WO2023026586A1

WO2023026586A1 - 接着剤、創傷被覆材、及び、癒着防止材

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Publication number: WO2023026586A1
Application number: PCT/JP2022/018106
Authority: WO
Inventors: 哲志田口
Original assignee: 国立研究開発法人物質・材料研究機構
Priority date: 2021-08-24
Filing date: 2022-04-19
Publication date: 2023-03-02
Also published as: JPWO2023026586A1

Abstract

本発明の接着剤は、ゼラチン、上記ゼラチンにイミノ基を介して疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体であって式１：ＧｌｔｎＮＨ－Ｒ１で表されるもの、及び、シクロデキストリンを含み、上記ゼラチンの分子量が５０，０００未満である、第１剤と、上記ゼラチン、及び、上記ゼラチン誘導体からなる群より選択される少なくとも一方の架橋剤を含む、第２剤と、を有し、高導入率のゼラチン誘導体を用いた場合でも、優れた組織接着力を有する。なお、式１中、Ｇｌｔｎは上記ゼラチンの残基を表し、Ｒ１は上記疎水性基を表し、ＮＨは上記ゼラチン残基と上記疎水性基とに結合している上記イミノ基を表す。

Description

接着剤、創傷被覆材、及び、癒着防止材

　本発明は、接着剤、創傷被覆材、及び、癒着防止材に関する。

　ゼラチンに疎水性基を導入して得られるゼラチン誘導体を用いた組織接着剤が知られている。特許文献１には、「魚由来ゼラチン水溶液を含む接着成分と、水溶性架橋用分子水溶液を含む硬化成分とを混合して組織に塗布する組織接着剤であって、前記水溶性架橋用分子の分子主鎖がアミド結合またはエチレングリコールユニットまたは糖鎖を有するとともに、２個以上の活性エステル基または酸無水物またはアルデヒド基を有することを特徴とする組織接着剤」が記載されている。

国際公開第２０１４／１１２２０８号

　疎水性基が導入されたゼラチン誘導体は疎水性基の導入量に応じてその特性が変化する。特に、疎水性基の導入量が多い（以下「高導入率の」ともいう）疎水化ゼラチンは、自己組織化力（凝集してゲル化する機能）に優れ、粒子形状の部材への応用が期待されている。
　一方で、生体組織への接着用である組織接着剤に使用するゼラチン誘導体としては、高導入率のゼラチン誘導体は自己組織化力が強いため、それ単独で使うと接着力に関して改善の余地があった。

　高導入率のゼラチン誘導体が、粒子形状の部材だけではなく、組織接着剤にも適用できれば、ゼラチン誘導体の製造品種を絞っても、用途は広がり、都合がよい。そこで、本発明は、高導入率のゼラチン誘導体を用いた場合でも、優れた組織接着力を有する接着剤を提供することを課題とする。
　また、本発明は、創傷被覆材、及び、癒着防止材を提供することも課題とする。

　本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、以下の構成により上記課題を達成することができることを見出した。

　[１]　ゼラチン、上記ゼラチンにイミノ基を介して疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体であって後述する式１で表されるもの、及び、シクロデキストリンを含み、上記ゼラチンの分子量が５０，０００未満である、第１剤と、上記ゼラチン、及び、上記ゼラチン誘導体からなる群より選択される少なくとも一方の架橋剤を含む、第２剤と、を有する接着剤。
　[２]　上記ゼラチン誘導体中における、上記疎水性基の導入率が、０．４０～０．８０である、[１]に記載の接着剤。
　[３]　更にポリエチレングリコールを含む、[１]又は[２]に記載の接着剤。
　[４]　上記式１中におけるＲ^１が炭素数１～２０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である、[１]～[３]のいずれかに記載の接着剤。
　[５]　上記Ｒ^１が炭素数７～１２個の直鎖状のアルキル基である、[４]に記載の接着剤。
　[６]　上記シクロデキストリンがα－シクロデキストリン又はその誘導体である［１］～[５]のいずれかに記載の接着剤。
　[７]　上記第１剤における、上記疎水性基の平均導入率が、０．０１～０．５０である、[１]～[６]のいずれかに記載の接着剤。
　[８]　上記第１剤中における疎水性基の含有量に対する、シクロデキストリンの含有量のモル基準の比が０．１～２．５である[１]～[７]のいずれかに記載の接着剤。
　[９]　上記平均導入率が０．０１以上、０．４０未満である、[７]に記載の接着剤。
　[１０]　上記第平均導入率が０．３０未満である、[７]に記載の接着剤。
　[１１]　上記平均導入率が０．１５未満である、[７]に記載の接着剤。
　[１２]　上記架橋剤が、少なくとも２つの活性エステル基を有する化合物である、[１]～[１１]のいずれかに記載の接着剤。
　[１３]　上記ポリエチレングリコールの数平均分子量が、４００～３５００である、[３]に記載の接着剤。
　[１４]　上記ゼラチンが冷水魚ゼラチンである、[１]～[１３]のいずれかに記載の接着剤。
　［１５］　［１］～［１４］のいずれかに記載の接着剤を含む、創傷被覆材。
　［１６］　［１］～［１４］のいずれかに記載の接着剤を含む、癒着防止材。

　本発明によれば、高導入率のゼラチン誘導体を用いた場合でも、優れた組織接着力を有する接着剤が提供できる。また、本発明によれば、創傷被覆材、及び、癒着防止材も提供できる。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
　なお、本明細書において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。

　本明細書における基（原子群）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、本発明の効果を損ねない範囲で、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば、「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。このことは、各化合物についても同義である。

［接着剤］
　本発明の実施形態に係る接着剤は、ゼラチンと、上記ゼラチンにイミノ基を介して疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体であって後述する式１で表されるもの（以下、単に「ゼラチン誘導体」ともいう。）と、シクロデキストリンと、を含み、上記ゼラチンの分子量が５０，０００未満である、第１剤と、ゼラチン、及び、上記ゼラチン誘導体からなる群より選択される少なくとも一方の架橋剤を含む、第２剤と、を有する。

　上記接着剤により本発明の課題が解決される機序は必ずしも明らかではないが、本発明者は以下のとおり推測している。なお、以下の機序は推測であり、以下の機序以外の機序により本発明の課題が解決される場合であっても本発明の範囲に含まれるものとする。

　本発明者は、原料ゼラチンから高導入率のゼラチン誘導体を合成して組織接着剤に適用するにあたり、ヒトへの適用を想定し、アレルギー反応をより引き起こしにくい観点から、使用する原料ゼラチンの分子量を５０，０００未満に制限して検討を進めた。

　本発明者は、このような原料ゼラチンからゼラチン誘導体を合成し、これを原料ゼラチンと混合すれば、高導入率の疎水化ゼラチンの自己組織化力を調整できると考え、実験を行った。

　なお、本明細書において、「高導入率」とは、ゼラチン誘導体中におけるアミノ基の含有量とイミノ基の含有量の合計に対する、イミノ基の含有量のモル基準の比（イミノ基／（アミノ基＋イミノ基））が０．１０以上であることを意味し、０．３０以上が好ましく、０．４０以上がより好ましく、０．５０以上が更に好ましく、０．６０以上が特に好ましく、０．８０以下が好ましい。典型的には「高導入率」のゼラチン誘導体とは、疎水性基の導入率が、０．４０～０．８０であることが好ましい。

　しかし、上記の実験では所望の結果は得られなかった。原料ゼラチン、ゼラチン誘導体、及び、溶媒（水）と混合すると、原料ゼラチンとゼラチン誘導体とが分離してしまったのである。原料ゼラチンとゼラチン誘導体とが水中で分離することは、これまでの実験からは予想できない現象であったため、本発明者は上記の理由について鋭意検討した。

　その結果、原料ゼラチンと、ゼラチン誘導体とが分離してしまうのは、原料ゼラチンの分子量が５０，０００未満と小さいこと、及び、高導入率のゼラチン誘導体には多くの疎水性基が導入されており、疎水性が高いことに起因し、疎水性相互作用がより働きやすくなったためと推定した。

　そこで、本発明者は、これらに更にシクロデキストリンを加えることで、ゼラチン誘導体と原料ゼラチンとの相溶性を調整し、均一、かつ、優れた組織接着力を有する接着剤を得て、本発明を完成させた。以下では、本実施形態に係る接着剤（以下、「本接着剤」ともいう。）に含まれる成分について詳述する。

＜第１剤＞
　本実施形態に係る第１剤は、ゼラチンと、ゼラチン誘導体と、シクロデキストリンとを含む。
　第１剤は、後述する第２剤により架橋され、硬化物の骨格を形成する。硬化反応は、典型的にはゼラチン、及び／又は、疎水化ゼラチンが有する第１級アミノ基と、第２剤が有する架橋性基（典型的には活性エステル基等）とによる反応である。

　この点で、本接着剤中における第１剤の含有量は、後述する第２剤の架橋性基の含有量との関係で、第１剤中のアミノ基の１当量に対して、第２剤中の架橋性基の０．１～３．０当量となるよう調製されることが好ましく、０．２～２．０当量となるよう調製されることがより好ましく、０．３～１．５当量となるよう調製されることが更に好ましく、０．３～０．８当量となるよう調製されることが特に好ましい。
　また、第１剤中における、ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体の含有量、並びに、その比としては特に制限されず、第２剤の硬化性基と、後述する平均導入率との関係から、アミノ基と硬化性基とが上記数値範囲内となるよう調整すればよい。

（ゼラチン）
　第１剤はゼラチン（以下、「ＯＲＧゼラチン」ともいう。）を含む。ＯＲＧゼラチンは疎水性基が導入されていない（誘導体化されていない）ゼラチンであり、後述するゼラチン誘導体の原料のゼラチンである。

　ＯＲＧゼラチンの分子量は、重量平均分子量で５０，０００未満である。接着剤を生体組織（特にヒト）に適用する場合、ゼラチンの分子量が５０，０００未満だとアレルギー反応をより引き起こしにくい。この点では、ゼラチンの分子量は、４５,０００以下が好ましく、４０,０００以下がより好ましい。下限としては特に制限されないが、接着剤の硬化物がより優れた機械強度を有する点で、１０,０００以上が好ましい。

　ＯＲＧゼラチンは、天然由来、化学合成、発酵法、及び、遺伝子組換え等により得られるゼラチンのいずれであっても特に制限なく使用できる。なかでも、天然由来のゼラチンが好ましい。天然由来のゼラチンとしては、例えば、例えばウシ、及び、ブタ等の哺乳動物由来のもの、及び、タイ、チョウザメ、サケ、及び、タラ等魚由来のものが挙げられる。

　本接着剤を液体として使用する場合、取り扱い性の観点からは、使用温度（例えば生体温度）において、優れた流動性を有することが好ましい。
　この点では、ＯＲＧゼラチンは魚由来ゼラチンが好ましく、なかでも、サケ、及び、スケソウダラ等の冷水魚由来のゼラチンが好ましい。
　なお、「液体として使用する」とは、第１剤、又は、第２剤のいずれか一方又は両方が溶媒を含む液体である場合と、第１剤、及び、第２剤のいずれもが固体であって使用時に溶媒と混合して使用される場合とがある。

　魚由来ゼラチン、特に、冷水魚ゼラチンは、構成単位であるアミノ酸の１０００個当たり、ヒドロキシプロリンに由来する単位の数が８０個以下、及び／又は、プロリン由来の単位の数が１１０個以下であることが好ましい。このような条件を有するゼラチンは、常温におけるより優れた流動性を有しているため、第１剤に使用すると、優れた取り扱い性を有する接着剤が得られる。

　ＯＲＧゼラチンは、酸処理ゼラチン、及び、アルカリ処理のいずれであってもよい。第１剤は、ＯＲＧゼラチンとして異なる２種以上のゼラチンを含んでもよい。異なる２種以上とは、由来、分子量、及び、処理方法等のいずれか又は複数が異なるものを意味する。
　なお、第１剤は、ＯＲＧゼラチンの１種を単独で含んでもよく、２種以上を含んでもよい。第１剤が、２種以上のＯＲＧゼラチンを含む場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。

（ゼラチン誘導体）
　第１剤は、上記ゼラチンにイミノ基（すなわち－ＮＨ－）を介して疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体であって、式１で表されるものを含む。
式１：ＧｌｔｎＮＨ－Ｒ^１

　なお、式１中、Ｇｌｔｎはゼラチン残基を表す。上記は、ＯＲＧゼラチンとして説明したゼラチンの残基である。また、ＮＨは、ゼラチン残基と疎水性基とに結合しているイミノ基を表す。

　式１中、Ｒ^１は疎水性基を表す。疎水性基としては特に制限されないが、炭素数が１～２０個の炭化水素基を有する基が好ましい。
　ここで、炭素数が１～２０個の炭化水素基を有する基とは、炭素数が１～２０個の炭化水素基そのもの、及び、連結基と炭素数が１～２０個の炭化水素基とを含む基等を意味する。

　すなわち、Ｌを単結合、又は、２価の連結基とし、Ｒ^２１を炭素数が１～２０個の炭化水素基とした場合には、疎水性基は、＊－Ｌ－Ｒ^２１で表される基が好ましい。なお＊は結合位置を表す。

　また、Ｌの２価の連結基としては、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－（Ｒは水素原子、又は、１価の有機基（好ましくは炭素数１～２０個の炭化水素基）を表す）、アルキレン基（好ましくは炭素数２～１０のアルキレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数２～１０のアルケニレン基）、及びこれらの組み合わせ等が挙げられ、なかでも、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、及び、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－が好ましい。
　なお、Ｌが炭素原子を含む場合、ＬとＲ^２１の炭素原子の合計が１～２０個であることが好ましく、４～１８個であることがより好ましく、６～１４個であることが更に好ましく、７～１２個であることが特に好ましい。

　炭素数１～２０個の炭化水素基としては、例えば、炭素数１～２０個の鎖状炭化水素基、炭素数３～２０個の脂環式炭化水素基、炭素数６～１４個の芳香族炭化水素基、及びこれらを組み合わせた基が挙げられる。

　炭素数１～２０個の鎖状炭化水素基としては、例えば、直鎖状、又は、分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、直鎖状の炭化水素基が好ましい。
　直鎖状、又は、分枝鎖状のアルキル基としては、
炭素数が１個のメチル基；
炭素数が２個のエチル基；
炭素数が３個のプロピル基、イソプロピル基；
炭素数が４個のブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基；
炭素数が５個のペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基；
炭素数が６個のヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、１，４－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－２－メチル－プロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基；
炭素数が７個のヘプチル基、１－メチルヘキシル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１，２－ジメチルペンチル基、１，３－ジメチルペンチル基、１，４－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３，４－ジメチルペンチル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、１，２，２－トリメチルブチル基、１，１，２－トリメチルブチル基、１，３，３－トリメチルブチル基、１，１，３－トリメチルブチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、２，３，３－トリメチルブチル基；
炭素数が８個のオクチル基、１－メチルヘプチル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、４－メチルヘプチル基、５－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、１－エチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、１－プロピルペンチル基、２－プロピルペンチル基、１，１－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、３－エチル－３－メチルペンチル基、１，１－ジエチルブチル基、２，２－ジエチルブチル基、１，１，２，２－テトラメチルブチル基、１，１，３，３－テトラメチルブチル基、２，２，３，３－テトラメチルブチル基、１，１－ジメチル－２－エチルブチル基；
炭素数が９個のノニル基、２－メチルオクチル基、３－メチルオクチル基、４－メチルオクチル基、２，２－ジメチルヘプチル基、２，３－ジメチルヘプチル基、２，４ジメチルヘプチル基、２，６ジメチルヘプチル基、３，３ジメチルヘプチル基、３，４ジメチルヘプチル基、３，５ジメチルヘプチル基、４，４ジメチルヘプチル基、３－エチルヘプチル基、４－エチルヘプチル基、２，２，３－トリメチルヘキシル基、２，２，４－トリメチルヘキシル基、２，２，５－トリメチルヘキシル基、２，３，３－トリメチルヘキシル基、２，３，４－トリメチルヘキシル基、２，３，５－トリメチルヘキシル基、２，４，４－トリメチルヘキシル基、３，３，４－トリメチルヘキシル基、２メチル－３－エチルヘキシル基、３－メチル－３－エチルヘキシル基、３－エチル－４－メチルヘキシル基、３－エチル－５－メチルヘキシル基、２，２，３，３－テトラメチルペンチル基、２，２，３，４－テトラメチルペンチル基、２，２，４，４－テトラメチルペンチル基、２，３，３，４－テトラメチルペンチル基、２，２－ジメチル－３－エチルペンチル基、２，３－ジメチル－３－エチルペンチル基、２，４－ジメチル－３－エチルペンチル基、３，３－ジエチルペンチル基；
炭素数が１０個のデシル基、２－メチルノニル基、２－エチルオクチル基、２－プロピルヘプチル基、及び、２－ブチルヘキシル基、；等が挙げられる。

　また、上記以外にも、ウンデシル基、ドデシル基、ドリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、及び、イコシル基等が挙げられる。

　炭素数３～２０個の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、及び、ノルボルニル基等が挙げられる。

　炭素数６～１４個の芳香族炭化水素基としては、特に制限されないが、フェニル基、トリル基、及びナフチル基等が挙げられる。

　上記を組み合わせた基としては、特に制限されないが、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、及び、ナフチルエチル基等の炭素数６～１２個のアラルキル基等が挙げられる。

　また、Ｒ^１は、下記式で表される基であってもよい。下記式中、＊は結合位置を表す。

　式１において、ゼラチンの残基に直接結合している窒素原子（Ｎ）は、ゼラチン中の主としてリジン（Ｌｙｓ）のε－アミノ基由来である。式（１）のＮＨ構造は、例えばＦＴ－ＩＲスペクトルにおいて３３００ｃｍ^－１付近のバンドにより検出することができる。

　より優れた本発明の効果を有する接着剤が得られる点で、ゼラチン誘導体は、式（１１）で表されるゼラチン誘導体が好ましい。
式１１：ＧｌｔｎＮＨ－ＣＨＲ^２Ｒ^３
　上記式１１及び１２中、Ｒ^２は炭素数１～１９個の炭化水素基を表し、その具体例としては、Ｒ^１の炭化水素基のうち、炭素数１～１９個の炭化水素基と同様の基が挙げられ、好適形態も同様である。
　Ｒ^３は、炭素数１～１９個の炭化水素基、又は、水素原子を表し、水素原子が好ましい。なお、Ｒ^２、及び、Ｒ^３の炭素数の合計は、特に制限されないが、２～１９個が好ましく、３～１７個がより好ましく、５～１３個が更に好ましく、６～１１個が特に好ましい。

　ゼラチン誘導体における、疎水性基の導入率（モル基準）としては、特に制限されないが、０．１０（１０モル％）以上が好ましく、０．３０（３０モル％）以上がより好ましく、０．４０（４０モル％）以上が更に好ましく、０．５０（５０モル％）以上が特に好ましく、０．６０（６０モル％）以上が最も好ましい。上限としては特に制限されないが、０．８０（８０モル％）以下が好ましい。
　なお、疎水性基の導入率は、ゼラチン誘導体における、イミノ基の含有量／（イミノ基の含有量＋アミノ基の含有量）として定義される値であり、原料ゼラチン中のアミノ基と、疎水性基を結合した後のアミノ基量を、２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸法によって定量することで求めることができる。

（シクロデキストリン）
　第１剤はシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、Ｄ－グルコース単位がα－１，４－グルコシド結合で環状に結合した環状化合物であり、澱粉、及び／又は、澱粉の加水分解物にシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ等の酵素を作用させて製造できる。

　シクロデキストリンとしては、構成するグルコースの数が６個（α型）、７個（β型）、及び、８個（γ型）等のシクロデキストリンを用いることができ、更にその誘導体も使用することができる。
　なかでも、α－シクロデキストリン又はその誘導体は、その内腔の大きさが、疎水性基を包接するためにより適している点で好ましい。

　α－シクロデキストリンの誘導体としては、例えば、メチルα－シクロデキストリン、ブチルα－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピルα－シクロデキストリン、アセチルα－シクロデキストリン、スクシニルα－シクロデキストリン、グルコシルα－シクロデキストリン、マルトシルα－シクロデキストリン、α－シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル、リン酸エステルα－シクロデキストリン、及び、カルボキシメチルα－シクロデキストリン等が挙げられる。

　β－シクロデキストリンの誘導体としては、例えば、メチル－β－シクロデキストリン（ＭＢＣＤ）、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン、カルボキシメチル－エチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシブテニル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、ランダム　メチル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、２－セレニウム架橋－β－シクロデキストリン、及び、２－テルリウム架橋－β－シクロデキストリン等が挙げられる。

　γ－シクロデキストリンの誘導体としては、例えば、２－ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ブチル－γ－シクロデキストリン、３Ａ－アミノ－３Ａ－デオキシ－（２ＡＳ，３ＡＳ）－γ－シクロデキストリン、モノ－２－Ｏ－（ｐ－トルエンスルホニル）－γ－シクロデキストリン、モノ－６－Ｏ－（ｐ－トルエンスルホニル）－γ－シクロデキストリン、モノ－６－Ｏ－メシチレンスルホニル－γ－シクロデキストリン、オクタキス（２，３，６－トリ－Ｏ－メチル）－γ－シクロデキストリン、オクタキス（２，６－ジ－Ｏ－フェニル）－γ－シクロデキストリン、オクタキス（６－Ｏ－ｔ－ブチルジメチルシリル）－γ－シクロデキストリン、及び、オクタキス（２，３，６－トリ－Ｏ－アセチル）－γ－シクロデキストリン等が挙げられる。

　第１剤中におけるシクロデキストリンの含有量としては特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する接着剤が得られる点で、第１剤の固形分の全質量を１００質量％としたとき、０．１～２５質量％が好ましく、１．０～２０質量％がより好ましく、１．０～１０質量％が更に好ましく、１．０～８．０質量％が特に好ましく、１．０～３．０質量％が最も好ましい。
　シクロデキストリンは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。シクロデキストリンを２種以上併用する場合は、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。

　また、シクロデキストリンは、ＯＲＧゼラチンと、ゼラチン誘導体との相溶性を高める機能を有する。ゼラチン誘導体の疎水性基を包接して、包接化合物を形成するためと推測される。
　ＯＲＧゼラチンと、ゼラチン誘導体とのより優れた相溶性が得られやすい観点からは、第１剤中における疎水性基の含有量に対する、シクロデキストリンの含有量のモル基準の比（シクロデキストリン／疎水性基）が０．１～２．５であることが好ましく、０．１～１．５であることがより好ましく、０．５～１．３であることが更に好ましく、０．８～１．２であることが特に好ましい。
　なお、シクロデキストリンを２種以上併用する場合は、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。

（平均導入率）
　第１剤には、ゼラチンと、ゼラチン誘導体とが含まれ、ゼラチンに由来するアミノ基と、ゼラチン誘導体に由来するアミノ基、及び、イミノ基を介して結合した疎水性基とが含まれている。
　平均導入率とは、第１剤の全体（すなわち、ゼラチンと、ゼラチン誘導体と併せた全体における）アミノ基とイミノ基の合計含有量に対する、イミノ基の含有量の含有量比（モル基準）を反映した値である。
　平均導入率は、以下の式Ａにより計算される値である。

　式Ａ：平均導入率＝ゼラチン誘導体における疎水性基の導入率×（第１剤中のゼラチン誘導体の質量基準の含有量）／（第１剤中のゼラチンの質量基準の含有量＋第１剤中のゼラチン誘導体の質量基準の含有量）

　平均導入率としては、より優れた本発明の効果を有する接着剤が得られる点で、０．０１～０．５０が好ましい、また、接着剤がより優れた接着力を有する観点では、０．０１以上が好ましく、０．１０超がより好ましく、０．４０未満が好ましく、０．２５未満が好ましい。

　また、ゼラチンと、ゼラチン誘導体とがより優れた相溶性を有し、接着剤の硬化物がより均一になり、結果として、組織接着力のばらつきがより小さくなりやすい観点では、平均導入率は、０．０１以上、０．１５未満が好ましい。

　また、第１剤を溶媒と混合した際に、より泡立ちにくい観点では、平均導入率は、０．４０未満が好ましく、０．３５以下が好ましく、０．３０未満がより好ましく、０．２５以下が更に好ましく、０．１５未満が特に好ましく、０．１０以下が最も好ましい。
　なお、溶媒と混合した際により泡立ちにくいと、接着剤により得られる硬化物に気泡がより混入しにくく、より均一な硬化物が得られやすい。

　また、第１剤が固体（粉、及び、キセロゲル等を含む）である場合、より迅速に溶媒に溶解させやすい観点では、平均導入率は、０．４０未満が好ましく、０．３５以下が好ましく、０．３０未満がより好ましく、０．２５以下が更に好ましく、０．１５未満が特に好ましく、０．１０以下が最も好ましい。

（ポリエチレングリコール）
　第１剤はポリエチレングリコールを含むことが好ましい。第１剤が固体である場合、第１剤がポリエチレングリコールを含んでいると、溶媒と第１剤とを混合したとき、より短い時間で均一な溶液を調製しやすい。

　第１剤中におけるポリエチレングリコールの含有量としては特に制限されないが、より優れた上記の作用を奏する観点では、第１剤の固形分を１００質量％としたとき、０．１～１０質量％が好ましく、０．３～９質量％がより好ましく、０．５～３質量％が更に好ましい。
　ポリエチレングリコールは１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。２種以上のポリエチレングリコールを用いる場合には、その含有量は、上記数値範囲内であることが好ましい。

　ポリエチレングリコールの数平均分子量としては特に制限されないが、より優れた上記の作用を有する点で、２００以上が好ましく、４００以上がより好ましく、２００００以下が好ましく、９０００以下が更に好ましく、３５００以下が特に好ましい。

（溶媒）
　第１剤は更に、溶媒を含んでいてもよい。溶媒としては、水性溶液が挙げられ、水性溶媒としては、超純水；生理食塩水；ホウ酸、リン酸、炭酸等各種無機塩緩衝液；これらの混合物；等を用いることができる。水性溶媒は、ｐＨ８～１３のホウ酸緩衝液が好ましく、ｐＨ９～１２のホウ酸緩衝液がより好ましい。水性溶媒は、第１剤の固形分が１０～８０ｍａｓｓ／ｖｏｌｕｍｅ％となるような量で使用されることが好ましい。

（第２剤）
　第２剤はゼラチン、及び、ゼラチン誘導体からなる群より選択される少なくとも一方の架橋剤を含む。また、第２剤は、溶媒を含んでもよい。

＜架橋剤＞
　架橋剤は、典型的には、架橋剤はゼラチン、及び、ゼラチン誘導体が有する第１級アミノ基と反応し得る置換基（架橋性基）を１分子中に少なくとも２つ有する化合物である。

　架橋剤が有する架橋性基としては特に制限されないが、ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体が有する第１級アミノ基に対して、温和な条件で選択的に反応しやすい観点で、活性エステル基（活性化されたエステル基）が好ましい。すなわち、架橋剤としては、１分子中に活性エステル基を少なくとも２つ有する化合物が好ましい。
　このような架橋剤には、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド又はＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミドで活性化された多塩基酸等がある。

　上記以外にも、架橋剤としては、ゲニピン、アルデヒド化合物、酸無水物、ジチオカーボネート、及び、ジイソチオシアネート等を使用できる。

　多塩基酸としては、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、ｃｉｓ－アコニット酸、２－ケトグルタル酸、ポリ酒石酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチル化デキストリン、カルボキシメチル化デキストラン、カルボキシメチル化デンプン、カルボキシメチル化セルロース、カルボキシメチル化キトサン、及び、カルボキシメチル化プルラン等が挙げられる。

　架橋剤としては、ジスクシンイミジルグルタレート（ＤＳＧ）、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ジスクシンイミジルタートレート（ＤＳＴ）等も使用できる。

　また、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールエーテルの、多塩基酸エステルであって、多塩基酸におけるポリエチレングリコールと反応していないカルボキシル基の少なくとも１つが活性エステル化されたもの、例えば４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカン二酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）、及び下記式で表されるポリエチレングリコール　ジ（スクシンイミジル　スクシネート）（ＳＳ－ＰＥＧ－ＳＳ）：

（ｎは数平均分子量が約２０，０００となる数）；
さらに、下記式で表されるペンタエリスリトール－ポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジル　グルタレート（４Ｓ－ＰＥＧ）：

（ｎはＭｗが約３，０００～３０，０００、好ましくは５，０００～２７，０００、より好ましくは１５，０００～２５，０００となる数）；
が好ましい。

　アルデヒド化合物としては、１分子中に２つ以上のホルミル基が導入された、ホルミル基導入多糖類、例えばホルミル基導入デンプン、ホルミル基導入デキストラン、ホルミル基導入デキストリン、及び、ホルミル基導入ヒアルロン酸が挙げられる。

　酸無水物としては、無水グルタル酸、無水マレイン酸、及び、無水コハク酸等が挙げられる。
　また、ジイソチオシアネートとしてはヘキサメチレンジイソチオシアネート等が挙げられる。
　架橋剤としては、活性化ポリエチレングリコール多塩基酸エステル、及び、ホルミル基導入多糖類等が好ましく、活性化ポリエチレングリコール多塩基酸エステルがより好ましい。

　第２剤中における架橋剤の含有量、及び、接着剤中における第２剤の含有量は、ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体におけるアミノ基の含有量に応じて適宜調整されればよい。

　例えば、ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体のアミノ基の合計（すなわち、接着剤中におけるアミノ基の量）の１当量に対して、架橋剤中の架橋性基、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたエステル基、が０．１～３当量が好ましく、０．２～２当量がより好ましく、０．３～１．５当量が更に好ましく、０．３～０．８が最も好ましい。
　なお、第２剤は、架橋剤の１種を単独で含有してもよく、２種以上を含有していてもよい。第２剤が、２種以上の架橋剤を含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。

（溶媒）
　第２剤は溶媒を含んでもよい。溶媒としては水性溶媒が好ましい。
　なお、水性溶液としては、第１剤が含んでもよい水性溶液としてすでに説明したものが使用できる。

　なかでも、ｐＨ３～８のリン酸緩衝液が好ましく、ｐＨ４～６のリン酸緩衝液がより好ましい。
　溶媒を含む第１剤と、溶媒を含む第２剤とを同体積で混合した際に、ｐＨが約８～約１０となるように双方の水性溶媒のイオン強度が調整されることが好ましい。
　例えば、第１剤をｐＨ９、イオン強度０．０５～０．１のホウ酸緩衝液とし、第２剤をｐＨ４、イオン強度０．０１～０．０３のリン酸緩衝液とすることで、同体積で混合した際に上記範囲のｐＨとすることができる。又は、第１剤をｐＨ１０、イオン強度０．０５～０．１のホウ酸緩衝溶液として、第２剤をｐＨ４、イオン強度０．０１～０．０７のリン酸緩衝溶液としてもよい。

＜添加剤＞
　上記第１剤、及び／又は、第２剤は、各種添加剤を本発明の目的を阻害しない量で更に含んでよい。添加剤としては、着色料、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、及び、保存剤等が挙げられる。例えば、接着剤の適用箇所が分かり易いように、第１剤、及び／又は、第２剤に着色料（例えばブリリアントブルー）を添加してもよい。添加量は、例えば１０～１００μｇ／ｍＬであってよい。

　本接着剤は、ゼラチンと、そのゼラチンに疎水性基を導入したゼラチン誘導体とを含むが、上記ゼラチン／ゼラチン誘導体の組合せを含んでいれば、「その他の」ゼラチン、及び／又は、「その他の」ゼラチン誘導体を含んでいてもよい。
　すなわち、第１剤がスケソウダラゼラチンと、その誘導体を含む場合、第１剤、及び／又は、第２剤は、例えば、ブタゼラチン、及び／又は、ブタゼラチン誘導体等を含んでいてもよい。
　第１剤を溶媒に溶解させたときに、より優れた均一性が得られやすい観点からは、本接着剤は、上記「その他の」ゼラチン・ゼラチン誘導体を含まないことが好ましい。

［接着剤の製造方法］
　本接着剤は、第１剤と第２剤とを個別に調製することによって得ることができる。以下では、第１剤、及び、第２剤の調製方法をそれぞれ説明する。

＜第１剤の調製方法＞
　第１剤は、ゼラチン、ゼラチン誘導体、及び、シクロデキストリン、並びに、ポリエチレングリコール等の他の成分を混合することで製造できる。この際、ゼラチン誘導体が有する疎水性基の少なくとも一部をシクロデキストリンに包接させる（包接化合物を形成する）工程を有することが好ましい。

　ゼラチン誘導体の疎水性基をシクロデキストリンで包接する方法としては特に制限されず、シクロデキストリンに水を添加して調製したスラリーにゼラチン誘導体を添加して、混練する方法、及び、シクロデキストリンとゼラチン誘導体とを溶媒に溶解させ、これを乾燥させる方法等が使用できる。

　第１剤の製造に用いるゼラチン誘導体の製造方法は特に制限されず、公知の方法が利用できる。
　例えば、ゼラチン誘導体が有するε－アミノ基に、アルデヒド、又は、ケトンを反応させ、シッフ塩基を介して疎水性基を結合させ、そのシッフ塩基を還元してゼラチン誘導体を得る方法が挙げられる。この方法は、例えば、特開２０１９－２１６７５５号公報の００２９～００３１段落に記載されている。

　上記の方法によれば、ゼラチン残基にイミノ基を介して疎水性基が直接結合したゼラチン誘導体（式：ＧｌｔｎＮＨ－Ｒ^１）が得られる。この疎水性基は、アルデヒド、又は、ケトンに由来する。

　他の方法としては、ゼラチンが有するε－アミノ基に、酸ハライド、又は、クロロギ酸エステル化合物等をトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させ、アミドを得る方法が挙げられる。この方法は、例えば、国際公開第２０１４／１１２２０８号の００７２～００８０段落に記載されている。

　上記の方法によれば、ゼラチン残基にアミド結合（イミノ基が含まれる）を介して疎水性基が結合したゼラチン誘導体が得られる。この疎水性基は、酸ハライド、又は、クロロギ酸エステル化合物に由来する。

　上記で得られた反応溶液に、大過剰の貧溶媒、例えば冷エタノールを加えると、ゼラチン誘導体が沈殿するので、これをろ別すれば、ゼラチン誘導体が得られる。なお、このゼラチン誘導体をエタノール等で洗浄してもよい。

　上記の方法により、固体（粉状）の第１剤が得られる。液体の第１剤とする場合、上記固体をホウ酸緩衝液等の水性溶媒に溶解させればよい。なお、必要に応じてこの時点で添加剤を加えてもよい。
　得られた第１剤は、例えばポリプロピレン等のプラスチック製ディスペンサ等の所定の容器に充填することができる。組織接着剤として用いる場合、先端部で２剤を混合することができるダブルシリンジ型ディスペンサ等の一方に第１剤の水溶液を充填することが好ましい。

＜第２剤の調製方法＞
　第２剤は架橋剤を含む。架橋剤は公知の方法で合成してもよいし、市販されているものを使用してもよい。第２剤を液体とする場合には、架橋剤と、それを溶解するための、例えばリン酸緩衝液等の水性溶媒を混合すればよい。

＜組織への適用方法＞
　本接着剤は、呼吸器外科、消化器外科、心臓血管外科、脳神経外科、及び、口腔外科等、種々の外科手術における切開口、及び、皮膚創傷等に適用することができる。接着剤の組織への適用方法としては、固体の第２剤を、使用直前に溶媒と混合して溶液とし、これを既に第１剤（液体）が充填されているダブルシリンジ型ディスペンサの空いている方のシリンジに充填してプランジャーを押圧することによって、又は、ダブルシリンジを備えるエアアシストスプレーで噴霧することによって対象部分に施与すればよい。

　２剤を混合することにより直ちに硬化反応が起こり、硬化物が形成される。硬化反応の際の温度としては特に制限されないが、一般に１５～４５℃が好ましく、２０～４２℃がより好ましい。硬化時間は特に制限されないが、１～６０分で十分な接着力が得られる。

　以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（１）ゼラチン誘導体の調製
　スケソウダラ由来のアルカリ処理ゼラチン（Ｍｗ＝３７０００、「ビーマトリックスフィッシュゼラチンＴＡ（商品名）」、新田ゼラチン製、以下「Ｏｒｇゼラチン」という。）の１０ｇを、５０℃のオイルバスに浸したナス型フラスコ中の超純水－エタノール混合溶媒５０ｍＬに加え、２時間程度撹拌しながら溶解して２０質量％水溶液を調製した。次に、得られた水溶液に、デカナールの１．５倍当量のピコリンボラン（純正化学製）を加えた後、デカナール（東京化成工業製）を、ゼラチンのアミノ基に対する２倍当量（ゼラチンのアミノ基１モルに対するデカナールのモル比）添加した。

　次に、ナス型フラスコに還流冷却器を取り付け、攪拌しながら５０℃で１７時間反応させた。次に、反応溶液を１Ｌのエタノールに滴下し再沈殿させた。１時間攪拌後、冷凍庫にて１時間静置した後、ガラスフィルターでろ過した。ろ過残渣を、再びビーカー中の１Ｌのエタノールに入れ再沈殿させ、１時間攪拌後、冷凍庫にて１時間静置した。再びガラスフィルターでろ過した後、ろ過残渣を減圧乾燥器で一晩以上乾燥させ、イミノ基を介してゼラチン残基に疎水性基であるデシル基（Ｃ１０）が導入されたゼラチン誘導体を８５％の収率で得た。

　得られたゼラチン誘導体における、デシル基の導入率を以下の手法によって求めた。
　まず、Ｏｒｇゼラチン、及びゼラチン誘導体をそれぞれ０．１質量／体積％
で水・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）混合溶媒（体積比１：１、以下同様）に溶解し、４８ウェルプレートに１００μＬ分注した。
　そこへ水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１体積／体積％のトリエチルアミン（ＴＥＡ、ナカライテスク社製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。更に、水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１質量／体積％トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、和光純薬（株）製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。アルミホイルで遮光し、３７℃のインキュベーター内で２時間静置した後、インキュベーターから取り出しＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ加えて反応を停止し、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。次に、遮光して１０分間静置後、３４０ｎｍの吸光度（Ａｂｓ）を吸光度計（ＴＥＣＡＮ社製、Ｓｐａｒｋ　１０Ｍ－ＮＭＳＴ）で測定した。測定された吸光度から、ゼラチンを含まない点でのみ異なるブランク試料の吸光度を引き、以下の計算式によって、ゼラチン誘導体のデシル基導入率が６７モル％（０．６７）であることを求めた。
導入率（モル％）＝［Ａｂｓ（原料ゼラチン）－Ａｂｓ（ゼラチン誘導体）
］／［Ａｂｓ（Ｏｒｇゼラチン）］×１００

　上記の方法により得られたゼラチン誘導体を「６７Ｃ１０」とした。

（２）第１剤の調製
　６７Ｃ１０と、Ｏｒｇゼラチンとを秤量し、超純水（アシッドブルーの５０μｇ／ｍＬを含む）を加え、５０℃の水浴で溶解させた。次に、得られた溶液にポリエチレングリコール（「マクロゴール１５００」、ＨＯＣＨ_２（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）ｎＣＨ_２ＯＨで表され、ｎが５～６及び２８～３６の等量混合物で、数平均分子量が約５５０）を秤量して所定量を加えた。更に、α－シクロデキストリン（富士フイルム和光純薬製）を秤量して所定量を加え、混合した。

　この溶液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調製し、超純水で定容した。次に、溶液を容量２０ｍＬのバイアル瓶に１１ｍＬ分注し、－８０℃で凍結させた後、凍結乾燥させて、第１剤（固体）を得た。

　得られた第１剤（固体）に、０．０７５ｍｏｌ／Ｌのホウ酸緩衝液（ｐＨ９．５）を添加し、１５～１８ｍａｓｓ（ｇ）／ｖｌｕｍｅ（ｍＬ）％となるよう調整し、液体状の第１剤を得た。

　この第１剤の１ｍＬ中には、各成分が、表１に記載された量含まれている。すなわち、実施例１であれば、６７Ｃ１０が１１．２ｍｇ、Ｏｒｇゼラチンが１３８．８ｍｇ、α－シクロデキストリンが２．４ｍｇ、ポリエチレングリコールが１０ｍｇであり、平均導入率が０．０５となるよう、調製された。
　上記以外にも、平均導入率が０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、及び、０．３５となるよう調製し、それぞれ実施例２～７とした。

（３）第２剤の調製
　架橋剤として、ペンタエリスリトール－ポリエチレングリコールエーテル　テトラスクシンイミジル　グルタレート（「４Ｓ－ＰＥＧ」、重量平均分子量２０，０００、日油製）を準備した。これを０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）に溶解させ、第２剤とした。

（４）接着剤の調製
　ＡＤＹ社製Ｗシリンジに、第１剤と第２剤とを、モル基準で、（架橋剤のＮＨＳエステル）／（ゼラチン・ゼラチン誘導体の第１級アミノ基の合計）として、０．５（５０ｍｏｌ％）となるように充填した。これを使用時に押し出し、混合した。

＜評価＞
（第１剤の泡立ち性）
　第１剤（固体）をホウ酸緩衝液に溶解させ、液体状の第１剤を得る際の泡立ち性を評価した。泡立ち性がより低いと、第２剤と混合して得られる硬化物への泡の移行がより少なくなる点で好ましい。

　バイアルに秤量した第１剤（固体）にホウ酸緩衝液を所定量（上述のとおり）添加し、第１剤の固形分を溶解させた際の泡立ちの状態を目視で検査し、以下の基準に従って評価した。結果は表１に記載されている。

・基準
Ａ　泡立ちが少なく、バイアル瓶内を常圧にすると泡がほとんどなくなった。
Ｂ　泡立ったが、バイアル瓶内を常圧にすると泡がある程度なくなった。
Ｃ　かなり泡立って、バイアル瓶内を常圧にしても泡がなくならなかった。

（第１剤の溶解に要する時間）
　第１剤（固体）をホウ酸緩衝液に溶解させる際の溶解時間（分）を評価した。
　溶解時間が短いほど、より迅速に使用できる点で好ましい。

　バイアルに秤量した第１剤（固体）にホウ酸緩衝液を所定量（上述のとおり）添加し、第１剤の固形分を溶解させるまでに要した時間を測定した。なお、溶解方法は各サンプルともに、バイアルにホウ酸緩衝液を添加後に静置した後の評価とした。
　測定結果は以下の基準に従って評価し、評価結果は表１に記載されている。

・基準
Ａ　溶解時間が５分以内だった。
Ｂ　溶解時間が５分を超えて、１０分以内だった。
Ｃ　溶解時間が１０分を超えた。

（生体組織への接着性）
　ＡＳＴＭ－Ｆ２３９２－０４Ｒに準拠して、組織接着力を評価するためのモデル組織として、コラーゲンケーシングを用いた接着性評価を行った。
　直径３５ｍｍのコラーゲンケーシングに直径３ｍｍのピンホールを作製し、２００μＬの接着剤を添加した。これを３７℃で１０分間静置し、耐圧強度を測定した。試験は３回行い、耐圧強度とその標準偏差を求めた。結果は表１に記載されている。

　表１は、２枚の表「表１（その１）」及び「表１（その２）」に分割されている。各実施例は、２つの表にわたって行ごとに記載されている。すなわち、実施例１であれば、第１剤の１ｍＬ中に、６７Ｃ１０の１１．２ｍｇと、Ｏｒｇゼラチンの１３８．８ｍｇと、α－シクロデキストリン（α－ＣＤ）の２．４ｍｇと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の１０ｍｇとを含み、平均導入率が０．０５で、第１剤中における疎水性基の含有量に対するα－シクロデキストリンの含有量のモル基準の比（αＣＤ／Ｃ１０）が１．１であり、耐圧強度の平均値（ｎ＝３）が９８．９ｃｍＨ_２Ｏであり、標準偏差が６．１であり、泡立ち性が「Ａ」であり、溶解時間が「Ａ」である。

　表１の結果から、ゼラチンとゼラチン誘導体とシクロデキストリンとを含む第１剤と、その架橋剤を含む第２剤からなる接着剤は、優れた組織接着力を有することがわかった。

　また、疎水性基の導入率が０．４０～０．８０の範囲内である、高導入率のゼラチン誘導体（６７Ｃ１０）を含む実施例１の接着剤は、より優れた組織接着力を有することがわかった。

　また、疎水性基が炭素数７～１２の直鎖状のアルキル基を含むゼラチン誘導体（６７Ｃ１０：デシル基）を含む実施例１の接着剤はより優れた組織接着性を有することがわかった。

　また、平均導入率が、０．０１～０．５０である実施例１の接着剤は、より優れた組織接着力を有することがわかった。
　また、平均導入率が、０．０１以上、０．４０未満である、実施例１の接着剤は、より優れた組織接着力を有することがわかった。
　また、平均導入率が、０．３０未満である、実施例１の接着剤は、実施例６の接着剤と比較して、より優れた泡立ち性を有し（より泡立ちにくく）、かつ、より短い溶解時間を有することがわかった。

　また、平均導入率が、０．１５未満である、実施例１の接着剤は、実施例３の接着剤と比較して、より優れた泡立ち性を有し（より泡立ちにくく）、かつ、より短い溶解時間を有し、更に、組織接着力のばらつきがより小さいことがわかった。

　一方、平均導入率が、０．１０を超えて、０．２５未満である実施例３の接着剤は、実施例５及び実施例２の接着剤と比較して、より優れた組織接着力を有していることがわかった。

　本発明の接着剤は、凝集力の強い高導入率のゼラチン誘導体を用いても、優れた組織接着力が発揮されるため、外科手術等において使用される組織接着剤として利用可能である。また、本発明の接着剤は、外科手術等によって生ずる創傷部を覆い、創傷の回復を促進する創傷被覆材としても使用できる。また、本接着剤は、組織切除後の損傷部に適用することで、修復過程で生ずる周辺組織同士の癒着を防止するための物理的隔壁として働き、癒着防止材としても使用できる。

Claims

　ゼラチン、前記ゼラチンにイミノ基を介して疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体であって下記式１で表されるもの、及び、シクロデキストリンを含み、
　前記ゼラチンの分子量が５０，０００未満である、第１剤と、
　前記ゼラチン、及び、前記ゼラチン誘導体からなる群より選択される少なくとも一方の架橋剤を含む、第２剤と、を有する接着剤。
式１：ＧｌｔｎＮＨ－Ｒ^１
（式１中、Ｇｌｔｎは前記ゼラチンの残基を表し、Ｒ^１は前記疎水性基を表し、ＮＨは前記残基と前記疎水性基とに結合している前記イミノ基を表す。）
　前記ゼラチン誘導体中における、前記疎水性基の導入率が、０．４０～０．８０である、請求項１に記載の接着剤。
　更にポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の接着剤。
　前記式１中におけるＲ^１が炭素数１～２０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の接着剤。
　前記Ｒ^１が炭素数７～１２個の直鎖状のアルキル基をである、請求項４に記載の接着剤。
　前記シクロデキストリンがα－シクロデキストリン又はその誘導体である請求項１に記載の接着剤。
　前記第１剤における、前記疎水性基の平均導入率が、０．０１～０．５０である、請求項１に記載の接着剤。
　前記第１剤中における疎水性基の含有量に対する、シクロデキストリンの含有量のモル基準の比が０．１～２．５である請求項１に記載の接着剤。
　前記平均導入率が０．０１以上、０．４０未満である、請求項７に記載の接着剤。
　前記平均導入率が０．３０未満である、請求項７に記載の接着剤。
　前記平均導入率が０．１５未満である、請求項７に記載の接着剤。
　前記架橋剤が、少なくとも２つの活性エステル基を有する化合物である、請求項１に記載の接着剤。
　前記ポリエチレングリコールの数平均分子量が、４００～３５００である、請求項３に記載の接着剤。
　前記ゼラチンが冷水魚ゼラチンである、請求項１に記載の接着剤。
　請求項１に記載の接着剤を含む、創傷被覆材。
　請求項１に記載の接着剤を含む、癒着防止材。