WO2023061630A1 - Vorrichtung, insbesondere mikrofluidische kartusche, und verfahren mit entnahmekammer und entfernbarer abdeckung - Google Patents

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removal chamber
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microfluidic
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Sonja Knies
Daniel Sebastian Podbiel
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Robert Bosch Gmbh
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Definitions

  • Device in particular microfluidic cartridge, and method with extraction chamber and removable cover
  • Microfluidic analysis systems also referred to as lab-on-chips (LoC for short), allow automated, reliable, fast, compact and cost-effective processing of patient samples for medical diagnostics.
  • a lab-on-chip cartridge which is also referred to below as a microfluidic device.
  • lab-on-chip cartridges can be manufactured inexpensively from polymers using mass production processes such as injection molding, stamping or laser transmission welding.
  • a lab-on-chip cartridge An important requirement of a lab-on-chip cartridge is a contamination-free and safe analysis of a sample.
  • such cartridges are usually designed to be fluid-tight, apart from ventilation openings, so that the sample can be processed in the cartridge without contamination after it has been entered.
  • a fully automated so-called sample-to-answer analysis of a sample substance is carried out within the cartridge, with the sample substance remaining enclosed in the cartridge after an analysis has been carried out.
  • a fluid-tight housing of the sample liquid through the cartridge is of particular advantage, for example, to prevent unwanted leakage of amplified sample material from the lab-on-chip cartridge after the analysis has been performed.
  • lab-on-chip cartridges are also suitable, for example, for pure extraction and/or amplification of sample material, which can then be processed using additional laboratory equipment, for example is further analyzed within the cartridge.
  • a sample liquid that is as comfortable, simple, safe, complete and standardized as possible is particularly necessary from a cartridge.
  • fluid-tight processing must take place within the microfluidic device and, on the other hand, the simplest possible removal of the sample liquid from the microfluidic device should be achieved.
  • the removal of the sample liquid should be able to be carried out in a defined manner using a conventional pipette, for example.
  • the invention relates to a device with a removal chamber.
  • the removal chamber is connected to a supply channel and has a removal opening for removing fluid from the device, in particular from the removal chamber, the removal opening being closed with a removable cover.
  • the device can in particular be a microfluidic device, also called a lab-on-chip cartridge (LoC for short), for example a microfluidic cartridge as described in DE 10 2016 222 075 A1 or DE 10 2016 222 072 A1 .
  • a microfluidic device also called a lab-on-chip cartridge (LoC for short)
  • LiC lab-on-chip cartridge
  • the removal chamber is preferably connected to other fluidic elements, in particular channels and/or chambers, via the feed channel and can be filled with fluid from these elements.
  • these other elements are part of a fluidic network to which the removal chamber is connected via the feed channel.
  • a removable cover is to be understood in particular as a cover which can be removed from the removal opening non-destructively, in particular without the use of tools, and in particular thereby makes the removal opening accessible, ie in particular without damaging the cover or the removal opening.
  • the cover can preferably be an adhesive film, ie a film made of plastic or composite material, for example, with one side of the film having an adhesive for adhering the film to the device.
  • the adhesive film has a tab which enables the user to pull off the adhesive film particularly easily and in a defined manner.
  • a film-based closure solution such as in the case of the adhesive film
  • the cover can also be a closure, in particular a cover, which can be attached to the device, for example, via a positive connection such as a thread in the cover or a locking lug.
  • the cover is therefore preferably a fluid-tight, at least liquid-tight closure for the removal opening of the removal chamber.
  • the device according to the invention has the advantage that it allows a sample liquid to be removed, in particular by hand, from the device via the removal chamber after it has been processed in the device, with removal being possible easily, safely and almost completely. Due to the removable cover, the risk of contamination both of the environment and of the interior of the device by the environment is also advantageously significantly reduced despite the removal opening.
  • the invention can advantageously significantly expand the range of applications of a device, in particular a microfluidic device.
  • a device in particular a microfluidic device.
  • the sample liquid obtained by extraction and/or amplification within the device for example, can then be analyzed further, for example after it has been removed from the microfluidic device, using further external analysis devices.
  • an amplification and a fluorometric detection of DNA present in the sample liquid can be carried out and/or gel electrophoresis can be carried out, for example, and/or DNA material present in the sample liquid can be sequenced, for example.
  • an amplification and a fluorometric detection of DNA present in the sample liquid can be carried out and/or gel electrophoresis can be carried out, for example, and/or DNA material present in the sample liquid can be sequenced, for example.
  • the removal chamber is connected to a discharge duct or ventilation duct. Fluid can be discharged from the extraction chamber via the discharge channel or venting channel when it is being filled through the feed channel, so that pressure equalization is advantageously ensured.
  • the removal chamber or the venting channel preferably has a venting opening to an environment outside the device, with the venting opening preferably being closed with a further cover.
  • the further cover can be an adhesive film or a cover.
  • the cover of the removal opening also closes the ventilation opening, so that when the cover is removed, both openings are advantageously uncovered at the same time.
  • Such a vent opening has the advantage of venting the removal chamber when fluid is removed, which means that in particular the creation of a negative pressure in the removal chamber can be prevented, which can be a hindrance to controlled fluid removal.
  • the supply channel and/or the discharge channel are via a valve, for example a membrane-based microfluidic valve or a geometric microfluidic valve, in particular a passive structural element which, due to the surface tension of a liquid at a phase interface, Provides valve functionality (until the maximum capillary pressure building up on the element is exceeded), separable from the other fluidic elements, in particular from the microfluidic network.
  • a valve for example a membrane-based microfluidic valve or a geometric microfluidic valve, in particular a passive structural element which, due to the surface tension of a liquid at a phase interface, Provides valve functionality (until the maximum capillary pressure building up on the element is exceeded), separable from the other fluidic elements, in particular from the microfluidic network.
  • the device is set up to close these valves in the supply channel and/or discharge channel after the removal chamber has been filled with fluid to be removed, for example after the device has been processed, for example after the device has been processed in an analysis device.
  • the device in particular the microfluidic network, has a liquid absorption capacity, for example a liquid absorption reservoir, for example in the form of a chamber.
  • a liquid absorption capacity for example a liquid absorption reservoir, for example in the form of a chamber.
  • the liquid holding capacity can have, for example, a valve for shutting off the capacity from the withdrawal chamber.
  • the removal opening is arranged in an end area of the removal chamber, with the end area preferably comprising a third, very preferably a fifth of the removal chamber or alternatively the volume of the removal chamber.
  • the end area preferably forms a lowest-lying area of the chamber in relation to an intended orientation or use of the device.
  • the end area is the lowest area of the chamber and includes the removal opening.
  • the removal chamber preferably has a non-rotationally symmetrical shape, in particular an elongated shape, for example an oval shape or a cuboid shape with a rectangular and at least one non-square cross section.
  • a long side of the removal chamber is preferably aligned with the gravitational field in the device in such a way that at least one non-vanishing component of the gravitational field acts along this long side.
  • the removal opening is preferably located at the lower end or in the lower end area of the removal chamber. In this way, as explained above, the gravitational force acting on the liquid in the removal chamber can be used to collect the liquid at the lower end of the removal chamber. Accordingly, a particularly simple and controlled removal of liquid from the removal chamber can take place via the removal opening present there.
  • the removal chamber has a rounded shape.
  • the rounded area of the chamber has no edges or corners. This advantageously prevents residues of fluid, in particular liquid, from being difficult to remove from these edges and corners and thus being able to remain there.
  • the removal chamber or an interior space of the removal chamber is rounded.
  • the removal chamber can have a rounded shape or rounding in the end region, preferably throughout the interior of the removal chamber.
  • the feed channel opens into the end area of the removal chamber. This has the advantage that fluid, in particular liquid, can be introduced directly into the end area of the removal chamber.
  • the invention also relates to a method for removing a fluid from a device according to the invention.
  • fluid to be removed in particular liquid
  • the cover is removed to reveal the removal opening.
  • the venting opening that is preferably implemented is preferably also released or the further cover is removed.
  • at least part of the fluid is removed from the removal chamber through the removal opening. The removal preferably takes place when the device is inclined in the earth's gravitational field, so that the fluid to be removed, in particular the liquid to be removed, is at least partially located in an end region of the removal chamber, the end region comprising the removal opening.
  • FIG. 4 shows a flow chart of an exemplary embodiment of the method according to the invention for removing a fluid from a device according to the invention
  • FIG. 5 shows a flow chart of an exemplary embodiment of the method according to the invention for producing a device according to the invention
  • Figures la and lb show two schematic representations of an exemplary embodiment of the device 150 according to the invention with removal chamber 100 from two different perspectives, in figure la as a vertical top view and in figure lb somewhat enlarged compared to figure la as a slightly oblique perspective view.
  • the device 150 is a microfluidic device, also called a lab-on-chip device, for example a lab-on-chip cartridge, which can be processed in an analysis device, as for example in DE 10 2016 222 075 A1 or DE 10 2016 222 072 A1.
  • a cover that can be used to seal the removal opening 120 and preferably a ventilation opening 130, preferably an adhesive film 200, is not shown here for the sake of simplicity and is described in connection with FIG.
  • the removal chamber 100 which is preferably elongate, is connected to a microfluidic network 50 of the device 150 via a supply channel 10 and a discharge channel or ventilation channel 20, which allows sample liquid to be introduced into the removal chamber 100, for example by means of a pump chamber 55.
  • Liquid is removed from the removal chamber 100 in particular via the removal opening 120, with the additional ventilation opening 130 of the discharge or ventilation channel 20 being able to vent the removal chamber 100 while a liquid is being removed through the removal opening 120.
  • the removal opening 120 is located in an end area 101, the end area encompassing, for example, a third of the chamber 100, in particular at the lower end of the removal chamber 100 as well as an opening 11 of the microfluidic feed channel 10 into the chamber 100 in order to remove small volumes of liquid from the removal chamber 100 to allow through the removal opening 120, for example by means of pipetting.
  • the long side of the removal chamber 100 is suitably aligned with a gravitational field (g) 77 such as the gravitational field of the earth, so that the liquid introduced into the removal chamber 100 via the microfluidic feed channel 10 is in particular at the lower end of the removal chamber 100 in the immediate vicinity of the removal opening 120 accumulates.
  • the opening 21 of the discharge or venting channel 20 is located at the highest point of the removal chamber 100, in order on the one hand to enable the removal chamber 100 to be completely filled by the microfluidic supply channel 10 and on the other hand to allow (almost) complete emptying of the removal chamber 100 by the To bring about removal opening 120 using the vent opening 130 .
  • the discharge or ventilation channel 20 and the ventilation opening 130 are arranged, for example, in particular above the extraction chamber 100 , with the discharge or ventilation channel 20 being arranged in particular at the end of the extraction chamber 100 opposite the end region 101 .
  • the microfluidic supply channel 10 and the discharge channel 20 can each be separated from the microfluidic network 50 via a membrane-based microfluidic valve 12, 22.
  • the passively acting membrane-based valves 12, 22, for example can be used to prevent liquid from flowing unhindered from the microfluidic network 50 into the removal chamber 100 can penetrate.
  • the microfluidic supply channel 10 and the discharge channel 20 have vias 15, 25, i.e. connecting sections between different levels of the device, in which the channels are implemented, so that a siphon-shaped channel routing of the supply channel 10 and the discharge channel 20 is realized.
  • the siphon of the microfluidic removal channel 20 can prevent liquid from penetrating into the removal chamber 100 from the microfluidic network 55 via the microfluidic removal channel 20 be delayed.
  • the removal chamber 100 has a rounded portion 105, which prevents the formation of undesired liquid inclusions—as can occur in particular at the corners of microfluidic structures—and thus allows the liquid removal chamber to be emptied as completely as possible.
  • the removal opening 120 in the advantageous embodiment shown has no (significant) rounding in order to utilize the pinning of a liquid occurring at the edge 125 that is present in this way to prevent undesired wetting of the upper side of the microfluidic device 150 with the liquid to be removed—in particular when removing the adhesive film - to prevent.
  • FIGS. 2a and 2b show two schematic representations of a further embodiment of the device 150 according to the invention with applied cover 200, which can basically be the same embodiment as in Figures la and lb.
  • FIGS. 2a and 2b each show a plan view of the entire microfluidic device 150 (FIG. 2a) or a larger section of the microfluidic device 150 (FIG. 2b).
  • the device 150 again comprises a removal chamber 100 connected to a fluidic network 50 and, for example, a structured adhesive film 200 glued thereon with pull-off tabs 205 as a cover 200, which serves to reversibly seal the removal opening 120 and the ventilation opening 130 .
  • the adhesive film 200 applied to the microfluidic device 100 By means of the adhesive film 200 applied to the microfluidic device 100, a reliable sealing of the openings 120 and 130 can initially be achieved—that is to say, for example, during processing of the microfluidic device 100 in an analysis device.
  • the adhesive film 200 also achieves a thermostable sealing of the microfluidic cartridge 150 up to temperatures of 95° C., so that a thermally initiated amplification reaction such as a polymerase chain reaction can be carried out in the microfluidic device 150, for example.
  • the adhesive film 200 can be easily pulled off at least in partial areas using the pull-off tab 205 in order to enable liquid removal via the liquid removal opening 120 .
  • the ventilation opening 130 which is advantageous for the manual emptying of the removal chamber 100 , is uncovered at the same time.
  • An important aspect of preventing unwanted contamination of the sample liquid present in the sampling chamber 100 with a system liquid of the microfluidic network 50 is the implementation of a passive microfluidic separation of the liquid sampling chamber 100 from the microfluidic network 50.
  • the extraction chamber 100 can be separated, for example, via active, pneumatically controlled membrane-based valves 12, 22 (see FIGS. 1a and 1b).
  • active activation of the pneumatic valves 12, 22 is in particular no longer easily possible.
  • pinning of a phase interface at the edge of the channel taper can be achieved, for example, by an abrupt taper of the cross-sectional area of a microfluidic channel, and the small channel cross-section leads to a high capillary pressure of the phase interface in the area of the channel taper, which must first be overcome in order to prevent liquid from penetrating to induce in the underlying area of the microfluidic channel.
  • a liquid receiving chamber i.e. a liquid capacity at the lower end of the microfluidic network, which is intended in particular for receiving liquid which, for example, is Driven by gravity flows to the lowest point of the microfluidic network.
  • the gravitational liquid pressure for example, which can build up in the microfluidic device 150 at maximum, can be used as a relevant comparison value for assessing the pressure conditions that can exist within the microfluidic device 150 after a microfluidic device 150 has been removed from the analysis device.
  • the capillary pressure Ap which can build up at the channel taper of a geometric microfluidic valve, correlates directly with the surface tension y of the liquid and the radius of curvature R of the interface.
  • the radius of curvature R of the interface generally depends on the width or the diameter 2a of the microfluidic channel as well as on the contact angle 0 of the liquid:
  • a capillary pressure results
  • a minimum channel diameter of 2a 200 pm
  • the surface tension y of the liquid is the addition of detergents to an aqueous solution or a change in temperature can be reduced, so that the capillary pressure that can be built up at the geometric valve is also reduced accordingly.
  • the use of a membrane-based valve, as described below, is therefore particularly suitable for the realization of a passive microfluidic separation functionality.
  • the passive sealing functionality results from the restoring force of a deflection of an elastic membrane caused by hydraulic pressure, which causes the valve to be sealed in the pressureless state.
  • Such a valve can, for example, correspond to one of the microfluidic valves 12, 22 which are present in the embodiment shown in FIG.
  • the back pressure that can be exerted by the elastic membrane on a liquid subjected to hydraulic pressure depends not only on the geometric dimensions of the microfluidic valve, but also in particular on the modulus of elasticity of the membrane and its flow behavior under mechanical stress.
  • dV/dt 1/(12 I) h 3 b p.
  • the microfluidic network 50 it is particularly advantageous to actively pump the system liquid present in the microfluidic network as completely as possible into a liquid receiving chamber before removing the microfluidic device 150 from the analysis device (also called processing device), so that the liquid volume in the microfluidic network 50, which can lead to potential contamination of the sample liquid in the sampling chamber 100, is significantly reduced. Furthermore, by reducing the volume of liquid present in the microfluidic network 50, the build-up of hydraulic pressure in the microfluidic network 50 as a result of external influences such as gravitation or other accelerations can in principle be minimized.
  • the core of the method according to the invention comprises three steps. First, the fluid to be removed, in particular liquid, is placed in the removal chamber 100 introduced via the supply channel, in particular from the fluidic network 50. The cover is then removed in order to release the removal opening. Preferably, the ventilation opening that is preferably present is also released or the further cover is removed. Thereafter, at least part of the fluid is removed from the removal chamber through the removal opening.
  • This method can, for example, be part of a further method 1000 for processing a sample with the device 150, which is shown in FIG. 4 in the form of a flowchart.
  • a sample substance is introduced into a sample input chamber of the microfluidic device 150.
  • the sample input opening of the sample input chamber of the microfluidic device 150 is closed.
  • the microfluidic device 150 is entered into an analysis device or processing device, which enables the sample substance to be processed within the microfluidic device 150, in particular in the fluidic network 50 of the device.
  • the fourth step 515 of processing and transfer the sample substance is processed within the microfluidic device 150 and processed sample liquid is introduced into the liquid removal chamber 100 of the microfluidic device 150. When transferring processed sample liquid into the removal chamber 100, for example, a defined dilution of the Sample liquid done with a system liquid.
  • the sample substance is additionally analyzed, for example using molecular diagnostic analysis methods.
  • the liquid which is present in other partial areas of the microfluidic network 50 is at least partially pumped into a liquid storage chamber. This way one can get through For example, mechanical forces acting on the microfluidic device 150 can prevent undesired ingress of liquid into the removal chamber 100, in particular after the microfluidic device 150 has been removed from the analysis device.
  • FIGS. 3a, 3b and 3c schematically illustrate an exemplary embodiment of introducing a processed sample liquid from the microfluidic network 50 into the removal chamber 100, for example comprising a dilution of the sample liquid with a system liquid, for example a buffer.
  • the introduction takes place in particular by carrying out three sub-steps, which are shown in the three figures, respectively.
  • the sample liquid volume 1 was pumped from the pump chamber 55 into the removal chamber 100 and the pump chamber 55 was filled with a system liquid 2, for example an aqueous solution as described below.
  • the system liquid that may be present in the channel section of the microfluidic network 50 between the pump chamber 55 and the feed channel 10 was also transferred into the removal chamber 100 so that the sample liquid in the removal chamber 100 is diluted, for example a 9:10 dilution.
  • the microfluidic device 150 is removed from the analysis device and an analysis result is optionally also output.
  • the removal opening 120 is preferably uncovered by at least partially peeling off the structured adhesive film 200 attached to the top side of the microfluidic device 150, for example using a pull-off tab 205.
  • the removal opening 120 can be uncovered by removing a cover element, which, for example sealing the removal opening 120 to the external environment of the microfluidic device 150 by means of a press fit and/or using a threaded screw cap.
  • a ventilation opening 130 is also uncovered in addition to the removal opening 120 .
  • the seventh step 530 at least part of the sample liquid present in the removal chamber 100 is removed from the removal chamber 100 via the removal opening 120 .
  • the removal preferably takes place when the device 150 is inclined in the gravitational field of the earth, so that the fluid to be removed, in particular the liquid to be removed, is at least partially located in the end area 101 of the removal chamber 100, the end area including the removal opening 120.
  • the sample liquid is removed, for example, by suction using a pipette.
  • the sample liquid removed from the microfluidic device 150 is used further.
  • the sample liquid is used for a molecular diagnostic analysis, for example by carrying out an amplification reaction such as a polymerase chain reaction or an isothermal amplification method and/or carrying out gel electrophoresis and/or carrying out sequencing of sample material.
  • the sample liquid is introduced into a second microfluidic device and processed further there.
  • Figure 5 shows a flowchart of an exemplary embodiment of the production method 2000 according to the invention.
  • the semi-finished products or components forming the microfluidic device 150 are preferably produced separately, for example by injection molding or injection stamping of polymer components and/or stamping of polymer films.
  • the microfluidic device 150 with the microfluidic chambers and channels is composed in particular of at least two polymer components, which are joined together in a joining step 1510 .
  • the polymer components are either transparent or absorbent at a specified wavelength, for example within the near infrared range (for example, through the targeted addition of carbon black particles), in order to enable joining of the components by means of laser transmission welding in the third step 1510 described below.
  • a second step 1505 at least two semi-finished products for producing a microfluidic device 150 are arranged on a workpiece carrier.
  • the semi-finished products are, for example, at least partially flat and have, for example, the same or at least similar lateral dimensions.
  • the workpiece carriers have adjustment pins, for example, which engage in adjustment through-holes in the semi-finished products in order to achieve a defined positioning of the semi-finished products on the workpiece carrier and a defined relative positioning of the at least two semi-finished products to one another. The latter serves, for example, to prepare a subsequent third step 1510.
  • the third step 1510 in each case at least two semi-finished products located on a workpiece carrier are joined together to form the microfluidic device 150 .
  • the joining of the at least two semi-finished products can take place, for example, using a series production technology such as laser transmission welding.
  • the two semi-finished products are for example, pressed together in order to achieve consistently good heat conduction between the at least two semi-finished products during the welding process.
  • a semi-finished product or an assembly consisting of a plurality of semi-finished products for producing a microfluidic device 150 is equipped with at least one further part.
  • the other part can be a reagent bar, for example, which is inserted into a liquid reagent receptacle provided for this purpose.
  • the equipping with additional parts can be done, for example, by inserting, inserting or plugging and/or latching.
  • Another embodiment is, for example, a reaction bead, i.e.
  • a freeze-dried/lyophilized solid reagent which is inserted, for example, into a recess provided for this purpose in a semi-finished product (or an assembly of a plurality of semi-finished products) to form the microfluidic device 150 is introduced.
  • Another embodiment is, for example, an array support element such as a hybridization array or a microcavity array, which can be used to carry out detection reactions in the microfluidic device 150 .
  • the array carrier element can be glued into the semi-finished product (or the assembly of a plurality of semi-finished products) for forming the microfluidic device 150, for example.
  • a fifth step 1520 at least one of the second, third or fourth step is repeated.
  • the second, third and fourth steps 1505, 1510, 1515 are performed multiple times in order to form a multilayer microfluidic device 150 with inserted parts such as reagent bars or solid reagents.
  • a second step 1505 of arranging and a third step of 1510 disposing of the parts which in step fourth 1515 of loading into a semi-finished product or an assembly consisting of a plurality of semi-finished products for the production of a microfluidic device 150 have been introduced, within the microfluidic Include device 150 or to provide it with an enclosure.
  • a structured adhesive film and/or a cover element is applied as a cover.
  • the removal opening 120 and optionally the ventilation opening 130 can be closed in a reversible manner by means of the adhesive film or the cover element.
  • a seventh packaging step 1530 the microfluidic device 150 is packaged in a sleeve.
  • packaging takes place in an airtight welded aluminum foil (pouch), in which a drying bag is located, in order to enable long-term stable packaging and storage of the microfluidic device 150 .
  • individual steps can be omitted and/or executed repeatedly and/or interchanged in the order with other steps.
  • Outer lateral dimensions of the entire microfluidic device 150 70 mm x 50 mm to 300 mm x 150 mm, preferably 90 mm x 60 mm to 200 mm x 100 mm, for example 186 mm x 78 mm
  • Materials for the realization of the microfluidic device 150 Primarily polymers such as polycarbonate (PC), polystyrene (PS), styrene-acrylonitrile copolymer (SAN), polypropylene (PP), polyethylene (PE), cycloolefin copolymer (COP, COC) , polymethyl methacrylate (PMMA), polydimethylsiloxane (PDMS) or thermoplastic elastomers (TPE) such as polyurethane (TPU) or styrene block copolymer (TPS) manufactured by series production processes such as injection molding, injection compression molding, thermoforming, stamping or laser transmission welding.
  • PC polycarbonate
  • PS polystyrene
  • SAN polypropylene
  • PE polyethylene
  • COP cycloolefin copolymer
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • TPE thermoplastic elastomers
  • TPU polyurethane
  • Sample liquid which is removed from the removal chamber 100 For example an aqueous solution, for example obtained from a biological substance, for example of human origin, such as a body fluid, a smear, a secretion, sputum, a tissue sample or a device with attached sample material.
  • the sample liquid contains, for example, species of medical, clinical, diagnostic or therapeutic relevance such as bacteria, viruses, cells, circulating tumor cells, cell-free DNA, proteins or other biomarkers or in particular components from the objects mentioned such as DNA or RNA.
  • the sample liquid is a master mix or components thereof, for example after at least one amplification reaction has been carried out in the microfluidic device, for example for DNA detection at the molecular level such as an isothermal amplification reaction or a polymerase chain reaction.
  • System liquid which is processed in addition to and/or in combination with the sample liquid in the microfluidic network 50:
  • an aqueous solution for example a buffer solution, for example added with a detergent such as Tween; alternatively, for example, an oil such as mineral oil, silicone oil, or a fluorinated hydrocarbon.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung (150), insbesondere eine mikrofluidische Vorrichtung (150), mit einer Entnahmekammer (100), wobei die Entnahmekammer (100) mit einem Zuführkanal (10) verbunden ist und eine Entnahmeöffnung (120) für eine Entnahme von Fluid aus der Vorrichtung (150) aufweist, wobei die Entnahmeöffnung (120) mit einer entfernbaren Abdeckung (200), insbesondere einer Klebefolie (200), verschlossen ist. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren (2000) zur Herstellung einer Vorrichtung (150) sowie ein Verfahren (1000) zur Entnahme eines Fluids (1, 2) aus einer solchen Vorrichtung (150).

Description

Beschreibung
Titel
Vorrichtung, insbesondere mikrofluidische Kartusche, und Verfahren mit Entnahmekammer und entfernbarer Abdeckung
Stand der Technik
Mikrofluidische Analysesysteme, auch als Lab-on-Chips (kurz LoC) bezeichnet, erlauben ein automatisiertes, zuverlässiges, schnelles, kompaktes und kostengünstiges Prozessieren von Patientenproben für die medizinische Diagnostik. Durch die Kombination einer Vielzahl von Operationen für die kontrollierte Manipulation von Fluiden können komplexe molekulardiagnostische Testabläufe in einer Lab-on-Chip- Kartusche, welche im Folgenden auch als mikrofluidische Vorrichtung bezeichnet wird, durchgeführt werden. Lab-on-Chip- Kartuschen können beispielsweise kostengünstig aus Polymeren hergestellt werden unter Verwendung von Serienfertigungsverfahren wie Spritzgießen, Stanzen oder Laserdurchstrahl-Schweißen.
Eine wichtige Anforderung an eine Lab-on-Chip- Kartusche besteht in einer kontaminationsfreien und sicheren Analyse einer Probe. Zu diesem Zweck sind derartige Kartuschen abgesehen von Entlüftungsöffnungen zumeist fluiddicht aufgebaut, sodass die Probe nach der Eingabe in die Kartusche kontaminationsfrei in dieser prozessiert werden kann. In einer Vielzahl von Anwendungsfällen erfolgt eine vollautomatisierte sogenannte Sample-to-Answer- Analyse einer Probensubstanz innerhalb der Kartusche, wobei die Probensubstanz nach dem Durchführen einer Analyse in der Kartusche eingeschlossen zurückbleibt. Insbesondere in derartigen Anwendungsfällen ist eine fluiddichte Einhausung der Probenflüssigkeit durch die Kartusche von besonderem Vorteil, um beispielsweise einen unerwünschten Austritt von amplifiziertem Probematerial aus der Lab-on-Chip- Kartusche nach der Durchführung der Analyse zu verhindern.
Neben einer Sample-to-Answer-Analyse von Probensubstanzen bieten sich Lab- on-Chip- Kartuschen darüber hinaus jedoch auch beispielsweise für eine reine Extraktion und/oder Amplifikation von Probenmaterial an, welches dann beispielsweise unter Verwendung von weiterem Labor- Equipment nach dem Prozessieren innerhalb der Kartusche weitergehend analysiert wird. Für derartige Anwendungsfälle ist also insbesondere eine möglichst komfortable, einfache, sichere, vollständige und standardisierte Entnahme einer Probenflüssigkeit aus einer Kartusche erforderlich. Hierbei stellt sich die besondere Herausforderung, dass einerseits ein fluiddichtes Prozessieren innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung zu erfolgen hat und andererseits eine möglichst einfache Entnahme der Probenflüssigkeit aus der mikrofluidischen Vorrichtung erreicht werden soll. Die Entnahme der Probenflüssigkeit sollte beispielsweise unter Nutzung einer gewöhnlichen Pipette in definierter Weise durchgeführt werden können. Ferner sollte auch eine möglichst vollständige Entnahme der Probenflüssigkeit aus der mikrofluidischen Vorrichtung möglich sein, das heißt, dass bei einer Probenentnahme nicht zugängliche Totvolumen an Probenflüssigkeit, welches in der mikrofluidischen Vorrichtung zurückbleibt, sollte möglichst gering ausfallen.
Offenbarung der Erfindung
Vorteile der Erfindung
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung eine Vorrichtung mit einer Entnahmekammer. Die Entnahmekammer ist mit einem Zuführkanal verbunden und weist eine Entnahmeöffnung für eine Entnahme von Fluid aus der Vorrichtung, insbesondere aus der Entnahmekammer, auf, wobei die Entnahmeöffnung mit einer entfernbaren Abdeckung verschlossen ist.
Bei der Vorrichtung kann es sich insbesondere um eine mikrofluidische Vorrichtung handeln, auch Lab-on-Chip-Kartusche (kurz LoC) genannt, beispielsweise um eine mikrofluidische Kartusche wie zum Beispiel in DE 10 2016 222 075 Al oder DE 10 2016 222 072 Al beschrieben.
Über den Zuführkanal ist die Entnahmekammer vorzugsweise mit anderen fluidischen Elementen, insbesondere Kanälen und/oder Kammern, verbunden, und kann mit Fluid aus diesen Elementen befüllt werden. Beispielsweise sind diese anderen Elemente Teil eines fluidischen Netzwerks, mit welchem die Entnahmekammer über den Zuführkanal verbunden ist.
Unter einer entfernbaren Abdeckung ist insbesondere eine Abdeckung zu verstehen, welche zerstörungsfrei, insbesondere ohne eine Verwendung von Hilfsmitteln, von der Entnahmeöffnung entfernt werden kann und insbesondere damit die Entnahmeöffnung zugänglich macht, also insbesondere ohne eine Beschädigung der Abdeckung oder der Entnahmeöffnung. Bei der Abdeckung kann es sich vorzugsweise um eine Klebefolie handeln, also um eine Folie beispielsweise aus Kunststoff oder Verbundstoff, wobei eine Seite der Folie einen Klebstoff zum Ankleben der Folie auf die Vorrichtung aufweist. Durch die Verwendung einer Folie zum Verschließen der Entnahmeöffnung kann sowohl ein zuverlässiges Abdichten der Entnahmekammer während des Prozessierens der Vorrichtung innerhalb eines Analysegeräts oder Prozessierungsgeräts erzielt werden, als auch ein einfaches Öffnen der Entnahmekammer ermöglicht werden. In einer vorteilhaften Ausführungsform weist die Klebefolie eine Lasche auf, welche ein besonders einfaches und definiertes Abziehen der Klebefolie durch den Anwender ermöglicht. Im Vergleich zu einem Verschluss der Entnahmekammer mit einem verschraubbaren Deckel ist eine folienbasierte Verschlusslösung wie im Falle der Klebefolie bei einer geringen Größe der Entnahmeöffnung besonders kostengünstig und mit herstellungstechnisch vertretbarem Aufwand umsetzbar, da insbesondere kein Gewinde zum Verschließen der Entnahmeöffnung benötigt wird. In alternativer Ausgestaltung kann es sich bei der Abdeckung auch um einen Verschluss, insbesondere Deckel handeln, welcher beispielweise über eine formschlüssige Verbindung wie zum Beispiel ein Gewinde im Deckel oder eine Rastnase auf der Vorrichtung angebracht werden kann. Vorzugsweise handelt es sich also bei der Abdeckung um einen fluiddichten, zumindest flüssigkeitsdichten Verschluss für die Entnahmeöffnung der Entnahmekammer.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat den Vorteil, dass sie eine insbesondere händische Entnahme einer Probenflüssigkeit aus der Vorrichtung über die Entnahmekammer erlaubt, nachdem diese in der Vorrichtung prozessiert wurde, wobei die Entnahme einfach, sicher und nahezu vollständig möglich ist. Aufgrund der entfernbaren Abdeckung ist ferner vorteilhafterweise das Risiko einer Kontamination sowohl der Umwelt als auch des Inneren der Vorrichtung durch die Umwelt trotz Entnahmeöffnung deutlich reduziert.
Durch die Erfindung kann vorteilhafterweise das Anwendungsspektrum einer insbesondere mikrofluidischen Vorrichtung deutlich erweitert werden. Insbesondere ist neben einer vollautomatisierten Sample-to-Answer-Analyse einer Probensubstanz innerhalb der Vorrichtung auch beispielweise lediglich eine Aufreinigung einer Probensubstanz möglich, beispielsweise durch eine Extraktion von Probenmaterial oder bestimmten Spezies aus der Probensubstanz und/oder es kann lediglich eine Amplifikation von Probenmaterial innerhalb der Vorrichtung erfolgen. Die durch beispielsweise Extraktion und/oder Amplifikation innerhalb der Vorrichtung gewonnene Probenflüssigkeit kann dann beispielsweise nach einer Entnahme aus der mikrofluidischen Vorrichtung mittels weiteren externen Analysegeräten weiteruntersucht werden. In einem externen Analysegerät kann beispielsweise unter Verwendung eines PCR-Cyclers eine Amplifikation und ein fluorometrischer Nachweis von in der Probenflüssigkeit vorliegender DNA erfolgen und/oder es kann beispielsweise eine Gelelektrophorese durchgeführt werden und/oder es kann beispielsweise eine Sequenzierung von in der Probenflüssigkeit vorliegendem DNA-Material durchgeführt werden. Auf diese Weise werden durch den hier vorgestellten Ansatz unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer Entnahmekammer vielfältige neue Anwendungsmöglichkeiten für ein mikrofluidisches Lab-on-Chip-System geschaffen, die sich insbesondere aus einem kombinierten Prozessieren einer Probensubstanz innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung einerseits und unter Verwendung von weiteren spezialisierten Labor-Geräten beispielsweise zur molekulardiagnostischen Probenanalyse andererseits ergeben.
In einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist die Entnahmekammer mit einem Abführkanal oder Entlüftungskanal verbunden. Über den Abführkanal beziehungsweise Entlüftungskanal kann Fluid aus der Entnahmekammer bei einem Befüllen durch den Zuführkanal abgeführt werden, so dass vorteilhafterweise für einen Druckausgleich gesorgt ist.
Bevorzugt weist die Entnahmekammer beziehungsweise der Entlüftungskanal eine Entlüftungsöffnung zu einer Umgebung außerhalb der Vorrichtung auf, wobei die Entlüftungsöffnung vorzugsweise mit einer weiteren Abdeckung verschlossen ist. Bei der weiteren Abdeckung kann es sich wie bei der Abdeckung für die Entnahmeöffnung um eine Klebefolie oder einen Deckel handeln. In besonderer Ausgestaltung verschließt die Abdeckung der Entnahmeöffnung auch die Entlüftungsöffnung, so dass bei Entfernung der Abdeckung vorteilhafterweise beide Öffnungen gleichzeitig freigelegt werden. Solch eine Entlüftungsöffnung hat den Vorteil einer Entlüftung der Entnahmekammer beim Entnehmen von Fluid, wodurch insbesondere das Entstehen eines Unterdrucks in der Entnahmekammer verhindert werden kann, welcher für eine kontrollierte Fluidentnahme hinderlich sein kann.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform sind der Zuführkanal und/oder der Abführkanal über ein Ventil, beispielsweise ein membran-basiertes mikrofluidisches Ventil oder ein geometrisches mikrofluidisches Ventil, insbesondere ein passives strukturelles Element, welches aufgrund der an einer Phasengrenzfläche vorliegenden Oberflächenspannung einer Flüssigkeit eine Ventilfunktionalität (bis zu dem Überschreiten des sich an dem Element maximal aufbauenden Kapillardrucks) bereitstellt, von den anderen fluidischen Elementen, insbesondere von dem mikrofluidischen Netzwerk, abtrennbar. Auf diese Weise kann vorteilhafterweise ein unerwünschtes Eindringen von anderem Fluid aus dem mikrofluidischen Netzwerk in die Entnahmekammer verhindert werden, insbesondere wenn sich noch zu entnehmende Probenflüssigkeit in der Entnahmekammer befindet. In bevorzugter Ausgestaltung ist die Vorrichtung eingerichtet, diese Ventile im Zuführkanal und/oder Abführkanal nach einem Befüllen der Entnahmekammer mit zu entnehmenden Fluid zu verschließen, beispielsweise nach Abschluss einer Prozessierung der Vorrichtung, beispielsweise nach erfolgter Prozessierung der Vorrichtung in einem Analysegerät. Dies hat den Vorteil, dass keine Kontamination der aus der Entnahmekammer zu entnehmenden Probenflüssigkeit mit einer weiteren Flüssigkeit, welche gegebenenfalls in dem mikrofluidischen Netzwerk vorliegt, erfolgen kann.
In einer speziellen Ausgestaltung umfasst die Vorrichtung, insbesondere das mikrofluidische Netzwerk, eine Flüssigkeitsaufnahmekapazität, beispielsweise ein Flüssigkeitsaufnahmereservoir zum Beispiel in Form einer Kammer, auf. Dies hat den Vorteil, dass Fluid, insbesondere Flüssigkeit, aus der Vorrichtung, insbesondere aus dem mikrofluidischen Netzwerk abgefangen und von einem unerwünschten Eindringen in die Entnahmekammer abgehalten werden kann. Dazu kann die Flüssigkeitsaufnahmekapazität beispielsweise ein Ventil zum Abschließen der Kapazität zu der Entnahmekammer hin aufweisen.
Gemäß besonders bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist die Entnahmeöffnung in einem Endbereich der Entnahmekammer angeordnet, wobei der Endbereich bevorzugt ein Drittel, ganz bevorzugt ein Fünftel der Entnahmekammer oder alternativ des Volumens der Entnahmekammer umfasst. Dies hat den Vorteil, dass Fluid, insbesondere Flüssigkeit, über ein Ende der Kammer und damit möglichst vollständig aus der Entnahmekammer entnommen werden kann. Vorzugsweise bildet dabei der Endbereich bezogen auf eine bestimmungsgemäße Ausrichtung oder Verwendung der Vorrichtung einen tiefstgelegenen Bereichs der Kammer. Mit anderen Worten ist der Endbereich der unterste Bereich der Kammer und umfasst die Entnahmeöffnung. Dies hat den Vorteil, dass sich das Fluid, insbesondere die Flüssigkeit, bei bestimmungsgemäßer Verwendung der Vorrichtung aufgrund der Schwerkraft in diesem Endbereich sammelt und somit auf einfache Weise möglichst vollständig über die Entnahmeöffnung entnommen werden kann. Ferner ist dabei von besonderem Vorteil, dass Flüssigkeitsvolumina unterschiedlicher Größe einfach und zuverlässig aus der Entnahmekammer entnommen werden können, da diese sich dann stets an dem unteren Ende der Entnahmekammer befinden.
Bevorzugt weist die Entnahmekammer eine nicht rotationssymmetrische Form auf, insbesondere eine längliche Form, beispielsweise eine ovale Form oder eine Quaderform mit rechteckigem und zumindest einem nicht-quadratischem Querschnitt. Dabei ist eine lange Seite der Entnahmekammer bevorzugt zum Gravitationsfeld derart in der Vorrichtung ausgerichtet, dass zumindest eine nicht-verschwindende Komponente des Schwerefelds entlang dieser langen Seite wirkt. Ferner befindet sich, wie oben beschrieben, die Entnahmeöffnung vorzugsweise am unteren Ende beziehungsweise im unteren Endbereich der Entnahmekammer. Auf diese Weise kann, wie oben ausgeführt, die auf die Flüssigkeit in der Entnahmekammer wirkende Schwerkraft dazu ausgenutzt werden, dass sich die Flüssigkeit am unteren Ende der Entnahmekammer ansammelt. Dementsprechend kann über die dort vorliegende Entnahmeöffnung eine besonders einfache und kontrollierte Entnahme von Flüssigkeit aus der Entnahmekammer erfolgen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung weist die Entnahmekammer eine abgerundete Form auf. Damit ist insbesondere gemeint, dass der abgerundete Bereich der Kammer keine Kanten oder Ecken aufweist. So wird vorteilhafterweise verhindert, dass Reste von Fluid, insbesondere Flüssigkeit nur schwer aus diesen Kanten und Ecken entnommen werden können und damit dort verbleiben könnten. Mit anderen Worten weist die Entnahmekammer oder ein Innenraum der Entnahmekammer eine Verrundung auf. Insbesondere kann die Entnahmekammer im Endbereich, vorzugsweise im gesamten Inneren der Entnahmekammer eine abgerundete Form beziehungsweise Verrundung aufweisen. Gemäß einer besonders vorteilhaften Weiterbildung mündet der Zuführkanal in den Endbereich der Entnahmekammer. Dies hat den Vorteil, dass Fluid, insbesondere Flüssigkeit direkt in den Endbereich der Entnahmekammer eingebracht werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Entnahme eines Fluids aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. In einem ersten Schritt des Verfahrens wird zu entnehmendes Fluid, insbesondere Flüssigkeit, in die Entnahmekammer über den Zuführkanal eingebracht, insbesondere aus dem fluidischen Netzwerk. Gemäß einem zweiten Schritt wird die Abdeckung entfernt, um die Entnahmeöffnung freizugeben. Bevorzugt wird dabei auch die vorzugsweise realisierte Entlüftungsöffnung freigegeben beziehungsweise die weitere Abdeckung entfernt. In einem dritten Schritt wird zumindest ein Teil des Fluids aus der Entnahmekammer durch die Entnahmeöffnung entnommen. Die Entnahme erfolgt dabei vorzugsweise bei im Schwerefeld der Erde geneigter Vorrichtung, so dass sich das zu entnehmende Fluid, insbesondere die zu entnehmende Flüssigkeit, in einem Endbereich der Entnahmekammer zumindest teilweise befindet, wobei der Endbereich die Entnahmeöffnung umfasst.
Zu den Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auch auf die oben ausgeführten Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwiesen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen schematisch dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente werden gleiche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung der Elemente verzichtet wird.
Es zeigen
Figuren 1-3 Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen Vorrichtung und Figur 4 ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Entnahme eines Fluids aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und
Figur 5 ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
Ausführungsformen der Erfindung
Figuren la und lb zeigen ausschnittsweise zwei schematische Darstellungen eines Ausführungsbeispiels der erfindungsgemäßen Vorrichtung 150 mit Entnahmekammer 100 aus zwei verschiedenen Perspektiven, in Figur la als vertikale Draufsicht und in Figur lb etwas vergrößert gegenüber Figur la als leicht schräge perspektivische Ansicht. Bei der Vorrichtung 150 handelt es sich in diesem Beispiel um eine mikrofluidische Vorrichtung, auch Lab-on-Chip- Vorrichtung genannt, beispielsweise eine Lab-on-Chip- Kartusche, die in einem Analysegerät prozessiert werden kann, wie zum Beispiel in DE 10 2016 222 075 Al oder DE 10 2016 222 072 Al beschrieben. Eine für ein Abdichten der Entnahmeöffnung 120 sowie vorzugsweise einer Entlüftungsöffnung 130 einsetzbare Abdeckung, bevorzugt eine Klebefolie 200, ist hier der Einfachheit halber nicht abgebildet und wird im Zusammenhang mit Figur 2 beschrieben.
Die bevorzugt länglich ausgeformte Entnahmekammer 100 ist über einen Zuführkanal 10 sowie über einen Abführkanal beziehungsweise Entlüftungskanal 20 an ein mikrofluidisches Netzwerk 50 der Vorrichtung 150 angebunden, welches ein Einbringen von Probenflüssigkeit in die Entnahmekammer 100 beispielsweise mittels einer Pumpkammer 55 ermöglicht.
Die Entnahme von Flüssigkeit aus der Entnahmekammer 100 erfolgt insbesondere über die Entnahmeöffnung 120, wobei durch die zusätzliche Entlüftungsöffnung 130 des Abführ- beziehungsweise Entlüftungskanals 20 eine Entlüftung der Entnahmekammer 100 während der Entnahme einer Flüssigkeit durch die Entnahmeöffnung 120 bewirkt werden kann. Die Entnahmeöffnung 120 befindet sich in einem Endbereich 101, wobei der Endbereich beispielsweise ein Drittel der Kammer 100 umfasst, insbesondere am unteren Ende der Entnahmekammer 100 wie auch eine Mündung 11 des mikrofluidischen Zuführkanals 10 in die Kammer 100, um eine Entnahme kleiner Flüssigkeitsvolumina aus der Entnahmekammer 100 durch die Entnahmeöffnung 120 beispielsweise mittels Pipettieren zu ermöglichen.
Ferner ist die Längsseite der Entnahmekammer 100 geeignet zu einem Schwerefeld (g) 77 wie beispielsweise dem Gravitationsfeld der Erde ausgerichtet, sodass sich die in die Entnahmekammer 100 über den mikrofluidischen Zuführkanal 10 eingebrachte Flüssigkeit insbesondere am unteren Ende der Entnahmekammer 100 in unmittelbarer Umgebung zu der Entnahmeöffnung 120 ansammelt. Die Mündung 21 des Abführbeziehungsweise Entlüftungskanals 20 befindet sich in diesem Ausführungsbeispiel an dem höchst gelegenen Punkt der Entnahmekammer 100, um einerseits eine vollständige Befüllung der Entnahmekammer 100 durch den mikrofluidischen Zuführkanal 10 zu ermöglichen, und andererseits eine (nahezu) vollständige Entleerung der Entnahmekammer 100 durch die Entnahmeöffnung 120 unter Einsatz der Entlüftungsöffnung 130 zu bewirken. Der Abführbeziehungsweise Entlüftungskanal 20 sowie die Entlüftungsöffnung 130 sind beispielsweise insbesondere oberhalb der Entnahmekammer 100 angeordnet, wobei der Abführ- beziehungsweise Entlüftungskanal 20 insbesondere an dem zu dem Endbereich 101 gegenüberliegenden Ende der Entnahmekammer 100 angeordnet ist.
Darüber hinaus sind der mikrofluidische Zuführkanal 10 sowie der Abführkanal 20 über jeweils ein membran-basiertes mikrofluidisches Ventil 12, 22 vom mikrofluidischen Netzwerk 50 abtrennbar. Insbesondere nach einer Entnahme der mikrofluidischen Vorrichtung 150 mit der Entnahmekammer 100 aus einem Analysegerät, in welchem die Vorrichtung prozessiert wird, kann mittels der beispielsweise passiv wirkenden membran-basierten Ventile 12, 22 unterbunden werden, dass ungehindert Flüssigkeit aus dem mikrofluidischen Netzwerk 50 in die Entnahmekammer 100 eindringen kann. Ferner verfügen der mikrofluidische Zuführkanal 10 sowie der Abführkanal 20 über Vias 15, 25, das heißt Verbindungsabschnitte zwischen verschiedenen Ebenen der Vorrichtung, in denen die Kanäle umgesetzt sind, sodass jeweils eine siphon-förmige Kanalführung des Zuführkanals 10 und des Abführkanals 20 realisiert wird. Während die in dieser Art vorteilhafte Ausgestaltung des mikrofluidischen Zuführkanals 10 eine Befüllung der Entnahmekammer 100 vom untersten Punkt her erlaubt, kann durch den Siphon des mikrofluidischen Abführkanals 20 insbesondere ein unerwünschtes Eindringen von Flüssigkeit in die Entnahmekammer 100 aus dem mikrofluidischen Netzwerk 55 über den mikrofluidischen Abführkanal 20 verzögert werden.
Ferner weist die Entnahmekammer 100 eine Verrundung 105 auf, welche eine Bildung von unerwünschten Flüssigkeitseinschlüssen - wie sie insbesondere an den Ecken von mikrofluidischen Strukturen auftreten können - unterbindet und so eine möglichst vollständige Entleerung der Flüssigkeitsentnahmekammer gestattet.
Hingegen weist die Entnahmeöffnung 120 in der gezeigten vorteilhaften Ausführungsform insbesondere keine (nennenswerte) Verrundung auf, um das an der so vorliegenden Kante 125 auftretende Pinning einer Flüssigkeit dazu ausnutzen, um ein unerwünschtes Benetzen der Oberseite der mikrofluidischen Vorrichtung 150 mit der zu entnehmenden Flüssigkeit - insbesondere beim Abziehen der Klebefolie - zu unterbinden.
Figuren 2a und 2b zeigen zwei schematische Darstellungen eines weiteren Ausführungsbeispiels der erfindungsgemäßen Vorrichtung 150 mit aufgebrachter Abdeckung 200, wobei es sich grundsätzlich um die gleiche Ausführungsform wie in den Figuren la und lb handeln kann. Im Unterschied zu den Figuren la und lb zeigen Figuren 2a und 2b jeweils eine Draufsicht auf die gesamte mikrofluidische Vorrichtung 150 (Figur 2a) beziehungsweise einen größeren Ausschnitt der mikrofluidischen Vorrichtung 150 (Figur 2b). Die Vorrichtung 150 umfasst wieder eine mit einem fluidischen Netzwerk 50 verbundene Entnahmekammer 100 sowie beispielsweise eine darauf aufgeklebte, strukturierte Klebefolie 200 mit Abziehlaschen 205 als Abdeckung 200, welche zum reversiblen Abdichten der Entnahmeöffnung 120 sowie der Entlüftungsöffnung 130 dient.
Mittels der auf die mikrofluidische Vorrichtung 100 aufgebrachten Klebefolie 200 kann zunächst - das heißt beispielsweise während eines Prozessierens der mikrofluidischen Vorrichtung 100 in einem Analysegerät - ein zuverlässiges Abdichten der Öffnungen 120 und 130 erzielt werden. Beispielsweise wird mittels der Klebefolie 200 auch eine thermostabile Abdichtung der mikrofluidischen Kartusche 150 bis zu Temperaturen von 95 °C erreicht, sodass beispielsweise in der mikrofluidischen Vorrichtung 150 eine thermisch initiierte Amplifikationsreaktion wie beispielsweise eine Polymerase- Kettenreaktion durchgeführt werden kann. Nach dem Prozessieren der mikrofluidischen Vorrichtung 150 in dem Analysegerät kann die Klebefolie 200 unter Verwendung der Abziehlasche 205 zumindest in Teilbereichen auf einfache Art und Weise abgezogen werden, um eine Flüssigkeitsentnahme über die Flüssigkeitsentnahmeöffnung 120 zu ermöglichen. Mit dem Abziehen der Klebefolie 200 wird zugleich auch die für das manuelle Entleeren der Entnahmekammer 100 vorteilhafte Entlüftungsöffnung 130 freigelegt.
Ein wichtiger Aspekt, um eine unerwünschte Kontamination von in der Entnahmekammer 100 vorliegender Probenflüssigkeit mit einer Systemflüssigkeit des mikrofluidischen Netzwerks 50 zu verhindern, besteht in der Umsetzung einer passiven mikrofluidischen Abtrennung der Flüssigkeitsentnahmekammer 100 von dem mikrofluidischen Netzwerk 50. Während eines Prozessierens der mikrofluidischen Vorrichtung 150 in dem Analysegerät kann die Abtrennung der Entnahmekammer 100 beispielsweise über aktive pneumatisch angesteuerte membran-basierte Ventile 12, 22 erfolgen (siehe Figuren la und lb). Nachdem die mikrofluidische Vorrichtung 150 jedoch aus dem Analysegerät entnommen wurde, ist insbesondere keine aktive Ansteuerung der pneumatischen Ventile 12, 22 ohne weiteres mehr möglich. Also stellt sich hier insbesondere die Frage nach der Bereitstellung einer rein passiven bereitgestellten Funktionalität, welche ein mikrofluidisches Abtrennen der Entnahmekammer 100 von dem mikrofluidischen Netzwerk 50 bewirkt. Eine Möglichkeit zum passiven mikrofluidischen Abtrennen der Flüssigkeitsentnahmekammer 100 von dem mikrofluidischen Netzwerk 50 besteht durch den Einsatz membran-basierter Ventile 12, 22, bei denen die Membran im drucklosen Zustand auf einem Ventilsteg aufliegt, um einen Durchfluss durch das Ventil 12, 22 zu unterbinden. Eine weitere Möglichkeit zur Realisierung einer passiven Abtrennfunktionalität ist gegeben durch sogenannte geometrische mikrofluidische Ventile, bei denen ausgenutzt wird, dass der Kapillardruck, welcher an einer mikrofluidischen Phasengrenzfläche vorliegt, mit dem Krümmungsradius der mikrofluidischen Phasengrenzfläche korreliert, wie durch die Young-Laplace-Gleichung beschrieben wird. Dementsprechend kann beispielsweise durch eine abrupte Verjüngung der Querschnittsfläche eines mikrofluidischen Kanals ein Pinning einer Phasengrenzfläche an der Kante der Kanalverjüngung erzielt werden und der kleine Kanalquerschnitt führt zu einem hohen Kapillardruck der Phasengrenzfläche im Bereich der Kanalverjüngung, der zunächst überwunden werden muss, um ein Eindringen von Flüssigkeit in den dahinterliegenden Bereich des mikrofluidischen Kanals zu induzieren.
Darüber hinaus ergibt sich neben einem rein mikrofluidischen Abtrennen der Entnahmekammer 100 von dem mikrofluidischen Netzwerk 50 auch die Möglichkeit einer Verwendung einer Flüssigkeitsaufnahmekammer, das heißt einer Flüssigkeitskapazität am unteren Ende des mikrofluidischen Netzwerks, welche insbesondere für ein Aufnehmen von Flüssigkeit vorgesehen ist, die beispielsweise durch die Schwerkraft getrieben an den untersten Punkt des mikrofluidischen Netzwerks fließt.
Im Folgenden werden die einzelnen Maßnahmen zur passiven mikrofluidischen Abtrennung der Entnahmekammer 100 von dem mikrofluidischen Netzwerk 40 näher sowie in quantitativer Weise beschrieben, um deren technische Wirkweise zu verdeutlichen.
Als ein relevanter Vergleichswert zur Beurteilung der Druckverhältnisse, welche nach der Entnahme einer mikrofluidischen Vorrichtung 150 aus dem Analysegerät innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung 150 vorliegen können, kann beispielsweise der gravitative Flüssigkeitsdruck herangezogen werden, welcher sich in der mikrofluidischen Vorrichtung 150 maximal aufbauen kann. Dieser beträgt p = F/ A = mg/ A = p V g / A = p h g, wobei p der Druck ist, F die Gewichtskraft auf die Flüssigkeit, A eine Querschnittsfläche eines Kanals, m die Masse der Flüssigkeit, g die Fallbeschleunigung im Schwerefeld der Erde, p die Dichte der Flüssigkeit, V das Volumen der Flüssigkeit und h die Höhe einer Flüssigkeitssäule in der mikrofluidischen Vorrichtung 150 beschreibt. Für eine Dichte der einer wässrigen Lösung von etwa p = 103 kg/m3 und eine Fallbeschleunigung im Schwerefeld der Erde von etwa g = 10 m/s2 ergibt sich folglich ein gravitativer Flüssigkeitsdruck p in Abhängigkeit der Höhe h einer Flüssigkeitssäule von p = 1 mbar * h/cm. Das heißt für eine mikrofluidische Vorrichtung mit einer Höhe von beispielsweise h = 20 cm ergibt sich ein maximal möglicher gravitativer Flüssigkeitsdruck von etwa p = 20 mbar.
Der Kapillardruck Ap, welcher sich an der Kanalverjüngung eines geometrischen mikrofluidischen Ventils aufbauen kann, korreliert gemäß der Young-Laplace- Gleichung direkt mit der Oberflächenspannung y der Flüssigkeit sowie dem Krümmungsradius R der Grenzfläche. Der Krümmungsradius R der Grenzfläche hängt dabei wiederum im Allgemeinen von der Breite beziehungsweise dem Durchmesser 2a des mikrofluidischen Kanals wie auch von dem Kontaktwinkel 0 der Flüssigkeit ab:
Ap = 2y / R = 2y / a * cos(0).
Für Wasser beispielsweise beträgt bei 20°C die Oberflächenspannung y = 0.0728 J/m2. Bei einem angenommenen Kontaktwinkel von 0 = 90°, wie er beispielsweise insbesondere auf unpolaren polymeren Oberflächen näherungsweise vorliegen kann, ergibt sich folglich ein Kapillardruck
Ap = 0.15/a Pa/m = 15 mbar/ (a/100pm), wobei a in diesem Fall den Radius des mikrofluidischen Kanals an der Stelle der maximalen Verjüngung beschreibt. Bei einem minimalen Kanaldurchmesser von 2a = 200 pm beträgt der vorliegende Kapillardruck also 15 mbar, bei einem Kanaldurchmesser von 2a = 100 pm beträgt er hingegen bereits 30 mbar. Folglich lässt sich durch Umsetzung einer hinreichenden Verjüngung des mikrofluidischen Kanals gegebenenfalls ein Kapillardruck aufbauen, welcher den gravitativen Flüssigkeitsdruck übersteigt und so ein Durchtreten von Flüssigkeit durch das geometrische mikrofluidische Ventil unterbindet. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Oberflächenspannung y der Flüssigkeit durch beispielsweise die Hinzugabe von Detergenzien in eine wässrige Lösung oder aber eine Änderung der Temperatur herabgesenkt werden kann, sodass sich auch entsprechend der Kapillardruck reduziert, welcher an dem geometrischen Ventil aufgebaut werden kann. Um weniger abhängig von der Oberflächenspannung y der Flüssigkeit zu sein, bietet sich für die Realisierung einer passiven mikrofluidischen Abtrennfunktionalität daher insbesondere auch die Verwendung eines membran-basierten Ventils an, wie es im Folgenden beschrieben wird.
Bei einem membran-basierten mikrofluidischen Ventil ergibt sich die passive Abdichtfunktionalität aus der Rückstellkraft einer durch einen hydraulischen Druck bewirkten Auslenkung einer elastischen Membran, welche im drucklosen Zustand eine Abdichtung des Ventils bewirkt. Vorzugsweise liegt dabei keine Vorspannung der Ventilmembran im drucklosen Zustand des pneumatischen Ventils vor. Ein derartiges Ventil kann beispielsweise einem der mikrofluidischen Ventile 12, 22, welche in der in Figur 1 gezeigten Ausführungsform vorliegen, entsprechen. Der Gegendruck, welcher von der elastischen Membran auf eine mit einem hydraulischen Druck beaufschlagte Flüssigkeit ausgeübt werden kann, hängt dabei neben den geometrischen Dimensionen des mikrofluidischen Ventils insbesondere von dem Elastizitätsmodul der Membran wie auch deren Fließverhalten bei mechanischer Beanspruchung ab. Durch Verwendung einer elastischen Membran mit einem hinreichend großen Elastizitätsmodul von beispielsweise mehreren 10 MPa und einem hinreichend kleinen Ventildurchmesser im Bereich von einem 1 mm kann bei einem hydraulischen Druck von mehreren 10 mbar der von der Membran freigegebene Flüssigkeitspfad beispielsweise auf eine Querschnittsfläche mit einer Höhe von etwa h = 100 pm (Auslenkung der elastischen Membran) mal einer Breite von b = 1 mm (Durchmesser des Ventils) begrenzt werden. Folglich kann ein durch diesen Flüssigkeitspfad vorliegender Leck- Volumenstrom dV / dt gemäß dem Gesetz von Hagen-Poisseuille unter der Näherung, dass die Höhe h wesentlich kleiner als die Breite b ist, also h << b und damit für die Konstante K = 1 angenommen werden kann, abgeschätzt werden zu dV/dt = 1/(12 I) h3 b p. Für Wasser mit einer dynamischen Viskosität von q = 1 mPa s ergibt sich als Abschätzung für den maximalen Leck-Volumenstrom durch ein derartiges Ventil also mit h = 100 pm, b = 1 mm, I = 1 mm: dV/dt ~ 10A(-4) pil/s p/mbar = 1 pl / 3h p/mbar. Dementsprechend beträgt der Leck-Volumenstrom dV/dt gemäß dieser Abschätzung abhängig von dem vorliegenden hydraulischen Druck p also wenige Mikroliter pro Stunde. Dieser Wert erscheint hinreichend gering, sodass - auch bei einer um mehrere Minuten zeitlich verzögerten Entnahme einer Flüssigkeit aus der Flüssigkeitsentnahmekammer 100 - ein durch ein mikrofluidisches Abtrennventil 12, 22 aufgrund eines vorliegenden gravitativen Flüssigkeitsdrucks strömendes Flüssigkeitsvolumen hinreichend gering ist, um eine unerwünschte Verdünnung der in der Entnahmekammer 100 vorliegenden Probenflüssigkeit mit Systemflüssigkeit zu unterbinden.
Die Betrachtungen zeigen also, dass derartige passive Sicherheitsmaßnahmen zur Vermeidung einer Kontamination der in der Entnahmekammer 100 vorliegenden Probenflüssigkeit einen entscheidenden Beitrag leisten können, jedoch letztlich prinzipiell bedingt gewissen Limitationen unterliegen.
Aus diesem Grund bietet es sich insbesondere in besonders vorteilhafter Weise an, vor der Entnahme der mikrofluidischen Vorrichtung 150 aus dem Analysegerät (auch Prozessierungsgerät genannt), die in dem mikrofluidischen Netzwerk vorliegende Systemflüssigkeit möglichst vollständig aktiv in eine Flüssigkeitsaufnahmekammer zu pumpen, sodass das Flüssigkeitsvolumen in dem mikrofluidischen Netzwerk 50, welches zu einer potenziellen Kontamination der Probenflüssigkeit in der Entnahmekammer 100 führen kann, wesentlich reduziert wird. Ferner kann durch eine Reduktion des in dem mikrofluidischen Netzwerk 50 vorliegenden Flüssigkeitsvolumens der Aufbau eines hydraulischen Drucks in dem mikrofluidischen Netzwerk 50 durch äußere Einflüsse wie Gravitation oder andere Beschleunigungen prinzipiell minimiert werden.
Eine derartige besonders vorteilhafte Vorgehensweise wird auch in dem nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispiel des Verfahrens zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 150 beschrieben. Der Kern des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst drei Schritte. Zunächst wird zu entnehmendes Fluid, insbesondere Flüssigkeit, in die Entnahmekammer 100 über den Zuführkanal eingebracht, insbesondere aus dem fluidischen Netzwerk 50. Anschließend wird dann die Abdeckung entfernt, um die Entnahmeöffnung freizugeben. Bevorzugt wird dabei auch die vorzugsweise vorliegende Entlüftungsöffnung freigegeben beziehungsweise die weitere Abdeckung entfernt. Danach wird zumindest ein Teil des Fluids aus der Entnahmekammer durch die Entnahmeöffnung entnommen.
Dieses Verfahren kann beispielsweise Teil eines weiteren Verfahrens 1000 zum Prozessieren einer Probe mit der Vorrichtung 150 sein, welches in Figur 4 in Form eines Flussdiagramms dargestellt ist.
In einem ersten Schritt 500 des Verfahrens 1000 erfolgt ein Eingeben einer Probensubstanz in eine Probeneingabekammer der mikrofluidischen Vorrichtung 150. Im zweiten Schritt 505 wird die Probeneingabeöffnung der Probeneingabekammer der mikrofluidischen Vorrichtung 150 verschlossen. Im dritten Schritt 510 wird die mikrofluidische Vorrichtung 150 in ein Analysegerät beziehungsweise Prozessierungsgerät eingegeben, welches ein Prozessieren der Probensubstanz innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung 150, insbesondere im fluidischen Netzwerk 50 der Vorrichtung, ermöglicht. Im vierten Schritt 515 des Prozessierens und Überführens wird die Probensubstanz innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung 150 prozessiert und es erfolgt ein Einbringen von prozessierter Probenflüssigkeit in die Flüssigkeitsentnahmekammer 100 der mikrofluidischen Vorrichtung 150. Bei dem Überführen von prozessierter Probenflüssigkeit in die Entnahmekammer 100 kann beispielsweise eine definierte Verdünnung der Probenflüssigkeit mit einer Systemflüssigkeit erfolgen.
In einer vorteilhaften Ausführungsform erfolgt zusätzlich eine Analyse der Probensubstanz, beispielsweise unter Einsatz molekulardiagnostischer Analysemethoden. In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform wird nach dem Prozessieren der Probensubstanz in dem mikrofluidischen Netzwerk 50 und dem Einbringen der prozessierten Probenflüssigkeit in die Entnahmekammer 150 die Flüssigkeit, welche in weiteren Teilbereichen des mikrofluidischen Netzwerks 50 vorliegt, zumindest teilweise in eine Flüssigkeitsspeicherkammer gepumpt. Auf diese Weise kann ein durch beispielsweise auf die mikrofluidische Vorrichtung 150 wirkende mechanische Kräfte bewirktes unerwünschtes Eindringen von Flüssigkeit in die Entnahmekammer 100 verhindert werden, insbesondere nachdem die mikrofluidische Vorrichtung 150 aus dem Analysegerät entnommen wurde.
Figuren 3a, 3b und 3c illustrieren in schematischer Weise eine beispielhafte Ausführungsform des Einbringens einer prozessierten Probenflüssigkeit aus dem mikrofluidischen Netzwerk 50 in die Entnahmekammer 100, beispielhaft umfassend eine Verdünnung der Probenflüssigkeit mit einer Systemflüssigkeit, beispielsweise einem Puffer. Das Einbringen erfolgt insbesondere durch die Durchführung dreier Teilschritte, welche in den drei Figuren respektive dargestellt sind.
Im ersten Teilschritt (Figur 3a) liegt ein definiertes Volumen an Probenflüssigkeit 1, wie beispielsweise 20 pl, in einer Pumpkammer 55 vor. Im zweiten Teilschritt (Figur 3b) wurde das Probenflüssigkeitsvolumen 1 aus der Pumpkammer 55 in die Entnahmekammer 100 gepumpt und die Pumpkammer 55 mit einer Systemflüssigkeit 2 gefüllt, beispielsweise eine wässrige Lösung wie ganz unten beschrieben. Die in dem Kanalabschnitt des mikrofluidischen Netzwerks 50 zwischen Pumpkammer 55 und Zuführkanal 10 möglicherweise vorliegende Systemflüssigkeit wurde ebenfalls in die Entnahmekammer 100 transferiert, sodass die Probenflüssigkeit in der Entnahmekammer 100 in einer Verdünnung, beispielsweise einer 9:10-Verdünnung, vorliegt. In einer alternativen Ausführungsform liegt in dem Kanalabschnitt zwischen Pumpkammer 55 und Zuführkanal 10 keine Systemflüssigkeit vor, sodass keine Verdünnung der Probenflüssigkeit beim Transfer in die Flüssigkeitsentnahmekammer 100 erfolgt. Im dritten Teilschritt (Figur 3c) wurde das Systemflüssigkeitsvolumen 2 aus der Pumpkammer 55 in die Entnahmekammer 100 gepumpt. Folglich liegt nun beispielsweise eine definierte 1:2-Verdünnung der Probenflüssigkeit 1 in der Entnahmekammer 100 vor.
Im fünften Schritt 520 des Verfahrens 1000 wird die mikrofluidische Vorrichtung 150 aus dem Analysegerät genommen und optional wird zusätzlich ein Analyseergebnis ausgegeben. Im sechsten Schritt 525 wird eine Entnahmeöffnung 120 einer Entnahmekammer 100 der mikrofluidischen Vorrichtung 150 durch Entfernen der Abdeckung freigelegt.
Vorzugsweise erfolgt das Freilegen der Entnahmeöffnung 120 durch das zumindest teilweise Abziehen der auf die Oberseite der mikrofluidischen Vorrichtung 150 angebrachten strukturierten Klebefolie 200, beispielsweise unter Ausnutzen einer Abziehlasche 205. In einer alternativen Ausführungsform kann das Freilegen der Entnahmeöffnung 120 durch das Abnehmen eines Deckelelements, welches beispielsweise mittels einer Presspassung und/oder unter Verwendung eines Schraubverschlusses mit Gewinde die Entnahmeöffnung 120 zur äußeren Umgebung der mikrofluidischen Vorrichtung 150 hin abdichtet, erreicht werden. In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform wird zusätzlich zu der Entnahmeöffnung 120 auch eine Entlüftungsöffnung 130 freigelegt.
Im siebten Schritt 530 wird wenigstens ein Teil der in der Entnahmekammer 100 vorliegenden Probenflüssigkeit über die Entnahmeöffnung 120 aus der Entnahmekammer 100 entnommen. Die Entnahme erfolgt dabei vorzugsweise bei im Schwerefeld der Erde geneigter Vorrichtung 150, so dass sich das zu entnehmende Fluid, insbesondere die zu entnehmende Flüssigkeit, im Endbereich 101 der Entnahmekammer 100 zumindest teilweise befindet, wobei der Endbereich die Entnahmeöffnung 120 umfasst. Das Entnehmen der Probenflüssigkeit erfolgt beispielsweise durch ein Ansaugen mittels einer Pipette.
In einem achten Schritt 535 des Verfahrens 1000 wird die aus der mikrofluidischen Vorrichtung 150 entnommene Probenflüssigkeit weiterverwendet. Beispielsweise wird die Probenflüssigkeit für eine molekulardiagnostische Analyse verwendet, beispielsweise mittels der Durchführung einer Amplifikationsreaktion wie einer Polymerase-Kettenreaktion oder einer isothermalen Amplifikationsmethode und/oder die Durchführung einer Gelelektrophorese und/oder die Durchführung einer Sequenzierung von Probenmaterial. In einer Weiterbildung des Ausführungsbeispiels wird die Probenflüssigkeit in eine zweite mikrofluidische Vorrichtung eingegeben und darin weiterprozessiert. Figur 5 zeigt ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens 2000.
In einem ersten Schritt 1500 des Verfahrens 2000 erfolgt ein vorzugsweise separates Herstellen der die mikrofluidischen Vorrichtung 150 bildenden Halbzeuge beziehungsweise Bauteile beispielsweise durch ein Spritzgießen oder Spritzprägen von Polymerbauteilen und/oder ein Stanzen von Polymerfolien.
Um beispielsweise eine Entformbarkeit der Polymerbauteile beim Spritzgießen zu gewährleisten, setzt sich die mikrofluidische Vorrichtung 150 mit den mikrofluidischen Kammern und Kanälen insbesondere aus wenigstens zwei Polymerbauteilen zusammen, welche in einem Schritt 1510 des Verfügens miteinander verfügt werden. Vorzugsweise sind die Polymerbauteile bei einer vorgegebenen Wellenlänge beispielsweise innerhalb des nahen Infrarotbereichs entweder transparent oder absorbierend beschaffen (beispielsweise durch eine gezielte Hinzugabe von Rußpartikeln), um im nachfolgend beschriebenen dritten Schritt 1510 ein Verfügen der Bauteile mittels Laserdurchstrahl-Schweißen zu ermöglichen.
In einem zweiten Schritt 1505 erfolgt ein Anordnen wenigstens zweier Halbzeuge zum Herstellen einer mikrofluidischen Vorrichtung 150 auf einem Werkstückträger. Die Halbzeuge sind beispielsweise zumindest in Teilbereichen plan und weisen beispielsweise gleichartige oder zumindest ähnliche laterale Abmessungen auf. In einer vorteilhaften Ausführungsform verfügen die Werkstückträger über beispielsweise Justage-Stifte, welche in Justage- Durchlöcher der Halbzeuge greifen, um eine definierte Positionierung der Halbzeuge auf dem Werkstückträger sowie eine definierte relative Positionierung der wenigstens zwei Halbzeuge zueinander zu erzielen. Letzteres dient beispielsweise zur Vorbereitung eines darauffolgenden dritten Schritts 1510.
Im dritten Schritt 1510 werden jeweils wenigstens zwei auf einem Werkstückträger befindliche Halbzeuge zur Bildung der mikrofluidischen Vorrichtung 150 miteinander verfügt. Das Verfügen der wenigstens zwei Halbzeuge kann beispielsweise mit einer Serienfertigungstechnologie wir Laserdurchstrahl-Schweißen erfolgen. Dabei werden die beiden Halbzeuge beispielsweise aufeinandergepresst, um eine durchgehend gute Wärmeleitung zwischen den wenigstens zwei Halbzeugen während dem Verschweiß-Prozess zu erreichen.
In einem vierten Schritt 1515 wird ein Halbzeug oder eine Baugruppe bestehend aus einer Mehrzahl von Halbzeugen zur Herstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 150 mit wenigstens einem weiteren Teil bestückt. Bei dem weiteren Teil kann es sich beispielsweise um einen Reagenzien- Riegel handeln, welcher in eine dafür vorgesehene Flüssigreagenzien-Aufnahme eingesetzt wird. Das Bestücken mit zusätzlichen Teilen kann beispielsweise durch Einlegen, Einsetzen oder Aufstecken und/oder Einrasten erfolgen. In einer anderen Ausführungsform handelt es sich beispielsweise um ein Reaktions-Bead, das heißt eine gefriergetrocknete/lyophilisierte Feststoff- Reagenz, welche beispielsweise in eine dafür vorgesehene Ausnehmung in einem Halbzeug (oder einer Baugruppe aus einer Mehrzahl von Halbzeugen) zur Bildung der mikrofluidischen Vorrichtung 150 eingebracht wird. In einer anderen Ausführungsform handelt es sich beispielsweise um ein Array-Trägerelement wie beispielsweise ein Hybridisierungsarray oder ein Mikrokavitäten-Array, das zur Durchführung von Nachweisreaktionen in der mikrofluidischen Vorrichtung 150 eingesetzt werden kann. Das Array-Trägerelement kann beispielsweise in das Halbzeug (oder die Baugruppe aus einer Mehrzahl von Halbzeugen) zur Bildung der mikrofluidischen Vorrichtung 150 eingeklebt werden.
In einem fünften Schritt 1520 wird wenigstens einer des zweiten, dritten oder vierten Schritts wiederholt. Beispielsweise erfolgt eine mehrfache Ausführung der zweiten, dritten und vierten Schritte 1505, 1510, 1515, um eine mehrschichtige mikrofluidische Vorrichtung 150 mit eingelegten Teilen wie Reagenzriegeln oder Feststoff- Reagenzien zu bilden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens 2000 erfolgt nach dem vierten Schritt 1515 des Bestückens, ein zweiter Schritt 1505 des Anordnens sowie ein dritter Schritt des 1510 des Verfügens, um die Teile, welche im Schritt vierten 1515 des Bestückens in ein Halbzeug oder einer Baugruppe bestehend aus einer Mehrzahl von Halbzeugen zur Herstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 150 eingebracht worden sind, innerhalb der mikrofluidischen Vorrichtung 150 einzuschließen beziehungsweise mit einer Einhausung zu versehen.
In einem sechsten Schritt 1525 erfolgt ein Aufbringen einer strukturierten Klebefolie und/oder eines Deckelelements als Abdeckung. Mittels der Klebefolie beziehungsweise des Deckelelements können insbesondere die Entnahmeöffnung 120 sowie gegebenenfalls die Entlüftungsöffnung 130 in reversibler Weise verschlossen werden.
In einem siebten Schritt 1530 des Verpackens wird die mikrofluidische Vorrichtung 150 in eine Hülle verpackt. Beispielsweise erfolgt ein Verpacken in eine luftdicht verschweißte Aluminiumfolie (Pouch), in welcher sich ein Trockenbeutel befindet, um eine langzeitstabile Verpackung und Lagerung der mikrofluidischen Vorrichtung 150 zu ermöglichen.
In weiteren Ausführungsformen des Verfahrens 2000 können einzelne Schritte ausgelassen und/oder wiederholt ausgeführt werden und/oder in der Reihenfolge mit anderen Schritten vertauscht werden.
Im Folgenden sind beispielhafte Abmessungen und Spezifikationen von in den oben genannten Ausführungsbeispielen beschriebenen Realisierungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung genannt.
Volumen der Entnahmekammer 100:
5 pl bis 100 pl, bevorzugt 20 pl bis 80 pl, beispielsweise 50 pl
Größe der Entnahmeöffnung 120:
1 mm2 bis 25 mm2, bevorzugt 3 mm2 bis 10 mm2, beispielsweise 5 mm2
Laterale Außenabmessungen der Entnahmekammer 100:
2 x 5 mm2 bis 12 x 60 mm2, bevorzugt 3 x 7 mm2 bis 8 x 15 mm2, beispielsweise- se 4 x 10,5 mm2
Laterale Außenabmessungen der gesamten mikrofluidischen Vorrichtung 150: 70 mm x 50 mm bis 300 mm x 150 mm, bevorzugt 90 mm x 60 mm bis 200 mm x 100 mm, beispielsweise 186 mm x 78 mm
Querschnittsmaße der mikrofluidischen Kanäle des mikrofluidischen Netzwerks 50:
100 x 100 pm2 bis 3 x 3 mm2, bevorzugt 300 x 300 pm2 bis 1 x 1 mm2, beispielsweise 600 x 400 mm2
Materialien für die Realisierung der mikrofluidischen Vorrichtung 150: Vornehmlich Polymere wie beispielsweise Polycarbonat (PC), Polystyrol (PS), Styrol-Acrylnitril-Copolymer (SAN), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cycloolefin-Copolymer (COP, COC), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polydimethylsiloxan (PDMS) oder thermoplastische Elastomeren (TPE) wie Polyurethan (TPU) oder Styrol- Blockcopolymer (TPS) gefertigt durch Serienfertigungsverfahren wie beispielsweise Spritzgießen, Spritzprägen, Thermoformen, Stanzen oder Laserdurchstrahl-Schweißen.
Probenflüssigkeit, welche aus der Entnahmekammer 100 entnommen wird: Beispielsweise eine wässrige Lösung, beispielsweise gewonnen aus einer biologischen Substanz, beispielsweise humanen Ursprungs, wie einer Körperflüssigkeit, eines Abstrichs, eines Sekrets, Sputum, einer Gewebeprobe oder einer Vorrichtung mit angebundenem Probenmaterial. In der Probenflüssigkeit befinden sich beispielsweise Spezies von medizinischer, klinischer, diagnostischer oder therapeutischer Relevanz wie beispielsweise Bakterien, Viren, Zellen, zirkulierende Tumorzellen, zellfreie DNA, Proteine oder andere Biomarker oder insbesondere Bestandteile aus den genannten Objekten wie beispielsweise DNA oder RNA. Beispielsweise handelt es sich bei der Probenflüssigkeit um einen Mastermix oder Bestandteile davon, beispielsweise nach der Durchführung wenigstens einer Amplifikationsreaktion in der mikrofluidischen Vorrichtung, beispielsweise für einen DNA-Nachweis auf molekularer Ebene wie beispielsweise einer isothermalen Amplifikationsreaktion oder einer Polymerase- Kettenreaktion.
Systemflüssigkeit, welche neben und/oder in Kombination mit der Probenflüssigkeit in dem mikrofluidischen Netzwerk 50 prozessiert wird: Beispielsweise eine wässrige Lösung, beispielsweise eine Pufferlösung, beispielsweise versetzt mit einer Detergens wie Tween; alternativ beispielsweise ein Öl, wie Mineralöl, Silikonöl, oder ein fluorierter Kohlenwasserstoff.

Claims

- 25 - Ansprüche
1. Vorrichtung (150), insbesondere mikrofluidische Vorrichtung (150), mit einer Entnahmekammer (100), wobei die Entnahmekammer (100) mit einem Zuführkanal (10) verbunden ist und eine Entnahmeöffnung (120) für eine Entnahme von Fluid aus der Vorrichtung (150) aufweist, wobei die Entnahmeöffnung (120) mit einer entfernbaren Abdeckung (200), insbesondere einer Klebefolie (200), verschlossen ist.
2. Vorrichtung (150) nach Anspruch 1, wobei die Entnahmekammer (100) mit einem Abführkanal oder Entlüftungskanal (20) für einen Druckausgleich in der Entnahmekammer (100) verbunden ist.
3. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Entnahmeöffnung (120) in einem Endbereich (101) der Entnahmekammer (100) angeordnet ist, wobei der Endbereich (101) bevorzugt ein Drittel, ganz bevorzugt ein Fünftel der Entnahmekammer (100) umfasst.
4. Vorrichtung (150) nach Anspruch 3, wobei der Endbereich (101) bezogen auf eine bestimmungsgemäße Ausrichtung der Vorrichtung (150) einen tiefstgelegenen Bereich der Entnahmekammer (100) bildet.
5. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Entnahmekammer (100) eine nicht rotationssymmetrische Form aufweist, insbesondere eine längliche Form.
6. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Entnahmekammer (100) eine abgerundete Form aufweist, insbesondere im Endbereich (101).
7. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (150) ein oder mehrere Ventile zum Abtrennen des Zuführkanals (10), des Abführkanals und/oder des Entlüftungskanals (20) aufweist, wobei es sich bei den Ventilen um membranbasierte oder geometrische Ventile handeln kann.
8. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (150), insbesondere der Entlüftungskanal (20), eine Entlüftungsöffnung (130) zu einer Umgebung außerhalb der Vorrichtung (150) aufweist.
9. Vorrichtung (150) nach Anspruch 8, wobei die Entlüftungsöffnung (130) mit einer entfernbaren Abdeckung (200) verschlossen ist, vorzugsweise mit der die Entnahmeöffnung (120) verschließenden entfernbaren Abdeckung (200).
10. Verfahren (1000) zur Entnahme eines Fluids (1, 2) aus einer Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
• Einbringen (515) von Fluid (1), insbesondere Flüssigkeit, in die Entnahmekammer (100) über den Zuführkanal (10).
• Entfernen (525) der Abdeckung (200), um die Entnahmeöffnung (120) freizugeben.
• Entnehmen (530) zumindest eines Teils des Fluids (1, 2) aus der Entnahmekammer (100) durch die Entnahmeöffnung (120).
11. Verfahren (1000) nach Anspruch 10, wobei die Entnahme bei im Schwerefeld der Erde geneigter Vorrichtung (150) erfolgt, so dass sich das zu entnehmende Fluid, insbesondere die zu entnehmende Flüssigkeit, im Endbereich (101) der Entnahmekammer (100) zumindest teilweise befindet, wobei der Endbereich die Entnahmeöffnung (120) umfasst.
12. Verfahren (2000) zur Herstellung einer Vorrichtung (150) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte:
• Herstellung (1500, 1505, 1510, 1515, 1520) der Vorrichtung (150) mit einer Entnahmeöffnung (120), insbesondere umfassend ein Herstellen von die Vorrichtung (150) bildenden Halbzeugen.
• Aufbringen (1525) einer entfernbaren Abdeckung (200) auf die Entnahmeöffnung (120).
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011137039A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sample analysis system and method of use
US20140120556A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-01 Mbio Diagnostics, Inc. Particle Identification System, Cartridge And Associated Methods
US20140200154A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Becton, Dickinson And Company Low-cost point-of-care assay device
DE102016222072A1 (de) 2016-11-10 2018-05-17 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur geneigten Prozessierung von mikrofluidischen Kartuschen
DE102016222075A1 (de) 2016-11-10 2018-05-17 Robert Bosch Gmbh Prozessiersystem und Verfahren zur Prozessierung einer mikrofluidischen Kartusche mit einer Prozessiereinheit

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658885B2 (en) 2002-12-18 2010-02-09 Panasonic Corporation Micropump, micropump unit including the micropump, sample processing chip for use with the unit, and sheet connector for use with the unit
SG11201602336UA (en) 2013-10-22 2016-05-30 Berkeley Lights Inc Micro-fluidic devices for assaying biological activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011137039A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sample analysis system and method of use
US20140120556A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-01 Mbio Diagnostics, Inc. Particle Identification System, Cartridge And Associated Methods
US20140200154A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Becton, Dickinson And Company Low-cost point-of-care assay device
DE102016222072A1 (de) 2016-11-10 2018-05-17 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur geneigten Prozessierung von mikrofluidischen Kartuschen
DE102016222075A1 (de) 2016-11-10 2018-05-17 Robert Bosch Gmbh Prozessiersystem und Verfahren zur Prozessierung einer mikrofluidischen Kartusche mit einer Prozessiereinheit

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