WO2023048030A1 - ゼラチンを主成分とする導電性ゲル組成物 - Google Patents

ゼラチンを主成分とする導電性ゲル組成物 Download PDF

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WO2023048030A1
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biogel
gelatin
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conductive gel
weight
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隆夫 染谷
春雅 王
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国立大学法人 東京大学
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Definitions

  • the present invention relates to a conductive gel composition whose main component is gelatin.
  • Conductive gel is used as an electrocardiogram (ECG), electromyogram (EMG), electroencephalogram (EEG) measurement, and as an electrode gel for ultrasonography.
  • ECG electrocardiogram
  • EMG electromyogram
  • EEG electroencephalogram
  • Such conductive gels are applied directly to the subject's skin and removed from the subject's skin after predetermined examinations.
  • the conventional conductive gel is a hydrogel with low viscosity and adhesion to the skin, even if it is applied to the skin, it will drip due to gravity, and it may not be able to follow the shape of the skin surface and maintain its shape until the end of the examination. was there. Also, if the adhesiveness or viscosity of the conductive gel is increased, it can be adhered along the shape of the skin surface, but there is a problem that it becomes difficult to remove from the skin after the examination.
  • Non-Patent Document 1 describes transparent organic hydrogels based on gelatin that are highly stretchable and can be used as electronic sensors over a wide range of operating temperatures.
  • a pre-hydrogel is prepared from gelatin (250 bloom or less), which is added to sodium citrate (Na 3 Cit, 10 wt%, 15 wt%, 20 wt% and 25 wt%) in glycerol / water (1 :1, w/w) manufactured by immersion in a mixed solution.
  • Non-Patent Document 1 Since the organic hydrogel of Non-Patent Document 1 is prepared by preparing a pre-hydrogel and then cross-linking gelatin, it is formed into a sheet shape, and adhesion to the skin is not addressed. There is also no mention of removal from
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a gelatin-based conductive gel composition that is a gel at room temperature (20° C.) to around body temperature and is fluidized by heating to facilitate application and/or peeling. .
  • the present invention includes the embodiments described below.
  • a conductive gel composition comprising gelatin, a metal chloride, sodium citrate or sodium phytate, a humectant, and water.
  • Item 2 The conductive gel composition of Item 1, wherein the metal chloride comprises NaCl, CaCl2 , FeCl3 , or a combination thereof.
  • the conductive gel composition according to Item 1 or 2 which contains 30 to 62% by weight of water.
  • Section 4. The conductive gel composition according to any one of Items 1 to 3, which has a sol-gel transition temperature in the range of 36°C to 50°C.
  • Item 5 The conductive gel composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the humectant contains glycerol.
  • Item 6. The conductive gel composition according to any one of Items 1 to 5, for application to the skin.
  • Item 7 Mix 30-80w/v% gelatin, 1M-3M metal chloride, 0.1M-0.55M sodium citrate or sodium phytate, and 25-100w/v% moisturizing agent with respect to water.
  • a method for producing a conductive gel composition comprising:
  • the conductive gel composition of the present invention is fluidized when heated, it can be applied by adhering to the skin surface of a subject such as a human so as to conform to the shape of the skin surface. It adheres to the surface, maintains its shape, and can be fluidized after use so that it can be easily peeled off from the skin surface by heating. Therefore, the conductive gel composition of the present invention can be applied to a wide range of locations on a wide range of objects including curved surfaces, and the gel is prevented from dripping during use. Furthermore, the burden on the subject when peeling the gel is small.
  • FIG. 3(A) The state where the biogel of FIG. 3(A) is compressed with fingers from both sides
  • C The state where the biogel of FIG. 3A is vertically pulled up after pressing the glass rod against the biogel.
  • Biogel-I biogel containing 90-110 blooms of type A gelatin
  • Biogel-II biogel containing about 175 blooms of type A gelatin
  • Biogel-III biogel containing about 300 blooms of type A gelatin
  • Biogel -IV biogel containing about 300 blooms of type A gelatin and 0.25M Na3Cit
  • Biogel-V biogel containing about 300 blooms of type A gelatin and 0.5M Na3Cit .
  • Dynamic viscoelasticity and complex viscosity of different biogel samples produced with different concentrations of sodium citrate.
  • (B) Graph showing changes in dynamic viscoelasticity of various biogels when the temperature is changed from high to low.
  • C A graph showing changes in complex viscosity of various biogels when the temperature is changed from low to high.
  • (D) Graph showing changes in complex viscosity of various biogels when the temperature is changed from high to low.
  • A Graph showing impedance versus frequency of biogel applied to four types of skin: 2 cm x 2 cm, 1 cm x 1 cm, 5 mm x 5 mm, and 3 mm x 3 mm.
  • (B) A graph comparing the impedance of commercial gels and biogels with a size of 2 cm x 2 cm.
  • A Graph showing percent dehydration of biogels with different glycerol contents over time.
  • B Graph showing the impedance of biogels with different glycerol content.
  • C Graph showing the impedance of biogels with different glycerol content 24 hours after the initial impedance measurement of the biogel. Schematic diagram of the positions of three biogels attached to the subject's head in electroencephalogram measurement.
  • Ear Ear
  • Nose Nose
  • Bias Bias electrode
  • Ground Ground
  • Biogel ⁇ 5mm Almost circular biogel with a diameter of 5mm
  • Biogel ⁇ 3mm Nearly circular biogel with a diameter of 3mm
  • Biogel ⁇ 10mm Nearly circular biogel with a diameter of 10mm.
  • A Schematic diagram of the positions of two biogels attached to the subject's head during electroencephalogram measurement.
  • Biogel ⁇ 3 mm Approximately circular biogel with a diameter of 3 mm
  • Biogel ⁇ 10 mm Approximately circular biogel with a diameter of 10 mm.
  • B Graph of electroencephalogram obtained using a biogel with a diameter of 10 mm.
  • (C) Graph of electroencephalogram obtained with a biogel with a diameter of 3 mm.
  • (D) Graph of the output obtained with a 10 mm diameter biogel.
  • (E) Graph of the output obtained with a 3 mm diameter biogel.
  • (A) Schematic diagram of the positions of two biogels attached to the subject's head during electroencephalogram measurement.
  • Biogel ⁇ 5 mm Approximately circular biogel with a diameter of 5 mm
  • Biogel ⁇ 3 mm Approximately circular biogel with a diameter of 3 mm.
  • (C) Graph of electroencephalogram obtained with a biogel with a diameter of 5 mm.
  • (D) Graph of the output obtained with a 3 mm diameter biogel.
  • (E) Graph of the output obtained with a 5 mm diameter biogel.
  • Biogel ⁇ 5 mm Approximately circular biogel with a diameter of 5 mm of the example of the present invention, Biogel ⁇ 10 mm: Commercially available paste with a diameter of 10 mm.
  • (C) Graph of electroencephalogram obtained with a commercially available paste with a diameter of 10 mm.
  • (D) Graph of the output obtained with a 5 mm diameter biogel.
  • (E) Graph of the output obtained with a commercial paste of 10 mm diameter.
  • A Schematic diagram of the positions of the two samples attached to the subject's head during electroencephalogram measurement.
  • Biogel ⁇ 10mm after 24h wearing Approximately circular biogel with a diameter of 10mm according to the embodiment of the present invention after 24h wearing, Fresh EEG paste ⁇ 10mm: Commercially available paste with a fresh diameter of 10mm immediately after wearing.
  • B A graph of the electroencephalogram obtained using the biogel with a diameter of 10 mm of the example of the present invention.
  • C Graph of electroencephalogram obtained with a commercially available paste with a diameter of 10 mm.
  • D Graph of output obtained with a 10 mm diameter biogel of an example of the invention.
  • E Graph of the output obtained with a commercial paste of 10 mm diameter.
  • Subject refers to an animal. Subjects include humans and non-human animals, preferably mammals, and more preferably humans.
  • the present invention includes a conductive gel composition containing gelatin, metal chloride, sodium citrate or sodium phytate, a moisturizing agent, and water.
  • the conductive gel composition of the present invention may be hereinafter simply referred to as “conductive gel” or "biogel”.
  • the gelatin constitutes the matrix of the conductive gel composition of the present invention.
  • Gelatin can be produced from animal sources, recombinant sources, or a combination thereof.
  • the gelatin is of porcine or bovine origin.
  • Type A gelatin is better than type B gelatin. It is superior in that the expansion rate of the gel is low.
  • the weight average molecular weight of gelatin is preferably 20,000 or more, more preferably 40,000 or more, and even more preferably 50,000 or more. Although the upper limit of the weight average molecular weight of gelatin is not particularly limited, it is typically 100,000 or less.
  • the Bloom value of gelatin is preferably 50 or higher, more preferably 175 or higher, and even more preferably 225 or higher. Although the upper limit of the Bloom value of gelatin is not particularly limited, it is typically 325 or less. Bloom value of gelatin can be measured by the measuring method specified in JIS K6503: 2001 "Glue and gelatin".
  • the gelatin content relative to the total weight of the conductive gel composition is preferably in the range of 10-38% by weight, more preferably in the range of 15-27% by weight.
  • Gelatin is preferably blended in an amount of 30-80 w/v%, more preferably 40-60 w/v%, relative to water.
  • Metal chlorides are added to enhance the ionic conductivity of the conductive gel composition.
  • the metal chloride is not particularly limited as long as it is a biocompatible metal chloride, and preferably includes NaCl, CaCl2 , FeCl3 , or a combination thereof, more preferably NaCl.
  • the metal chloride may consist solely of NaCl.
  • the content of the metal chloride relative to the total weight of the conductive gel composition is preferably in the range of 2-10% by weight, more preferably in the range of 4-10% by weight. If the amount of metal chloride is too high, metal chloride crystals may form, which may make the conductive gel composition unsuitable for long-term use.
  • the metal chloride is preferably blended in an amount of 1M to 3M, more preferably in an amount of 2M to 3M, relative to water.
  • Sodium citrate or sodium phytate is used to introduce more crosslinks to gelatin and increase the gel-sol transition temperature of the conductive gel composition.
  • Sodium citrate is more preferably used.
  • the sol-gel transition temperature of gelatin itself is lower than body temperature, but by adding sodium citrate or sodium phytate, the conductive gel can be gelled at temperatures from room temperature (20°C) to body temperature. .
  • the content of sodium citrate or sodium phytate relative to the total weight of the conductive gel composition is preferably in the range of 0.5-6% by weight, more preferably in the range of 1-5.5% by weight.
  • Sodium citrate (Na 3 Cit) or sodium phytate is preferably blended in an amount of 0.1M to 0.55M, more preferably in an amount of 0.2M to 0.5M, relative to water.
  • a humectant is added to impart wettability to the conductive gel composition.
  • the humectant any known humectant that imparts wettability to the hydrogel can be used, and polyhydric alcohols are typically used.
  • polyhydric alcohols it is preferable to use a polyhydric alcohol that is liquid in the operating temperature range of the conductive gel composition of the present invention (for example, around 20 ° C. to 40 ° C.), specifically, ethylene glycol. , triethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene glycerol, polyglycerol, and glycerol. Glycerol is more preferred.
  • the content of the humectant relative to the total weight of the conductive gel composition is preferably in the range of 10 to 42% by weight, preferably 20 to 31% by weight, in terms of water retention and conductivity in the gel over time. is more preferably in the range of
  • the moisturizing agent is preferably blended in an amount of 25-100 w/v%, more preferably 50-75 w/v%, relative to water.
  • the water may be tap water, pure water (ion-exchanged water, distilled water, etc.), or ultrapure water.
  • the content of water with respect to the total weight of the conductive gel composition is preferably 30-62%.
  • the pH of the conductive gel composition according to the present embodiment is preferably weakly acidic to neutral (pH 4.5 to 7.0), preferably weakly acidic (pH 4.5 to less than 7.0).
  • a pH adjuster may be appropriately added to the conductive gel composition according to the present embodiment for the purpose of adjusting the pH.
  • Examples of such a pH adjuster include acids such as carboxylic acid and phosphoric acid. Citric acid and phytic acid are preferred.
  • gelatin has a positive charge, which leads to efficient interactions with negative citrate or phytate ions.
  • the content of the pH adjuster with respect to the total weight of the conductive gel composition is preferably in the range of 0.05 to 0.8% by weight, and in the range of 0.15 to 0.6% by weight, from the viewpoint of promoting cross-linking of gelatin. is more preferred.
  • the pH adjuster is preferably in the range of 0.01M to 0.06M, more preferably in the range of 0.025M to 0.05M, relative to water.
  • the conductive gel composition of the present invention may contain other additives as necessary.
  • other additives include electrolytes other than metal chlorides, anticorrosive agents, antifungal agents, antioxidants, antifoaming agents, stabilizers, surfactants, colorants, perfumes, and the like.
  • the conductive gel composition comprises 10-38 wt% gelatin, 2-10 wt% metal chloride, 0.5-6 wt% sodium citrate or sodium phytate, 10-42 wt% % glycerol and 30-62% water by weight.
  • the conductive gel composition comprises 10-38% by weight gelatin, 2-10% by weight sodium chloride, 0.5-6% by weight sodium citrate, 10-42% by weight glycerol, It contains 0.05-0.8% by weight citric acid and 30-62% by weight water.
  • the conductive gel composition comprises 30 to 80 w/v% gelatin, W1 M to 3 M metal chloride, 0.1 M to 0.55 M sodium citrate or sodium phytate, relative to water. and a moisturizing agent in an amount of 25 to 100 w/v%.
  • the conductive gel composition comprises 30-80 w/v% gelatin, 1 M-3 M sodium chloride, 0.1 M-0.55 M sodium citrate, and 0.01 citric acid in water. M to 0.06M, and glycerol in an amount of 25 to 100w/v%.
  • the gelatin is preferably Type A gelatin and the Bloom value of gelatin is 50 or more, more preferably the gelatin is Type A gelatin and the Bloom value of gelatin is 175 or more, and still more Preferably the gelatin is Type A gelatin and the gelatin has a Bloom value of 225 or higher.
  • the conductive gel composition of the present invention is sticky and gel in the range from room temperature (20°C) to body temperature (approximately 37°C, depending on the part of the body). Therefore, it can maintain its shape in a gel state without dripping while it is placed on the skin surface of the subject and used.
  • the conductive gel composition of the present invention reaches a gel-sol transition point by heating and then reversibly fluidizes.
  • the sol-gel transition temperature is the intersection of the curve of the storage elastic modulus G' and the curve of the loss elastic modulus G'' when the horizontal axis is the temperature and the vertical axis is the curve of the storage elastic modulus G' and the loss elastic modulus G''. It can be determined using a rheometer as a point where The sol-gel transition temperature of the conductive gel composition is within a range of temperatures that can be withstood even if the object is applied, preferably within the range of 36 ° C. to 60 ° C., more preferably 38 ° C. to 50 ° C. range, more preferably between 40°C and 50°C.
  • the fluidization of the conductive gel composition of the present invention can be visually observed, and the fluidization temperature is determined by measuring the temperature of the composition with an infrared camera or the like when the occurrence of fluidization is visually observed. It can be measured using an instrument.
  • the fluidization temperature of a gel is usually slightly higher than the sol-gel transition temperature of the same gel.
  • the fluidization transition temperature of the conductive gel composition is within a range of temperature that can be withstood even if the object is applied, preferably within the range of 36 ° C. to 60 ° C., more preferably within the range of 38 ° C. to 50 ° C. within, more preferably within the range of 40°C to 50°C.
  • sol-gel transition temperature and fluidization temperature can be set within the preferred range by adjusting the amount of gelatin and sodium citrate or sodium phytate based on the description herein. be.
  • the conductive gel composition of the present invention is fluidized by heating. For this reason, for example, when the conductive gel composition is heated and the fluidized conductive gel composition is directly applied or applied to the skin surface of the target before applying it to the skin surface of the target, the shape of the skin surface of the target can be obtained.
  • the conductive gel composition can be applied conformingly or conformingly. Since the conductive gel composition of the present invention also has adhesiveness, it can be applied not only to a flat surface but also to a curved surface by adapting or conforming to the shape and being adhered.
  • the conductive gel composition 1 of the present invention is placed between the skin of a subject (human 2 who is a subject in FIG. 1) and an electrode placed facing the skin. Placed in contact with the skin and electrodes and applied to the head of a subject (human 2 in Figure 1) for electroencephalography (EEG), applied to the chest for electrocardiography (ECG), or electromyographic It can be applied to the skin over muscles for graphical examination (EMG) or in any shape such as dots, circles, or lines over a wide range of body parts.
  • EEG electroencephalography
  • ECG electrocardiography
  • EMG electrocardiography
  • EMG electromyographic It can be applied to the skin over muscles for graphical examination (EMG) or in any shape such as dots, circles, or lines over a wide range of body parts.
  • EMG electroencephalography
  • ECG electrocardiography
  • EMG electrocardiography
  • EMG electromyographic It can be applied to the skin over muscles for graphical examination (EMG) or in any shape such as dots, circles, or lines over
  • the conductive gel composition gels when it is cooled after being applied to the skin surface of a subject, it remains in the gel state while being placed on the skin surface of the subject and used, such as by applying an electric current. can maintain its shape. Furthermore, when it is desired to remove the conductive gel composition from the skin surface of the subject after use, the conductive gel composition can be heated and fluidized. It can be easily removed from the skin surface by wiping with a wiping tool such as. For example, even if the gel composition adheres to hair or body hair when the gel is applied to the skin surface, the gel composition can be smoothly removed without the risk of hair loss or pain by fluidizing the gel composition. be able to.
  • the conductive gel composition of the present invention comprises gelatin, a metal chloride, sodium citrate or sodium phytate, a moisturizing agent, water, the optional pH adjuster, and the optional additive water. It can be produced by mixing with
  • a conductive gel composition of the present invention in the method for producing a conductive gel composition of the present invention, 30 to 80 w/v% gelatin, 1 M to 3 M metal chloride, sodium citrate or sodium phytate are added to water. 0.1M to 0.55M, and humectant in an amount of 25 to 100 w/v%.
  • the method for producing a conductive gel composition of the present invention comprises 30 to 80 w/v% gelatin, 1 M to 3 M metal chloride, and 0.1 M to 0.55 sodium citrate to water. M, and glycerol in an amount of 25-100 w/v%.
  • the method for producing a conductive gel composition of the present invention comprises gelatin at 30-80 w/v%, sodium chloride at 1M-3M, sodium citrate at 0.1M-0.55M, and Citric acid 0.01M to 0.06M and glycerol mixed in an amount of 25 to 100 w/v%.
  • the gelatin is preferably Type A gelatin and the Bloom value of gelatin is 50 or more, more preferably the gelatin is Type A gelatin and the Bloom value of gelatin is 175 or more, and still more Preferably the gelatin is Type A gelatin and the gelatin has a Bloom value of 225 or higher.
  • the conductive gel composition of the present invention can be used in a wide variety of fields such as medicine, cosmetics, chemistry, bioengineering and sports.
  • it can be used as a medical electrode gel, a cosmetic electrode gel, or the like.
  • it can be used as a medical electrode gel placed between the electrode and the skin surface.
  • Example 1 Preparation of Biogel 300 bloom type A gelatin (50 w/v%, i.e. 0.5 g type A gelatin per ml water), 2M NaCl, 0.48M sodium citrate ( Na3Cit ), in deionized water, 0.05M citric acid and glycerol (75w/v%) were mixed to produce a conductive biocompatible biogel.
  • this biogel solidifies in a gel state at room temperature, and as shown in Figure 2(A), it becomes liquid when heated to over 45°C. This fluidization temperature was measured with an infrared camera. The gel-sol transition of this biogel was reversible.
  • this biogel After heating this biogel to a liquid state, it was applied to the arm of a human subject and naturally cooled. As shown in B), it deformed on the skin when it was shrunk from both sides with fingers. As shown in Figure 3(C), when the gel is pulled up with a glass rod, the hair and skin are pulled. For this reason, it was difficult to remove from the skin while in the gel state. However, the biogel could be easily removed from the skin using a tissue soaked in warm water above 45°C.
  • Example 2 Effect of gelatin types on gel-sol transition of biogels
  • a biogel was produced under the same conditions as in Example 1, except that it was used.
  • Table 1 there was a tendency that the higher the Bloom value, the faster the liquid-to-gel transition. This is because the higher the Bloom value, the higher the cross-linking density of gelatin, the higher the transition temperature between the liquid state and the solid gel state, and the faster gelation after application to the skin. It indicates that the temperature is suitable.
  • Example 3 Effect of Sodium Citrate Concentration on Biogel Gel-Sol Transition
  • a biogel was produced under the same conditions as in Example 1.
  • Table 2 there was a tendency that the higher the concentration of sodium citrate, the faster the transition from liquid to gel. This indicates that the higher the concentration of sodium citrate, the higher the cross-linking density of gelatin and the more suitable the transition temperature between the liquid state and the solid gel state for the skin.
  • Example 4 Effect of Types of Gelatin on Biogel Expansion It was measured. Swelling (%) was determined by dividing the weight of fully swollen biogel by the weight of dry biogel. Fully swollen biogel refers to biogel that has been placed in water for 3 days, and dried biogel refers to biogel that has been placed in a vacuum chamber for 3 days.
  • Example 5 Effect of Sodium Citrate Concentration on Dynamic Viscoelasticity and Complex Viscosity
  • Dynamic viscoelasticity and complex viscosity of type A gelatin containing different amounts of sodium citrate prepared in Example 3 and having a Bloom value of 300 was determined by rheological testing. Rheological tests were performed using a rheometer in dynamic temperature sweep mode. Temperature sweeps were performed at a rate of 2°C/min from 10°C to 75°C and then from 75°C to 0°C, with an oscillation frequency of 2 ⁇ rad/s and an increasing shear strain amplitude from 0.08% to 10%.
  • the gel-sol transition temperature of the biogel (the intersection of G′ and G′′ in FIG. 5(A)) and the sol-gel transition temperature (G in FIG. 5(C) ' and G'') as well as the complex viscosity could be adjusted by introducing different amounts of sodium citrate into the biogel matrix.
  • Example 6 Impedance Measurements in Biogels of Different Sizes
  • An LCR meter was equipped with a biogel with the same composition as in Example 1 or a commercial ECG/EMG solid gel applied as an interface between the Ag/AgCl electrode and the skin of the forearm. Skin contact impedance was measured with a two-electrode system. The distance between adjacent edges of two electrodes was about 1.5 cm.
  • the biogel was applied on the skin in the same size as the commercial ECG/EMG gel (2.0 cm x 2.0 cm) or other sizes (1.0 cm x 1.0 cm; 5.0 mm x 5.0 mm; 3.0 mm x 3.0 mm). . All impedance measurements were made with an amplitude of 100mV.
  • the skin contact impedance of the biogel applied on the skin increased as the size of the applied biogel decreased.
  • the biogel applied on the skin had slightly lower skin contact impedance compared to the commercial solid gel.
  • Example 7 Effect of glycerol content on biogel dehydration rate and impedance Biogels were produced under the same conditions as in Example 1, except that different amounts of glycerol were used.
  • the gel contains no glycerol (0 g of glycerol in 4 mL of water: Biogel-Gly 0/4) and contains 1 g, 2 g, 3 g, and 4 g of glycerol in 4 mL of water (Biogel-Gly 1/4, Biogel-Gly 1/4, Biogel-Gly 0/4). -Gly 2/4, Biogel-Gly 3/4, Biogel-Gly 4/4) were prepared.
  • the dehydration rate of the biogel was measured by measuring the weight of the biogel after storing it in the ambient environment for several days.
  • the biogel containing glycerol had a lower dehydration rate than the biogel without glycerol, and the dehydration rate decreased as the glycerol content increased.
  • a rectangular biogel with a thickness of about 1.0 mm was applied over two patterned Au electrodes on a polyimide sheet, and an LCR meter was connected to the Au electrodes to measure the impedance. was recorded.
  • Example 8 EEG test Biogels of different diameters (about 10 mm, about 5 mm, about 3 mm) with the same composition as in Example 1 were applied to the occipital region of the skull with hair according to the 10-20 international electrode placement system. bottom. Flexible Ag/AgCl electrodes were combined with coated biogel and connected to a dual-channel bioelectrical amplifier, which was used with a bandpass filter (usually 1.5-30 Hz) to record and process EEG signals. To assess EEG signal quality, dual-channel signals were recorded simultaneously using a bioelectrical amplifier with the same reference and ground electrodes attached to the ear. In order to demonstrate the high quality of the EEG recordings of the applied biogel electrodes, subjects relaxed and closed their eyes, and subjects relaxed and then closed their eyes.
  • EEG signals generated with and without were recorded.
  • EEG ⁇ rhythms were recorded by a coated biogel electrode placed on the occipital region without a protective coating after 24 hours of continuous wearing.
  • a fresh EEG paste electrode on the market was placed near the coated biogel electrode that had been worn continuously for 24 hours, and the EEG ⁇ rhythm from the fresh EEG paste electrode and the biogel electrode after 24 hours had been worn at the same time. Recorded.
  • the mounting position of the electrodes is as shown in Fig. 8.
  • the biogel with a diameter of 10 mm shows a clear EEG signal with the subject's eyes closed even after wearing the biogel for 24 hours. It showed the same EEG signal as the paste.
  • the biogel showed clear EEG signals after 24 hours of wearing, even when the subject had their eyes open and then closed. This was similar to the EEG signal detected by fresh commercial EEG electrodes with the subject's eyes closed (data not shown).

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Abstract

ゼラチンと、金属塩化物と、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムと、保湿剤と、水とを含む導電性ゲル組成物。

Description

ゼラチンを主成分とする導電性ゲル組成物
　本発明は、ゼラチンを主成分とする導電性ゲル組成物に関する。
　心電図（ECG）、筋電図（EMG）、脳波（EEG）の測定、超音波検査の電極用ゲルとして、導電性ゲルが使用されている。かかる導電性ゲルは、被検者の皮膚に直接適用され、所定の検査の後、被検者の皮膚から除去される。
　従来の導電性ゲルは、粘度や皮膚に対する粘着性が低いヒドロゲルであると、皮膚に適用しても重力に従って垂れてきて、検査が終わるまでに皮膚表面の形状に追従して形を維持できない場合があった。また、導電性ゲルの粘着性や粘度を高めると皮膚表面の形状に沿って接着できるが、検査後に皮膚から除去するのが困難になるという問題があった。
　非特許文献１は伸縮性が高く、広い作動温度で電子センサとして使用可能なゼラチンを主成分とする透明な有機ヒドロゲルについて開示している。非特許文献１の有機ヒドロゲルは、ゼラチン（250ブルーム以下）からプレヒドロゲルを調製し、これをクエン酸ナトリウム（Na3Cit、10wt%, 15wt%, 20wt%及び25wt%）のグリセロール／水（1:1、w/w）混合溶液に浸漬することにより製造されている。
J. Mater. Chem. A, 2020, 8, 4447-4456
　非特許文献１の有機ヒドロゲルは、プレヒドロゲルを調製してからゼラチンを架橋したものであるため、シート状に成形されており、皮膚への接着については取り組まれておらず、被検者の皮膚からの除去についても言及されていない。
　本発明が解決すべき課題は、常温（20℃）から体温付近ではゲルであり、加熱により流動化して塗布及び／又は剥離が容易な、ゼラチンベースの導電性ゲル組成物を提供することにある。
　本発明は、以下に記載の実施形態を包含する。
　項１．ゼラチンと、金属塩化物と、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムと、保湿剤と、水とを含む導電性ゲル組成物。
　項２．前記金属塩化物がNaCl、CaCl2、FeCl3、又はこれらの組み合わせを含む項1に記載の導電性ゲル組成物。
　項３．導電性ゲル組成物の総重量に対して10～38重量％のゼラチン、2～10重量％の金属塩化物、0.5～6重量％のクエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウム、10～42重量％のグリセロール、及び30～62重量％の水を含有する項1又は2に記載の導電性ゲル組成物。
　項４．ゾル－ゲル転移温度が36℃～50℃の範囲内にある項1～3のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
　項５．保湿剤がグリセロールを含む項1～4のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
　項６．皮膚へ適用されるための項1～5のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
　項７．水に対して、ゼラチンを30～80w/v%、金属塩化物を1M～3M、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムを0.1M～0.55M、及び保湿剤を25～100w/v%の量で混合することを含む、導電性ゲル組成物の製造方法。
　本発明の導電性ゲル組成物は、加熱すると流動化するため、ヒトなどの対象の皮膚表面の形状へ適合するように皮膚表面に接着させて適用することができ、使用時にはゲルの状態で皮膚表面に接着してその形状を維持し、使用後には流動化させて加熱により皮膚表面から容易に剥離することができる。このため、本発明の導電性ゲル組成物は、曲面を含む広範な対象の広範な場所に適用できるとともに、使用中のゲルの垂れが防止される。さらには、ゲルを剥離するときの対象の負担も少ない。
本発明の導電性ゲル組成物をヒト被検者に適用する例の模式図。 本発明の実施例のバイオゲルの加熱と冷却による可逆的な液－ゲル転移。（Ａ）高温（約４５℃）でのインク様の液体の状態。（Ｂ）低温（室温）でのゲルの状態。 （Ａ）－（Ｃ）本発明の実施例のバイオゲルの挙動を示す写真。（Ａ）ヒト被検者の腕に塗布したバイオゲル。（Ｂ）図３（Ａ）のバイオゲルを両側から指で押し縮めた状態、（Ｃ）図３Ａのバイオゲルをガラス棒をバイオゲルに押し付けた後で垂直に引き上げた状態。 異なるゼラチンを使用して製造された各種バイオゲルの膨張率を示すグラフ。Biogel-I: 90-110ブルームのタイプAゼラチンを含有するバイオゲル、Biogel-II: 約175ブルームのタイプAゼラチンを含有するバイオゲル、Biogel-III: 約300ブルームのタイプAゼラチンを含有するバイオゲル、Biogel-IV: 約300ブルームのタイプAゼラチンと0.25M Na3Citを含有するバイオゲル、Biogel-V: 約300ブルームのタイプAゼラチンと0.5M Na3Citを含有するバイオゲル。 種々の濃度のクエン酸ナトリウムを用いて製造された種々のバイオゲルサンプルの動的粘弾性及び複素粘度。（Ａ）温度を低温から高温へ変化させたときの各種バイオゲルの動的粘弾性の変化を示すグラフ。（Ｂ）温度を高温から低温へ変化させたときの各種バイオゲルの動的粘弾性の変化を示すグラフ。（Ｃ）温度を低温から高温へ変化させたときの各種バイオゲルの複素粘度の変化を示すグラフ。（Ｄ）温度を高温から低温へ変化させたときの各種バイオゲルの複素粘度の変化を示すグラフ。 （Ａ）2cm x 2cm、1cm x 1cm、5mm x 5mm、3mm x 3mmの4種類の皮膚に塗布したバイオゲルの周波数に対するインピーダンスを示すグラフ。（Ｂ）2cm x 2cmサイズでの市販のゲルとバイオゲルのインピーダンスを比較したグラフ。 （Ａ）種々のグリセロール含量のバイオゲルの経時的な脱水率（％）を示すグラフ。（Ｂ）種々のグリセロール含量のバイオゲルのインピーダンスを示すグラフ。（Ｃ）バイオゲルの最初のインピーダンス測定から24時間経過後の種々のグリセロール含量のバイオゲルのインピーダンスを示すグラフ 脳波測定において被検者の頭部に取り付けた３つのバイオゲルの位置の模式図。Ear：耳、Nose：鼻、Bias:バイアス電極、Ground：接地、Biogelφ5mm：直径5mmの略円形のバイオゲル、Biogelφ3mm：直径3mmの略円形のバイオゲル、Biogelφ10mm：直径10mmの略円形のバイオゲル。 （Ａ）脳波測定において被検者の頭部に取り付けた２つのバイオゲルの位置の模式図。Biogelφ3mm：直径3mmの略円形のバイオゲル、Biogelφ10mm：直径10mmの略円形のバイオゲル。（Ｂ）直径10mmのバイオゲルで用いて得られた脳波のグラフ。（Ｃ）直径3mmのバイオゲルで得られた脳波のグラフ。（Ｄ）直径10mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。（Ｅ）直径3mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。 （Ａ）脳波測定において被検者の頭部に取り付けた２つのバイオゲルの位置の模式図。Biogelφ5mm：直径5mmの略円形のバイオゲル、Biogelφ3mm：直径3mmの略円形のバイオゲル。（Ｂ）直径3mmのバイオゲルで用いて得られた脳波のグラフ。（Ｃ）直径5mmのバイオゲルで得られた脳波のグラフ。（Ｄ）直径3mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。（Ｅ）直径5mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。 （Ａ）脳波測定において被検者の頭部に取り付けた２つのサンプルの位置の模式図。Biogelφ5mm：本発明の実施例の直径5mmの略円形のバイオゲル、Biogelφ10mm：直径10mmの市販のペースト。（Ｂ）直径5mmのバイオゲルで用いて得られた脳波のグラフ。（Ｃ）直径10mmの市販のペーストで得られた脳波のグラフ。（Ｄ）直径5mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。（Ｅ）直径10mmの市販のペーストで得られた出力のグラフ。 （Ａ）脳波測定において被検者の頭部に取り付けた２つのサンプルの位置の模式図。Biogelφ10mm after 24h wearing：24時間頭部に装着させた後の本発明の実施例の直径10mmの略円形のバイオゲル、Fresh EEG pasteφ10mm：装着した直後の新鮮な直径10mmの市販のペースト。（Ｂ）直本発明の実施例の直径10mmのバイオゲルで用いて得られた脳波のグラフ。（Ｃ）直径10mmの市販のペーストで得られた脳波のグラフ。（Ｄ）本発明の実施例の直径10mmのバイオゲルで得られた出力のグラフ。（Ｅ）直径10mmの市販のペーストで得られた出力のグラフ。
　以下、本発明を、実施形態及び図面を参照しながら説明する。
　本明細書において「対象」とは動物を指す。対象はヒト及び非ヒト動物を含み、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
　本発明は、ゼラチンと、金属塩化物と、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムと、保湿剤と、水とを含む導電性ゲル組成物を包含する。本発明の導電性ゲル組成物は、以下単に「導電性ゲル」又は「バイオゲル」と称する場合がある。
　ゼラチンは、本発明の導電性ゲル組成物のマトリックスを構成する。ゼラチンは動物源、組み換え源、またはそれらの組み合わせから産生することができる。好ましくは、ゼラチンはブタ又はウシ由来のゼラチンである。ゼラチンには、ゼラチンを酸で処理して加水分解したものであるタイプAゼラチンと、アルカリで処理して加水分解したものであるタイプBゼラチンとがあるが、タイプAゼラチンの方がタイプBゼラチンよりも、ゲルの膨張率の低さの点で優れている。
　ゼラチンの分子量は大きいほど、架橋密度が高くなり、ゲル－ゾル転移温度が高くなる点で、好ましい。ゼラチンの重量平均分子量は好ましくは20,000以上であり、より好ましくは40,000以上であり、さらにより好ましくは50,000以上である。ゼラチンの重量平均分子量の上限値は特に限定されないが、典型的には100,000以下である。
　ゼラチンのブルーム値は高いほど、ゲル－ゾル転移温度が高くなる点で、好ましい。ゼラチンのブルーム値は好ましくは50以上であり、より好ましくは175以上であり、さらにより好ましくは225以上である。ゼラチンのブルーム値の上限値は特に限定されないが、典型的には325以下である。ゼラチンのブルーム値は、JIS K6503: 2001 「にかわ及びゼラチン」に規定されている測定方法で測定することができる。
　導電性ゲル組成物の総重量に対するゼラチンの含有量は、10～38重量%の範囲内にあることが好ましく、15～27重量%の範囲にあることがより好ましい。
　水に対して、ゼラチンは好ましくは30～80w/v%の量で配合され、より好ましくは40～60w/v%の量で配合される。
　金属塩化物は、導電性ゲル組成物のイオン伝導性を高めるために添加される。金属塩化物は生体適合性の金属塩化物であれば特に限定されず、好ましくは、NaCl、CaCl2、FeCl3、又はこれらの組み合わせを含み、より好ましくはNaClを含む。金属塩化物はNaClのみからなってもよい。
　導電性ゲル組成物の総重量に対する金属塩化物の含有量は、2～10重量%の範囲内にあることが好ましく、4～10重量%の範囲にあることがより好ましい。金属塩化物の量が高過ぎると、金属塩化物の結晶が生じる場合があり、導電性ゲル組成物の長期間の使用に適しない場合がある。
　水に対して、金属塩化物は好ましくは1M～3Mの量で配合され、より好ましくは2M～3Mの量で配合される。
　クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムは、ゼラチンにより多くの架橋を導入し、導電性ゲル組成物のゲル－ゾル転移温度を高めるために使用される。クエン酸ナトリウムがより好ましく使用される。一般に、ゼラチンにより多くの架橋が導入されると、導電性ゲル組成物の弾性及び粘度が増大する。ゼラチン自体のゾル－ゲル転移温度は体温よりも低いが、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムを添加することにより、常温（20℃）から体温までの温度では導電性ゲルをゲル状態とすることができる。
　導電性ゲル組成物の総重量に対するクエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムの含有量は、0.5～6重量%の範囲内にあることが好ましく、1～5.5重量%の範囲にあることがより好ましい。
　水に対して、クエン酸ナトリウム（Na3Cit）又はフィチン酸ナトリウムは好ましくは0.1M～0.55Mの量で配合され、より好ましくは0.2M～0.5Mの量で配合される。
　保湿剤は導電性ゲル組成物に湿潤性を付与するために添加される。保湿剤としては公知のハイドロゲルに湿潤性を与える任意の保湿剤を使用することができ、典型的には多価アルコールが使用される。そのような多価アルコールの中でも、本発明の導電性ゲル組成物の使用温度領域（例えば20℃～40℃前後）で液状である多価アルコールを用いることが好ましく、具体的には、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリセロール、ポリグリセロール及びグリセロールからなる群から選択される１種または２種以上等が挙げられる。グリセロールがより好ましい。
　導電性ゲル組成物の総重量に対する保湿剤の含有量は、ゲルにおける経時的な水の保持と導電性の点から、10～42重量%の範囲内にあることが好ましく、20～31重量%の範囲にあることがより好ましい。
　水に対して、保湿剤は好ましくは25～100w/v%の量で配合され、より好ましくは50～75w/v%の量で配合される。
　水は水道水、純水（イオン交換水、蒸留水など）、又は超純水であってよい。導電性ゲル組成物の総重量に対する水の含有量は、30～62%であることが好ましい。
　本実施形態に係る導電性ゲル組成物のpHは、弱酸性から中性（pH4.5から7.0まで）であることが好ましく、弱酸性（pH4.5から7.0未満）であることが好ましい。本実施形態に係る導電性ゲル組成物には、pHを調整する目的でpH調整剤を適宜添加しても良く、そのようなpH調整剤の例としては、カルボン酸、リン酸等の酸が挙げられ、クエン酸、フィチン酸が好ましい。溶液中のpHが酸性であると、ゼラチンは正の電荷を有するため、負のクエン酸イオン又はフィチンイオンとの有効な相互作用につながる。
　導電性ゲル組成物の総重量に対するpH調整剤の含有量は、ゼラチンの架橋の促進の点から、0.05～0.8重量%の範囲内にあることが好ましく、0.15～0.6重量%の範囲にあることがより好ましい。
　水に対して、pH調整剤は0.01M～0.06Mの範囲内にあることが好ましく、0.025M～0.05Mの範囲にあることがより好ましい。
　本発明の導電性ゲル組成物は、必要に応じて、他の添加剤を含有していても良い。他の添加剤としては、例えば、金属塩化物以外の電解質、防錆剤、防黴剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
　一つの好ましい実施形態では、導電性ゲル組成物は、10～38重量%のゼラチン、2～10重量%の金属塩化物、0.5～6重量%のクエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウム、10～42重量%のグリセロール及び30～62重量％の水を含有する。
　一つのより好ましい実施形態では、導電性ゲル組成物は、10～38重量%のゼラチン、2～10重量%の塩化ナトリウム、0.5～6重量%のクエン酸ナトリウム、10～42重量%のグリセロール、0.05～0.8重量%のクエン酸、及び30～62重量％の水を含有する。
　別の好ましい実施形態では、導電性ゲル組成物は、水に対して、ゼラチンが30～80w/v%、金属塩化物がW1M～3M、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムが0.1M～0.55M、及び保湿剤が25～100w/v%の量で配合されてなる。
　別のより好ましい実施形態では、導電性ゲル組成物は、水に対して、ゼラチンが30～80w/v%、塩化ナトリウムが1M～3M、クエン酸ナトリウムが0.1M～0.55M、クエン酸が0.01M～0.06M、及びグリセロールが25～100w/v%の量で配合されてなる。
　上記実施形態において、好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は50以上であり、より好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は175以上であり、さらにより好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は225以上である。
　本発明の導電性ゲル組成物は、粘着性であり、かつ常温（20℃）から体温（身体の部位によるが、約37℃）までの範囲ではゲルである。このため、対象の皮膚表面に配置して使用している間には、垂れ落ちることなくゲルの状態でその形状を維持することができる。
　本発明の導電性ゲル組成物は、加熱によりゲル－ゾル転移点に達し、次に可逆的に流動化する。
　ゾル－ゲル転移温度は、横軸を温度、縦軸に貯蔵弾性率G'及び損失弾性率G”の曲線を描いたときの貯蔵弾性率G'の曲線と損失弾性率G”の曲線が交差する点としてレオメーターを用いて求めることができる。導電性ゲル組成物のゾル－ゲル転移温度は、対象が適用されても耐えられる程度の温度の範囲内にあり、好ましくは36℃～60℃の範囲内、より好ましくは38℃～50℃の範囲内、より好ましくは40℃～50℃の範囲内にある。
　本発明の導電性ゲル組成物の流動化は視覚的に観察することができ、流動化温度は、流動化の発生が視覚的に認められたときの組成物の温度を赤外線カメラなどの温度測定装置を用いて測定することができる。ゲルの流動化温度は、通常、同じゲルのゾル－ゲル転移温度よりもわずかに高い。導電性ゲル組成物の流動化転移温度は、対象が適用されても耐えられる程度の温度の範囲内にあり、好ましくは36℃～60℃の範囲内、より好ましくは38℃～50℃の範囲内、より好ましくは40℃～50℃の範囲内にある。
　当業者には、本明細書の記載に基づけば、ゼラチンの量及びクエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムを調製することにより、このゾル－ゲル転移温度及び流動化温度を好ましい範囲に設定できることが理解される。
　本発明の導電性ゲル組成物は加熱により流動化する。このため、例えば対象の皮膚表面に適用する前に、導電性ゲル組成物を加熱し、流動化した導電性ゲル組成物を対象の皮膚表面に直接適用又は塗布すると、対象の皮膚表面の形状に適合又は追従させて導電性ゲル組成物を適用することができる。本発明の導電性ゲル組成物は粘着性も有するため、平面のみならず湾曲した表面へも形状を適合又は追従させて粘着させて適用することができる。
　図1に示すように、例えば本発明の導電性ゲル組成物1は、対象（図1では被検者であるヒト2）の皮膚と、皮膚に対向して配置される電極との間に、皮膚及び電極と接触させて配置され、脳波検査（EEG）のために対象（図1ではヒト2）の頭部に適用したり、心電図検査（ECG）のために胸部に適用したり、筋電図検査（EMG）のために筋肉の上の皮膚に適用したり、広範な身体の部位に点状、円形、線状など任意の形状で適用することができる。例えば本発明の導電性ゲル組成物1は、頭部の任意の箇所にも皮膚表面との粘着力により落下しないように付着させることができる。
　次に、導電性ゲル組成物は対象の皮膚表面への適用後冷却されるとゲル化するため、電流を加える等、対象の皮膚表面上に配置されて使用されている間は、ゲルの状態でその形状を維持することができる。さらに、使用後に導電性ゲル組成物を対象の皮膚表面から除去したいときは、導電性ゲル組成物を加熱して流動化させると、導電性ゲル組成物は流動化するため、ティッシュ、ペーパータオル、布などの拭き取り具でふき取ることにより皮膚表面から容易に除去することができる。例えば皮膚表面へゲルを適用するときに毛髪や体毛にゲル組成物が接着しても、ゲル組成物を流動化させれば、脱毛のリスクや痛みを伴わずに円滑にゲル組成物を除去することができる。
　本発明の導電性ゲル組成物は、ゼラチンと、金属塩化物と、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムと、保湿剤と、水と、任意選択の上記ｐＨ調整剤と、任意選択の上記添加剤水とを混合することにより製造することができる。
　一つの実施形態では、本発明の導電性ゲル組成物の製造方法は、水に対して、ゼラチンを30～80 w/v%、金属塩化物を1M～3M、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムを0.1M～0.55M、及び保湿剤を25～100 w/v%の量で混合することを含む。
　別の実施形態では、本発明の導電性ゲル組成物の製造方法は、水に対して、ゼラチンを30～80 w/v%、金属塩化物を1M～3M、クエン酸ナトリウムを0.1M～0.55M、及びグリセロールを25～100 w/v%の量で混合することを含む。
　さらなる実施形態では、本発明の導電性ゲル組成物の製造方法は、水に対して、ゼラチンを30～80 w/v%、塩化ナトリウムを1M～3M、クエン酸ナトリウムを0.1M～0.55M、クエン酸が0.01M～0.06M及びグリセロールを25～100 w/v%の量で混合することを含む。
　上記実施形態において、好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は50以上であり、より好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は175以上であり、さらにより好ましくはゼラチンはType Aゼラチンであり、かつゼラチンのブルーム値は225以上である。
　本発明の導電性ゲル組成物は、医療、化粧品、化学、バイオエンジニアリング、スポーツ関連等の多岐にわたる分野に対して用いることができる。例えば、医療用電極ゲル、美容用電極ゲル等として使用することができる。好ましくは、電極と皮膚表面との間に配置して用いられる医療用電極ゲルとして用いることができる。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１　バイオゲルの製造
　脱イオン水に対し、300ブルームのタイプAゼラチン（50w/v%、つまり水1mlに対しタイプAゼラチン0.5g）、2M NaCl、0.48M クエン酸ナトリウム（Na3Cit）、0.05Mクエン酸、及びグリセロール(75w/v%)の割合で混合し、導電性の生体適合性バイオゲルを製造した。
　図2(B)に示すように、このバイオゲルは室温ではゲルの状態で固まっており、図2(A)に示すように、加熱して45℃を超えると液状となった。この流動化温度は赤外線カメラにより測定した。このバイオゲルのゲル－ゾル転移は可逆的であった。
　このバイオゲルを加熱して液状にした後にヒト被検者の腕に塗布し、自然冷却すると、図3(A)に示すように、バイオゲルは皮膚に接着してゲルの形状を保ち、図3(B)に示すように指で両側から縮めると皮膚上で変形した。図3(C)に示すように、ゲルをガラス棒で引き上げると、体毛と皮膚が引っ張られる。このため、ゲルの状態のまま皮膚から除去することは困難であった。しかしながら、45℃以上の温水に浸したティッシュを用いるとバイオゲルは皮膚から容易に除去することができた。
実施例２　ゼラチンの種類のバイオゲルのゲル－ゾル転移の対する影響
　ブルーム値が異なる3種類のタイプAゼラチン（ブルーム値90-110のゼラチン、ブルーム値約175のゼラチン、ブルーム値約300のゼラチン）を用いた以外は、実施例１と同じ条件でバイオゲルを製造した。その結果、表1に示すように、ブルーム値が大きいほど、液体からゲルへの転移が早い傾向があった。これは、ブルーム値が高いほどゼラチンの架橋密度が高く、液体状態と固体のゲル状態との間の転移温度がより高くなり、皮膚に適用した後でより早くゲル化して使用できるよう、皮膚に適した温度になることを示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例３　クエン酸ナトリウムの濃度のバイオゲルのゲル－ゾル転移の対する影響
　次に、ブルーム値が約300のタイプAゼラチンを用い、クエン酸ナトリウムの濃度を異なる3種類の濃度とした以外は、実施例１と同じ条件でバイオゲルを製造した。その結果、表2に示すように、クエン酸ナトリウムの濃度が高いほど、液体からゲルへの転移が早い傾向があった。これは、クエン酸ナトリウムの濃度が高いほど、ゼラチンの架橋密度が高く、液体状態と固体のゲル状態との間の転移温度が皮膚に適した温度になることを示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例４　ゼラチンの種類のバイオゲルの膨張率の対する影響
　タイプAゼラチンとクエン酸ナトリウムの5つの異なる組み合わせを用いた以外は、実施例１と同じ条件でバイオゲルを製造し、膨張率（%）を測定した。膨張率（%）は、完全に膨張したバイオゲルの重量を乾燥したバイオゲルの重量で除することにより求めた。完全に膨張したバイオゲルとは、3日間水中に置いたバイオゲルを指し、乾燥したバイオゲルとは3日間真空チャンバに置いたバイオゲルを指す。
　その結果、図4に示すように、タイプAゼラチンのブルーム値が大きいほど、膨張率は低い傾向があった（Biogel I, II, IIIの比較）。また、タイプAゼラチンにクエン酸ナトリウムを加えると、膨張率はさらに低下した（Biogel III, IV, Vの比較）。
実施例５　クエン酸ナトリウムの濃度の動的粘弾性及び複素粘度に対する影響
　実施例３で製造したクエン酸ナトリウムの異なる量を含有しブルーム値が300であるタイプAゲラチンの動的粘弾性及び複素粘度をレオロジー試験で測定した。レオロジー試験はレオメーターを用いて動的温度スイープモードで行った。温度スイープは２℃／分の速度で10℃から75℃までの後75℃から0℃まで、2πrad/sの振動周波数、及び0.08%から10%までの漸増するせん断歪み振幅で行った。
　図5(A)-(D)に示すように、バイオゲルのゲル－ゾル転移温度（図5(A)のG’とG”の交点）及びゾル－ゲル転移温度（図5(C)のG’とG”の交点）並びに複素粘度はバイオゲルマトリックスに異なる量のクエン酸ナトリウムを導入することにより調整することができた。
実施例６　異なるサイズのバイオゲルにおけるインピーダンス測定
　LCRメータと、Ag/AgCl電極と前腕の皮膚との間のインターフェースとして塗布した実施例１と同じ組成を有するバイオゲル又は市販のECG/EMG固体ゲルを備えた２電極システムにより、皮膚接触インピーダンスを測定した。２つの電極の隣接するエッジ間の距離は約1.5cmとした。バイオゲルを、市販のECG/EMGゲル(2.0 cm x 2.0 cm)と同じサイズ、又は他のサイズ（1.0 cm x 1.0 cm; 5.0 mm x 5.0 mm; 3.0 mm x 3.0 mm）で皮膚の上に塗布した。すべてのインピーダンス測定は100mVの振幅で行った。
　図6(A)に示すように、皮膚上に塗布したバイオゲルの皮膚接触インピーダンスは、塗布したバイオゲルのサイズの減少に伴い増大した。図6(B)に示すように、皮膚上に塗布したバイオゲルは、市販の固体ゲルと比較して皮膚接触インピーダンスがわずかに低かった。
実施例７　グリセロールの含有量のバイオゲルの脱水率及びインピーダンスに対する影響
　異なるグリセロール量を用いた以外は、実施例１と同じ条件でバイオゲルを製造した。ゲルは、グリセロールを含まないもの（4mLの水にグリセロール0g：Biogel-Gly 0/4）、4mLの水にグリセロールを1g, 2g, 3g, 4gをそれぞれ含むもの（Biogel-Gly 1/4, Biogel-Gly 2/4, Biogel-Gly 3/4、Biogel-Gly 4/4）を準備した。バイオゲルを数日間周囲環境で保存した後のバイオゲルの重量を測定することにより、バイオゲルの脱水率を測定した。
　図7(A)に示すように、グリセロールを含むバイオゲルはグリセロールを含まないバイオゲルよりも脱水率が低く、グリセロール含有量の増大に伴い脱水率は減少した。
　異なるグリセロール量のバイオゲルの特性インピーダンスを測定するために、矩形で厚さ約1.0mmのバイオゲルをポリイミドシート上の２つのパターン化Au電極の上に塗布し、LCRメータをAu電極に接続してインピーダンスを記録した。
　図7(B)に示すように、適切な量のグリセロールの導入はバイオゲルの初期インピーダンスに悪影響を及ぼさなかったが、図7(C)に示すように、初期インピーダンスの測定から24時間後は、グリセロールを含むバイオゲルはグリセロールを含まないバイオゲルよりもインピーダンスがずっと低いことが示された。
実施例８　EEG試験
　実施例１と同じ組成を有する異なる直径のバイオゲル（約10mm, 約5mm,約3mm）のバイオゲルを、10-20国際電極配置システムに従い、頭髪のある状態で頭蓋の後頭部に塗布した。フレキシブルAg/AgCl電極を塗布したバイオゲルと組み合わせ、デュアルチャンネルの生体電気増幅器と接続し、これと帯域フィルタ（通常1.5-30Hz）を用いてEEGシグナルを記録及び処理した。EEGシグナルの質を評価するために、耳に同じ参照電極と接地電極を付けて生体電気増幅器を用いてデュアルチャンネルシグナルを同時に記録した。塗布したバイオゲル電極のEEG記録が高品質であることを実証するために、被検者がリラックスした状態で両目を閉じた場合と、被検者が両目を開いてからリラックスした状態で両目を閉じた場合とで生成したEEGシグナルを記録した。長期間記録実験の場合、24時間の連続装着後に、保護コートをせず後頭部に配置した塗布バイオゲル電極によりEEGαリズムを記録した。一方、比較用に、市販のEEGペースト電極の新鮮なものを、24時間連続装着した塗布バイオゲル電極の近くに配置し、新鮮なEEGペースト電極と、24時間装着後のバイオゲル電極によるEEGαリズムを同時に記録した。
　電極の取り付け位置は図8に示す通りである。
　図9(B)-(E)で、直径3mmのバイオゲルと直径10mmのバイオゲルでは、被検者が目を閉じた状態で、より小さいサイズの直径3mmのバイオゲルが良好で明瞭なEEGシグナルを示した。わずかな信号波の違いは電極の取り付け位置の違いである。被検者が目を開けてから閉じた状態でも、より小さいサイズのバイオゲルは良好で明瞭なEEGシグナルを示した（データ非図示）。
　図10(B)-(E)で、直径3mmのバイオゲルと直径5mmのバイオゲルでは、被検者が目を閉じた状態で、同様なEEGシグナルを示した。
　図11(B)-(E)で、直径5mmのバイオゲルは、被検者が目を閉じた状態で、直径10mmの市販のペーストと同様なEEGシグナルを示した。
　図12(B)-(E)で、直径10mmのバイオゲルは、24時間装着後のバイオゲルでも、被検者が目を閉じた状態で、明瞭なEEGシグナルを示し、直径10mmの新鮮な市販のペーストと同様なEEGシグナルを示した。被検者が目を開けてから閉じた状態でも、24時間装着後のバイオゲルは明瞭なEEGシグナルを示した。これは被検者が目を閉じた状態での新鮮な市販のEEG電極により検出されるEEGシグナルと同様であった（データ非図示）。

Claims (7)

  1. 　ゼラチンと、金属塩化物と、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムと、保湿剤と、水とを含む導電性ゲル組成物。
  2. 　前記金属塩化物がNaCl、CaCl2、FeCl3、又はこれらの組み合わせを含む請求項1に記載の導電性ゲル組成物。
  3. 　導電性ゲル組成物の総重量に対して10～38重量％のゼラチン、2～10重量％の金属塩化物、0.5～6重量％のクエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウム、10～42重量％のグリセロール、及び30～62重量％の水を含有する請求項1又は2に記載の導電性ゲル組成物。
  4. 　ゾル－ゲル転移温度が36℃～50℃の範囲内にある請求項1～3のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
  5. 　保湿剤がグリセロールを含む請求項1～4のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
  6. 　皮膚へ適用されるための請求項1～5のいずれか一項に記載の導電性ゲル組成物。
  7. 　水に対して、ゼラチンを30～80w/v%、金属塩化物を1M～3M、クエン酸ナトリウム又はフィチン酸ナトリウムを0.1M～0.55M、及び保湿剤を25～100w/v%の量で混合することを含む、導電性ゲル組成物の製造方法。
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