sodium hydroxide, etc.
  • dispersing agents and spreading agents are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • the pharmaceutical composition can be administered to animals and humans orally, parenterally (intradermally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intraarterially, in the cavity), sublingually, topically, including, but not limited to, ophthalmic, nasal administration, etc., rectally in a standard form of administration , as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include (without limitation) oral forms: tablets, capsules, pellets, granules, powders, solutions, oral and nasal spray solutions, syrups, suspensions, etc., oral: solutions, suspensions, emulsions, concentrates for preparation of injectable and infusion dosage forms, aerosols and powders for inhalation, pulmonary powders (powders for spraying directly into the lungs with an inhaler, powders and lyophilisates for the preparation of injectable and infusion dosage forms; rectal: suppositories, capsules, etc., eye drops.
  • pharmaceutically acceptable in the context of the present invention means that the substance or composition to which this term is applied must be compatible from the point of view of chemistry and / or toxicology with other ingredients that make up the drug, and are safe for the person who treated with the substance or composition.
  • “Pharmaceutical salt” in the context of the present invention means relatively safe and non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention.
  • drug in the context of the present invention characterizes substances or combinations thereof that come into contact with the human or animal body, penetrate the organs, tissues of the human or animal body, used to prevent or treat disease.
  • Medicinal products include drugs in the form of finished dosage forms intended for introduction into the body of an animal or human in various ways, for example, without being limited to the above, orally, sublingually, topically, rectally, parenterally.
  • epi crystallographic cell in the context of the present invention means a part of the crystal lattice, the parallel translations of which in three dimensions (translations) make it possible to build the entire crystal lattice.
  • pharmaceutical substance or “substance” in the context of the present invention means a technological product, which is essentially a crystalline form IV [(2K,38,4K,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)- 2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate, or a mixture of its various solid forms (including crystalline and amorphous), where the crystalline form of the present invention, synthetic or otherwise (biological) is present for the most part.
  • biochemical, mineral, plant, animal, microbial and other origin intended for the production of pharmaceutical compositions and medicines, which in the process of manufacturing a medicinal product (preparation) becomes an active agent of this medicinal product and determines its effectiveness and physicochemical properties.
  • Such substances are intended to exhibit pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, treatment, symptomatic relief or prevention of a disease.
  • terapéuticaally effective amount in the context of the present invention means the amount of a substance (as well as a combination of substances) which, when administered to a subject for the treatment or prevention of a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to effect such treatment (prophylaxis) to a disease, disorder, or symptom.
  • An "effective amount” is defined depending on the disease, disorder and/or the symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, the disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the clinical presentation and general health of the patient, and the age and/or weight of the subject in need of such treatment (prophylaxis).
  • drug characterizes the content of one or more active agents in quantitative terms per dose unit, or volume unit, or mass unit in accordance with the drug, or for some types of drugs, the amount of active agent released from the drug per unit time .
  • powder used here means a state of matter in which a solid or substances included in its composition are in a free dispersed system without a dispersion medium with a dispersed phase in the form of solid particles of various shapes.
  • crystalline form in the context of the present invention defines a spatially homogeneous, equilibrium state of a substance, characterized by a certain elemental composition and structure.
  • the crystalline phase can be represented by various crystalline forms having the same chemical composition, but characterized by different structure and crystal size.
  • polymorphic form in the context of the present invention means a specific crystalline form of one chemical compound, which differs from other forms of the same chemical compound in physicochemical properties. Each polymorphic form is characterized by certain crystallographic unit cell parameters and symmetry group, as well as a diffraction profile. Thus, the polymorphs of a chemical compound of the present invention are different crystalline forms of a particular compound having the same chemical formula, but each polymorph may have different physicochemical properties from other polymorphs. In particular, physicochemical properties such as solubility profile, hygroscopicity, particle shape, stability, bioavailability, electrification, flowability, compressibility, caking and others may differ.
  • powder x-ray diffraction used in this text characterizes an analytical method that allows you to qualitatively and quantitatively determine the various forms of substances in their mixture based on the analysis of the diffraction pattern created by irradiating the sample under study with x-rays. Crystalline substances give precise diffraction maxima that appear near specific angles consistent with the interplanar spacings of the crystal lattice. On the contrary, amorphous substances do not possess long-range order and give a broadened peak in the form of a halo in the diffraction pattern. Powder X-ray diffraction is the most effective method for identifying various kinds of solid forms of a substance.
  • the term "2 theta value" or "20" refers to the position of the peak in the diffraction pattern of the test sample and is a commonly used unit along the abscissa in diffraction patterns.
  • An X-ray beam falls on certain planes of crystal lattices at an angle of 0 and is reflected from them. In this case, at an angle of 0, a diffraction maximum is observed for a given type of planes.
  • the term "the number of molecules (other formula units) in the elementary crystallographic cell Z" is the minimum set of formula units (atoms or molecules) that describes the chemical composition of the crystal and has a formal zero charge.
  • Parameters a, b, c, a (alpha), (beta), y (gamma) are the unit cell parameters characterizing the syngony and symmetry group of the crystal.
  • the choice of edges a, b, c and the angles between them a (alpha), 0 (beta), y (gamma) can be arbitrary, provided that the edges a, b, c do not simultaneously lie in this plane and intersect at one point .
  • the edges corresponding to the following arrangement the angle a (alpha) is formed by the edges c and b, the angle 0 (beta) is formed by the edges a and c, the angle y (gamma) is formed by the edges a and b .
  • syngony is the division of crystals on the basis of the symmetry of their unit crystallographic cell.
  • the syngony is characterized by the ratios between the axes a, b, c (the length of the ribs) and the angles a, 0, y of the cell.
  • space group is a set of transformations of the symmetry of the crystal lattice, combining this lattice with itself. There are 230 different space symmetry groups in total. Of these, 32 groups are used in crystallography to describe symmetry, they are also called symmetry point groups.
  • ⁇ in the context of the present invention characterizes the values of the values (volume and parameters of the elementary crystallographic cell) depending on the characteristics of the measuring device, sample preparation, measurement temperature. These values characterize the ranges of values within which the reproducibility of the results is observed.
  • a substance that is essentially a crystalline form IV [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl ]methyl-2-methylpropanoate characterizes a substance that has less than about 30 May.
  • impurity in the context of the present invention is any component of a pharmaceutical substance that is not an active agent.
  • the quality index of a pharmaceutical substance characterizes the content of impurities in the pharmaceutical substance that got into the substance during its synthesis, both industrial (technological impurities) and related ones, as well as those formed during its degradation during storage, and expressed as a percentage.
  • the source of impurities can be reagents used in the synthesis of starting substances, catalysts, process equipment, residues of filter materials, insufficiently purified raw materials used for the synthesis of pharmaceutical substances.
  • amorphous form in the context of the present invention means a solid substance that does not have a distinguishable crystal lattice, and in which there is no orderliness in the mutual arrangement of molecules in a substance that is inherent in crystals, which is infinitely repeated over long distances in a substance.
  • amorphous is a form that is characterized by a diffuse maximum (halo) and almost does not show sharp peaks in the X-ray diffraction pattern, however, with some changes, distinct peaks can be detected against the background of the diffuse maximum.
  • the term "physico-chemical properties of substances” in the context of the present invention characterizes the density, shape, size and nature of the surface of the particles, the specific surface of the particles, the forces of adhesion (adhesion on the surface) and cohesion (adhesion of particles inside the body), surface activity, melting point, solubility , stability, reactivity of substances, etc.
  • technological properties of substances in the context of the present invention characterizes bulk density, degree of compaction, flowability, moisture content, fractional composition, dispersion, porosity, compressibility of substances, etc.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2,38,4I,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl- 2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the space group of the crystallographic unit cell selected from the group P2i, P2i/c, P2i/n.
  • the crystalline form of [(2,38,4,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate is characterized by space group of the elementary crystallographic cell ⁇ 21/ deadline.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2K,38,4K,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl- 2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the number of molecules in the unit crystallographic cell Z equal to 4.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2K,38.4,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl- 2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the parameters of the elementary crystallographic cell: 28.2 ⁇ 2.3 A; 8.7 ⁇ 2.3 A; 6.4 ⁇ 2.3 A, where each of the parameters is the length of one of the edges a, b or c.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 27.6 ⁇ 0.9 A, 8.7 ⁇ 0.9 A, 6.5 ⁇ 0.9 A, where each of the parameters is the length of one of the edges a, b or c.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 27.1 ⁇ 0.9 A, 6.4 ⁇ 0.9 A, 8.8 ⁇ 0.9 A, where each of the parameters is the length of one of the edges a, b or c.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 29.6 ⁇ 0.9 A, 8.7 ⁇ 0.9 A, 6.5 ⁇ 0.9 A, where each of the parameters represents the length of one of the edges a, b or c
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 27.0 ⁇ 0.9 A, 8.7 ⁇ 0.9 A, 6.5 ⁇ 0.9 A, where each of the parameters is the length of one of the edges a, b or c.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2K,38.4,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl- 2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the parameters of the unit crystallographic cell: 90.0°; 100.5 ⁇ 20.0° ; 90.0° , where each of the parameters is one of the angles between cell edges a, p, or y.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2- yl]methyl-2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 90.0°; 100.8 ⁇ 14.6° ; 90.0° , where each of the parameters is one of the angles between cell edges a, p, or y.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 90.0° , 101.6 ⁇ 1.3° , 90.0° , where each of the parameters represents one of the angles between the edges of the cell a, or y.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 90.0°, 87.5 ⁇ 1.3°, 90.0°, where each of the parameters represents one of the angles between the edges of the cell a, p or y.
  • One preferred embodiment of the invention is the crystalline form [(2K,38.4K.,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl] methyl-2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the unit crystallographic cell parameters: 90.0° , 114.0 ⁇ 1.3° , 90.0° , where each of the parameters represents one of the angles between the cell edges a, p or y.
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the following values of the crystallographic unit cell parameters: 90.0° , 91.9 ⁇ 1.3° , 90.0° , where each of the parameters represents one of the angles between the cell edges a, p or y.
  • One embodiment of the invention is the crystalline form of [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the volume of the unit crystallographic cell equal to 1525.3 A 3 ⁇ 24.0 A 3 .
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that characterized by the volume of an elementary crystallographic cell equal to 1526.2 A 3 ⁇
  • One preferred embodiment of the invention is the crystalline form methyl-2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the volume of the unit crystallographic cell equal to 1530.3 A 3 ⁇ 23.0 A 3 .
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the volume of the unit crystallographic cell equal to 1524.4 A 3 ⁇
  • One of the preferred embodiments of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it is characterized by the volume of the unit crystallographic cell equal to 1524.3 A 3 ⁇
  • One embodiment of the invention is the crystalline form -2-methylpropanoate, characterized in that it has peaks on the powder diffraction pattern at the following angles of 20 ( ⁇ 0.2°): 8.30°, 10.35°, 11.10°.
  • the crystalline form of [(2K,38,4I,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate according to of the present invention has peaks in the powder diffraction pattern at the following angles of 20 ( ⁇ 0.2°): 6.15° , 8.30° , 10.35° , 11.10° , 12.90° .
  • the powder diffraction pattern was obtained using a diffractometer using monochromatic Ka radiation from molybdenum.
  • the new crystalline form of [(2K,38.4K,5K.)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropa can be administered in the form of prodrugs.
  • the prodrug may include a covalently linked carrier that releases the active parent drug upon administration to a mammalian subject.
  • Prodrugs can be prepared by modifying the functional groups present on the compounds such that the modifications are cleaved, either during routine manipulation or in vivo, to the parent compounds.
  • Prodrugs include, for example, compounds in which a hydroxyl group is bonded to any group that, when administered to a subject, is cleaved to form a free hydroxyl group.
  • Examples of prodrugs include, without limitation, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol functional groups in the compounds.
  • Typical prodrugs form an active metabolite by converting the prodrug with hydrolytic enzymes, hydrolyzing amides, lactams, peptides, esters of carboxylic acids, epoxides or cleavage of esters of inorganic acids.
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical substance in the form of a powder.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing a new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4 ⁇ nnmpoKCH-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2 -yl]methyl-2-methylpropanoate according to the present invention, characterized in that it additionally contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHnmpoKCH-5-[4-(n ⁇ pOKCHaMHHo)- 2-OKConHpHM ⁇ iHH-l-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate.
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form methyl propanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form methyl-2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form methyl propanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form methyl-2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate in an amount of less than 1.5 wt. %.
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form of [(2 ⁇ 38 ⁇ )-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2- methyl propanoate of the present invention is characterized in that it contains other solid forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • a pharmaceutical substance containing the crystalline form 2-methylpropanoate of the present invention does not contain other solid forms yl]methyl-2-methylpropanoate.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing the crystalline form yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention, wherein the other solid forms are [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl] oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate are amorphous and/or crystalline forms of [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidine-l -yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate, different in structure from the novel crystalline form of the present invention.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing the crystalline form yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention, wherein the other solid forms are [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl] oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate are amorphous, crystalline forms [(2R,3S,4R,5R)-
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing a new crystal form -yl]methyl-2-methylpropanoate according to the present invention, characterized in that it additionally contains other solid forms [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidine -1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate different in structure from the new crystalline form of the present invention, or mixtures thereof, as well as impurities.
  • One of the variants of embodiment of the invention is a pharmaceutical substance containing a new crystalline form -yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention containing impurities.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing the crystalline form yl]methyl-2-methylpropanoate according to the present invention, characterized in that the total content of impurities in its composition does not exceed 1.0 May. % by weight of the pharmaceutical substance.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance containing the crystalline form yl]methyl-2-methylpropanoate according to the present invention, characterized in that the total content of impurities in its composition is less than 1.0 wt.%, but more than 0.01 wt.% of the mass of the pharmaceutical substance.
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical substance that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is an RNA-containing virus.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is a virus whose genome is encoded by a single-stranded sense (+)-strand, as well as an antisense (-)-strand of RNA and which uses a viral RNA-dependent -RNA polymerase for its replication.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is a highly virulent or low virulent virus.
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is an influenza virus, coronavirus, picornavirus, arenavirus, flavivirus, bunyavirus, filovirus, phlebovirus, hantavirus, enterovirus, togavirus, calicivirus, respiratory syncytial virus , parainfluenza virus, rhinoviruses, metapneumoviruses, togavirus, rotavirus or noravirus.
  • influenza virus coronavirus, picornavirus, arenavirus, flavivirus, bunyavirus, filovirus, phlebovirus, hantavirus, enterovirus, togavirus, calicivirus, respiratory syncytial virus , parainfluenza virus, rhinoviruses, metapneumoviruses, togavirus, rotavirus or noravirus.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and / or prevention of viral diseases, where the virus is an encephalitis virus, Ebola virus, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 or Influenza A, B.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical substance for the treatment and / or prevention of viral diseases, where the virus is an influenza A virus, including strains A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A ( H2N2), A (H4N2), A (H7N2), swine influenza type A, avian influenza type A, including highly pathogenic strains (including H5N 1 and H7N9).
  • influenza A virus including strains A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A ( H2N2), A (H4N2), A (H7N2), swine influenza type A, avian influenza type A, including highly pathogenic strains (including H5N 1 and H7N9).
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by obtaining a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing an effective amount of the pharmaceutical substance of the present invention.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by obtaining a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing in an effective amount the crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHnmpoKCH-5-[4 -(nmpoKcnaMHHo)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by obtaining a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing in an effective amount the crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4 ⁇ nnmpoKCH-5-[4 -(r ⁇ ipoKCHaMHHo)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by obtaining a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing in an effective amount the pharmaceutical substance of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing in an effective amount the pharmaceutical substance of the crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- [4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition that exhibits prophylactic and/or therapeutic antiviral activity, containing an effective amount of a pharmaceutical substance, which is essentially a crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4 -dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the implementation of the pharmaceutical composition according to the present invention can be obtained using known conventional methods in the pharmaceutical field.
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical composition in which the amount of the new crystal form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolane -2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 6000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 5800 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 5500 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 5200 mg. More preferably, the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 4900 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 4600 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 4300 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 4000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 3700 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 3400 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 3100 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 2800 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 2500 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 2200 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 1900 mg. More preferably, the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 1600 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 1300 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 1000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 700 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 400 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 100 mg.
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical composition wherein the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, lubricants, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, fungicides, sustained delivery regulators, co-solvents. , diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, pH adjusting agents, isotonicity or corrective agents.
  • the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, lubricants, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, fungicides, sustained delivery regulators, co-solvents. , diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, buffering
  • One embodiment of the invention is a pharmaceutical composition characterized in that it is a solid pharmaceutical composition.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is an RNA-containing virus.
  • One of the embodiments of the invention is a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases, where the virus is a virus whose genome is encoded by a single-stranded sense (+)- strand, as well as an antisense (-)-strand RNA, and which uses the viral RNA-dependent RNA polymerase for its replication.
  • the virus of the present invention is an influenza virus, coronavirus, picornavirus, arenavirus, flavivirus, bunyavirus, filovirus, phlebovirus, hantavirus, enterovirus, togavirus, calicivirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, rhinoviruses, metapneumoviruses, togavirus, rotavirus, or noravirus.
  • the virus of the present invention is a highly virulent or low virulent virus.
  • the virus of the present invention is encephalitis virus, Ebola virus, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 or Influenza A, B.
  • influenza virus of the present invention is, but not limited to, influenza A virus, including strains A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2) , A (H7N2), swine influenza type A, avian influenza type A, including highly pathogenic strains (including H5N1'H H7N9).
  • influenza A virus including strains A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2) , A (H7N2), swine influenza type A, avian influenza type A, including highly pathogenic strains (including H5N1'H H7N9).
  • the pharmaceutical composition along with the pharmaceutical substance of the present invention may include other pharmaceutical substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by the creation of a drug that exhibits prophylactic and/or therapeutic activity, containing an effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a drug that exhibits preventive and/or therapeutic activity, containing in an effective amount the pharmaceutical composition of the present invention, including the mentioned pharmaceutical substance of an essentially new crystalline form [(2R,3S,4R,5R )-3,4 ⁇ nnmpoKCH-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate.
  • a drug that exhibits preventive and/or therapeutic activity containing in an effective amount a pharmaceutical composition of the present invention, including the mentioned pharmaceutical substance of the present invention, and at least one additional pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition of the present invention including the mentioned pharmaceutical substance of the present invention, and at least one additional pharmaceutically acceptable excipient.
  • One of the embodiments of the invention is a medicinal product, in which the amount of the new crystalline form -2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention is 20 to 6000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 5800 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 5500 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 5200 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 4900 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 4600 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 4300 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 4000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2- methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 3700 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 3400 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 3100 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 2800 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 2500 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 2200 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 1900 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 1600 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3.4-Dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 1300 mg. More preferably, the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 1000 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 700 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 400 mg.
  • the amount of the new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-
  • 3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate of the present invention in the drug is from 20 to 100 mg.
  • One embodiment of the invention is a drug that is a solid drug.
  • the solid drug of the present invention is, but not limited to, a tablet, a capsule, a pellet, a dragee, a granule, a sachet, a powder, a lyophilisate.
  • the solid drug of the present invention is, but not limited to, a dispersible tablet, including an orally dispersible tablet, a lyophilized tablet, a coated tablet, a buccal tablet, an effervescent tablet, a delayed/prolonged/modified release tablet.
  • a dispersible tablet including an orally dispersible tablet, a lyophilized tablet, a coated tablet, a buccal tablet, an effervescent tablet, a delayed/prolonged/modified release tablet.
  • Lyophilization is a process of removing a solvent from a frozen material by sublimation (sublimation) of solvent crystals under vacuum, i.e. converting it to vapor without going through the liquid phase.
  • the drug in the form of a lyophilizate fully retains its pharmacological activity.
  • the removal of the solvent during freeze-drying is carried out mainly by sublimation.
  • Sublimation is the removal of a solvent from a frozen object without the formation of a liquid phase, it is carried out under vacuum or much less frequently. in an inert gas.
  • the freezing step is one of the determining steps for obtaining a quality drug in the form of a lyophilisate.
  • Auxiliary pharmaceutically acceptable excipients used in freeze-dried drugs of the present invention include: solvents, co-lubilizers (EDTA, a-cyclodextrin, etc.), fillers (mannitol, glycine, glucose, sucrose, lactose, milk, etc.). ), preservatives (benzyl alcohol, ethyl and methyl parahydroxybenzoate, etc.), pH regulators (buffer solutions, sodium hydroxide, hydrochloric acid), stabilizers, cryoprotectants (dextran, gelatin, hydroxyethyl starch, etc.).
  • solvents solvents
  • co-lubilizers EDTA, a-cyclodextrin, etc.
  • fillers mannitol, glycine, glucose, sucrose, lactose, milk, etc.
  • preservatives benzyl alcohol, ethyl and methyl parahydroxybenzoate, etc.
  • pH regulators buffer solutions, sodium hydroxide,
  • both the active agents alone and their mixtures with pharmaceutically acceptable excipients may be present.
  • One embodiment of the invention is a drug that is an oral drug.
  • the oral drug of the present invention is, but not limited to, a tablet, capsule, pellet, dragee, granule, powder, syrup, or solution.
  • One embodiment of the invention is a drug that is a liquid drug.
  • the liquid drug of the present invention is, but not limited to, a solution, a solution concentrate, a syrup, a suspension.
  • One embodiment of the invention is a drug that is a parenteral drug.
  • Parenteral drug administration is a way of introducing drugs into the body, in which they bypass the gastrointestinal tract, in contrast to the oral route of drug administration.
  • Parenteral medicinal products are sterile preparations intended for administration by injection, infusion, inhalation or implantation into the human or animal body. These include solutions, emulsions, suspensions, aerosols, powders and tablets for the preparation of solutions and implantation, powders for inhalation, lyophilized preparations for the preparation of dosage forms administered parenterally (subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intraarterially, into various cavities).
  • Parenteral routes of administration include administration into tissues (intradermally, subcutaneously, intramuscularly, intraosseously), into vessels (intravenously, intraarterially, in lymphatic vessels), in the cavity (in the pleural, abdominal, cardiac and articular cavities), in the subarachnoid space, as well as inhalation, intranasal and subconjunctival administration.
  • the parenteral drug is an infusion solution.
  • the parenteral drug is an injectable solution.
  • One of the embodiments of the invention is a drug, which is an inhalation drug.
  • the inhalation drug of the present invention is, but not limited to, an aerosol, powder, or pulverized powder.
  • One embodiment of the invention is a drug that is a soft drug.
  • Soft dosage forms are ointments, liniments, pastes, plasters, cereals, suppositories. All of them have a soft consistency, but they belong to different dispersed systems, in other words, they are medicines with a plastic-elastic-viscous medium.
  • One of the embodiments of the invention is a drug, which is a drug for topical administration.
  • Local administration of drugs refers to the application of a medicinal product to mucous membranes (including ophthalmic, nasal, rectal, vaginal application, application to the gums, oral mucosa, etc.), as well as the introduction into the external auditory canal.
  • the topical drug of the present invention is an ophthalmic, nasal, and rectal drug.
  • One embodiment of the invention is a drug that is a rectal drug.
  • the rectal drug of the present invention is, but not limited to, suppositories or capsules.
  • One embodiment of the invention is a medicament wherein the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group including, but not limited to, excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, lubricants, thickeners, sweeteners, flavors, flavors, fungicides, delayed release regulators, co-solvents, diluents, bulking agents, emulsifiers, preservatives, antioxidants, buffering agents, cryoprotectants, pH adjusting agents, isotonicity or corrective agents.
  • the pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group including, but not limited to, excipients, stabilizers, solubilizers, solvents, humectants, lubricants, lubricants, thickeners, sweeteners, flavors, flavors, fungicides, delayed release regulators, co-solvents, diluents, bulking agents, emulsifiers, preservatives, antioxidants
  • the solvent of the present invention is, but is not limited to, saline, injection water, pyrogen-free water, distilled water, Ringer's solution, Hartman's solution, or glucose solution.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is achieved through the use of the pharmaceutical composition of the present invention to obtain a drug for the treatment and/or prevention of viral diseases.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is achieved through the use of the pharmaceutical substance of the present invention as part of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is achieved through the use of a pharmaceutical substance, which is essentially a new crystalline form [(2,38,4,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2- oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate as part of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of viral diseases.
  • the viral infection of the present invention is encephalitis virus, Ebola virus, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 or Influenza A, B.
  • Example 1 Process for preparing a new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl- 2-methyl propanoate.
  • Characteristics of the new crystalline form [(2K,38,4K,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate was also determined by X-ray diffraction analysis.
  • the X-ray diffraction intensity was measured with a diffractometer using monochromatic Molybdenum Ka-radiation equipped with a position-sensitive detector.
  • Table 1 shows the unit cell parameters of the obtained crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2- yl]methyl-2-methylpropanoate (the diffraction pattern was indexed during installation).
  • Microphotographs of the studied sample were also obtained with a magnification of 200 times (Fig. 2).
  • Example 2 Preparation of dosage forms of a new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3, 4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl] methyl 2-methyl propanoate.
  • the claimed solution was obtained in the following way: water for injection was placed in an apparatus for preparing solutions equipped with a mixing device and a thermostatic jacket and heated with continuous stirring to a temperature of 50-65 ° C, then the calculated amount of mannitol was added and stirred until complete dissolution.
  • the solution was brought to a volume of 1000 ml with water for injection and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter.
  • the resulting pharmaceutical composition was granulated, followed by drying of the granules in a fluidized bed unit. Next, the granules were calibrated through a sieve with a mesh size of 1 mm.
  • the resulting granulate was mixed with magnesium stearate in a gravimetric mixer.
  • the resulting pharmaceutical composition was encapsulated on a capsule filling machine.
  • the capsules were subjected to dedusting and polishing.
  • Example 3 Study of the therapeutic effect of a new crystalline form [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl] methyl-2-methylpropanoate against the influenza virus.
  • Antiviral properties of a new crystalline form of [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate against influenza viruses were studied in a model of experimental lethal influenza infection in mice caused by influenza A viruses.
  • Modeling of viral infection in mice was performed by intranasal administration of units of highly pathogenic H1N1 avian influenza virus adapted to mice. The experiment was carried out on 40 mature mice. The animals were kept under standard vivarium conditions, provided with sterile rodent food and sterile water.
  • Antiviral activity of a new crystalline form of [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-l-yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate according to the present invention was taken into account by reducing the mortality of mice in experimental samples (groups 1-3) compared with the control (group 4, whose individuals received a suspension of microcrystalline cellulose as a placebo). Animals were observed for 8 days. In the course of the experiment, integral indicators (changes in the weight of animals) and clinical symptoms (fever, mucous discharge, activity level, respiration) were assessed daily, and the mortality of animals in the control and experimental groups was also recorded.
  • Therapeutic activity has been studied in an influenza A model of experimental influenza A infection in mice.
  • -yl]oxolan-2-yl]methyl-2-methylpropanoate was administered 24 hours after infection orally by gastric tube at a dosage of 800 mg (all doses are per person) 2 times a day for 5 days.
  • the titers of the virus in the nasal wash in the experimental individuals were assessed.
  • the new crystalline form [(2K,38.4,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2- methyl propanoate exhibits improved antiviral activity compared to prior art crystalline forms.
  • Example 4 Determination of the hygroscopicity of a new crystalline form [(2K,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate.
  • Polymorphs I and II obtained according to the method described in document CN113307834 participated in the experiment as reference samples. The samples were subjected to similar tests for exposure to water vapor from air.
  • a weighed portion of the analyte in the amount of 200 mg was placed in a pre-weighed glass bottle (PC) 15 mm high and 50 mm in outer diameter. The bottle was closed with a lid and weighed (tg).
  • the sample was placed in a climatic chamber, the lid was removed from the vial, and the sample was kept for 24 h.
  • the increase in the mass of the test substance in percent (X) was calculated by the formula: where: pi is the mass of an empty glass bottle, g, mz is the mass of a glass bottle with a test sample before exposure to a humid environment, g, mz is the mass of a glass bottle with a test sample after exposure to a humid environment, g.
  • the new crystalline form [(2,38,4,5)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl-2- methylpropanoate of the present invention has a reduced hygroscopicity compared to the prototypes.
  • Figure 1 shows a diffraction pattern of a new crystalline form [(2,38,4K,5K)-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl -2-methylpropanoate according to the present invention, where I means the intensity, measured in%.
  • Figure 2 shows a micrograph of a sample of a new crystalline form [(2K,38,4 ,5 )-3,4-dihydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl] methyl-2-methylpropanoate according to the present invention with a magnification of 200x.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новой кристаллической форме IV [(2R,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, а также включающим ее фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственному средству, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусные активности.

Description

НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА [(2Я,38,4 ,5 )-3,4-ДИГИДРОКСИ-5-[4- (ГИДРОКСИАМИНО)-2-ОКСОПИРИМИДИН-1-ИЛ]ОКСОЛАН-2-ИЛ]МЕТИЛ-2- МЕТИЛПРОПАНОАТА
Описание
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химикофармацевтической промышленности, а именно, к новой кристаллической форме IV [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, а также включающим ее фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственному средству, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусные активности.
Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным ВОЗ, ежегодно в мире от инфекционных болезней страдают 2 млрд человек и для 17 млн из них это причина смерти. Ежедневно в мире 50 тыс. летальных исходов обусловлены инфекционными болезнями, которые по-прежнему остаются в числе ведущих причин смертности и первой причиной преждевременной смерти [Брико Н.И., Миндлина А.Я., Полибин Р.В. Универсальность изменений в проявлениях эпидемического процесса антропонозных инфекций за последние десятилетия. Журнал микробиологии. 2015; 5: 12 - 20.].
Большую часть вирусов представляют собой вирусы, геном которых закодирован одноцепочечной нитью РНК, которые используют вирусную РНК-зависимую-РНК- полимеразу для своей репликации. Примерами таких вирусов являются вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, ротавирус или норавирус.
Препараты - аналоги нуклеозидов напрямую нацелены на блокировку активности РНК-зависимой-РНК-полимеразы и блокируют синтез вирусной цепи РНК для широкого спектра РНК-вирусов, включая семейство человеческих коронавирусов (Agostini, М. L., et al. Small-molecule antiviral beta-d-N (4)-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance.- 2019.- J. Virol. 93, e01348-19), вирусов гриппа (разных типов) (Toots, М., et al. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia.- 2019.- Sci. Transl. Med. 11, eaax5866. doi: 10.1126/scitranslmed.aax5866), SARS-CoV-2, MERS-CoV (Kabinger F. et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis //Nature structural & molecular biology. - 2021. - T. 28. - №. 9. - C. 740-746.), венесуэльский конский вирус энцефалита (ВЭЭВ) (Urakova N, et al, p-d-N (4)-Hydroxycytidine Is a Potent Anti-alphavirus Compound That Induces a High Level of Mutations in the Viral Genome.- 2018.- J Virol 92. Painter GR, et al . The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection.- 2019.- Antiviral Res 171 :104597), вирус Эбола (Reynard, О., et al. Identification of a new ribonucleoside inhibitor of Ebola virus replication.- 2015.- Viruses 7, 6233-6240), норовирус (Costantini, V. P., et al. Antiviral activity of nucleoside analogues against norovirus.- 2012,- Antivir. Ther. 17, 981-991), респираторносинцитиальных вирусов (Yoon, J. J., et al. Orally efficacious broad-spectrum ribonucleoside analog inhibitor of influenza and respiratory syncytial viruses.- 2018,- Antimicrob. Agents Chemother. 62, e00766-18), вирус Чикунгунья (Ehteshami, M., et al. Characterization of beta-d- N(4)-hydroxycytidine as a novel inhibitor of Chikungunya virus.- 2017.- Antimicrob. Agents Chemother. 61, e02395-16).
Вспышка SARS-CoV-2 по всему миру и связанные с ней последствия являются угрозой для общественного здравоохранения и экономики многих стран. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств.
В рамках борьбы с новой инфекцией был разработан ряд профилактических вакцин, а также средств неспецифической терапии, облегчающих течение заболевания. Однако в дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.
Одним из перспективных аналогов нуклеозидов, проявляющим противовирусную активность, является [(2В,38,4В,5В)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноат, который характеризуется Формулой 1.
Figure imgf000004_0001
Формула 1
[(2 ,38,4^5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноат- это синтетическое нуклеозидное производное -гидроксицитидина. Из уровня техники известна его высокая эффективность против вирусов гриппа и коронавируса, включая SARS, MERS и SARS-CoV-2 [Mart Toots, et al. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model// Translational Research. — 2020. — T. 218. — C. 16-28]. Универсальный механизм действия [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата представляет собой специфичное действие на основополагающий фермент репликативного аппарата вируса, что предполагает широкий спектр противовирусной активности данного вещества.
При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико- химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Это важно с точки зрения производства фармацевтических композиций, включающих активный агент. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности, растворимости и сыпучести).
Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических и технологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.
Возможность выбора конкретной кристаллической формы одного и того же вещества среди нескольких известных форм, обладающих разными физико-химическими свойствами, позволяет специалисту подобрать наиболее подходящий вариант для получения различных лекарственных форм, а также схем лечения.
Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.
Активные фармацевтические субстанции в твердой форме могут существовать в кристаллическом или аморфном состоянии. Кристаллические вещества характеризуются наличием дальнего порядка, а аморфные его отсутствием. В свою очередь кристаллические вещества характеризуются строгим расположением атомов в элементарной кристаллографической ячейке. Одно и то же вещество может существовать в нескольких кристаллических формах, которые будут отличаться друг от друга строением. Строение вещества напрямую влияет на его свойства.
Различные кристаллические формы могут быть охарактеризованы и идентифицированы с использованием рентгеноструктурного анализа, который основан на способности рентгеновских лучей отражаться от плоскостей, образуемых атомами в кристаллической решетке. По данным рентгеноструктурного анализа получают параметры элементарной кристаллографической ячейки.
Размер элементарной кристаллографической ячейки определяется тремя параметрами: длиной ребер ячейки, относительными углами наклона ребер друг к другу и объёмом ячейки. Длины ребер элементарной кристаллографической ячейки определяются значениями а, b и с. Относительные углы наклона ребер ячейки определяются значениями а (альфа), р (бета) и у (гамма). Объём ячейки обозначается как V и определяется при вычислении матрицы скалярных произведений сторон друг на друга (матрицы Грама). Кристаллическая форма соединения может быть описана несколькими кристаллографическими параметрами: размерами ребер элементарной кристаллографической ячейки и углами между ними, ее объемом, пространственной группой. Эти параметры определяются экспериментально посредством индицирования дифракционной картины от монокристалла или порошкового образца. Химическое соединение при различных условиях может образовывать более одного типа кристаллов. Эти различные кристаллические формы называются полиморфами. При этом характеристики элементарных кристаллографических ячеек уникальны для каждой из возможных форм. Другим средством характеристики кристаллической формы является качественный рентгенофазовый анализ, в котором экспериментальный или наблюдаемый профиль дифракции сравнивают с модельным профилем, представляющим чистое вещество в виде порошка, оба измеряют при одной и той же аналитической температуре и измерения для тестируемой формы характеризуют в виде ряда значений 20 и интенсивностей.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии (рентгенофазовый анализ) позволяет идентифицировать количество форм твердого соединения и их строение, а именно: кристаллические, аморфные или их комбинации (смеси). Структурные исследования позволяют установить связь между структурой и свойствами твердых тел. Определение связи между структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и лекарственных средств, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более осознанно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций, а также лекарственных средств их содержащих, и изменять его в нужном направлении.
В основе метода РФА лежит получение и последующий анализ картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на электронной плотности атомов облучаемого твердого образца. Рентгеновские лучи - это электромагнитные волны длинной приблизительно от 10.0 до 0.1 А. Расстояния между атомами в пространстве кристаллической решетки твердых тел варьируют от единиц до сотен ангстрем, что и приводит к явлению дифракции.
Дифрагированный рентгеновский луч можно рассматривать как результат множественной интерференции от свойства плоскостей кристаллической решетки. Решетка представляет собой совокупность бесконечного числа параллельных атомных плоскостей, расположенных на равном расстоянии друг от друга. Отражение лучей будет происходить от всех атомных плоскостей (их серий), так как рентгеновский луч, в отличие от оптического излучения, проникает вглубь кристалла.
Дифракционная картина (профиль) — распределение интенсивности дифракции в зависимости от ее угла. Дифракционная картина является графиком зависимости интенсивности дифрагированного луча от значения 20 (или межплоскостного расстояния d) и может рассматриваться как «отпечатки пальцев данного кристаллического вещества», так как каждая кристаллическая форма определенного вещества всегда дает одинаковый набор дифракционных пиков, присущий только данной кристаллической форме (полиморфной модификации вещества). При этом дифрактограмма смеси двух и более индивидуальных форм определенных веществ будет являться суперпозицией их дифракционных картин, то есть совмещением дифракционных картин индивидуальных веществ на одной дифрактограмме.
Дифрактограммы кристаллических форм веществ представляют из себя отдельные, резко выраженные узкие линии (пики), в то время, как дифрактограммы аморфных соединений представлены в виде широкого максимума (гало).
Несмотря на многообразие твердых форм фармацевтических субстанций (полиморфы, аморфы, сольваты, в частности, гидраты, соли, изомеры, сокристаллы и т.п.) дифракционные картины уникальны для каждой формы определенного вещества.
Различные формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, размер и форма частиц, плотность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств.
Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности полиморфных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических и фармакологических свойств.
Из уровня техники известно получение и структура двух кристаллических форм [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата (CN112778387, CN113307834).
В качестве ближайших аналогов авторы настоящего изобретения рассматривали кристаллические формы I и II [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, которые проявляют противовирусную активность и раскрыты в документе CN 113307834. Кристаллическая форма III [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, заявленная в том же документе, не была использована в качестве ближайшего аналога так как она не была получена как таковая и для нее не раскрыт способ получения.
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка стабильной при хранении новой кристаллической формы IV [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата с улучшенными физико-химическими и технологическими характеристиками. В результате исследований авторами настоящего изобретения была получена новая кристаллическая форма IV [(2К,38,4 ,5К)-3,4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата. Исследования свойств кристаллической формы IV [(2К,38,4К.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению неожиданно продемонстрировали помимо улучшения стабильности новой кристаллической формы IV [(2 ,38,4^5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата улучшение других характеристик, а именно, улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:
- улучшение противовирусной активности новой кристаллической формы IV [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата;
- улучшение физико-химических и технологических свойств новой субстанции, представляющей собой по существу кристаллическую форму IV [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению, фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые ее содержат, в частности: повышение стабильности при хранении (в том числе в разных климатических зонах и фотостабильности); улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности.
- расширение арсенала противовирусных средств, обладающих новыми физико- химическими и технологическими свойствами без снижения его активности.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств для придания им необходимых физико-химических свойств.
Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент и, по меньшей мере, один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, связывающий агентов, подсластителей, отдушек, шипучих агентов, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих pH, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки терапевтически активного агента.
Неограничивающими примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный, изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ.
В качестве стабилизаторов могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, маннитол, желатоза, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния, полисорбат-80, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат.
В качестве антиоксидантов в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, маннитол, аскорбиновая кислота, токоферол, 0-каротин, ликопин.
В качестве наполнителей в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, производные целлюлозы, кальция карбонат, декстрин, сорбит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.
Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.
В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).
Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др. В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть, не ограничиваясь указанным, стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия. В качестве скользящих веществ могут выступать диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и тд. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.
Фармацевтическая композиция может быть введена животным и людям перорально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости), сублингвально, местно, в том числе не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, пульмопорошки (порошки для распыления с помощью инхалера непосредственно в легкие, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др., глазные капли.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых лекарственных форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, ректально, парентерально.
Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.
Термин «элементарная кристаллографическая ячейка» в контексте настоящего изобретения означает часть кристаллической решетки, параллельные переносы которой в трех измерениях (трансляции) позволяют построить всю кристаллическую решетку.
Термин «фармацевтическая субстанция» или «субстанция» в контексте настоящего изобретения означает технологический продукт, представляющий собой по существу кристаллическую форму IV [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата или смесь его разных твердых форм (в том числе кристаллических и аморфных), где по большей части присутствует кристаллическая форма по настоящему изобретению, синтетического или иного (биологического, биохимического, минерального, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным агентом этого лекарственного средства и определяет его эффективность и физико-химические свойства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактики болезни.
Термин «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения (профилактики) на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение (профилактика).
Термин «дозировка», используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких активных агентов в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственным средством либо для некоторых видов лекарственных средств количество высвобождаемого из лекарственного средства активного агента за единицу времени.
Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.
Термин «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена различными кристаллическими формами, имеющими одинаковый химический состав, но характеризующимися различными структурой и размером кристалла.
Термин «полиморфная форма» в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую форму одного химического соединения, отличающуюся от других форм того же химического соединения физико-химическими свойствами. Каждая полиморфная форма характеризуется определенными параметрами элементарной кристаллографической ячейки и группой симметрии, а также дифракционным профилем. Таким образом, полиморфные формы химического соединения по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы определенного соединения, имеющие одну и ту же химическую формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать отличными от других полиморфных форм физико- химическими свойствами. В частности, могут отличаться физико-химические свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость, слеживаемость и прочие.
Используемый в настоящем тексте термин «порошковая рентгеновская дифракция» характеризует аналитический метод, который позволяет качественно и количественно определять различные формы веществ в их смеси на основе анализа дифракционной картины, создаваемой при облучении исследуемого образца рентгеновскими лучами. Кристаллические вещества дают точные дифракционные максимумы, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки. Напротив, аморфные вещества не обладают дальним порядком и дают уширенный пик в виде гало на дифракционной картине. Порошковая рентгеновская дифракция является самым эффективным методом для идентификации разного рода твердых форм вещества.
Термин «значение 2 тета» или «20», относится к положению пика на дифрактограмме исследуемого образца и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Рентгеновский луч падает на определенные плоскости кристаллических решеток под углом 0 и отражается от них. При этом под углом 0 наблюдается дифракционный максимум для данного сорта плоскостей.
Термин «количество молекул (других формульных единиц) в элементарной кристаллографической ячейке Z» - это минимальная совокупность формульных единиц (атомов или молекул), описывающая химический состав кристалла и имеющая формальный нулевой заряд.
Параметры а, Ь, с, а (альфа), (бета), у (гамма) являются параметрами элементарной ячейки, характеризующими сингонию и группу симметрии кристалла. Выбор ребер а, Ь, с и углов между ними а (альфа), 0 (бета), у (гамма) может быть произвольным, при условии, что ребра а, Ь, с одновременно не лежат в оной плоскости и пересекаются в одной точке. Однако общепринятым, но не обязательным, в кристаллографической практике является выбор ребер, соответствующий следующему расположению: угол а (альфа) образуют ребра с и Ь, угол 0 (бета) образуют ребра а и с, угол у (гамма) образуют ребра а и Ь.
Термин «сингония» - это подразделение кристаллов по признаку симметрии их элементарной кристаллографической ячейки. Сингония характеризуется соотношениями между осями а, Ь, с (длины ребер) и углами а, 0, у ячейки. Существует 7 кристаллографических сингоний: кубическая (в частности, а = Ь = с, а = 0 = у = 90°), тетрагональная (в частности, а = Ь ^ с, а = 0 = у = 90°), гексагональная (в частности, а = b = с, а = 0 = 90°, у = 120°), тригональная (в частности, а = b = с, а = 0 =90°, у = 120°), ромбическая (в частности, а ^ Ь ^ с, а = 0 = у = 90°), моноклинная (в частности, а b с, а = у = 90°, 0 90°), триклинная (в частности, а ^ Ь
Figure imgf000013_0001
0 у 90°). Являясь наиболее крупным классификационным подразделением в симметрии кристаллов, каждая сингония включает в себя несколько пространственных групп симметрий.
Термин «пространственная группа» - совокупность преобразований симметрии кристаллической решетки, совмещающих эту решетку саму с собой. Всего существует 230 различных пространственных групп симметрии. Из них 32 группы используются в кристаллографии для описания симметрии, их также называют точечными группами симметрии.
Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин «±...» в контексте настоящего изобретения характеризует значения величин (объема и параметров элементарной кристаллографической ячейки) в зависимости от характеристик измерительного прибора, от подготовки образца, температуры измерений. Данные значения характеризуют интервалы величин в пределах которых наблюдается воспроизводимость результатов.
Термин «субстанция, представляющая собой по существу кристаллическую форму IV [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан- 2-ил]метил-2-метилпропаноата» в контексте настоящего изобретения, характеризует субстанцию, которая имеет менее чем примерно 30 мае. % других твердых форм [(2 ,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата (в частности, менее 25 мас.%, менее 20 мас.%, менее 15 мас.%, менее 10 мас.%, менее 5 мас.%, менее 2 мас.% или не содержит вовсе). При этом общее содержание примесей в субстанции соответствует нормативной документации.
«Другие твердые формы [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата» по настоящему изобретению представляют собой аморфные и/или кристаллические формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HnmpoKCH-5-[4-(rHflpoKCHaMHHo)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан -2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению.
Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент фармацевтической субстанции, который не является активным агентом. Показатель качества фармацевтической субстанции характеризует содержание в фармацевтической субстанции примесей, попавших в субстанцию в процессе ее синтеза, как производственных (технологические примеси), так и родственных, а также образующихся в ходе ее деградации при хранении, и выражающийся в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза фармацевтических субстанций. Термин «аморфная форма» в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфами называют форму, которая характеризуется размытым максимумом (гало) и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых изменениях на фоне размытого максимума могут выявляться различимые пики.
Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, стабильность, реакционную способность веществ и тд.
Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой кристаллической формы [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, характеризующейся моноклинной сингонией.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4И,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки, выбранной из группы P2i, P2i/c, P2i/n.
Более предпочтительно кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата характеризуется пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки Р21/с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 4.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 28.2±2.3 А; 8.7±2.3 А; 6.4±2.3 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 27.6±0.9 А, 8.7±0.9 А, 6.5±0.9 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 27.1±0.9 А, 6.4±0.9 А, 8.8±0.9 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 29.6±0.9 А, 8.7±0.9 А, 6.5±0.9 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 27.0±0.9 А, 8.7±0.9 А, 6.5±0.9 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° ; 100.5±20.0° ; 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К.,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° ; 100.8±14.6° ; 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° , 101.6±1.3° , 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, или у.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° , 87.5±1.3° , 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° , 114.0±1.3° , 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° , 91.9±1.3° , 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами ячейки а, р или у.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К.,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1525.3 А3 ± 24.0 А3.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1526.2 А3±
22.9 А3.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1530.3 А3± 23.0 А3.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1524.4 А3±
22.9 А3.
Одним из предпочтительных вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1524.3 А3 ±
22.9 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.6±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , = 101.6±1.3° , = 90.0° .
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.6±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , 0= 101.6±1.3° , у= 90.0° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1526.2 А3± 22.9 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.1±0.9 А, Ь= 6.4±0.9 А, с= 8.8±0.9 А; а= 90.0° , 0= 87.5±1.3° , у= 90.0° .
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.1±0.9 А, Ь= 6.4±0.9 А, с= 8.8±0.9 А; а= 90.0° , 0= 87.5±1.3° , у= 90.0° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1530.3 А3± 23.0 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К.,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 29.6±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , 0= 114.0±1.3° , у= 90.0° .
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 29.6±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , 0= 114.0±1.3° , у= 90.0° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1524.4 А3± 22.9 А3.
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.0±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , 0= 91.9±1.3° , у= 90.0° .
Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма [(2К.,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: а= 27.0±0.9 А, Ь= 8.7±0.9 А, с= 6.5±0.9 А; а= 90.0° , 0= 91.9±1.3° , у= 90.0° ; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 1524.3 А3 ± 22.9 А3.
Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма [(2И.,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата, отличающаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 8.30° ,10.35° , 11.10° .
Более предпочтительно кристаллическая форма [(2К,38,4И,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 6.15° , 8.30° , 10.35° , 11.10° , 12.90° . В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения молибдена. Для получения новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5И)-3,4-дигидрокси- 5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: вода, аммиак, углеводороды, в том числе ароматические (пентан, ксилол, бензол, толуол и т.д.); сложные и простые эфиры (этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, краунэфиры и др.); спирты, в том числе многоатомные, в том числе фенолы (фенол, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и т. д.); кетоны (ацетон и т.д.); смеси углеводородов (керосин, бензин и т.д.); нитросоединения (нитрометан и т.д.); нитрилы (ацетонитрил и т.д.); амиды (диметилформамид, ди метил ацетамид и т.д.); циклические и ациклические тиолы; алкилгалогениды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и т.д.); арилгалогениды (хлорбензол и т.д.); амины (триэтиламин и т.д.); петролейный эфир; сероуглерод; сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.); карбонаты (пропиленкарбонат и т.д.); кислоты (муравьиная, уксусная и т.д.); гетероциклы (пиридин, морфолин, тиофен, пиррол, N-метил- 2-пирролидон, имидазол и т.д.); оксиды (пропиленоксид); трет-бутилметиловый эфир; гексаметилфосфортриамид; силоксаны (гексаметилдисилоксан и т.д.), а также сверхкритические жидкости (диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы) или их смеси.
Новая кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропа может быть введена в форме пролекарств. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях.
Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической субстанции [(2 ,38,4Б,5Б)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, содержащей вышеупомянутую новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция в форме порошка.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKCH-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHnmpoKCH-5-[4-(n^pOKCHaMHHo)-2-OKConHpHM^iHH-l- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2^38^^)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 30.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHnmpoKCH-5-[4-(r^ipoKCHaMHHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метил пропаноата в количестве менее 25.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2^38^^)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 20.0 мае. %. Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 15.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HnmpOKCH-5-[4-(nmpOKCHaMHHo)-2- оксопиримидин-1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 10.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nrnflpoKcn-5-[4-(rHflpoKcnaMnHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 5.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrHflpoKCH-5-[4-(nmpoKCHaMHno)-2- оксопиримидин-1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 3.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HnmpOKCH-5-[4-(n^poKCHaMHHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 2.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHrampoKCH-5-[4-(rHflpoKCHaMHHo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 1.5 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 1.0 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2^38^^)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, характеризуется тем, что содержит другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в количестве менее 0.5 мае. %.
Более предпочтительно фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaминo)-2- оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил] метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, не содержит других твердых форм [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrampoKCH-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKcn-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, в которой другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата представляют собой аморфные и/или кристаллические формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaминo)-2-oкcoпиpимидин-l-ил]oкcoлaн-2- ил] метил -2-метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, в которой другие твердые формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата представляют собой аморфные, кристаллические формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата, отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению, или их смеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что дополнительно содержит другие твердые формы [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата отличающиеся структурой от новой кристаллической формы по настоящему изобретению, или их смеси, а также примеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая новую кристаллическую форму [(2К,38,4К,5И)-3,4-дигидрокси-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, содержащая примеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.0 мае. % от массы фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.0 мас.%, но более 0.01 мас.% от массы фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция, которая проявляет профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой РНК- содержащий вирус.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)- нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который использует вирусную РНК- зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации. Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, тогавирус, ротавирус или норавирус.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая субстанция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус гриппа А, включая штаммы A (H1N1), A (H1N1) pdm09, А (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2), A (H7N2), свиной грипп типа А, птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N 1 и H7N9).
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4-flHnmpoKCH-5-[4-(nmpoKcnaMHHo)- 2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKCH-5-[4-(r^ipoKCHaMHHo)- 2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением фармацевтической композиции, проявляющей профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащей в эффективном количестве фармацевтическую субстанцию, представляющую собой по существу кристаллическую форму [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaминo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 6000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5800 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5500 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1 -ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 5200 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4900 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4600 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4300 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 4000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3700 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3400 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 3100 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2800 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2500 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 2200 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1900 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1600 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1300 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 1000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 700 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 400 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 100 мг.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что представляет собой твердую фармацевтическую композицию.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой РНК- содержащий вирус.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, где вирус представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)- нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который использует вирусную РНК- зависимую-РНК-полимеразу для своей репликации.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторносинцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, тогавирус, ротавирус или норавирус.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.
Более предпочтительно вирус по настоящему изобретению представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.
Более предпочтительно вирус гриппа по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, вирус гриппа А, включая штаммы A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A (H1N2), A (H3N2), A (H2N2), A (H4N2), A (H7N2), свиной грипп типа А, птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1‘H H7N9).
Фармацевтическая композиция наряду с фармацевтической субстанцией по настоящему изобретению может включать и другие фармацевтические субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую упомянутую фармацевтическую субстанцию по существу новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKCH-5- [4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства, проявляющего профилактическую и/или терапевтическую активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую упомянутую фармацевтическую субстанцию по настоящему изобретению, и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент. Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, в котором количество новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению составляет от 20 до 6000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5800 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5500 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 5200 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4900 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4600 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4300 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 4000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3700 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3400 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 3100 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2800 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2500 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 2200 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1900 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1600 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3.4-Дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1300 мг. Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 1000 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 700 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 400 мг.
Более предпочтительно количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-
3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20 до 100 мг.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/прологрированным/модифицированным высвобождением.
Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.
Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация- это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.
К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, со-любилизаторы (ЭДТА, а-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы pH (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).
В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами .
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой пероральное лекарственное средство.
Более предпочтительно пероральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.
Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.
Парентеральное введение лекарственных средств — это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства - это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).
Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой ингаляционное лекарственное средство.
Более предпочтительно ингаляционное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, аэрозоль, порошок или пульмопорошок.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой мягкое лекарственное средство.
Мягкие лекарственные формы - это мази, линименты, пасты, пластыри, кашки, суппозитории. Все они имеют мягкую консистенцию, однако относятся к разным дисперсным системам, иными словами - это лекарственные средства с пластично-упруго- вязкой средой.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой лекарственное средство для местного введения.
Под местным введением лекарственных средств понимается нанесение лекарственного препарата на слизистые оболочки (в т.ч. глазное, назальное, ректальное, вагинальное применение, нанесение на десны, слизистую оболочку полости рта и др.), а также введение в наружный слуховой проход.
Более предпочтительно местное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для глазного, назального и ректального введения.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой ректальное лекарственное средство.
Более предпочтительно ректальное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, суппозитории или капсулы.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, в котором фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Более предпочтительно растворитель по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, физиологический раствор, инъекционную воду, апирогенную воду, дистиллированную воду, раствор Рингера, раствор Хартмана или раствор глюкозы.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, для получения фармацевтической субстанции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения новой кристаллической формы [(2 ,38,4К.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению в составе фармацевтической субстанции, содержащейся в фармацевтической композиции, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической субстанции, представляющей собой по существу новую кристаллическую форму [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.
Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Способ получения новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата.
Рассчитанное количество [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaминo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата растворяли в смеси растворителей ацетон/тетрагидрофуран в массовом соотношении 1 :3 - 2:5 соответственно при перемешивании со ступенчатым нагревом: с 20 °C до 35 °C за час; с 35 °C до 50 °C за полчаса. Далее смесь выдерживали при равномерном перемешивании при 50 °C в условиях пониженного давления до удаления смеси растворителей в количестве 50 - 60 % от общего объема. После выпаривания части смеси растворителей по каплям добавляли изопропанол. Далее полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 8 часов. Наблюдали кристаллизацию. Кристаллы фильтровали, сушили в токе азота при 45 - 60 °C в течении 2,5 - 3 ч. Был получен белый кристаллический порошок.
Идентификация химической кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата проводилась методами ЯМР и элементным анализом. ’H ЯМР (600 МГц, CD3OD): 8 6.93 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 5.78 (d, J= 4,6 Гц, 1H), 5.64 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 4.26 (d, J= 3,7 Гц, 2H), 4.14 (t, J= 5,0 Гц, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7,2 Гц, 6H); I3C NMR (75 МГц, CD3OD): 8 178.4, 151.9, 146.4, 132.1, 99.5, 90.8, 82.7, 74.6, 71.7, 65.3, 35.8, 27.5, 19.7, 19.5.
Элементный анализ C13H19N3O7: рассчитано С 47.42%, Н 5.82 %, N 12.76%, О 34.01%; найдено С 47.54%, Н 5.90 %, N 12.66%, О 34.08%.
Характеристики полученной описанным выше способом новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата определяли также рентгеноструктурным анализом. Интенсивность дифракции рентгеновских лучей измеряли с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения молибдена, оборудованного позиционно-чувствительным детектором.
На дифрактограмме новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси- 5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению наблюдали характерные отдельные, резко выраженные узкие линии (пики) (Рис. 1).
В таблице 1 представлены значения параметров элементарной кристаллографической ячейки полученной кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата (индицирование дифрактограммы проводили при установке).
Таблица 1. Кристаллографические значения параметров новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
*- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, р или у.
Также были получены микрофотографии исследуемого образца с увеличением в 200 раз (Рис. 2).
Дополнительно изучались физико-химические и технологические свойства новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата. В ряде экспериментов помимо улучшения стабильности новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата неожиданно отмечалось улучшение других характеристик, а именно, улучшение растворимости и уменьшение гигроскопичности.
Пример 2. Получение лекарственных форм новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3, 4-дигид рокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан- 2-ил ]метил-2-метил пропаноата.
Раствор
Заявленный раствор получали следующим способом: в снабженный примешивающим устройством и термостатирующей рубашкой аппарат для приготовления растворов помещали воду для инъекций и нагревали при непрерывном перемешивании до температуры 50-65°С, далее прибавляли рассчитанное количество маннитола и перемешивали до полного растворения. К полученному раствору прибавляли рассчитанное количество новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4^HrnapoKcn-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению и перемешивали при температуре 60-70 °C до получения прозрачного раствора. Далее раствор доводили до объема 1000 мл водой для инъекций и фильтровали через мембранный фильтр 0.22 мкм.
Капсулы
Для получения твердого лекарственного средства в форме капсул, содержащих новую кристаллическую форму [(2R,3S,4R,5R)-3,4^nnmpoKcn-5-[4-(r^ipoKCHaMnHo)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению в качестве активного агента в смеситель- гранулятор последовательно загружали, кристаллическую форму [(2К,38,4К.,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2- оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, лактозу и крахмал кукурузный. Полученную смесь перемешивали в смесителе с высоким усилием сдвига, и увлажняли раствором метил целлюлозы. Процесс увлажнения продолжали до полного внесения увлажнителя.
Полученную фармацевтическую композицию гранулировали с последующей сушкой гранул в установке кипящий слой. Далее гранулы калибровали через сито с размером ячеек 1 мм.
Для получения готовой фармацевтической композиции для капсулирования, полученный гранулят смешивали с стеаратом магния в гравиметрическом смесителе. Полученную фармацевтическую композицию капсулировали на капсулонаполняющей машине. Далее капсулы подвергали обеспыливанию и полировке.
Пример 3. Изучение терапевтического эффекта новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3, 4-дигид рокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан- 2-ил]метил-2-метилпропаноата против вируса гриппа.
Противовирусные свойства новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата в отношении вирусов гриппа изучались на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами гриппа А.
Моделирование вирусной инфекции у мышей проводили путем интраназального введения единиц высокопатогенного вируса птичьего гриппа H1N1, адаптированного к мышам. Эксперимент проводили на 40 половозрелых мышах. Животных содержали в стандартных условиях вивария, давали стерильный корм для грызунов и стерильную воду.
Препараты новой кристаллической формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата вводили перорально при помощи желудочного зонда в дозировках 400 мг, 800 мг, 1000 мг (все дозы приведены в пересчете на человека) 2 раза в день в течении 5 дней (группы 1-3 соответственно). Противовирусную активность новой кристаллической формы [(2R,ЗS,4R,5R)-3,4-дигидpoкcи-5-[4-(гидpoкcиaминo)-2-oкcoпиpимидин-l-ил]oкcoлaн-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению учитывали по снижению смертности мышей в опытных образцах (группы 1-3) по сравнению с контролем (группа 4, особи которой получали суспензию микрокристаллической целлюлозы в качестве плацебо). Наблюдение за животными осуществляли 8 дней. В ходе эксперимента ежедневно оценивали интегральные показатели (изменение веса животных) и оценивали клиническую симптоматику (лихорадка, слизистые выделения, уровень активности, дыхание), а также фиксировали смертность животных в контрольной и опытных группах.
На основании полученных показателей смертности в каждой группе рассчитывали процент смертности (С) по формуле:
• С = М : N, где М- число павших за 8 дней животных, N- общее число зараженных особей в группе.
Результаты исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты изучение терапевтического эффекта новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата
Figure imgf000040_0001
* - достоверное отличие показателя смертности от контрольной группы (р<0,05)
Клинические признаки заболевания гриппом, в том числе лихорадка, у экспериментальных мышей были отмечены уже на первые сутки после инфицирования. Спустя сутки после начала терапии в группах 1-3 отмечалось снижение лихорадки и повышение физической активности, в группе 4 (контроль) у особей фиксировались отдышка, снижение массы тела и повышение температуры тела. К концу эксперимента в группе контроля летальность особей составила 70 %, в то время, как в группах 1-3 смертность была нулевая.
Также дополнительно проводили эксперимент сравнения терапевтической активности новой кристаллической формы [(2К,38,4И,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению (1 группа) и кристаллических форм I, II (2, 3 группы соответственно) (прототипы), полученных согласно методикам, описанным в источнике CN113307834.
Терапевтическая активность изучалась на модели экспериментальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами гриппа А. Указанные кристаллические формы [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата вводили спустя 24 ч после инфицирования перорально при помощи желудочного зонда в дозировке 800 мг (все дозы приведены в пересчете на человека) 2 раза в день в течении 5 дней. Ежедневно на протяжении всего эксперимента оценивали титры вируса в назальном смыве у экспериментальных особей.
Клинические симптомы заболевания гриппом у мышей были отмечены уже в 1 сутки эксперимента и проявлялись снижением физической активности особей, повышением температуры тела, ухудшением качества шерсти. Уже на второй день эксперимента (сутки после введения препаратов) у особей в группах 1 -3 наблюдалось снижение титра вируса в назальном смыве и снижение лихорадки. На третий день эксперимента в группах 1-3 сохранялась тенденция уменьшения титра вируса в назальном смыве, однако в группе 1 фиксировались значения титра вируса в назальном смыве экспериментальных животных примерно на 20 % меньше, чем у особей в группах 2, 3. При этом в группах 2, 3 у некоторых животных отмечалось снижение массы тела и отдышка, в отличие от особей группы 1, у которых клинические признаки заболевания практически не фиксировались.
Таки образом, новая кристаллическая форма [(2К,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата проявляет улучшенную противовирусную активность по сравнению с известными в уровне техники кристаллическими формами.
Пример 4. Определение гигроскопичности новой кристаллической формы [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил] метил-2-метилпропаноата.
Исследование гигроскопичности новой кристаллической формы [(2R,3S,4R,5R)-3,4- дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата по настоящему изобретению проводилось путем воздействия водяных паров из воздуха основано на экспериментальном хранении их в атмосфере с повышенным парциальным давлением водяного пара. Создание фиксированного парциального давления водяных паров или фиксированной относительной влажности воздуха проводилось за счет использования специального оборудования - климатических камер. В климатической камере устанавливали следующие условия хранения: температуру (25±1) °C и относительную влажность (80±2) %.
В качестве образцов сравнения в эксперименте участвовали полиморфы I и II (прототипы), полученные согласно методике, описанной в документе CN113307834. Образцы подвергались аналогичным испытаниям воздействия водяных паров из воздуха.
Навеску анализируемого вещества в количестве 200 мг помещали в предварительно взвешенный стеклянный бюкс (пц) высотой 15 мм и внешним диаметром 50 мм. Закрывали бюкс крышкой и взвешивали (тг).
Затем пробу помещали в климатическую камеру, снимали крышку с бюкса и выдерживали пробу в течение 24 ч. По истечении времени бюкс закрывали крышкой, доставали из климатической камеры и взвешивали (тз).
Увеличение массы исследуемого вещества в процентах (X) рассчитывали по формуле:
Figure imgf000042_0001
где: пи - масса пустого стеклянного бюкса, г, тз - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом до экспозиции во влажной среде, г, тз - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом после экспозиции во влажной среде, г.
Результаты измерений представлены в таблице 3 ниже.
Таблица 3. Результаты исследования гигроскопичности кристаллических форм [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата.
Figure imgf000042_0002
Полученные результаты наглядно демонстрируют большое увеличение массы прототипов при хранении в климатической камере, что подтверждает их гигроскопичность, в отличии от образца новой кристаллической формы [(2Ы,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению.
Таким образом, новая кристаллическая форма [(2 ,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению обладает уменьшенной гигроскопичностью по сравнению с прототипами.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством Рис 1 и Рис.2.
На Рис.1 представлена дифрактограмма новой кристаллической формы [(2 ,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению, где I означает интенсивность, измеренную в %.
На Рис.2 представлена микрофотография образца новой кристаллической формы [(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата по настоящему изобретению с увеличением 200х.

Claims

43 Формула изобретения
1. Кристаллическая форма [(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-
(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил 2-метилпропаноата, характеризующаяся моноклинной сингонией.
2. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 4.
3. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 28.2±2.3 А; 8.7±2.3 А; 6.4±2.3 А, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер а, b или с.
4. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.0° ; 100.5±20.0° ; 90.0° , где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами а, или у.
5. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 1525.3±24.0 А3.
6. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки, выбранной из группы P2i, P2i/c, P2i/n.
7. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 8.30° ,10.35° , 11.10° .
8. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 20 (± 0.2° ): 6.15° , 8.30° , 10.35° , 11.10° , 12.90° .
9. Кристаллическая форма по пп. 7-8, характеризующаяся тем, что порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Ка-излучения молибдена.
10. Фармацевтическая субстанция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп. 1-9.
11. Фармацевтическая субстанция по п. 10, где упомянутая фармацевтическая субстанция находится в форме порошка. 44
12. Фармацевтическая субстанция по любому из пп. 10-11, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит другие твердые формы [(2К,38,4К,5 )-3,4-дигидрокси- 5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата.
13. Фармацевтическая субстанция по п. 12, в которой количество других твердых форм [(2К,38,4К,5К.)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата составляет менее 30.0 мае. %, менее 25.0 мае. %, менее 20.0 мае. %, менее 15.0 мае. %; менее 10.0 мае. %, менее 5.0 мае. %, менее 3.0 мае. %, менее 2.0 мае. %, менее 1.5 мае. %, менее 1.0 мае. % или менее 0.5 мае. %.
14. Фармацевтическая субстанция по п. 12, в которой другие твердые формы
[(2К,38,4 ,5 )-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2 -оксопиримидин- 1-ил]оксолан-2- ил]метил-2-метилпропаноата представляют собой аморфные и/или кристаллические формы [(2 ,38,4 ,5К)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1- ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата, отличающиеся структурой от кристаллической формы по любому из пп. 1-9.
15. Фармацевтическая субстанция по п. 10, характеризующаяся тем, что общее содержание примесей не превышает 1.0 мас.%.
16. Фармацевтическая субстанция по п. 10, характеризующаяся тем, что общее содержание примесей составляет менее 1.0 мас.%, но более 0.01 мас.%.
17. Фармацевтическая композиция, проявляющая профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащая в эффективном количестве кристаллическую форму по любому из пп. 1-9, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой количество кристаллической формы составляет от 20 до 6000 мг.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, в которой количество кристаллической формы составляет от 20 до 5800 мг, от 20 до 5500 мг, от 20 до 5200 мг, от 20 до 4900 мг, от 20 до 4600 мг, от 20 до 4300 мг, от 20 до 4000 мг, от 20 до 3700 мг, от 20 до 3400 мг, от 20 до 3100 мг, от 20 до 2800 мг, от 20 до 2500 мг, от 20 до 2200 мг, от 20 до 1900 мг, от 20 до 1600 мг, от 20 до 1300 мг, от 20 до 1000 мг, от 20 до 700 мг, от 20 до 400 мг или от 20 до 100 мг.
20. Фармацевтическая композиция по п. 17, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, 45 разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие pH агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
21. Фармацевтическая композиция по п. 17, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую фармацевтическую композицию.
22. Фармацевтическая композиция по п. 17, где вирус представляет собой РНК- содержащий вирус.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где вирус представляет собой вирус, геном которого закодирован одноцепочечной смысловой (+)-нитью, а также антисмысловой (-)-нитью РНК и который используют вирусную РНК-зависимую-РНК- полимеразу для своей репликации.
24. Фармацевтическая композиция по п. 22, где вирус представляет собой высоковирулентный или низковирулентный вирус.
25. Фармацевтическая композиция по п. 22, где вирус представляет собой вирус гриппа, коронавирус, пикорнавирус, аренавирус, флавивирус, буньявирус, филовирус, флебовирус, хантавирус, энтеровирус, тогавирус, калицивирус, респираторносинцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы, метапневмовирусы, тогавирус, ротавирус или норавирус.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где вирус представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.
27. Лекарственное средство, проявляющее профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию по любому из пп. 17-28.
28. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой твердое лекарственное средство.
29. Лекарственное средство по п. 28, характеризующееся тем, что представляет собой таблетку, капсулу, порошок, лиофилизат, саше, пеллету, гранулу.
30. Лекарственное средство по п. 29, характеризующееся тем, что представляет собой диспергируемую таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой.
31. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой пероральное лекарственное средство.
32. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой жидкое лекарственное средство.
33. Лекарственное средство по п. 32, характеризующееся тем, что представляет собой раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.
34. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой парентеральное лекарственное средство.
35. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что представляет собой инфузионный раствор.
36. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что представляет собой инъекционный раствор.
37. Лекарственное средство по п. 34, характеризующееся тем, что представляет собой ингаляционное лекарственное средство.
38. Лекарственное средство по п. 37, характеризующееся тем, что ингаляционное лекарственное средство представляет собой аэрозоль или пульмопорошок.
39. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой мягкое лекарственное средство.
40. Лекарственное средство по п. 27, характеризующееся тем, что представляет собой ректальное лекарственное средство.
41. Применение фармацевтической субстанции по любому из пп. 10-16 в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
42. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 17-26 или лекарственного средства по любому из пп. 27-40 для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
43. Применение по п. 41-42, где вирусная инфекция представляет собой вирус энцефалита, вирус Эбола, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 или Influenza А, В.
PCT/RU2022/000365 2021-12-09 2022-12-09 Новая кристаллическая форма [(2н,38,4к,5к)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата WO2023106964A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021136377A RU2021136377A (ru) 2021-12-09 Новая кристаллическая форма [(2r,3s,4r,5r)-3,4-дигидрокси-5-[4-(гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата
RU2021136377 2021-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023106964A1 true WO2023106964A1 (ru) 2023-06-15

Family

ID=86730841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2022/000365 WO2023106964A1 (ru) 2021-12-09 2022-12-09 Новая кристаллическая форма [(2н,38,4к,5к)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023106964A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778387A (zh) * 2021-01-15 2021-05-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种Molnupiravir晶型A及其制备方法
CN113307834A (zh) * 2021-04-23 2021-08-27 安徽贝克联合制药有限公司 一种核糖核苷类似物的多晶型物、其制备方法及应用
WO2022047229A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 Emory University Novel forms of antiviral nucleosides
WO2022123334A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-16 Optimus Drugs Pvt Ltd "pharmaceutical polymorphs of molnupiravir"

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022047229A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 Emory University Novel forms of antiviral nucleosides
WO2022123334A1 (en) * 2020-12-10 2022-06-16 Optimus Drugs Pvt Ltd "pharmaceutical polymorphs of molnupiravir"
CN112778387A (zh) * 2021-01-15 2021-05-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种Molnupiravir晶型A及其制备方法
CN113307834A (zh) * 2021-04-23 2021-08-27 安徽贝克联合制药有限公司 一种核糖核苷类似物的多晶型物、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE , pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 *
NARAYAN VARIANKAVAL, AARON S. COTE, MICHAEL F. DOHERTY: "From form to function: Crystallization of active pharmaceutical ingredients", AICHE JOURNAL, vol. 54, no. 7, 1 July 2008 (2008-07-01), pages 1682 - 1688, XP055101778, ISSN: 0001-1541, DOI: 10.1002/aic.11555 *
SHERRY L. MORISSETTE , ÖRN ALMARSSON , MATTHEW L. PETERSON , JULIUS F. REMENAR , MICHAEL J. READ , ANTHONY V. LEMMO , STEVE ELLIS : "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 56, no. 3, 23 February 2004 (2004-02-23), Amsterdam , NL , pages 275 - 300, XP055531004, ISSN: 0169-409X, DOI: 10.1016/j.addr.2003.10.020 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2205496T3 (es) Composicion que comprende particulas cristalinas de budesonida finamente divididas.
RU2414470C2 (ru) Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения
CN102958911B (zh) 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法
BR112014003420B1 (pt) Hemifumarato de tenofovir alafenamida. composição, seus métodos de preparação e uso
WO2009021404A1 (fr) Hydrates d&#39;acide (1s, 2s, 3s, 4r)-3-[(1s)-1-acétylamino-2-éthylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxylcyclopentyl-1-carboxylique et leurs utilisations pharmaceutiques
KR102572035B1 (ko) 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법
JP6957807B2 (ja) 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途
US20150209328A1 (en) Compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
CN113491700B (zh) 牛磺罗定在抗病毒中的应用
EP3159349A1 (en) Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application
WO2023106964A1 (ru) Новая кристаллическая форма [(2н,38,4к,5к)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2- метилпропаноата
WO2023106963A1 (ru) Новая кристаллическая форма [(2r,3s,4r,5r)-3,4-дигидрокси-5-[4- (гидроксиамино)-2-оксопиримидин-1-ил]оксолан-2-ил]метил-2-метилпропаноата
CN103330687B (zh) 稳定的更昔洛韦冻干粉针剂
WO2008102374A1 (en) Amorphous form of docetaxel
BR112021008732A2 (pt) ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo
CN106589022B (zh) 一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物
CN112175029A (zh) 抗真菌的大环多烯类新化合物
WO2021185154A1 (zh) 替唑尼特药物组合物及其医药用途
CN112047990B (zh) 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用
US11795176B2 (en) Solid forms of Alpha-1062 gluconate
CA3229700A1 (en) Treatment of covid-19
BR122014004636B1 (pt) Forma cristalina i de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila], seu uso e seus métodos de preparação, bem como composição farmacêutica
US20090234125A1 (en) Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
US20080139490A1 (en) Crystalline forms of valrubicin and processes for their preparation
CA3239187A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22904757

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1