WO2023007994A1

WO2023007994A1 - 酸素浣腸剤組成物、浣腸具および酸素浣腸剤組成物の製造方法

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Publication number: WO2023007994A1
Application number: PCT/JP2022/024834
Authority: WO
Inventors: 高明松本; 敏且萩原; 美弥子松本; 清太郎清水
Original assignee: メディサイエンス・エスポア株式会社
Priority date: 2021-07-28
Filing date: 2022-06-22
Publication date: 2023-02-02
Also published as: CN117813100A; JPWO2023007994A1

Abstract

【課題】患者に対して、効率的かつ安全に腸から酸素を吸収させることが可能な酸素浣腸剤組成物および治療方法を提供すること。【解決手段】酸素溶解液を含有する酸素浣腸剤組成物であって、　前記酸素溶解液は、以下の工程：（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；（２）前記工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；（３）前記工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、前記工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上である。

Description

酸素浣腸剤組成物、浣腸具および酸素浣腸剤組成物の製造方法

　本発明は、酸素浣腸剤組成物、浣腸具および酸素浣腸剤組成物の製造方法に関する。

　これまでに、本発明者は、酸素溶解液についての研究を進める中で、新しい酸素溶解液の製造方法を確立し、例えば１００℃に加熱しても溶液中の溶解酸素が安定に維持されるという特徴を有する酸素溶解液の開発に成功し、米国、中国および日本において特許を取得している（特許文献１－３）。

　また、本発明者は、新しい溶存酸素量測定方法についても確立しており（特許文献４－６）、特許文献１－３の酸素溶解液には、例えば、隔膜電極法、ウィンクラー法、蛍光法などの従来の溶存酸素量の測定方法では測定できない溶解酸素（酸素包摂水和物）が含まれていることも確認している。

　そして、この酸素溶解液を飲用することで、溶解酸素（溶解型酸素）が体内に吸収され、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ_２）が顕著に上昇することが確認されている。このため、この酸素溶解液は、例えば、慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）やうつ病などの様々な疾患の治療や健康増進効果が期待されている。

　一方、新型コロナウィルス（ＣＯＶＩＤ‐１９）が世界的に流行している。新型コロナウィルス（ＣＯＶＩＤ‐１９）感染症の重症者は、血中酸素濃度の著しい低下などにより、人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）による治療が不可欠になっている。

US.10,913,037 CN.107207296 特許第7087235号特許第6527161号 US.10018605 CN.107076715

　このような状況において、例えば、人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）以外の方法によって患者の体内に酸素を供給し、血中酸素濃度を上昇させることができれば、人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）との併用も含め、呼吸機能が低下した患者に対する新たな治療方法になり得ると考えられる。

　例えば、酸素は腸からも吸収されるため、経口ではなく、腸に直接吸収させることができる酸素含有組成物などを応用することも考えられるが、現状では、実際に臨床で適用可能な程度に、効率的かつ安全に患者の腸に酸素を供給可能な方法は確立されていない。

　本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであり、例えば、呼吸機能が低下した患者、酸素の経口投与が困難な乳幼児や老人などに対して、効率的かつ安全に腸から酸素を吸収させることが可能な浣腸剤組成物（酸素浣腸剤組成物）を提供することを課題としている。また、この浣腸剤組成物を使用した治療方法、また、酸素浣腸剤組成物の製造方法を提供することを課題としている。

　上記の課題を解決するため、本発明の酸素浣腸剤組成物は、酸素溶解液を含有する浣腸剤組成物であって、前記酸素溶解液は、以下の工程：

（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）前記工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；
（３）前記工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、前記工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上であることを特徴としている。

　本発明の浣腸具は、浣腸容器と、上記の酸素浣腸剤組成物とを含むことを特徴としている。

　本発明の酸素浣腸剤組成物の製造方法は、
　酸素溶解液を配合する工程を含み、
　前記酸素溶解液は、以下の工程：
（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）前記工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；
（３）前記工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、前記工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上であることを特徴としている。

　本発明の治療方法は、哺乳動物の肛門から腸（直腸または大腸）に上記の酸素浣腸剤組成物を供給する工程を含むことを特徴としている。

　本発明の酸素浣腸剤組成物および浣腸具によれば、ヒトを含む哺乳動物に対して、肛門から腸（直腸または大腸）に直接供給（注腸投与）することで、効率的かつ安全に腸から酸素を吸収させることができる。

　また、本発明の治療方法は、ヒトを含む哺乳動物に対して、肛門から腸（直腸または大腸）に酸素浣腸剤組成物を直接供給する。

　本発明の酸素浣腸剤組成物、浣腸具および治療方法は、効率的かつ安全に腸から酸素が吸収されるため、例えば、新型コロナウィルス（ＣＯＶＩＤ‐１９）感染症などによって呼吸機能が低下している患者や、酸素の経口投与が困難な乳幼児や老人などの治療に効果的である。さらに、例えば、ヒトの腸から酸素の吸収させることで、例えば、便秘や下痢の原因となる腸内環境改善、血行改善、動悸や息切れ、冷え性などの体調改善、美容や健康の向上、糖尿病、ＣＯＰＤ、鬱などの効果も実現することができる。

　上述したように、本発明者らは、従来の製造装置を改良することにより、１００℃に加熱しても溶液中に溶解した状態が維持される溶解酸素を含む酸素包接水和物を含み、所定の測定方法（特許文献４－６に記載の測定方法）で測定される溶解酸素量が５０ｐｐｍ以上（例えば、５０ｐｐｍ～２００ｐｐｍ程度）である酸素溶解液を初めて得ることに成功している（特許文献１－３）。

　そして、本発明者らは、この酸素溶解液を浣腸剤組成物の成分とすることで、呼吸機能が低下した患者に対して、腸から効率的かつ安全に酸素を供給することができるのではないかとの新しい着想を得て、本発明を完成させるに至った。なお、特許文献１－３の酸素溶解液は、経口摂取によって動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ_２）が上昇することが確認されているが、浣腸剤組成物として肛門から腸（直腸または大腸）に直接供給した場合に、腸から十分に酸素が吸収されるか否かはこれまで明らかにされていなかった。

　以下、本発明の浣腸剤組成物の一実施形態について説明する。

　本発明は、酸素溶解液を含有する浣腸剤組成物である（以下、「酸素浣腸剤組成物」と記載する場合がある）。

　そして、酸素溶解液は、特許文献１－３に記載されている特徴を有している。具体的には、酸素溶解液は、以下の工程：
（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；および
（３）工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上である。（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量の上限値は特に限定されないが、例えば、１０００ｐｐｍ以下、５００ｐｐｍ以下、２００ｐｐｍ以下である。

　上記の測定方法は、特許文献４－６に記載されている測定方法を利用している。

　例えば、工程（１）における脱酸素性アミノ化合物は、カルボヒドラジド、ジエチルヒドロキシルアミン、ヒドロキシジアミノベンゼン、イソプロピルヒドロキシルアミンのうちの１種または２種以上を例示することができ、なかでもカルボヒドラジドが特に好ましい。

　また、工程（１）では、脱酸素性アミノ化合物を含む液体サンプルの加熱温度は８０℃～１２０℃の範囲であることが好ましい。加熱時間は、酸素溶解液を８０℃に加熱する場合は３～４時間程度、１００℃に加熱する場合は３０分～２時間程度の範囲を一応の目安とすることができる。

　工程（２）における、脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する方法は特に限定されず、例えばヨウ素滴定法（酸化還元滴定法）などの公知の方法を適宜採用することができる。

　工程（３）では、工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度と、工程（１）における脱酸素性アミノ化合物の濃度とを比較して、脱酸素性アミノ化合物の反応量から工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量（Ｐ１）を算出することができる。

　そして、この酸素溶解液は、本出願時において、メディサイエンス・エスポア株式会社製商品名「ＷＯＸ」（登録商標）として市販されており、その製造に際しては、特許文献１－３に記載の製造方法を考慮することができる。

　この酸素溶解液には、酸素分子と水分子によって形成された酸素包接水和物の状態で溶存していると考えられる。ここでいう「酸素包接水和物」とは、酸素分子が水分子の格子に囲まれた形態の化合物である。そして、本発明における酸素溶解液に含まれる酸素包接水和物は、例えば、隔膜電極法、ウィンクラー法、蛍光法などの従来の溶存酸素量の測定方法では、その溶解酸素を測定することはできず、特許文献４－６の測定方法によって測定することができる。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、上述した特徴を有する酸素溶解液を主成分とするものであり、酸素浣腸剤組成物中に、酸素溶解液を９０～１００質量％含有することが好ましく、９５～１００質量％含有することがより好ましい。

　また、本発明の酸素浣腸剤組成物は、酸素溶解液以外の成分として、グリセリンなどの公知の成分を含むことができる。さらに、本発明の酸素浣腸剤組成物は、その他の成分として、賦形剤、植物抽出物（たとえば凍結乾燥、乾燥等）、植物油、希釈剤、固化剤、湿潤剤、保存剤、粘着剤、多糖剤等のうちの１種または２種以上を含んでいてもよい。

さらに、本発明の酸素浣腸剤組成物は、銀粒子とアミノ酸とが結合した銀錯体（アミノ酸銀錯体）、または、銀粒子とヒドロキシ酸とが結合した銀錯体（ヒドロキシ酸銀錯体）のうちの少なくともいずれかを含むことが好ましい。本発明の酸素浣腸剤組成物は、アミノ酸銀錯体またはヒドロキシ酸銀錯体を含むことで、酸素溶解液による腸からの酸素吸収作用の向上に寄与する。また、本発明の酸素浣腸剤組成物は、アミノ酸銀錯体またはヒドロキシ酸銀錯体を含むことで、防腐作用が向上し、長期間、安定的に使用することができる。

　銀粒子の直径が１～１００ｎｍであり、１～１０ｎｍであることが好ましい。銀粒子がこの大きさであると、良好な銀錯体が形成され、銀イオンを効果的に溶出させることができる。

　銀粒子の原料は特に限定されず、例えば、市販の銀コロイド分散液を適宜使用することができる。具体的には、市販の銀コロイド分散液として、ナノシルバー分散液（日本イオン株式会社製）を好ましく使用することができる。このナノシルバー分散液は、直径約１００ｎｍの銀粒子を含有する無色透明であり、銀粒子の濃度は、１００００ｐｐｍ～３００００ｐｐｍである。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、アミノ酸銀錯体を含む場合、アミノ酸は、ヒスチジン、メチオニン、システインのうちの少なくともいずれかである。アミノ酸がヒスチジン、メチオニン、システインであると、良好なアミノ酸銀錯体が形成され、銀イオンを効果的に溶出させることができる。これらのなかでも、アミノ酸は、ヒスチジンであることが好ましい。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、ヒドロキシ酸銀錯体を含む場合、ヒドロキシ酸は特に限定されないが、リンゴ酸またはクエン酸のうちの少なくともいずれかであることが好ましい。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、銀錯体（アミノ酸銀錯体またはヒドロキシ酸銀錯体）の濃度が、１ｐｐｍ～５０ｐｐｍ、好ましくは、１ｐｐｍ～１０ｐｐｍの範囲で適宜調整することができる。なお、銀錯体（アミノ酸銀錯体またはヒドロキシ酸銀錯体）の濃度は公知の手法により測定することができる。

　さらに、本発明の浣腸具は、浣腸容器と、上述した本発明の酸素浣腸剤組成物とを含む。酸素浣腸剤組成物は浣腸容器の内部に保持されていてもよいし、別の容体に保持されていてもよい。浣腸容器は、酸素浣腸剤組成物を保持することができればよく、公知の材料、形状および構造を採用することができる。また、本発明の浣腸具は、浣腸容器の他、肛門へ挿入される挿入部を備えることができ、この挿入部は、チューブや、チューブの先端に配設されるノズルなどを含むことができる。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、上述した特徴を有する酸素溶解液を含むため、浣腸（注腸投与）によって酸素浣腸剤組成物を新型コロナウィルス（ＣＯＶＩＤ‐１９）感染症などによって呼吸機能が低下している患者や、酸素の経口投与が困難な乳幼児や老人などに投与することで、効率的かつ安全に腸から酸素を吸収させることができる。

　すなわち、本発明の治療方法は、哺乳動物の肛門から腸に、上記の酸素浣腸剤組成物を供給する工程を含む。

　哺乳動物は、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、サル、ウサギ、ブタなど）であるが、好ましくは、ヒトである。

　本発明の治療方法において、対象がヒトである場合、腸への酸素浣腸剤組成物の供給量は特に限定されないが、例えば、１回あたり１０～２００ｍｌ、２５～１００ｍｌ程度の範囲を例示することができる。

　本発明の酸素浣腸剤組成物は、酸素溶解液（水と酸素）を主成分とするため、酸素浣腸剤組成物および治療方法は、人体への悪影響がなく、安全性が高い。

　また、本発明の酸素浣腸剤組成物の製造方法は、上述した酸素溶解液を配合する工程を含む。

　さらに、本発明の酸素浣腸剤組成物および治療方法によって腸から酸素の吸収させることで、例えば、便秘や下痢の原因となる腸内環境改善、血行改善、動機や息切れ、冷え性などの体調改善、美容や健康の向上、糖尿病、ＣＯＰＤ、鬱などの効果も実現することができる。

　本発明の浣腸剤組成物、浣腸具、治療方法および酸素浣腸剤組成物の製造方法は、以上の実施形態に限定されるものではない。

　以下、本発明の酸素浣腸剤組成物、浣腸具および治療方法について、実施例とともに詳しく説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

　＜１＞酸素溶解液
　酸素溶解液（酸素水）として、メディサイエンス・エスポア株式会社製商品名「ＷＯＸ」（登録商標）を使用した。

　この酸素溶解液は、水中に酸素包接水和物を含み、特許文献４－６の方法に従って、
以下の工程：
（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；
（３）工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量がおよそ５０ｐｐｍ以上（５０ｐｐｍ～１０００ｐｐｍ）である。

　＜２＞酸素浣腸剤組成物の調製
　上記の酸素溶解液と、グリセリン、アミノ酸銀錯体を配合して酸素浣腸剤組成物を調製した。酸素浣腸剤組成物中の酸素溶解液の含有量は、およそ９８～９９質量％とした。

　具体的には、銀濃度が１００００ｐｐｍであり、銀粒子の直径が約１００ｎｍである市販の銀コロイド分散液（日本イオン株式会社製：製品名「ナノシルバー分散液」）を酸素溶解液により希釈し、銀の量を３ｐｐｍに調整後、アミノ酸としてヒスチジンを加え、攪拌することでアミノ酸銀錯体を含む酸素浣腸剤組成物を作製した。さらに、この酸素浣腸剤組成物には、グリセリン（１質量％）を配合した。

　この酸素浣腸剤組成物２５～４５ｍｌを浣腸具のシリンジ（浣腸容器）内に保持した。シリンジの先端側にはシリコンチューブが接続されており、シリコンチューブの先端にはノズルが接続されている。この浣腸具を直腸への酸素浣腸剤組成物の供給に使用した。

　また、腸内洗浄用器具を使用して、肛門から大腸へ酸素浣腸剤組成物１００ｍｌを供給した。

　＜３＞血中酸素濃度の測定試験

（試験方法）
　被験者の肛門から酸素浣腸剤組成物を直腸または大腸に注入し、市販のパルスオキシメータによって、注入後２～５分間パルスオキシメータによって、血中酸素濃度（ＳｐＯ_２）の数値の変動を確認した。

（結果）
　シリンジを使用して、直腸へ酸素浣腸剤組成物を供給した結果を表１に示す。また、腸内洗浄用器具を使用して、肛門から大腸へ酸素浣腸剤組成物を供給した結果を表２に示す。

　表１に示したように、被験者（検体）の肛門から直腸に酸素浣腸剤組成物を投与した場合、注入後２５～３０秒で、血中酸素濃度（ＳｐＯ_２）を上昇させることができることが確認された。この血中酸素濃度（ＳｐＯ_２）の上昇は約１０分程度持続することが確認された。

　表２に示したように、被験者（検体）の肛門から大腸に酸素浣腸剤組成物を投与した場合、注入後１８０～３００秒で、血中酸素濃度（ＳｐＯ_２）を上昇させることができることが確認された。この血中酸素濃度（ＳｐＯ_２）の上昇は約１０分程度持続することが確認された。

　したがって、例えば、この酸素浣腸剤組成物によれば、注腸投与によって、効率的かつ安全に腸から酸素が吸収されるため、例えば、新型コロナウィルス（ＣＯＶＩＤ‐１９）感染症などによって呼吸機能が低下している患者や、酸素の経口投与が困難な乳幼児や老人などの治療に効果的である。さらに、例えば、ヒトの腸から酸素の吸収させることで、例えば、便秘や下痢の原因となる腸内環境改善、血行改善、動悸や息切れ、冷え性などの体調改善、美容や健康の向上、糖尿病、ＣＯＰＤ、鬱などの効果も実現することができる。また、この酸素浣腸剤組成物は、飲用の酸素溶解液を主成分としているため、安全性も高い。

Claims

　酸素溶解液を含有する酸素浣腸剤組成物であって、
　前記酸素溶解液は、以下の工程：
（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）前記工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；
（３）前記工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、前記工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上である
ことを特徴とする酸素浣腸剤組成物。
　酸素浣腸剤組成物中の酸素溶解液の含有量が、９０～１００質量％である
ことを特徴とする請求項１の酸素浣腸剤組成物。
銀粒子とアミノ酸とが結合した銀錯体、または、銀粒子とヒドロキシ酸とが結合した銀錯体のうちの少なくともいずれかとを含む

ことを特徴とする請求項１の酸素浣腸剤組成物。
　腸から酸素を吸収させるための用途に使用される
ことを特徴とする請求項１の酸素浣腸剤組成物。
　呼吸機能低下の改善用である
ことを特徴とする請求項１の酸素浣腸剤組成物。
　浣腸容器と、請求項１の酸素浣腸剤組成物と
を含むことを特徴とする浣腸具。
　酸素浣腸剤組成物の製造方法であって、
　酸素溶解液を配合する工程を含み、
　前記酸素溶解液は、以下の工程：
（１）脱酸素性アミノ化合物を酸素溶解液に添加し、８０℃以上の温度で加熱する工程；
（２）前記工程（１）の後、酸素溶解液に含まれる脱酸素性アミノ化合物の濃度を測定する工程；
（３）前記工程（２）で測定された脱酸素性アミノ化合物の濃度から、前記工程（１）を経る前の酸素溶解液に含まれていた溶存酸素量を算出する工程；
を含む溶存酸素量測定方法によって測定された溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ１と、隔膜法、蛍光法およびウィンクラー法のうちのいずれかの溶存酸素量測定方法によって測定された酸素溶解液の溶存酸素量（ｐｐｍ）の数値Ｐ２との差（Ｐ１－Ｐ２）によって求められる溶解酸素の量が５０ｐｐｍ以上である
ことを特徴とする酸素浣腸剤組成物の製造方法。