WO2023033630A1 - Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023033630A1 WO2023033630A1 PCT/KR2022/013373 KR2022013373W WO2023033630A1 WO 2023033630 A1 WO2023033630 A1 WO 2023033630A1 KR 2022013373 W KR2022013373 W KR 2022013373W WO 2023033630 A1 WO2023033630 A1 WO 2023033630A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- skin
- cells
- composition
- present
- atopic dermatitis
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 title claims description 44
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 title claims description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 58
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 11
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 11
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 5
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 5
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
Definitions
- the present invention relates to a method for treating inflammatory and autoimmune skin diseases including atopic dermatitis using a small molecule compound that inhibits the AKT signaling pathway.
- Atopic dermatitis is an intractable disease that cannot be clearly defined even by modern medicine, and is known to be caused by inducing an overreaction of the body's immune system to external stimuli immunologically.
- Recently, the prevalence of atopic dermatitis at home and abroad has increased widely from children to adults, and currently steroid-based inflammation inhibitors are mainly used.
- long-term administration of steroids results in tolerance, various side effects, and symptomatic treatment that only temporarily relieves symptoms. Thus, the need for a fundamental therapeutic agent for the elimination of the etiology has emerged.
- Atopic dermatitis is mainly classified based on differences in age, severity, race, immunological abnormality such as Th2/Th17/Th22 response, and skin infection. It is still in its infancy.
- the biggest problem with the existing treatment paradigm is that although atopic dermatitis is a tissue-specific disease that occurs in the skin, most of the development attempts have been made to control the immune response and inflammatory response targeting the systemic approach, especially the blood. Therefore, in order to search for new therapeutic candidates for atopic dermatitis, a new therapeutic approach targeting skin-specific T cells is required, but such research is not being conducted worldwide at all.
- the present inventors have made diligent research efforts to develop an effective therapeutic composition for improving the symptoms of skin lesions through control of skin tissue-specific inflammation and immune response in intractable autoimmune skin diseases with complex onset mechanisms, specifically atopic dermatitis. did As a result, the compound of Formula 1 significantly improved skin lesions while minimizing the effect on systemic immune activity by significantly reducing serum total IgE and significantly inhibiting skin-specific T cells. By discovering, the present invention was completed.
- an object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating inflammatory or autoimmune skin diseases.
- Another object of the present invention is to provide a screening method for a composition for inhibiting skin-specific T cells.
- the present invention provides a composition for preventing or treating inflammatory or autoimmune skin diseases, comprising the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
- X is halogen
- R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 3 alkyl.
- the present inventors have made diligent research efforts to develop an effective therapeutic composition for improving the symptoms of skin lesions through control of skin tissue-specific inflammation and immune response in intractable autoimmune skin diseases with complex onset mechanisms, specifically atopic dermatitis.
- the compound of Formula 1 significantly improved skin lesions while minimizing the effect on systemic immune activity by significantly reducing serum total IgE and significantly inhibiting skin-specific T cells. found
- alkyl refers to a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group
- C 1 -C 3 alkyl refers to an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when C 1 -C 3 alkyl is substituted, a substituent of carbon is not included.
- halogen denotes a halogen group element, and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
- X in Formula 1 is Cl.
- R 1 is isopropyl and R 2 is methyl.
- Ipatasertib The compound of Formula 1 wherein X is Cl, R 1 is isopropyl, and R 2 is methyl is ipatasertib (Ipatasertib, GDC-0068, C 24 H 32 ClN 5 O 2 ). Ipatasenib is a low-molecular-weight compound developed as an inhibitor for Akt1/2/3 and currently undergoing phase 2 clinical trials for breast cancer. None has been reported about the function.
- the term "inflammatory or autoimmune skin disease” refers to a condition in which skin tissue is damaged due to an excessive or unwanted immune response or inflammation caused thereby, and the inherent biological function of skin tissue, including barrier function, is lowered. means disease.
- the composition of the present invention reduces the number and activity of skin-specific T cells present in skin tissues such as the epidermis and dermis, thereby reducing lesion specificity compared to general immunosuppressive agents that cause systemic immunosuppression. It can exert an active and intensive immune control effect.
- the inflammatory or autoimmune skin disease to be prevented or treated with the composition of the present invention is selected from the group consisting of atopic dermatitis, eczema, erythema multiforme, erythema nodosum and pyoderma gangrenosum. More specifically, the inflammatory or autoimmune skin disease is atopic dermatitis.
- prevention refers to suppressing the occurrence of a disease or disease in a subject who has not been diagnosed with the disease or disease, but is likely to suffer from the disease or disease.
- the term “treatment” refers to (a) inhibition of the development of a disease, condition or condition; (b) alleviation of the disease, condition or symptom; or (c) eliminating the disease, disorder or condition.
- Administration of the composition of the present invention to a subject significantly reduces serum total IgE and inhibits skin-specific T cells present in skin tissue, thereby suppressing the development of symptoms due to excessive immune and inflammatory responses in skin tissue, It serves to eliminate or alleviate it. Therefore, the composition of the present invention may be a composition for treating these diseases by itself, or may be administered together with other pharmacological ingredients to be applied as a treatment adjuvant for the above diseases. Accordingly, the term “treatment” or “therapeutic agent” in the present specification includes the meaning of "therapeutic aid” or "therapeutic aid”.
- administration refers to directly administering a therapeutically effective amount of the composition of the present invention to a subject so that the same amount is formed in the body of the subject.
- the term "therapeutically effective amount” means the amount of the composition contained in a sufficient level to provide a therapeutic or preventive effect to the subject to whom the pharmaceutical composition of the present invention is to be administered. It is meant to include “a prophylactically effective amount”.
- the term “subject” includes, without limitation, human, mouse, rat, guinea pig, dog, cat, horse, cow, pig, monkey, chimpanzee, baboon or rhesus monkey. Specifically, the subject of the present invention is a human.
- the composition of the present invention reduces the number or activity of skin-specific T cells.
- salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluroacetic acid, citric acid, methane and sulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
- Salts derived from suitable bases may include alkali metals such as sodium, alkaline earth metals such as magnesium, ammonium, and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
- Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, including, but not limited to, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil; it is not going to be
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above components. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and agents are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally, specifically transdermal administration, subcutaneous administration, or topically applied to the skin surface. More specifically, the pharmaceutical composition of the present invention is a transdermal administration agent or a topical skin application agent.
- a suitable dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is variously prescribed by factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and response sensitivity. It can be.
- a preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is within the range of 0.001-100 mg/kg for adults.
- the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form by formulation using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily performed by those skilled in the art. or it may be prepared by incorporating into a multi-dose container.
- the present invention provides a cosmetic composition for relieving or improving inflammatory or autoimmune skin diseases comprising a compound of Formula 1 or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient:
- the composition of the present invention reduces the number or activity of skin-specific T cells.
- cosmetically acceptable salt means a salt in a form that can be used cosmetically among salts in which cations and anions are bonded by electrostatic attraction, and specific examples of the type are Examples of the aforementioned “pharmaceutically acceptable salts” are included.
- Ingredients included in the cosmetic composition of the present invention include ingredients commonly used in cosmetic compositions in addition to the compound of Formula 1 as an active ingredient or a cosmetically acceptable salt thereof, such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, conventional auxiliaries such as pigments and flavors, and carriers.
- the cosmetic composition of the present invention can be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleansing , It may be formulated as an oil, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation and spray, but is not limited thereto.
- the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide may be used as a carrier component.
- lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in particular, in the case of a spray, additional chlorofluorohydrocarbon, propane / May contain a propellant such as butane or dimethyl ether.
- a solvent, solubilizing agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 ,3-butyl glycol oil, fatty acid esters of glycerol, polyethylene glycol or sorbitan.
- the formulation of the present invention is a suspension
- a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystals Star cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth and the like
- a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystals Star cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth and the like may be used.
- the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleanser
- carrier components aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, sarcosinate, fatty acid amide Ether sulfates, alkylamidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives, or ethoxylated glycerol fatty acid esters may be used.
- the present invention provides a screening method for a composition for inhibiting skin-specific T cells comprising the following steps:
- the candidate substance is determined as a composition for inhibiting skin-specific T cells.
- biological sample is any sample containing cells expressing AKT protein obtained from mammals, including humans, and includes, but is not limited to, tissues, organs, cells, or cell cultures.
- the biological sample includes skin tissue or skin tissue-derived cells.
- the skin tissue-derived cells include, but are not limited to, keratinocytes and skin fibroblasts.
- the AKT protein is AKT1, AKT2 or a combination thereof.
- test used in referring to the screening method of the present invention refers to an unknown substance used in screening to test whether it affects the activity or expression level of the AKT protein by being added to a sample containing cells expressing the AKT protein.
- the test substance includes, but is not limited to, compounds, nucleotides, peptides and natural extracts.
- the step of measuring the expression level or activity of the AKT protein in the biological sample treated with the test substance may be performed by various methods for measuring the expression level and activity known in the art. As a result of the measurement, if the expression level or activity of the AKT protein is reduced, the test substance can be determined as an inhibitor that reduces the number and / or activity of skin-specific T cells present in skin tissue. .
- the term "reduction of activity or expression level” refers to the in vivo uniqueness of AKT protein to the extent that the activation of skin-specific T cells by AKT protein is significantly inhibited and the inflammatory damage of skin lesions is improved to a measurable level. It means a decrease in function or expression level.
- a decrease in activity includes not only a simple decrease in function but also eventual inhibition of activity due to a decrease in stability. Specifically, it may refer to a state in which the activity or expression level is reduced by 20% or more, more specifically, a state reduced by 40% or more, and more specifically, a state decreased by 60% or more, compared to the control group.
- the present invention provides a method for preventing or treating inflammatory or autoimmune skin diseases, comprising administering to a subject a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
- the present invention provides a method for alleviating or improving inflammatory or autoimmune skin diseases comprising the step of applying a compound of Formula 1 or a cosmetically acceptable salt thereof to a subject:
- the present invention provides a composition for preventing or treating inflammatory or autoimmune skin diseases.
- the present invention is a method that can efficiently improve skin tissue damage caused by inflammation while minimizing the effect on systemic immune activity by specifically inhibiting the activity of skin-specific T cells. It can be usefully used as a fundamental treatment composition.
- the present invention also provides a screening method that can quickly and reliably search for promising therapeutic candidates that can alleviate various autoimmune and inflammatory damages in skin tissue by inhibiting the activity of skin-specific T cells. to provide.
- FIG. 1 is a schematic diagram of the Akt signaling cascade (FIG. 1a) and a heat map of proteins whose expression is elevated in skin-specific T cells present in skin tissues of atopic dermatitis among signaling proteins expressed in the Akt signaling pathway (Fig. 1b) is a picture showing each.
- Figure 2 is a picture showing the appearance of atopic dermatitis skin lesions induced by treating HDM in NC / Nga mice.
- Figure 3 is a diagram illustrating the timeline of HDM treatment and ipatasetip treatment for an atopic dermatitis mouse model.
- Figure 4 is a histogram showing the MTT assay results of ipatassertip.
- Figure 5 is a picture showing the therapeutic effect by ipataseotip in a mouse model induced atopic dermatitis by HDM.
- Figure 6 is a graph showing the change in mouse dermatitis score of the atopic dermatitis mouse model according to ipatasetip treatment.
- FIG. 7 is a graph showing changes in serum total IgE levels of atopic dermatitis mice according to ipatasetip treatment. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- Figure 8 is a graph showing changes in serum total DF-specific IgE levels of atopic dermatitis mouse models according to ipatasetip treatment. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- FIG. 9 shows the results of H&E (Hematoxylin and eosin) staining (FIG. 9a) and epidermal thickness and skin tissue changes observed after administration of ipatassertib and dexamethasone after HDM (house dust mite) ointment was applied to NC/Nga mice for 4 weeks. Changes in the number of eosinophils (FIG. 9B) are shown, respectively. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- 10a-10b are histograms showing the results of comparing T cell fractions in skin-draining lymph nodes of atopic dermatitis mouse models according to ipatasetip treatment. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- 11a-11b are histograms showing the results of comparing the T cell fraction in the spleen of an atopic dermatitis mouse model treated with ipatasetip. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- 12a-12b are histograms showing the results of comparing the T cell fraction in the skin of an atopic dermatitis mouse model treated with ipatasetip. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- 13a-13b are histograms showing the results of comparing T cell fractions using skin immune cells and skin lesions of patients with atopic dermatitis. Data are presented as mean ⁇ standard deviation (SD). **P ⁇ 0.01, *P ⁇ 0.05.
- FIG. 14a is a schematic diagram summarizing the in vivo experimental procedure using humanized avatar mice
- FIG. 14b is a photograph showing the therapeutic effect of ipatassertib in an avatar mouse model induced with atopic dermatitis by HDM
- Figure 14c shows the results of comparing the human T cell fraction in the skin of avatar mice after treatment with ipatassertib.
- mice showing clinical and histological phenotypes similar to those of atopic dermatitis were used.
- HDM House Dust Mite
- mice were treated with House Dust Mite (HDM), a representative inducing/exacerbating factor of atopic dermatitis, to induce atopic skin lesions (FIG. 2).
- normal skin tissue was seeded in a 96-well plate, treated with ipatase tip at 1 ⁇ M, 10 ⁇ M, 50 ⁇ M, 100 ⁇ M, and 200 ⁇ M, respectively, and absorbance was measured at 540 nm to determine the drug for normal skin tissue. The safety and toxicity of was confirmed.
- Atopic skin lesions were induced in NC/Nga mice using HDM 3 times a week until the 4th week of the experiment, and then treated with ipatasetip and/or 0.1% dexamethasone (200 ⁇ L) 3 times a week for another 4 weeks (FIG. 3) .
- the control group consisted of HDM untreated group (3 animals), HDM treatment group (3 animals), HDM and 0.1% dexamethasone treated group (3 animals, positive control group), and ipatassertib was administered to the experimental group after HDM treatment.
- CD3+ T cells which are pathogen-induced cells
- CD3-depleted PBMCs which are antigen presenting cells
- Human PBMC cells obtained in this way were injected into immunodeficient NSG mice by two different routes of administration. That is, avatar mice were prepared by intravenously injecting CD3+ T cells, which are pathogen-induced cells, and injecting CD3-depleted PBMCs through intradermal injection. After hair removal on the back of the manufactured avatar mouse, dead skin cells were removed with a 3M film once every 3 days, and 100 mg of house dust mite ointment was applied for 3 weeks. From 4 weeks thereafter, the treatment effect was confirmed by treating the house dust mite together with Ipatasortip (FIG. 14a).
- atopic dermatitis was induced by applying HDM (House Dust Mite) to the back of the mice three times a week for 4 weeks, and then for 4 weeks.
- Ipatassertip drug was applied to the back of mice three times a week.
- a significant therapeutic effect was observed in a concentration-dependent manner of the drug, and in particular, the most prominent recovery was confirmed in the group applied with ipatasetip at a concentration of 100 ⁇ M (FIG. 5).
- wounds, dryness, and peeling were significantly reduced compared to the positive control group, which was administered with 0.1% dexamethasone.
- ipatassertib was able to show a clinically significant therapeutic effect in an atopic dermatitis mouse model.
- the scoring atopic dermatitis (SCORAD) index was significantly reduced in the Ipatassertib-administered group, and the 100 ⁇ M Ipatassertib-applied group was more than the 0.1% dexamethasone-treated group. showed a low Scored index (FIG. 6).
- Each score was derived by the Wilcoxon signed rank test, and it was considered to have statistical significance when P ⁇ 0.05. Three mice were tested for each group.
- the ratio of CD3+ and CD4+ T cells decreased in a dose-dependent manner by ipatassertib treatment, and in particular, CD69+ T cells and CD103+ T cells, known as TRM markers, were also confirmed to decrease statistically significantly in the spleen. (FIG. 11).
- CD3+, CD4+, CD69+, CD103+ skin-specific T cells was significantly decreased in a dose-dependent manner in both the 50 ⁇ M and 100 ⁇ M groups of ipatassertib in the skin.
- CD69+ T cells and CD103+ T cells were also statistically significantly reduced in skin tissue, and the ratio of skin-specific T cells was significantly decreased compared to the 0.1% dexamethasone treatment group, which was a positive control group (FIG. 12).
- composition of the present invention effectively treats the symptoms of atopic dermatitis through various mechanisms and, in particular, controls the immune and inflammatory responses specifically to skin tissue by inhibiting skin-specific T cells.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Birds (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)의 활성을 특이적으로 억제함으로써 전신적인 면역 활성에 대한 영향을 최소화하면서도 염증으로 인한 피부 조직 손상을 효율적으로 개선시킬 수 있는 근원적인 치료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 피부-특이적 T 세포의 활성을 억제함으로써 피부 조직에 발생한 다양한 자가면역성, 염증성 손상을 경감시킬 수 있는 유망한 치료제 후보물질을 높은 신뢰도로 신속하게 탐색할 수 있는 스크리닝 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 AKT 신호경로를 억제하는 저분자 화합물을 이용하여 아토피피부염을 비롯한 염증성, 자가면역성 피부질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
아토피성 피부염(Atopic dermatitis)은 현대 의학으로도 명확하게 규정지을 수 없는 난치성 질병으로 면역학적으로 외부의 자극에 대해 체내의 면역계가 과민반응을 유도하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 최근 국내외적으로 아토피성 피부염 유병률이 소아에서 성인에 이르기까지 광범위하게 증가하고 있으며, 현재는 스테로이드 계열의 염증 억제제가 주로 사용되고 있다. 그러나 스테로이드 치료제는 장기 투여시 내성이 생기고 다양한 부작용이 발생할 뿐 아니라 일시적인 증상 경감만을 보여주는 대증적 치료에 그쳐 재발을 반복하는 질병의 특성상 성인이 된 이후까지 중증화, 난치화되는 경우가 많다. 이에, 병인의 제거를 위한 근원적인 치료제의 필요성이 대두되어 왔다.
아토피피부염은 주로 연령, 중증도, 인종, Th2/Th17/Th22 반응과 같은 면역학적 이상, 피부 감염 여부 등에 따른 차이를 바탕으로 분류되고 있는데, 임상에서 아토피피부염의 다양한 표현형에 따라 개인별 맞춤형 치료를 적용하는 것은 아직 초기 단계이다. 기존의 치료 패러다임의 가장 큰 문제점은 아토피피부염이 피부에 발생하는 조직 특이적 질환임에도 불구하고 전신적인 접근, 특히 혈액을 대상으로 면역 반응 및 염증 반응을 제어하려고 하는 개발 시도가 대부분이었다는 점이다. 이에, 아토피피부염의 신규 치료제 후보 물질 탐색을 위해서는 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)를 표적으로 하는 새로운 방식의 치료적 접근이 필요하지만 이러한 연구는 전 세계적으로 전혀 진행되고 있지 않다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 복잡한 발병 기작을 가지는 난치성 자가면역 피부질환, 구체적으로는 아토피피부염에 있어, 피부 조직 특이적인 염증 및 면역반응 제어를 통해 피부 병변의 증상을 개선하는 효율적인 치료제 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 상기 화학식 1 화합물이 혈청 총 IgE를 유의하게 감소시키고 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)를 현저히 억제함으로써 전신적인 면역 활성에 대한 영향을 최소화하면서도 피부 병변을 유의하게 개선시킴을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 피부 특이적 T 세포 억제용 조성물의 스크리닝 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
화학식 1
상기 일반식에서, X는 할로겐이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다.
본 발명자들은 복잡한 발병 기작을 가지는 난치성 자가면역 피부질환, 구체적으로는 아토피피부염에 있어, 피부 조직 특이적인 염증 및 면역반응 제어를 통해 피부 병변의 증상을 개선하는 효율적인 치료제 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 상기 화학식 1 화합물이 혈청 총 IgE를 유의하게 감소시키고 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)를 현저히 억제함으로써 전신적인 면역 활성에 대한 영향을 최소화하면서도 피부 병변을 유의하게 개선시킴을 발견하였다.
본 명세서에서 용어“알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, C1-C3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 X는 Cl이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1은 이소프로필이고 R2는 메틸이다.
X가 Cl이고, R1은 이소프로필이며, R2는 메틸인 화학식 1 화합물은 이파타서닙(Ipatasertib, GDC-0068, C24H32ClN5O2)이다. 이파타서닙은 Akt1/2/3에 대한 억제제로 개발되어 현재 유방암에 대한 임상 2상이 진행 중인 저분자 화합물로서, 아토피피부염을 비롯한 자가면역성 피부 질환에 대한 치료 효과는 물론 피부 특이적 T 세포의 활성 조절 기능에 대해서는 전혀 보고된 바가 없다.
본 명세서에서 용어“염증 또는 자가면역성 피부질환”은 과도하거나 원치 않는 면역 반응 또는 이로 인해 유발되는 염증으로 인하여 피부 조직이 손상되고 장벽 기능(barrier function)을 비롯한 피부 조직의 고유의 생물학적 기능이 저하되는 질환을 의미한다. 후술하는 실시예에서 보는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 표피, 진피 등 피부 조직에 존재하는 피부-특이적 T 세포의 수 및 활성을 감소시킴으로서 전신적인 면역 저하를 야기하는 일반적인 면역 억제제에 비해 병변 특이적이고 집중적인 면역 제어 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료하고자 하는 염증 또는 자가면역성 피부질환은 아토피피부염, 습진, 다형 홍반, 결절성 홍반 및 괴저성 농피증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 구체적으로는, 상기 염증 또는 자가면역성 피부질환은 아토피피부염이다.
본 명세서에서 용어“예방”은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어“치료”는 (a) 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b) 질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c) 질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물을 대상체에 투여하면 혈청 총 IgE를 유의하게 감소시키고 피부 조직에 존재하는 피부-특이적 T 세포를 억제함으로 피부 조직에서의 과도한 면역 반응 및 염증 반응으로 인한 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 이들 질환 치료의 조성물이 될 수도 있고, 혹은 다른 약리성분과 함께 투여되어 상기 질환에 대한 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어“치료”또는“치료제”는“치료 보조”또는“치료 보조제”의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 용어“투여”또는“투여하다”는 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
본 발명에서 용어“치료적 유효량”은 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 조성물 내의 약리성분이 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 정도로 함유된 조성물의 함량을 의미하며, 이에“예방적 유효량”을 포함하는 의미이다.
*본 명세서에서 용어“대상체”는 제한없이 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이를 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 피부 특이적 T 세포의 수 또는 활성을 감소시킨다.
본 명세서에서 용어“약제학적으로 허용되는 염”은 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루로초산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 구체적으로는 경피 투여, 피하 투여 또는 피부 표면에 국소 도포될 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경피 투여제 또는 국소 피부 도포제이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 완화 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다:
화학식 1
본 발명에서 이용되는 화학식 1 화합물 및 이를 이용하여 개선 또는 완화될 수 있는 염증 또는 자가면역성 피부질환에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 피부 특이적 T 세포의 수 또는 활성을 감소시킨다.
본 명세서에서 용어“화장품학적으로 허용되는 염”은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 화장품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 “약제학적으로 허용되는 염”의 예를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 상기 화학식 1 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용되는 염 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 피부 특이적 T 세포 억제용 조성물의 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) AKT 단백질을 발현하는 세포를 포함하는 생물학적 시료에 후보물질을 접촉시키는 단계;
(b) 상기 시료 내 AKT 단백질의 활성 또는 발현량을 측정하는 단계,
상기 AKT 단백질의 활성 또는 발현량이 감소한 경우, 상기 후보물질은 피부 특이적 T 세포 억제용 조성물로 판정한다.
본 발명에서 용어“생물학적 시료”는 인간을 포함한 포유동물로부터 얻어지는, AKT 단백질을 발현하는 세포를 포함하고 있는 모든 시료로서, 조직, 기관, 세포 또는 세포 배양액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 생물학적 시료는 피부 조직 또는 피부 조직 유래 세포를 포함한다. 상기 피부 조직 유래 세포는 각질형성세포 및 피부섬유아세포를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 AKT 단백질은 AKT1, AKT2 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어“후보물질”은 AKT 단백질을 발현하는 세포를 포함하는 시료에 첨가되어 AKT 단백질의 활성 또는 발현량에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다. 상기 시험물질은 화합물, 뉴클레오타이드, 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시험물질을 처리한 생물학적 시료에서 AKT 단백질의 발현량 또는 활성을 측정하는 단계는 당업계에 공지된 다양한 발현량 및 활성 측정방법에 의해 수행될 수 있다. 측정 결과, AKT 단백질의 발현량 또는 활성이 감소한 경우 상기 시험물질은 피부 조직에 존재하는 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)의 수 및/또는 활성을 감소시키는 억제제로 판정될 수 있다.
본 명세서에서 용어“활성 또는 발현량의 감소”는 AKT 단백질에 의한 피부-특이적 T 세포의 활성화가 유의하게 억제되어 피부 병변의 염증 손상이 측정 가능한 수준으로 개선될 정도로 AKT 단백질의 생체 내 고유한 기능 또는 발현량이 감소하는 것을 의미한다. 활성(activity)의 감소는 단순한 기능(function)의 감소 뿐 아니라 안정성(stability)의 감소로 기인한 궁극적인 활성 저해를 포함한다. 구체적으로는 대조군에 비하여 활성 또는 발현량이 20% 이상 감소한 상태, 보다 구체적으로는 40% 이상 감소한 상태, 더욱 구체적으로는 60% 이상 감소한 상태를 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
화학식 1
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염 대상체에 적용하는 단계를 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 완화 또는 개선 방법을 제공한다:
화학식 1
본 발명에서 이용되는 화학식 1 화합물 및 이를 이용하여 예방 또는 치료되거나 개선 또는 완화될 수 있는 염증 또는 자가면역성 피부질환에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell)의 활성을 특이적으로 억제함으로써 전신적인 면역 활성에 대한 영향을 최소화하면서도 염증으로 인한 피부 조직 손상을 효율적으로 개선시킬 수 있는 근원적인 치료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
(c) 본 발명은 또한 피부-특이적 T 세포의 활성을 억제함으로써 피부 조직에 발생한 다양한 자가면역성, 염증성 손상을 경감시킬 수 있는 유망한 치료제 후보물질을 높은 신뢰도로 신속하게 탐색할 수 있는 스크리닝 방법을 제공한다.
도 1은 Akt 신호전달 캐스캐이드의 모식도(도 1a) 및 Akt 신호전달체계에서 발현되는 신호전달 단백질 중 아토피피부염의 피부 조직에 존재하는 피부-특이 T 세포에 발현이 상승된 단백질에 대한 열지도(도 1b)를 각각 나타낸 그림이다.
도 2는 NC/Nga 마우스에 HDM을 처리하여 아토피피부염 피부병변을 유발한 모습을 보여주는 그림이다.
도 3은 아토피피부염 마우스 모델에 대한 HDM 처리 및 이파타서팁 처리의 타임라인을 모식화한 그림이다.
도 4는 이파타서팁의 MTT 어세이 결과를 보여주는 히스토그램이다.
도 5는 HDM으로 아토피피부염이 유발된 마우스 모델에서 이파타서팁에 의한 치료효과를 보여주는 그림이다.
도 6은 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 마우스 피부염 점수의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스의 혈청 총 IgE 수치의 변화를 보여주는 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 8은 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 혈청 총 DF -특이적 IgE 수치의 변화를 보여주는 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 9는 HDM(house dust mite) 연고를 NC/Nga 마우스에 4 주간 적용한 후 이파타서팁 및 덱사메타손 투여에 따른 피부 조직 변화를 관찰한 H&E(Hematoxylin and eosin) 염색 결과(도 9a) 및 표피 두께와 호산구 수의 변화(도 9b)를 각각 나타낸다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 10a-10b는 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 피부 배수 림프절(Skin-draining lymph node)에서의 T 세포 분획을 비교한 결과를 보여주는 히스토그램이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 11a-11b는 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 비장에서의 T 세포 분획을 비교한 결과를 보여주는 히스토그램이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 12a-12b는 이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 피부에서의 T 세포 분획을 비교한 결과를 보여주는 히스토그램이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 13a-13b는 아토피피부염 환자의 피부면역세포 및 피부병변을 이용하여 T 세포 분획을 비교한 결과를 보여주는 히스토그램이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타내었다. **P <0.01, *P <0.05.
도 14a는 인간화된 아바타 마우스를 이용한 인 비보 실험 절차를 요약한 모식도이며, 도 14b는 HDM으로 아토피피부염이 유발된 아바타 마우스 모델에서 이파타서팁의 치료효과를 관찰한 사진이다. 도 14c는 이파타서팁 처리 후 아바타 마우스 피부에서의 인간 T 세포 분획을 비교한 결과를 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험방법
동물 모델의 제작
아토피피부염과 유사한 임상 및 조직학적 표현형을 보여주는 NC/Nga 마우스를 사용하였다. 아토피피부염 동물모델 제작을 위해 아토피피부염의 대표적인 유발/악화요인인 집먼지진드기(House Dust Mite, HDM)를 마우스에 처리하여 아토피 피부병변을 유발하였다(도 2).
MTT 어세이
약물의 최종 농도를 결정하기 위해 96-웰 플레이트에 정상 피부조직을 씨딩하고 이파타서팁을 1μM, 10μM, 50μM, 100μM 및 200μM로 각각 농도별로 처리하고 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 정상 피부조직에 대한 약물의 안전성 및 독성을 확인하였다.
Flaky Tail 마우스에서 피부 특이적 T 세포의 변화 측정
NC/Nga 마우스에 실험개시 4주차까지 주 3회 HDM을 이용하여 아토피 피부병변을 유발하고, 이후 다시 4주간 이파타서팁 및/또는 0.1% 덱사메타손(200μL)을 주 3회 처리하였다(도 3). 대조군은 HDM 미처리군 (3마리), HDM 처리군 (3마리) 및 HDM과 0.1% 덱사메타손 처리군(3마리, 양성대조군)으로 구성되며, 실험군은 HDM 처리 후 이파타서팁을 투여하였다. 이후 각 동물에서 피부 특이적 T 세포의 변화를 확인하기 위해 비장, 피부, 림프절을 이용하여 단일 현탄액(single suspension)을 제작하고, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD8 및 항-CD45 항체를 이용하여 T 세포를 염색하였다. 피부 특이적 T 세포에 대해 항-CD69 및 항-CD103 항체를 사용하여 유세포분석을 수행함으로써 약물의 적용에 따른 피부 특이적 T 세포의 수와 분포의 변화를 관찰하였다.
ELISA
마우스 심장에서 혈액을 채취 한 다음 96 웰플레이트(Corning lnc., Corning, NY, USA)에서 ELISA MAXTM Delux Set(BioLegend, San Diego, CA, USA) 키트를 이용하여 혈청 총 DF-specific IgE(ng/mL)(A450)를 측정하였다.
인간 아토피피부염 병변 피부에서의 피부 특이적 T 세포의 변화 확인
인간 피부조직을 대상으로 피부 특이적 T 세포에 대한 후보 약물의 효과를 검증하고자 아토피피부염 환자 피부를 이용하여 단일 현탄액을 제작하였다. 항-CD3, 항-CD4, 항-CD8 및 항-CD45 항체를 이용하여 T 세포를 염색하고, 피부 특이적 T 세포에 대해 항-CD69 및 항-CD103 항체를 사용하여 유세포분석을 수행함으로써 약물의 적용에 따른 피부 특이적 T 세포의 수와 분포의 변화를 관찰하였다.
아바타 마우스를 이용한 치료효과의 확인
아토피피부염 환자로부터 분리된 혈액 샘플에서 PBMC를 수득한 뒤 병원 유발성 세포인 CD3+ T 세포와 항원전달세포인 CD3 고갈된 PBMC를 분리하였다. 이러한 방법으로 수득한 인간 PBMC 세포를 면역결핍 NSG 마우스에 두 가지 경로로 투여 경로를 달리하여 주입시켰다. 즉, 병원 유발성 세포인 CD3+ T 세포는 정맥 내 주사로 주입하고 CD3 고갈된 PBMC는 피내주사를 통하여 주입시킴으로써 아바타 마우스를 제조하였다. 제조된 아바타 마우스의 등을 제모해 준 후 3일에 한번씩 3M 필름으로 각질을 제거하고 집먼지 진드기 연고를 100mg 3주 동안 발라주었다. 이후 4주부터는 집먼지 진드기 처리와 함께 이파타서팁을 처리하여 치료 효과를 확인하였다(도 14a).
실험결과
정상 조직에서의 세포 독성
정상 피부 조직에서 약물 투여에 의한 세포 생존율을 MTT 어세이로 측정한 결과, 이파타서팁 50μM 및 100μM 농도에서도 90% 이상의 세포 생존율을 보임으로써 정상 피부조직에서 유의한 독성이 없음을 확인하였다(도 4).
마우스 염증반응 비교
아토피피부염이 유발된 NC/Nga 마우스에서 이파타서팁 투여에 의한 효과를 확인하기 위해 4주 동안 주 3회 HDM(House Dust Mite)을 마우스 등에 도포하여 아토피피부염을 유발시켰으며, 그 후 4주 동안 주 3회 이파타서팁 약물을 마우스 등에 도포하였다. 그 결과 약물의 농도 의존적으로 유의한 치료 효과가 관찰되었으며, 특히 이파타서팁을 100μM 농도로 도포한 그룹에서 가장 두드러진 회복이 확인되었다(도 5). 특히 양성 대조군인 0.1% 덱사메타손 투여 그룹과 비교하여도 상처, 건조 및 탈락이 현저히 감소하였다. 이에, 이파타서팁은 아토피피부염 마우스 모델에서 임상적으로 유의한 치료 효과를 보임을 할 수 있었다. 아울러, NC/Nga 마우스의 피부염 지수를 측정한 결과, 스코라드(scoring atopic dermatitis, SCORAD) 지수는 이파타서팁 투여군에서 현저히 감소하였을 뿐 아니라 100μM 농도의 이파타서팁 도포 그룹은 0.1% 덱사메타손 투여 그룹보다 낮은 스코라드 지수를 나타냈다(도 6). 각 점수는 윌콕슨 부호순위 검정으로 도출하였으며 P<0.05인 경우 통계적 유의성을 가지는 것으로 간주하였다. 각 그룹 당 3마리의 마우스를 시험하였다.
혈청 총 IgE의 측정
이파타서팁 처리에 따른 아토피피부염 마우스 모델의 혈청 총 IgE 수치의 변화를 측정하였다. 아토피피부염은 알레르기 항원에 피부가 노출되면 랑게르한스세포의 표면에 있는 IgE 수용체에 항원특이 IgE가 결합하고, 다시 T 세포에 전달됨으로써 T 세포가 활성화된다. 총 IgE를 ELISA를 이용하여 측정한 결과, 이파타서팁 100 μM 그룹이 용량 의존적으로 총 IgE 수준을 감소시키는 것으로 확인되었으며, 특히 양성 대조군으로 사용된 0.1% 덱사메타손 투여 그룹보다 이파타서팁 100 μM 그룹에서 총 혈청 IgE 수치의 감소폭이 유의하게 큰 것으로 나타났다(도 7).
혈청 총 DF-특이적 IgE의 측정
집먼지진드기는 알레르기의 흔한 원인이므로, 이에 기반하여 DF-특이적 IgE 를 측정하였으며, 그 결과 이파타서팁 100μM 처리 그룹에서 총 DF-특이적 IgE 수준을 크게 감소시킴을 확인하였으며, 특히 양성 대조군인 0.1% 덱사메타손 그룹에 비해서도 현저히 감소되었음을 관찰하였다(도 8).
H&E 염색
알레르기 질환자는 혈액 내 호산구가 5% 이상 증가되어 있는 경우가 많은데, 이를 바탕으로 H&E(Hematoxylin and eosin) 측정 결과 이파타서팁 농도에 따라 호산구 수가 감소한 것으로 확인되었다. 아울러, 아토피피부염이 발생하면 과도한 염증 반응으로 피부가 두꺼워지는데, 이파타서팁 농도가 증가함에 따라 마우스의 표피 두께가 감소함을 확인하였다(도 9).
FACS
피부배수 림프절(skin-draining lymph node)에서 CD3+ T 세포를 FACS로 관찰한 결과, 이파타서팁 100μM 처리 그룹에서 통계적으로 유의하게 가장 낮은 비율을 보였다(도 10a). 또한 CD3+ CD4+ T 세포 중 CD69를 발현하는 T 세포의 분율 또한 감소하는 양상을 확인하였으며, CD3+ CD4+ CD103+ T 세포 또한 이파타서팁 100 μM 처리 그룹에서 통계적으로 유의하게 가장 낮은 분율을 보여(도 10b), 아토피피부염 피부 병변에서 그 수가 증가한다고 알려져 있는 CD69+ T 세포, CD103+ T 세포 수가 통계적으로 유의하게 감소됨을 알 수 있었다.
또한, 비장(spleen)에서도 이파타서팁 처리에 의해 CD3+, CD4+ T 세포의 비율이 용량 의존적으로 감소했으며, 특히 TRM 마커로 알려진 CD69+ T 세포, CD103+ T 세포도 비장에서 통계적으로 유의하게 감소함을 확인하였다(도 11).
아울러, 피부에서도 이파타서팁 50μM, 100μM 그룹 모두에서 CD3+, CD4+, CD69+, CD103+ 피부 특이 T 세포의 비율이 용량 의존적으로 유의하게 감소함을 확인하였다. 특히 CD69+ T 세포, CD103+ T 세포도 피부 조직에서 통계적으로 유의하게 감소시킬 뿐 아니라 양성 대조군인 0.1% 덱사메타손 처리그룹에 비해서도 피부 특이적 T 세포의 비율이 현저하게 감소함을 확인하였다(도 12).
최종적으로 아토피피부염 환자의 피부면역세포 및 피부병변을 이용하여 T 세포를 FACS로 분석한 결과, 이파타서팁 50μM, 100μM 그룹 모두 피부 특이 T 세포의 비율이 용량 의존적으로 유의하게 감소시킴을 확인하였다(도 13).
이상의 결과를 토대로 본 발명의 조성물이 다각적인 기전을 통해 아토피피부염의 증상을 효과적으로 치료하고, 특히 피부 특이적 T 세포를 억제함으로써 면역 및 염증 반응을 피부 조직 특이적으로 제어함을 확인할 수 있었다.
아바타 마우스를 이용한 치료효과의 확인
3주 동안 일주일 3번 House Dust Mite(HDM)을 마우스 등에 도포하여 아토피피부염을 유발시킨 후 일주일 3번 1주 동안 이파타서팁을 마우스 등에 도포한 결과, 도 14b에서 보는 바와 같이 인간화된 아바타(AVATAR) 마우스 모델에서도 아토피피부염에 대해서 임상적으로 현저한 치료효과를 보였다.
아울러, 이파타서팁 100 μM 그룹에서 인간 CD3 T 세포의 비율이 대조군에 비하여 유의하게 감소하고 인간 CD8, CD4 비율이 약물 처리군에서 발현량이 유의하게 낮아짐을 확인하였다(도 14c).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물:화학식 1
상기 일반식에서, X는 할로겐이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 이소프로필이고 R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 염증 또는 자가면역성 피부질환은 아토피피부염, 습진, 다형 홍반, 결절성 홍반 및 괴저성 농피증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 염증 또는 자가면역성 피부질환은 아토피피부염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 피부 특이적 T 세포의 수 또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 경피 투여제 또는 국소 피부 도포제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역성 피부질환의 완화 또는 개선용 화장료 조성물:화학식 1
상기 일반식에서, X는 할로겐이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. - 제 8 항에 있어서, 상기 염증 또는 자가면역성 피부질환은 아토피피부염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 피부 특이적 T 세포의 수 또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 다음의 단계를 포함하는 피부-특이적 T 세포(skin-specific T cell) 억제용 조성물의 스크리닝 방법:(a) AKT 단백질을 발현하는 세포를 포함하는 생물학적 시료에 후보물질을 접촉시키는 단계;(b) 상기 시료 내 AKT 단백질의 활성 또는 발현량을 측정하는 단계,상기 AKT 단백질의 활성 또는 발현량이 감소한 경우, 상기 후보물질은 피부 특이적 T 세포 억제용 조성물로 판정한다.
- 제 11 항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 피부 조직 또는 피부 조직 유래 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0118177 | 2021-09-06 | ||
| KR1020210118177A KR20230035773A (ko) | 2021-09-06 | 2021-09-06 | Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023033630A1 true WO2023033630A1 (ko) | 2023-03-09 |
Family
ID=85411450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/013373 WO2023033630A1 (ko) | 2021-09-06 | 2022-09-06 | Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230035773A (ko) |
| WO (1) | WO2023033630A1 (ko) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008006040A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| US20080051399A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-02-28 | Mitchell Ian S | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| WO2013173736A1 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| WO2013173768A1 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| EP3420812A1 (en) * | 2016-02-25 | 2019-01-02 | Kyushu University, National University Corporation | Atopic dermatitis model non-human animal and use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080051399A (ko) | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 주식회사 엘지화학 | 중합체 회수 장치 및 중합체 회수 방법 |
-
2021
- 2021-09-06 KR KR1020210118177A patent/KR20230035773A/ko not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-09-06 WO PCT/KR2022/013373 patent/WO2023033630A1/ko unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008006040A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| US20080051399A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-02-28 | Mitchell Ian S | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| WO2013173736A1 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| WO2013173768A1 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| EP3420812A1 (en) * | 2016-02-25 | 2019-01-02 | Kyushu University, National University Corporation | Atopic dermatitis model non-human animal and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230035773A (ko) | 2023-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2015002393A1 (ko) | 감귤 미성숙과 추출물, 또는 시네프린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 조성물 | |
| DE69911401T2 (de) | Immunoregulator | |
| Bergtholdt et al. | Thermography: an aid in the management of insensitive feet and stumps, Arch. of Phys | |
| KR20190111870A (ko) | 항알러지 약학 조성물 및 알러지성 질환의 예방용 또는 치료용 약학 조성물 | |
| WO2015030328A1 (ko) | Gpcr19 작용제를 유효성분으로 함유하는 알러지성 피부질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Ercan et al. | The effects of cold-restraint stress on urinary bladder wall compared with interstitial cystitis morphology | |
| WO2023033630A1 (ko) | Akt 신호경로 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Rullan et al. | Cyclosporine and murine allergic contact dermatitis | |
| Jacquiet et al. | Regulation of Oestrus ovis (Diptera: Oestridae) populations in previously exposed and naïve sheep | |
| WO2019143145A1 (ko) | 레졸빈 d2를 유효성분으로 함유하는 피부 염증 치료용 조성물 | |
| WO2023080704A1 (ko) | 피부-특이적 t 세포(skin-specific t cell)의 억제제를 유효성분으로 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2015034247A1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TW201927324A (zh) | 製備具有治療皮膚疾病功效之杭菊萃取物的方法、具有治療皮膚疾病功效的杭菊萃取物以及含此萃取物之醫藥組成物 | |
| Ueda et al. | A new chronic itch model accompanied by skin lesions in hairless mice | |
| WO2023229389A1 (ko) | 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20200215118A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of atopy containing exosomes derived from neural stem cells | |
| WO2019045214A1 (ko) | 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20150095012A (ko) | 코디세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 치료 또는 예방용 피부 외용제 조성물 | |
| WO2020166773A1 (ko) | 생약추출물을 유효성분으로 포함하는 국소 지방 분해용 조성물 | |
| WO2019031655A1 (ko) | 티몰을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 또는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2014051296A1 (ko) | 청미래덩굴의 뿌리줄기인 토복령 추출물을 함유하는 알러지성 질환을 위한 약학조성물, 화장료 조성물 및 기능성 식품조성물 | |
| WO2019190290A1 (ko) | 피부장벽 기능 이상의 개선용 조성물 | |
| KR101794935B1 (ko) | 4'-o-메틸알피눔 이소플라본을 유효성분으로 포함하는 피부 질환 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20110075070A (ko) | (2에스)-2프라임-메토시쿠라리논을 함유하는 고삼 추출물을 이용한 아토피 피부염 예방 및 치료용 조성물 | |
| JPH06239757A (ja) | 抗アレルギー剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22865132 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |