WO2023106487A1 - 생물반응기 및 이를 이용한 세포 배양방법 - Google Patents

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WO2023106487A1
WO2023106487A1 PCT/KR2021/018875 KR2021018875W WO2023106487A1 WO 2023106487 A1 WO2023106487 A1 WO 2023106487A1 KR 2021018875 W KR2021018875 W KR 2021018875W WO 2023106487 A1 WO2023106487 A1 WO 2023106487A1
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reaction vessel
bioreactor
rotating
rotation
reference direction
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이성준
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주식회사 팡세
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    • C12M41/42—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of agitation speed

Definitions

  • the present invention relates to a bioreactor, particularly a bioreactor for cell culture and a cell culture method using the same.
  • a bioreactor is a mechanical device engineered and designed to create a biologically active environment.
  • a bioreactor is a container that causes chemical reactions of organic substances extracted from living organisms or biochemically active substances. This process may be aerobic or anaerobic. Based on the mode of operation, bioreactors are divided into batch, fed-batch and continuous types (eg continuously stirred reactors, etc.). An example of a continuous incubator is a chemostat.
  • Bioreactors can be used for culturing cells.
  • the bioreactor may induce growth of the cells through material exchange by agitating the medium containing the cells.
  • the impeller method is a method in which an impeller with wings disposed inside the reaction vessel rotates to generate a flow of fluid inside the reaction vessel.
  • a bioreactor for cell culture may use an orbital shaker method.
  • the orbital shaker method is a method in which a support on which a reaction vessel is seated rotates so that the reaction vessel rotates along an orbit in conjunction with the rotation of the support.
  • it is easy to replace and use the reaction tank for each batch, but there are disadvantages in that a very high rotation speed is required, which may cause cell damage in the process, and that it is difficult to use a large-scale reaction tank.
  • a bioreactor is a mechanical device engineered and designed to create a biologically active environment.
  • a bioreactor is a container that causes chemical reactions of organic substances extracted from living organisms or biochemically active substances. This process may be aerobic or anaerobic. Based on the mode of operation, bioreactors are divided into batch, fed-batch and continuous types (eg continuously stirred reactors, etc.). An example of a continuous incubator is a chemostat.
  • Bioreactors can be used for culturing cells.
  • the bioreactor may induce growth of the cells through material exchange by agitating the medium containing the cells.
  • the impeller method is a method in which an impeller with wings disposed inside the reaction vessel rotates to generate a flow of fluid inside the reaction vessel.
  • a bioreactor for cell culture may use an orbital shaker method.
  • the orbital shaker method is a method in which a support on which a reaction vessel is seated rotates so that the reaction vessel rotates along an orbit in conjunction with the rotation of the support.
  • it is easy to replace and use the reaction tank for each batch, but there are disadvantages in that a very high rotation speed is required, which may cause cell damage in the process, and that it is difficult to use a large-scale reaction tank.
  • a bioreactor includes a rotation unit provided to rotate the reaction vessel in an axial direction with respect to a reference direction; and an angle adjustment unit coupled to the rotating unit to adjust an angle formed by a reference direction dependent on the arranged posture of the rotating unit with respect to the ground by changing a posture in which the rotating unit is arranged.
  • a cell culture method includes the steps of arranging a reaction container in which cells and a medium are embedded along a reference direction, which is one direction crossing the vertical direction; rotating the reaction vessel along a first direction that is one direction rotating in an axial direction with respect to the reference direction; stopping rotation of the reaction vessel; rotating the reaction vessel in a second direction opposite to the first direction; and stopping rotation of the reaction vessel.
  • a cell culture method includes arranging a reaction vessel in which cells and a medium are embedded along a reference direction, which is one direction inclined with respect to the ground; rotating the reaction vessel with a reference direction as an axial direction; and tilting the reaction vessel so that an angle between the reference direction and the ground decreases by a predetermined angle at each predetermined period.
  • FIG. 1 is a view conceptually showing a reaction vessel used in a bioreactor and materials accommodated in the reaction vessel according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a longitudinal cross-sectional view of a reaction vessel used in a bioreactor according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is a perspective view showing a state in which the rotating part of the bioreactor is not completely laid down according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a view showing the right side of the bioreactor of Figure 3;
  • FIG. 5 is a plan view of the bioreactor of FIG. 3;
  • FIG. 6 is a view showing the rear of the bioreactor of FIG. 3 .
  • FIG. 7 is a view showing the front of the bioreactor of FIG. 3;
  • FIG. 8 is a perspective view showing a state in which a rotating part of a bioreactor according to an embodiment of the present invention is completely laid down.
  • Figure 9 is a view showing the right side of the bioreactor of Figure 8.
  • first, second, A, B, (a), and (b) may be used to describe components of an embodiment of the present invention. These terms are only used to distinguish the component from other components, and the nature, order, or order of the corresponding component is not limited by the term.
  • FIG. 1 is a view conceptually showing a reaction vessel (T) used in a bioreactor (1) according to an embodiment of the present invention and materials accommodated in the reaction vessel (T).
  • 2 is a longitudinal cross-sectional view of a reaction vessel (T) used in a bioreactor (1) according to an embodiment of the present invention.
  • the reaction vessel T may be a conical tube.
  • the reaction vessel (T) may include a vessel body (B) and a lid (L).
  • the container body B may include a cylindrical portion having an opening formed at the upper end and a conical portion connected to the lower end of the cylinder.
  • the lid (L) may be detachably coupled to the top of the container body (B) to open and close the opening of the container body (B).
  • a screw thread is formed on the inside of the lid (L), and a screw thread having a shape corresponding to the screw thread inside the lid (L) is formed on the top of the container body (B) so that the container body (B) and the lid (L) are screwed together firmly. can be combined Through the opening of the container body (B), the material can be put into or discharged to the outside.
  • a medium (M) and cells (C) to be cultured may be accommodated in the reaction container (T).
  • the reference direction (D) may be a direction parallel to the longitudinal direction of the reaction vessel (T).
  • the rotation unit 10, which will be described later, can rotate the reaction container T in the reference direction D in the axial direction.
  • a first direction R1 a direction opposite to the first direction R1
  • a second direction R2 a direction opposite to the first direction R1
  • the reaction vessel T may be rotated in at least one of a first direction R1 and a second direction R2.
  • An agitator (not shown) may be placed inside the reaction vessel (T) for agitating the contents.
  • the stirring body can float freely in the contents without binding to the inner surface of the reaction vessel (T). When the reaction vessel T rotates, the stirring body freely rotates due to its inertia, so that the contents can be better stirred.
  • the stirring body may be formed in a rod shape or may be formed in a 't' shape.
  • a hole may be formed in the lid for air circulation, which is a modification of the lid (L).
  • a plurality of holes may be formed.
  • a hole may be formed in the lid for air circulation so that oxygen necessary for the growth of the cells C can be continuously supplied.
  • a filter membrane may be disposed in the hole to prevent penetration of bacteria and viruses. Even if a hole is not formed in the lid (L), if the lid (L) is loosely coupled to the container body (B) in a situation where airtightness is not maintained, oxygen can be supplied like a hole.
  • FIG. 3 is a perspective view showing a state in which the rotating part 10 of the bioreactor 1 according to an embodiment of the present invention is not completely laid down.
  • FIG. 4 is a view showing the right side of the bioreactor 1 of FIG. 3 .
  • FIG. 5 is a plan view of the bioreactor 1 of FIG. 3 .
  • FIG. 6 is a view showing the rear side of the bioreactor 1 of FIG. 3 .
  • FIG. 7 is a view showing the front of the bioreactor 1 of FIG. 3 .
  • 8 is a perspective view showing a state in which the rotating part 10 of the bioreactor 1 according to an embodiment of the present invention is completely laid down.
  • FIG. 9 is a view showing the right side of the bioreactor 1 of FIG. 8 .
  • a bioreactor 1 may include a rotation unit 10 and an angle adjustment unit 20.
  • the left-right direction and the front-back direction are directions orthogonal to each other and the up-and-down direction, which are relative directions used for convenience of description, and may vary depending on the posture in which the bioreactor 1 is disposed.
  • the rotation unit 10 is a component that rotates the reaction vessel T in the reference direction D as an axial direction.
  • the reaction vessel T is fixed to the rotation unit 10, and the reaction vessel T can be rotated in the first direction R1 or the second direction R2 by the rotation unit 10.
  • the reaction vessel T may be fixed to the rotation unit 10 so that the conical portion faces backward.
  • the rotating unit 10 may include a rotating frame 11 and a plurality of tube rollers 12 .
  • the tube roller 12 can rotate the reaction container T by friction.
  • the reaction vessel T is disposed between the tube rollers 12 adjacent to each other, and the reaction vessel T may receive frictional force and rotate by the tube rollers 12 adjacent to each other rotating in opposite directions.
  • the tube roller 12 may be rotatably coupled to the rotation frame 11 so as to rotate in the reference direction D in the axial direction. Therefore, the plurality of tube rollers 12 extend along the reference direction (D) and may be arranged along a direction orthogonal to the reference direction (D). As can be seen in the drawing, a plurality of tube rollers 12 may be arranged spaced apart from each other along the left and right directions.
  • the rotating frame 11 may be depressed to form the frame groove 100 .
  • a plurality of tube rollers 12 may be disposed in the frame groove 100 .
  • the rotating frame 11 may include a plate-shaped frame base plate 111 , a frame front cover 113 and a frame rear cover 112 coupled to upper surfaces of the frame base plate 111 .
  • Components such as a motor and a processor for driving the rotating unit 10 may be accommodated between the frame rear cover 112 coupled to the rear portion of the frame base plate 111 and the frame base plate 111 .
  • the frame front cover 113 coupled to the front portion of the frame base plate 111 may be spaced apart from the frame rear cover 112 in the front-back direction.
  • a space between the frame front cover 113 and the frame rear cover 112 may be the frame groove 100 .
  • the front end of the tube roller 12 may be rotatably coupled to the frame front cover 113 and the rear end of the tube roller 12 to the frame rear cover 112 .
  • the front end of the frame rear cover 112 may be recessed backward to form a frame rear groove 1120 in the frame rear cover 112 .
  • the frame rear groove 1120 is formed by deleting a part of the frame rear cover 112 so as not to interfere when the clamp unit 30 to be described later rotates.
  • the frame rear groove 1120 may be connected to the frame groove 100 .
  • the tube roller 12 may include a roller shaft member 121 and a roller cover 122 .
  • a roller cover 122 may surround the cylindrical roller shaft member 121 .
  • the roller cover 122 also rotates so that the contacted reaction vessel T can be rotated by friction. Since a difference in diameter between the roller shaft member 121 and the roller cover 122 creates a level difference, the roller cover L of the reaction container T does not touch the roller cover 122, and the roller is placed on the container body B.
  • the cover 122 may be touched as a whole. This is because the lid (L) of the reaction vessel (T) will be located on the front side of the tube roller (12), where only the roller shaft member (121) is disposed and the roller cover (122) is not formed.
  • both the container body (B) and the lid (L) rotate in contact with the tube roller 12 composed of the same diameter as a whole, the container body (B) does not contact the roller cover 122 as a whole, and the container body ( A rotational speed difference between B) and the lid L is generated, so that the lid L can be opened.
  • Components connected to the angle adjustment unit 20 may be disposed on the lower surface of the frame base plate 111 to rotate the rotation unit 10 .
  • the driving connection part 15 may protrude downward on the front side of the lower surface of the frame base plate 111 .
  • the driving connection unit 15 may be rotatably coupled to a rotation driving member 23 to be described later.
  • the rotation connection part 16 may protrude downward.
  • the rotation connection part 16 is composed of two pieces and may be spaced apart from each other along the left-right direction, and may be connected to each other through a frame shaft member 17 extending along the left-right direction.
  • the rotation connecting portion 16 and the frame shaft member 17 may be rotatably coupled to a frame hinge 22 to be described later.
  • the bioreactor 1 may include a clamp unit 30 .
  • the clamp unit 30 may press the reaction vessel T against the plurality of tube rollers 12 to bring them into close contact.
  • the clamp unit 30 may be coupled to the rotation unit 10 to enable such a pressing operation.
  • the clamp unit 30 may be rotatably coupled to the rotation unit 10 . Accordingly, the clamp unit 30 may selectively have a fixed state of pressing the reaction container T against the plurality of tube rollers 12 and a release state of separating from the reaction container T. The user manipulates the clamp unit 30 to selectively press the reaction vessel T against the tube roller 12 so that the reaction vessel T does not escape from the rotation unit 10, or to move the reaction vessel T to the rotation unit. (10) can be deviated.
  • the clamp unit 30 may include a clamp frame 31 extending along the reference direction D.
  • the clamp frame 31 may be configured in plurality, and may be spaced apart from each other along the left and right directions. Accordingly, the clamp unit 30 can fix the reaction vessel T by pressing the reaction vessel T at a predetermined number of locations without covering the entire surface of the reaction vessel T.
  • the clamp unit 30 may include a clamp connection unit 34 .
  • the clamp connection part 34 is connected to one end of the clamp frame 31 in the reference direction D and is rotatably coupled to the rotating part 10 .
  • One end of the clamp frame 31 in the reference direction D may be a rear end of the clamp frame 31 .
  • the clamp connection part 34 may be inserted into the frame rear groove 1120 .
  • the clamp connection part 34 may be rotatably coupled to the rotating part 10 in the left and right directions in the axial direction. Therefore, since the clamp unit 30 is rotatably coupled to the rotating unit 10 at the portion where the clamp connection unit 34 is located, the reaction vessel T is pressurized as shown in the drawings as it rotates around the clamp connection unit 34.
  • vent portion 32 and the clamp frame 31, which will be described later, can be moved upward of the reaction container T and disposed at a position spaced apart from the reaction container T.
  • These positions are the positions of the clamp part 30 in the above-described fixed state and disengaged state.
  • the clamp part 30 may include a vent part 32 .
  • the vent portion 32 may extend along a direction crossing the reference direction D from the other end of the reference direction D of the clamp frame 31 . Based on the state of FIG. 8 in which the rotary part 10 is completely laid down, the bent part 32 may extend upward from the front end, which is the other end of the reference direction D of the clamp frame 31 .
  • the vent portion 32 may connect the plurality of clamp frames 31 to each other. The user can easily hold the bent part 32 and easily manipulate the clamp part 30 .
  • the clamp unit 30 may include a clamp roller 33 .
  • the clamp roller 33 may be rotatably coupled to the clamp frame 31 to support the reaction container T.
  • the clamp roller 33 is in contact with the upper side of the reaction container T, and can rotate about the clamp frame 31 by friction when the reaction container T rotates.
  • a plurality of clamp rollers 33 may be configured, and each of the plurality of clamp frames 31 may be disposed.
  • the angle adjustment unit 20 is coupled to the rotation unit 10 to adjust the angle formed by the reference direction D with respect to the ground by changing the posture in which the rotation unit 10 is arranged.
  • the reference direction D is a direction dependent on the posture in which the rotation unit 10 is arranged. Therefore, in FIGS. 3 to 7, the direction inclined upward with respect to the front and the opposite direction become the reference direction D, and in FIGS. D) becomes
  • the angle adjusting unit 20 By using the angle adjusting unit 20, as the size of the cell (C) mass increases, the angle formed by the reference direction (D) and the ground is reduced, thereby effectively preventing precipitation from occurring. According to the rotation, the cell (C) mass continues to grow and increase in size. As the size of the mass of cells (C) increases, sedimentation occurs more easily. If the angle formed by the rotating part 10 with the ground is reduced, the tendency of sedimentation to occur can be reduced without increasing the speed of rotating the reaction vessel (T) .
  • the drag force generated by the rotating part 10 rotating the reaction container T on the cell C mass the drag force having the largest value upward and the buoyancy force acting on the cell C mass by the medium M If the sum of the values is equal to or greater than the magnitude of the gravitational force acting on the cell (C) lump, the settling of the cell (C) lump may not occur. ) can be tilted to prevent precipitation.
  • the angle adjustment unit 20 may include an angle adjustment base plate 21 provided to contact the ground perpendicularly in the vertical direction.
  • the angle adjustment unit 20 may include a frame hinge 22 to which one end of the rotation unit 10 is rotatably coupled with respect to the reference direction D.
  • the frame hinge 22 may be coupled to an upper surface of the angle adjusting base plate 21 .
  • One end of the rotation unit 10 coupled to the frame hinge 22 is the rotation connection unit 16 described above. Accordingly, the rotation unit 10 may rotate about an imaginary axis that crosses the position where the frame hinge 22 and the rotation connection unit 16 are combined with respect to the angle adjustment unit 20 in the left and right directions. According to this rotation, the position of the frame front cover 113, which is the other end of the reference direction D of the rotation unit 10, based on the up-down and front-back directions is changed, and the reference direction D may be changed.
  • the angle adjusting unit 20 may include a rotary driving member 23 .
  • the rotation drive member 23 rotates the rotation unit 10 around the frame hinge 22 to change the attitude in which the rotation unit 10 is arranged, the other end of the rotation unit 10 around the reference direction D It may be coupled to the other end of the rotation unit 10 to push or pull.
  • the other end of the rotation unit 10 is the above-described driving connection unit 15.
  • the rotary driving member 23 may be rotatably coupled to the driving connection part 15 .
  • the rotary driving member 23 may be rotatably coupled to a driving hinge 24 coupled to an upper surface of the angle adjusting base plate 21 .
  • the rotary driving member 23 may include a hydraulic cylinder that is stretchable along its extended direction.
  • the telescopic device is not limited to the hydraulic cylinder. As the rotation drive member 23 expands and contracts, the rotation unit 10 may be pushed out of the angle adjustment base plate 21 or pulled towards the angle adjustment base plate 21 .
  • the rotary drive member 23 may be disposed inclined upward with respect to the front as shown. A front end of the rotary driving member 23 may be rotatably coupled to the driving connection unit 15 and a rear end of the rotary driving member 23 may be rotatably coupled to the driving hinge 24 . Therefore, the rotary drive member 23, the rotary frame 11, and the angle adjustment base plate 21 are rotatably coupled to each other to form a triangle, but have the shape of a three-section link, and the rotary drive member 23 is flexible Its shape can change.
  • the bioreactor 1 may include a handle 40 .
  • the handle 40 is connected to one end of the rotary part 10 .
  • one end of the rotation unit 10 is the aforementioned rotation connection unit 16.
  • the handle 40 may be disposed outside of the rotation unit 10 along the left and right directions.
  • the handle 40 may have a flat upper surface and may have a rearward protruding portion. Therefore, the user can adjust the angle formed by the rotation unit 10 and the angle adjustment unit 20 by manipulating the handle 40 .
  • the processor is provided to control rotation of the reaction container T by the rotation unit 10 .
  • the processor may be embedded in the frame rear cover 112 of the rotating unit 10 .
  • the processor is a component including an element capable of performing logic operations for performing control commands, and may include a CPU (Central Processing Unit) and the like.
  • the processor may be connected to various components to perform control by transmitting a signal according to a control command to each component, and may be connected to various sensors or acquisition units to receive acquired information in the form of a signal.
  • the processor may be electrically connected to various components included in the bioreactor 1 . Since the processor can be electrically connected to each of the components, it can communicate with each other by further having a communication module that is connected with a wire or can communicate wirelessly.
  • the bioreactor 1 may further include a storage medium, and control commands executed by the processor may be stored and utilized in the storage medium.
  • the storage medium may be a device such as a hard disk drive (HDD), a solid state drive (SSD), a server, a volatile medium, or a non-volatile medium, but the type is not limited thereto.
  • data required for the processor to perform tasks may be further stored in the storage medium.
  • the processor is electrically connected to the rotating unit 10 .
  • being electrically connected includes not only being physically connected to be energized, but also being connected to be able to communicate so that control signals can be exchanged with each other.
  • the processor controls the rotation of the tube roller 12 of the rotation unit 10, and controls that the tube roller 12 rotates or stops the reaction vessel T.
  • the processor sequentially rotates the reaction vessel T along the first direction R1, stops the operation of rotating the reaction vessel T, rotates the reaction vessel T along the second direction R2, and , It is possible to control the rotation unit 10 to perform a preset operation to stop the operation of rotating the reaction vessel (T).
  • the processor may control the rotation unit 10 to repeat the preset operation described above. By repeating the process of rotating the reaction vessel (T) in one direction, then stopping, rotating in the opposite direction, and then stopping again, more effective material exchange is achieved than rotating the reaction vessel (T) continuously at the same speed in one direction. Let it happen, so that cells (C) can grow effectively.
  • a cell culture method using the aforementioned preset operation is as follows.
  • the reaction vessel (T) containing the cells (C) and the medium (M) is arranged along the reference direction (D), which is one direction crossing the vertical direction, and between the tube rollers (12) adjacent to each other of the bioreactor (1). be placed on
  • the processor controls the tube roller 12 to rotate the reaction vessel T along a first direction R1, which is one direction of rotating the reference direction D in an axial direction.
  • the processor stops the rotation of the reaction vessel (T).
  • the processor rotates the reaction vessel (T) in a second direction (R2) opposite to the first direction (R1).
  • the processor stops the rotation of the reaction vessel (T).
  • the processor may perform an intermittent rotation operation of rotating the reaction container T along one of the rotation directions with the reference direction D as an axial direction.
  • the processor accelerates the rotational speed of the reaction vessel T to a predetermined speed, rotates the reaction vessel T according to the predetermined speed, and rotates the reaction vessel T from the predetermined speed.
  • a process of controlling the rotation unit 10 to decelerate the rotation speed of the reaction container T may be performed until the reaction vessel stops.
  • the processor performs the intermittent rotation operation the time required for accelerating the rotation speed of the reaction vessel T may be the same as the time required for decelerating the reaction vessel T. That is, the absolute value of the acceleration during acceleration and the acceleration during deceleration may be the same.
  • the processor may be electrically connected to the angle adjustment unit 20 .
  • the angle adjustment unit 20 includes a motor, an actuator, a linear actuator, etc. that are electrically controlled to generate driving force or are deformed, and can adjust the angle formed by the rotating unit 10 with respect to the ground.
  • the ground means a surface orthogonal to the vertical direction and on which the bioreactor 1 is seated.
  • the reaction container T may be fixed to the rotating part 10 . Therefore, the reaction vessel (T) can be arranged along the reference direction (D) inclined with respect to the ground. Thereafter, the rotation unit 10 rotates the reaction container T in the reference direction D as an axial direction so that the cell cluster C can grow.
  • the processor controls the angle adjusting unit 20 to decrease the angle between the reference direction D and the ground at each predetermined period.
  • the reaction vessel T may be tilted by changing the posture.
  • the reaction vessel (T) may reach a state parallel to the ground.
  • the degree of decreasing the angle for each predetermined cycle may be a predetermined angle that is a fixed value.
  • the angle may not be decreased by a predetermined angle for each cycle, but an appropriate angle may be found and the angle decreased according to the angle.
  • the sum of the drag force having the largest magnitude upward and the buoyant force acting on the cell (C) mass among the drag forces acting on the cell (C) mass due to the rotational speed of the reaction vessel for each of the above-described cycles is (c)
  • the processor may calculate an anti-sedimentation angle, which is an angle between the reference direction D and the ground, which makes it equal to the gravity acting on the lump. Data that is the basis of such an operation may be brought by a processor from a storage medium.
  • the processor may bring data made into a table of information about the volume and mass of the cell C mass according to the duration of the reaction from the storage medium.
  • the processor may tilt the reaction vessel T such that an angle between the reference direction and the ground decreases to the calculated settling prevention angle.

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Abstract

본 발명에 따른 생물반응기는, 반응용기를 기준방향을 축방향으로 해서 회전시키도록 마련되는 회전부; 및 상기 회전부가 배열된 자세를 변경함으로써 상기 회전부가 배열된 자세에 종속되는 기준방향이 지면에 대해 형성하는 각도를 조절하도록 상기 회전부에 결합되는 각도조정부를 포함한다.

Description

생물반응기 및 이를 이용한 세포 배양방법
본 발명은 생물반응기, 특히 세포 배양을 위한 생물반응기와 이를 이용한 세포 배양방법에 관한 것이다.
생물반응기는 생물학적인 활성화 환경을 조성하기 위해 공학적으로 제작 및 설계 된 기계장치를 말한다. 생물반응기란 생물체에서 추출한 유기물, 혹은 생화학적으로 활성화된 물질의 화학 반응을 일으키는 용기와 같은 것이다. 이 과정은 호기성 혹은 혐기성일 수 있다. 작동 방식을 기준삼아, 생물반응기는 회분식, 유가식, 연속식 등으로 나뉜다(예: 연속교반형 반응기 등). 연속배양기의 예로 키모스타트(chemostat)가 있다.
생물반응기를 세포의 배양을 위해 사용할 수 있다. 배지와 세포를 생물반응기에 투입하면, 생물반응기가 세포가 담긴 배지를 교반하여 물질교환을 통한 세포의 성장을 유도할 수 있다.
이러한 세포배양을 위한 생물반응기에 사용될 수 있는 방식으로, 임펠러 방식이 있다. 임펠러 방식은 반응조 내부에 배치된 날개를 가진 임펠러가 회전해, 반응조 내부의 유체의 유동을 발생시키는 방식이다. 임펠러 방식을 사용할 경우 대형 규모의 반응을 위한 장치의 설계가 가능하나, 임펠러가 직접적으로 유체를 밀어 유동시키는 것이므로 임펠러에 의한 세포의 손상이 발생하며, 매 배치마다 반응조 전체를 세척 및 멸균해야 다시 사용이 가능하다는 단점이 있다.
세포배양을 위한 생물반응기는 오비탈 쉐이커 방식을 사용할 수도 있다. 오비탈 쉐이커 방식은 반응조가 안착되는 지지체가 회전하도록 해, 반응조가 지지체의 회전에 연동하여 궤도를 따라 회전하도록 하는 방식이다. 이 경우 매 배치마다 반응조를 교체하여 사용하는 것이 용이하나, 굉장히 높은 회전수가 필요해 그 과정에서 세포의 손상이 발생할 수 있고, 큰 규모의 반응조 사용이 어렵다는 단점이 있다.
생물반응기는 생물학적인 활성화 환경을 조성하기 위해 공학적으로 제작 및 설계 된 기계장치를 말한다. 생물반응기란 생물체에서 추출한 유기물, 혹은 생화학적으로 활성화된 물질의 화학 반응을 일으키는 용기와 같은 것이다. 이 과정은 호기성 혹은 혐기성일 수 있다. 작동 방식을 기준삼아, 생물반응기는 회분식, 유가식, 연속식 등으로 나뉜다(예: 연속교반형 반응기 등). 연속배양기의 예로 키모스타트(chemostat)가 있다.
생물반응기를 세포의 배양을 위해 사용할 수 있다. 배지와 세포를 생물반응기에 투입하면, 생물반응기가 세포가 담긴 배지를 교반하여 물질교환을 통한 세포의 성장을 유도할 수 있다.
이러한 세포배양을 위한 생물반응기에 사용될 수 있는 방식으로, 임펠러 방식이 있다. 임펠러 방식은 반응조 내부에 배치된 날개를 가진 임펠러가 회전해, 반응조 내부의 유체의 유동을 발생시키는 방식이다. 임펠러 방식을 사용할 경우 대형 규모의 반응을 위한 장치의 설계가 가능하나, 임펠러가 직접적으로 유체를 밀어 유동시키는 것이므로 임펠러에 의한 세포의 손상이 발생하며, 매 배치마다 반응조 전체를 세척 및 멸균해야 다시 사용이 가능하다는 단점이 있다.
세포배양을 위한 생물반응기는 오비탈 쉐이커 방식을 사용할 수도 있다. 오비탈 쉐이커 방식은 반응조가 안착되는 지지체가 회전하도록 해, 반응조가 지지체의 회전에 연동하여 궤도를 따라 회전하도록 하는 방식이다. 이 경우 매 배치마다 반응조를 교체하여 사용하는 것이 용이하나, 굉장히 높은 회전수가 필요해 그 과정에서 세포의 손상이 발생할 수 있고, 큰 규모의 반응조 사용이 어렵다는 단점이 있다.
본 발명의 실시예에 따른 생물반응기는, 반응용기를 기준방향을 축방향으로 해서 회전시키도록 마련되는 회전부; 및 상기 회전부가 배열된 자세를 변경함으로써 상기 회전부가 배열된 자세에 종속되는 기준방향이 지면에 대해 형성하는 각도를 조절하도록 상기 회전부에 결합되는 각도조정부를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양방법은, 세포와 배지가 내장된 반응용기를 상하방향을 가로지르는 일 방향인 기준방향을 따라 배열시키는 단계; 기준방향을 축방향으로 회전하는 일 방향인 제1 방향을 따라 상기 반응용기를 회전시키는 단계; 상기 반응용기의 회전을 정지시키는 단계; 제1 방향의 반대 방향인 제2 방향을 따라 상기 반응용기를 회전시키는 단계; 및 상기 반응용기의 회전을 정지시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양방법은, 세포와 배지가 내장된 반응용기를 지면에 대해 경사진 일 방향인 기준방향을 따라 배열시키는 단계; 기준방향을 축방향으로 하여 상기 반응용기를 회전시키는 단계; 및 소정의 주기마다 기준방향이 지면과 이루는 각도가 소정의 각도만큼 감소하도록 상기 반응용기를 기울이는 단계를 포함한다.
이에 따라, 침전 발생을 방지하고 손상 없이 세포가 용이하게 성장하도록 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기에 사용되는 반응용기와 반응용기에 수용된 물질을 개념적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기에 사용되는 반응용기의 종단면도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기의 회전부가 완전히 눕혀지지 않은 상태를 도시한 사시도이다.
도 4는 도 3의 생물반응기의 우측면을 나타낸 도면이다.
도 5는 도 3의 생물반응기의 평면도이다.
도 6은 도 3의 생물반응기의 후면을 나타낸 도면이다.
도 7은 도 3의 생물반응기의 전면을 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기의 회전부가 완전히 눕혀진 상태를 도시한 사시도이다.
도 9는 도 8의 생물반응기의 우측면을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명의 일부 실시예들을 예시적인 도면을 통해 상세하게 설명한다. 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)에 사용되는 반응용기(T)와 반응용기(T)에 수용된 물질을 개념적으로 나타낸 도면이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)에 사용되는 반응용기(T)의 종단면도이다.
반응용기(T)는 코니칼 튜브(conical tube)일 수 있다. 반응용기(T)는 용기몸체(B)와 뚜껑(L)을 포함할 수 있다. 용기몸체(B)는 상단에 개구가 형성되는 원기둥 형태의 부분과, 원기둥의 하단에 연결된 원추형의 부분을 포함할 수 있다. 뚜껑(L)은 용기몸체(B)의 개구를 개폐하도록, 용기몸체(B)의 상단에 탈착 가능하게 결합될 수 있다. 뚜껑(L)의 내부에 나사산이 형성되고, 용기몸체(B)의 상단에 뚜껑(L) 내부의 나사산에 대응되는 형상의 나사산이 형성되어 견고하게 용기몸체(B)와 뚜껑(L)이 나사결합될 수 있다. 용기몸체(B)의 개구를 통해 물질이 내부로 투입되거나 외부로 배출될 수 있다. 반응용기(T) 내에 배지(M)와 배양 대상인 세포(C)가 수용될 수 있다.
기준방향(D)은 반응용기(T)의 길이방향과 나란한 방향일 수 있다. 기준방향(D)을 축방향으로 반응용기(T)를 후술할 회전부(10)가 회전시킬 수 있다. 기준방향(D)을 축방향으로 해서 반응용기(T)가 회전하는 방향 중 하나를 제1 방향(R1)이라 하고, 제1 방향(R1)의 반대 방향을 제2 방향(R2)이라고 하자. 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)는 반응용기(T)를 제1 방향(R1)과 제2 방향(R2) 중 적어도 하나로 회전시킬 수 있다.
반응용기(T) 내부에는 내용물의 교반을 위한 교반체(미도시)를 둘 수 있다. 교반체는 반응용기(T) 내측면과 결합하지 않고 내용물에 자유롭게 부유할 수 있다. 교반체는 반응용기(T)가 회전할 때 그 관성에 의해 자유롭게 회전하여 내용물을 보다 잘 교반할 수 있다. 교반체는 막대형으로 형성될 수도 있고, 't'자 형으로 형성될 수도 있다.
본 발명의 명세서의 도면들에 도시되지는 않았으나, 뚜껑(L)의 일 변형예인 공기 순환용 뚜껑에는 구멍이 형성될 수 있다. 구멍은 복수 개 형성될 수 있다. 세포(C)의 성장에 필요한 산소가 지속적으로 공급될 수 있도록 공기 순환용 뚜껑에 구멍이 형성될 수 있다. 구멍에는 세균과 바이러스 침투 방지를 위해 필터막이 배치될 수 있다. 뚜껑(L)에 구멍이 형성되지 않더라도, 뚜껑(L)이 용기몸체(B)에 느슨하게 결합되어 기밀이 유지되지 않는 상황이라면, 구멍과 같이 산소의 공급이 가능하다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)의 회전부(10)가 완전히 눕혀지지 않은 상태를 도시한 사시도이다. 도 4는 도 3의 생물반응기(1)의 우측면을 나타낸 도면이다. 도 5는 도 3의 생물반응기(1)의 평면도이다. 도 6은 도 3의 생물반응기(1)의 후면을 나타낸 도면이다. 도 7은 도 3의 생물반응기(1)의 전면을 나타낸 도면이다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)의 회전부(10)가 완전히 눕혀진 상태를 도시한 사시도이다. 도 9는 도 8의 생물반응기(1)의 우측면을 나타낸 도면이다.
도면을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)는 회전부(10)와 각도조정부(20)를 포함할 수 있다. 본 발명의 명세서 및 도면에서 좌우방향 및 전후방향은 서로 및 상하방향에 대해 직교하는 방향으로 설명의 편의를 위해 사용되는 상대적인 방향이며, 생물반응기(1)가 배치된 자세에 따라서 달라질 수 있다.
회전부(10)
회전부(10)는 반응용기(T)를 기준방향(D)을 축방향으로 해서 회전시키는 구성요소이다. 회전부(10)에 반응용기(T)가 고정되고, 회전부(10)에 의해 반응용기(T)가 제1 방향(R1) 또는 제2 방향(R2)을 따라 회전할 수 있다. 반응용기(T)는 원추형의 부분이 후방을 향하도록 회전부(10)에 고정될 수 있다.
회전부(10)는 회전 프레임(11)과, 복수의 튜브 롤러(12)를 포함할 수 있다. 튜브 롤러(12)는 상측에 접촉하는 반응용기(T)를 마찰에 의해 회전시킬 수 있다. 서로 인접한 튜브 롤러(12) 사이에 반응용기(T)가 배치되어, 서로 반대방향으로 회전하는 서로 인접한 튜브 롤러(12)에 의해 반응용기(T)가 마찰력을 받아 회전할 수 있다.
튜브 롤러(12)는 기준방향(D)을 축방향으로 회전하도록 회전 프레임(11)에 회전 가능하게 결합될 수 있다. 따라서 복수의 튜브 롤러(12)는 기준방향(D)을 따라 연장되고, 기준방향(D)에 직교하는 방향을 따라 나열될 수 있다. 도면에서 볼 수 있듯이, 좌우방향을 따라 복수의 튜브 롤러(12)가 서로 이격되어 배치될 수 있다.
회전 프레임(11)이 함몰되어 프레임 홈(100)이 형성될 수 있다. 이러한 프레임 홈(100)에 복수의 튜브 롤러(12)가 배치될 수 있다. 회전 프레임(11)은 판형의 프레임 기저판(111)과, 프레임 기저판(111)의 상면에 결합되는 프레임 전측커버(113) 및 프레임 후측커버(112)를 포함할 수 있다. 프레임 기저판(111)의 후측 부분에 결합되는 프레임 후측커버(112)와 프레임 기저판(111) 사이에는 회전부(10)의 구동을 위한 모터, 프로세서 등의 구성요소가 수용될 수 있다. 프레임 기저판(111)의 전측 부분에 결합되는 프레임 전측커버(113)는 프레임 후측커버(112)로부터 전후방향을 따라 이격되어 배치될 수 있다. 프레임 전측커버(113)와 프레임 후측커버(112) 사이의 공간이 프레임 홈(100)이 될 수 있다. 튜브 롤러(12)의 전측단은 프레임 전측커버(113)에, 튜브 롤러(12)의 후측단은 프레임 후측커버(112)에 회전 가능하게 결합될 수 있다.
프레임 후측커버(112)의 전단은 후방으로 함몰되어, 프레임 후측커버(112)에 프레임 후측홈(1120)이 형성될 수 있다. 프레임 후측홈(1120)은 후술할 클램프부(30)가 회동할 때 방해가 되지 않도록 프레임 후측커버(112)의 일부를 삭제하여 형성되는 부분이다. 프레임 후측홈(1120)은 프레임 홈(100)과 연결될 수 있다.
튜브 롤러(12)는 롤러 축부재(121)와 롤러 커버(122)를 포함할 수 있다. 롤러 커버(122)가 원기둥형의 롤러 축부재(121)를 둘러쌀 수 있다. 롤러 축부재(121)가 회전하면, 롤러 커버(122)도 같이 회전하여 접촉된 반응용기(T)를 마찰에 의해 회전시킬 수 있다. 롤러 축부재(121)와 롤러 커버(122)의 직경차에 의해 단차가 생기므로, 반응용기(T)의 뚜껑(L)이 롤러 커버(122)에 닿지 않는 상태에서 용기몸체(B)에 롤러 커버(122)가 전체적으로 닿을 수 있다. 반응용기(T)의 뚜껑(L)이 롤러 축부재(121)만이 배치되고 롤러 커버(122)는 형성되지 않는, 튜브 롤러(12)의 전측에 위치할 것이기 때문이다. 만약 용기몸체(B)와 뚜껑(L)이 모두 전체적으로 동일 직경으로 구성된 튜브 롤러(12)에 접촉하여 회전할 경우, 용기몸체(B)가 전체적으로 롤러 커버(122)에 접촉하지 못하고, 용기몸체(B)와 뚜껑(L) 사이의 회전속도 차이가 발생해, 뚜껑(L)이 열릴 수 있다.
프레임 기저판(111)의 하면에는 회전부(10)의 회전을 위해 각도조정부(20)와 연결되는 구성요소들이 배치될 수 있다. 프레임 기저판(111)의 하면 중 전측에는 구동연결부(15)가 하방으로 돌출되어 형성될 수 있다. 구동연결부(15)는 후술할 회전구동부재(23)와 회전 가능하게 결합될 수 있다.
프레임 기저판(111)의 하면 중 후측에는 회전연결부(16)가 하방으로 돌출되어 형성될 수 있다. 회전연결부(16)는 2개로 구성되어 좌우방향을 따라 서로 이격되어 배치될 수 있고, 좌우방향을 따라 연장된 프레임 축부재(17)를 통해 서로 연결될 수 있다. 회전연결부(16) 및 프레임 축부재(17)는 후술할 프레임 힌지(22)와 회전 가능하게 결합될 수 있다.
클램프부(30)
본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)는 클램프부(30)를 포함할 수 있다. 클램프부(30)는 복수의 튜브 롤러(12)에 대해 반응용기(T)를 가압하여 밀착시킬 수 있다. 클램프부(30)는 이러한 가압동작이 가능하도록 회전부(10)에 결합될 수 있다.
클램프부(30)는 회전부(10)에 회전 가능하게 결합될 수 있다. 따라서 클램프부(30)는, 복수의 튜브 롤러(12)에 대해 반응용기(T)를 가압하는 고정상태와, 반응용기(T)로부터 이탈하는 이탈상태를 선택적으로 가질 수 있다. 사용자는 클램프부(30)를 조작하여 선택적으로 반응용기(T)가 튜브 롤러(12)에 대해 가압되어 회전부(10)로부터 반응용기(T)가 이탈되지 않도록 하거나, 반응용기(T)를 회전부(10)로부터 이탈시킬 수 있다.
클램프부(30)는 기준방향(D)을 따라 연장되는 클램프 프레임(31)을 포함할 수 있다. 클램프 프레임(31)은 복수로 구성될 수 있고, 서로 좌우방향을 따라 이격되어 배치될 수 있다. 따라서 클램프부(30)는 반응용기(T)의 전체면을 덮지 않고도 소정 개수의 개소에서 반응용기(T)를 가압하여 반응용기(T)를 고정시킬 수 있다.
클램프부(30)는 클램프 연결부(34)를 포함할 수 있다. 클램프 연결부(34)는 클램프 프레임(31)의 기준방향(D) 일단에 연결되고 회전부(10)에 회전가능하게 결합된다. 클램프 프레임(31)의 기준방향(D) 일단은 클램프 프레임(31)의 후측단일 수 있다. 클램프 연결부(34)는 프레임 후측홈(1120)에 삽입될 수 있다. 클램프 연결부(34)는 회전부(10)에 좌우방향을 축방향으로 회전 가능하게 결합될 수 있다. 따라서 클램프부(30)는 클램프 연결부(34)가 위치한 부분에서 회전부(10)에 회전 가능하게 결합되므로, 클램프 연결부(34)를 중심으로 회전함에 따라 도면들에서와 같이 반응용기(T)를 가압하는 위치에서, 후술할 벤트부(32) 및 클램프 프레임(31)이 반응용기(T)의 상측으로 이동해 반응용기(T)로부터 이격된 위치에 배치될 수 있다. 이러한 위치들이 상술한 고정상태와 이탈상태에서 클램프부(30)의 위치이다.
클램프부(30)는 벤트부(32)를 포함할 수 있다. 벤트부(32)는 클램프 프레임(31)의 기준방향(D) 타단에서 기준방향(D)을 가로지르는 방향을 따라 연장될 수 있다. 회전부(10)가 완전히 눕혀진 도 8의 상태를 기준으로, 벤트부(32)는 클램프 프레임(31)의 기준방향(D) 타단인 전단으로부터 상방으로 연장될 수 있다. 벤트부(32)는 복수의 클램프 프레임(31)을 서로 연결할 수 있다. 벤트부(32)를 사용자가 용이하게 파지하여 클램프부(30)를 용이하게 조작할 수 있다.
클램프부(30)는 클램프 롤러(33)를 포함할 수 있다. 클램프 롤러(33)는 반응용기(T)를 지지하도록 클램프 프레임(31)에 회전 가능하게 결합될 수 있다. 클램프 롤러(33)는 반응용기(T)의 상측에 접촉하여, 반응용기(T)가 회전할 때 마찰에 의해 클램프 프레임(31)을 중심으로 회전할 수 있다. 클램프 롤러(33)는 복수로 구성될 수 있고, 각각의 복수의 클램프 프레임(31)에 배치될 수 있다.
각도조정부(20)
각도조정부(20)는 회전부(10)가 배열된 자세를 변경함으로써 기준방향(D)이 지면에 대해 형성하는 각도를 조절하도록 회전부(10)에 결합된다. 기준방향(D)은 회전부(10)가 배열된 자세에 종속되는 방향이다. 따라서 도 3 내지 도 7에서는 전방에 대해 상방으로 경사진 방향과 그 반대방향이 기준방향(D)이 되고, 회전부(10)의 배열된 자세가 변경된 도 8 및 도 9에서는 전후방향이 기준방향(D)이 된다.
각도조정부(20)를 이용하여, 세포(C) 덩어리의 크기가 커질수록 기준방향(D)이 지면과 이루는 각도를 줄여, 침전이 일어나는 것을 효과적으로 방지할 수 있다. 회전에 따라 세포(C) 덩어리가 계속 성장하면서 크기가 커진다. 세포(C) 덩어리의 크기가 커질수록 더 침전이 잘 일어나게 되는데, 회전부(10)가 지면과 이루는 각도를 줄이면, 반응용기(T)를 회전시키는 속도를 증가시키지 않고도 침전이 일어나는 경향을 줄일 수 있다. 즉 세포(C) 덩어리에 회전부(10)가 반응용기(T)를 회전시킴으로써 발생하는 항력 중 상방으로 가장 큰 값을 가지는 항력과, 세포(C) 덩어리에 배지(M)에 의해 작용하는 부력을 합한 값이, 세포(C) 덩어리에 작용하는 중력의 크기보다 같거나 크면, 세포(C) 덩어리의 침전이 일어나지 않을 수 있으므로, 이러한 각도를 찾아 그 각도에 맞게 회전부(10)를 각도조정부(20)가 기울여 침전을 방지할 수 있다.
각도조정부(20)는 상하방향에 직교하여 지면에 접촉하도록 마련되는 각도조정 기저판(21)을 포함할 수 있다. 각도조정부(20)는 기준방향(D)을 기준으로 회전부(10)의 일단부가 회전 가능하게 결합되는 프레임 힌지(22)를 포함할 수 있다. 프레임 힌지(22)는 각도조정 기저판(21)의 상면에 결합될 수 있다. 프레임 힌지(22)에 결합되는 회전부(10)의 일단부는 상술한 회전연결부(16)이다. 따라서 회전부(10)는 각도조정부(20)에 대해, 프레임 힌지(22)와 회전연결부(16)가 결합된 위치를 좌우방향으로 가로지르는 가상의 축을 중심으로 회전할 수 있다. 이러한 회전에 따라, 회전부(10)의 기준방향(D) 타단인 프레임 전측커버(113)의 상하방향 및 전후방향을 기준으로 한 위치가 변경되고, 기준방향(D)이 변화할 수 있다.
각도조정부(20)는 회전구동부재(23)를 포함할 수 있다. 회전구동부재(23)는 프레임 힌지(22)를 중심으로 회전부(10)를 회전시켜 회전부(10)가 배열된 자세를 변경시키기 위해, 기준방향(D)을 중심으로 회전부(10)의 타단부를 밀거나 당기도록 회전부(10)의 타단부에 결합될 수 있다. 여기서 회전부(10)의 타단부란 상술한 구동연결부(15)이다. 회전구동부재(23)는 구동연결부(15)에 회전 가능하게 결합될 수 있다. 회전구동부재(23)는 각도조정 기저판(21)의 상면에 결합되는 구동힌지(24)에 회전 가능하게 결합될 수 있다.
회전구동부재(23)는 그 연장된 방향을 따라 신축가능한 유압실린더를 포함할 수 있다. 그러나 신축가능한 장치가 유압실린더에 제한되지는 않는다. 회전구동부재(23)가 신축함에 따라, 회전부(10)가 각도조정 기저판(21)으로부터 밀려나거나, 각도조정 기저판(21)을 향해 당겨질 수 있다.
회전구동부재(23)는 도시된 것과 같이 전방에 대해 상방으로 경사지게 배치될 수 있다. 회전구동부재(23)의 전단이 구동연결부(15)에 회전 가능하게 결합될 수 있고, 회전구동부재(23)의 후단이 구동힌지(24)에 회전 가능하게 결합될 수 있다. 따라서 회전구동부재(23), 회전 프레임(11) 및 각도조정 기저판(21)은 서로 회전 가능하게 결합되어 삼각형을 형성하는 3절 링크의 형상을 가지되, 회전구동부재(23)가 신축 가능하여 그 형상이 변화할 수 있다.
핸들(40)
본 발명의 일 실시예에 따른 생물반응기(1)는 핸들(40)을 포함할 수 있다. 핸들(40)은 회전부(10)의 일단부에 연결된다. 여기서 회전부(10)의 일단부는 상술한 회전연결부(16)이다. 핸들(40)은 좌우방향을 따라 회전부(10)를 중심으로 외측에 배치될 수 있다. 핸들(40)은 평평한 상면을 가질 수 있고, 후방을 향해 돌출된 부분을 가질 수 있다. 따라서 사용자는 핸들(40)을 조작하여 회전부(10)가 각도조정부(20)와 이루는 각도를 조절할 수 있다.
프로세서
프로세서는 회전부(10)에 의해 반응용기(T)가 회전하는 동작을 제어하도록 마련된다. 프로세서는 회전부(10)의 프레임 후측커버(112) 내에 내장될 수 있다. 프로세서는 제어명령을 수행하는 논리 연산이 가능한 소자를 포함하는 구성요소로, CPU(Central Processing Unit) 등을 포함할 수 있다. 프로세서는 각종 구성요소들에 연결되어, 제어명령에 따른 신호를 각 구성요소들에 전달해 제어를 수행할 수 있고, 각종 센서 또는 획득부들에 연결되어 획득된 정보를 신호의 형태로 전달받을 수 있다. 따라서 본 발명의 일 실시예에서, 프로세서는 생물반응기(1)가 포함하는 각종 구성요소들에 전기적으로 연결될 수 있다. 프로세서는 각각의 구성요소들과 전기적으로 연결될 수 있으므로, 도선으로 연결되거나, 무선으로 통신 가능한 통신 모듈을 더 가져 상호 통신할 수 있다.
생물반응기(1)는 저장매체를 더 포함하여, 프로세서가 수행하는 제어명령들이 저장매체에 저장되어 활용될 수 있다. 저장매체는 HDD(Hard Disk Drive), SSD(Solid State Drive), 서버, 휘발성 매체, 비휘발성 매체 등과 같은 장치일 수 있으나, 그 종류가 이에 제한되지는 않는다. 저장매체에는 이 밖에도 프로세서가 작업을 수행하기 위해 필요로 하는 데이터 등이 더 저장될 수 있다.
프로세서는 회전부(10)와 전기적으로 연결된다. 여기서 전기적으로 연결된다는 것은, 통전 가능하도록 물리적으로 연결되는 것뿐 아니라 제어신호를 서로 주고받을 수 있도록 통신이 가능하게 연결되는 것을 포함한다. 프로세서는 회전부(10)의 튜브 롤러(12)의 회전을 제어해, 튜브 롤러(12)가 반응용기(T)를 회전시키거나 정지시키는 것을 제어한다.
프로세서는 순서대로 반응용기(T)를 제1 방향(R1)을 따라 회전시키고, 반응용기(T)를 회전시키는 동작을 정지하고, 반응용기(T)를 제2 방향(R2)을 따라 회전시키고, 반응용기(T)를 회전시키는 동작을 정지하도록 하는 프리셋 동작을 수행하도록 회전부(10)를 제어할 수 있다. 프로세서는 상술한 프리셋 동작을 반복하도록 회전부(10)를 제어할 수 있다. 반응용기(T)를 일 방향으로 회전시키다가 정지하고, 다시 역방향으로 회전시킨 뒤 정지하는 과정을 반복하여, 일 방향으로 동일한 속도를 따라 계속 반응용기(T)를 회전시키는 것 보다 효과적인 물질교환이 일어나도록 해, 세포(C)가 효과적으로 자라게 할 수 있다.
상술한 프리셋 동작을 이용하는 세포 배양방법은 다음과 같다. 세포(C)와 배지(M)가 내장된 반응용기(T)를 상하방향을 가로지르는 일 방향인 기준방향(D)을 따라 배열시키고, 생물반응기(1)의 서로 인접한 튜브 롤러(12) 사이에 배치한다. 프로세서가 튜브 롤러(12)를 제어하여, 기준방향(D)을 축방향으로 회전하는 일 방향인 제1 방향(R1)을 따라 반응용기(T)를 회전시킨다. 프로세서가 반응용기(T)의 회전을 정지시킨다. 프로세서가 제1 방향(R1)의 반대 방향인 제2 방향(R2)을 따라 반응용기(T)를 회전시킨다. 프로세서가 반응용기(T)의 회전을 정지시킨다.
프로세서는 기준방향(D)을 축방향으로 하는 회전방향 중 일 방향을 따라 반응용기(T)를 회전시키는 단속회전동작을 수행할 수 있다. 단속회전동작을 수행할 때, 프로세서는 소정의 속도까지 반응용기(T)를 회전시키는 속도를 가속하고, 소정의 속도에 따라 반응용기(T)를 회전시키고, 소정의 속도로부터 반응용기(T)가 정지할 때까지 반응용기(T)를 회전시키는 속도를 감속하도록 회전부(10)를 제어하는 과정을 거칠 수 있다. 프로세서가 단속회전동작을 수행할 때 반응용기(T)를 회전시키는 속도를 가속하기 위해 필요한 시간과, 반응용기(T)를 감속하기 위해 필요한 시간은 동일할 수 있다. 즉 가속 시의 가속도와 감속 시의 가속도의 절대값이 동일할 수 있다.
프로세서는 각도조정부(20)와 전기적으로 연결될 수 있다. 각도조정부(20)는 전기적으로 제어되어 구동력을 발생시키거나 변형되는 모터, 액추에이터, 리니어 액추에이터 등을 포함하여 회전부(10)가 지면에 대해 형성하는 각도를 조절할 수 있다. 여기서 지면은 상하방향과 직교하고 생물반응기(1)가 안착되는 면을 의미한다. 회전부(10)가 지면에 대해 경사진 일 방향을 따라 배열된 상태에서, 반응용기(T)가 회전부(10)에 고정될 수 있다. 따라서 반응용기(T)가 지면에 대해 경사진 기준방향(D)을 따라 배열될 수 있다. 이후 회전부(10)가 기준방향(D)을 축방향으로 하여 반응용기(T)를 회전시켜 세포(C) 덩어리가 성장하도록 할 수 있다. 세포(c) 덩어리가 성장함에 따라 침전이 발생할 가능성이 높아지므로, 프로세서는 각도조정부(20)를 제어하여, 소정의 주기마다 기준방향(D)이 지면과 이루는 각도가 감소하도록 회전부(10)의 자세를 변경하여 반응용기(T)를 기울일 수 있다. 최종적으로 반응용기(T)가 지면과 나란한 상태에 이를 수 있다. 소정의 주기마다 각도를 감소시키는 정도는, 고정값인 소정의 각도일 수 있다.
반응용기(T)를 기울이는 단계는, 주기마다 소정의 각도만큼 각도를 감소시키는 것이 아니라, 적절한 각도를 찾아 그 각도에 맞추어 각도를 감소시킬 수도 있다. 구체적으로, 상술한 주기마다, 반응용기가 회전하는 속도에 의해 세포(C) 덩어리에 작용하는 항력 중 상방으로 가장 큰 크기를 가지는 항력과, 세포(C) 덩어리에 작용하는 부력의 합이, 세포(c) 덩어리에 작용하는 중력과 같아지게 하는,기준방향(D)이 지면과 이루는 각도인 침전 방지 각도를 프로세서가 산출할 수 있다. 이러한 연산의 기초가 되는 데이터는 저장매체로부터 프로세서가 가져올 수 있다. 프로세서는, 반응이 지속된 시간에 따라 세포(C) 덩어리가 가지는 부피 및 질량에 대한 정보를 테이블로 만든 데이터를 저장매체로부터 가져올 수 있다. 프로세서는 기준방향이 지면과 이루는 각도가 위에서 산출된 침전 방지 각도까지 감소하도록 반응용기(T)를 기울일 수 있다.
이상에서, 본 발명의 실시예를 구성하는 모든 구성 요소들이 하나로 결합하거나 결합하여 동작하는 것으로 설명되었다고 해서, 본 발명이 반드시 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 목적 범위 안에서라면, 그 모든 구성 요소들이 하나 이상으로 선택적으로 결합하여 동작할 수도 있다. 또한, 이상에서 기재된 "포함하다", "구성하다" 또는 "가지다" 등의 용어는, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 해당 구성 요소가 내재할 수 있음을 의미하는 것이므로, 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 기술적이거나 과학적인 용어를 포함한 모든 용어들은, 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다. 사전에 정의된 용어와 같이 일반적으로 사용되는 용어들은 관련 기술의 문맥상의 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (20)

  1. 반응용기를 기준방향을 축방향으로 해서 회전시키도록 마련되는 회전부; 및
    상기 회전부가 배열된 자세를 변경함으로써 상기 회전부가 배열된 자세에 종속되는 기준방향이 지면에 대해 형성하는 각도를 조절하도록 상기 회전부에 결합되는 각도조정부를 포함하는, 생물반응기.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 회전부는,
    상측에 접촉하는 상기 반응용기를 마찰에 의해 회전시키도록, 기준방향을 축방향으로 회전하는 복수의 튜브 롤러를 포함하는, 생물반응기.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 회전부는,
    상기 복수의 튜브 롤러가 회전 가능하게 결합되는 회전 프레임; 및
    상기 회전 프레임이 함몰되어 형성되는 프레임 홈을 더 포함하고,
    상기 복수의 튜브 롤러는, 상기 프레임 홈에 배치되는, 생물반응기.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 복수의 튜브 롤러는, 기준방향에 직교하는 방향을 따라 서로 이격되어 나열되는, 생물반응기.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 복수의 튜브 롤러에 대해 상기 반응용기를 가압하여 밀착시키도록 상기 회전부에 결합되는 클램프부를 더 포함하는, 생물반응기.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 클램프부는, 상기 복수의 튜브 롤러에 대해 상기 반응용기를 가압하는 고정상태와, 상기 반응용기로부터 이탈하는 이탈상태를 선택적으로 가지도록 상기 회전부에 회전 가능하게 결합되는, 생물반응기.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 클램프부는,
    기준방향을 따라 연장되는 클램프 프레임; 및
    상기 클램프 프레임의 기준방향 일단에 연결되고, 상기 회전부에 회전가능하게 결합되는 클램프 연결부를 포함하는, 생물반응기.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 클램프부는, 상기 클램프 프레임의 기준방향 타단에서 기준방향을 가로지르는 방향을 따라 연장되는 벤트부를 더 포함하는, 생물반응기.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 클램프부는, 상기 반응용기를 지지하도록 상기 클램프 프레임에 회전 가능하게 결합되는 클램프 롤러를 더 포함하는, 생물반응기.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 각도조정부는, 기준방향을 기준으로 상기 회전부의 일단부가 회전 가능하게 결합되는 프레임 힌지를 포함하는, 생물반응기.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 각도조정부는, 상기 프레임 힌지를 중심으로 상기 회전부를 회전시켜 상기 회전부가 배열된 자세를 변경시키기 위해, 기준방향을 중심으로 상기 회전부의 타단부를 밀거나 당기도록 상기 회전부의 타단부에 결합되는 회전구동부재를 더 포함하는, 생물반응기.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 회전구동부재는 신축가능한 유압실린더를 포함하는, 생물반응기
  13. 제10항에 있어서,
    상기 회전부의 일단부에 연결되는 핸들을 더 포함하는, 생물반응기.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 회전부와 전기적으로 연결되는 프로세서를 더 포함하고,
    상기 프로세서는:
    상기 회전부가 상기 반응용기를 회전시키는 것을 제어하는, 생물반응기.
  15. 제14항에 있어서,
    기준방향을 축방향으로 상기 반응용기를 상기 회전부가 회전시키는 방향 중 하나를 제1 방향, 제1 방향의 반대 방향을 제2 방향이라고 할 때,
    상기 프로세서는:
    순서대로 상기 반응용기를 제1 방향을 따라 회전시키고, 상기 반응용기를 회전시키는 동작을 정지하고, 상기 반응용기를 제2 방향을 따라 회전시키고, 상기 반응용기를 회전시키는 동작을 정지하도록 하는 프리셋 동작을 수행하도록 상기 회전부를 제어하는, 생물반응기.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 프로세서는:
    상기 프리셋 동작을 반복하도록 상기 회전부를 제어하는, 생물반응기.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 프로세서는:
    기준방향을 축방향으로 상기 반응용기를 회전시키는 단속회전동작을 수행할 때,
    소정의 속도까지 상기 반응용기를 회전시키는 속도를 가속하고, 상기 소정의 속도에 따라 상기 반응용기를 회전시키고, 상기 소정의 속도로부터 상기 반응용기가 정지할 때 까지 상기 반응용기를 회전시키는 속도를 감속하도록 상기 회전부를 제어하고,
    상기 프로세서가 상기 단속회전동작을 수행할 때 상기 반응용기를 회전시키는 속도를 가속하기 위해 필요한 시간과, 상기 반응용기를 감속하기 위해 필요한 시간은 동일한, 생물반응기.
  18. 세포와 배지가 내장된 반응용기를 상하방향을 가로지르는 일 방향인 기준방향을 따라 배열시키는 단계;
    기준방향을 축방향으로 회전하는 일 방향인 제1 방향을 따라 상기 반응용기를 회전시키는 단계;
    상기 반응용기의 회전을 정지시키는 단계;
    제1 방향의 반대 방향인 제2 방향을 따라 상기 반응용기를 회전시키는 단계; 및
    상기 반응용기의 회전을 정지시키는 단계를 포함하는, 세포 배양방법.
  19. 세포와 배지가 내장된 반응용기를 지면에 대해 경사진 일 방향인 기준방향을 따라 배열시키는 단계;
    기준방향을 축방향으로 하여 상기 반응용기를 회전시키는 단계; 및
    소정의 주기마다 기준방향이 지면과 이루는 각도가 감소하도록 상기 반응용기를 기울이는 단계를 포함하는, 세포 배양방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 반응용기를 기울이는 단계는,
    상기 주기마다, 상기 반응용기가 회전하는 속도에 의해 상기 세포에 작용하는 항력 중 상방으로 가장 큰 크기를 가지는 항력과, 상기 세포에 작용하는 부력의 합이, 상기 세포에 작용하는 중력과 같아지게 하는, 기준방향이 지면과 이루는 각도인 침전 방지 각도를 산출하는 단계; 및
    기준방향이 지면과 이루는 각도가 상기 산출된 침전 방지 각도까지 감소하도록 상기 반응용기를 기울이는 단계를 포함하는, 세포 배양방법.
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