WO2023004897A1 - 噻二唑酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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WO2023004897A1
WO2023004897A1 PCT/CN2021/113459 CN2021113459W WO2023004897A1 WO 2023004897 A1 WO2023004897 A1 WO 2023004897A1 CN 2021113459 W CN2021113459 W CN 2021113459W WO 2023004897 A1 WO2023004897 A1 WO 2023004897A1
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synthesis
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esa
preparation
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PCT/CN2021/113459
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侯廷军
李丹
盛荣
富炜涛
胡陈娴
杨浩
张珉魁
廖佳宁
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浙江大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, in particular to the medical use of thiadiazole amide compounds, in particular to the application in the preparation of drugs for treating prostate cancer.
  • Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide and the fifth leading cause of cancer death, seriously threatening men's health. Prostate cancer patients generally have no obvious symptoms in the early stage, and most patients are already in the middle and advanced stages of cancer when they are diagnosed. Both normal prostate cells and cancer cells depend on androgen for growth. Surgery or drug castration can greatly reduce the level of androgen in patients with early prostate cancer, thereby inhibiting the androgen-androgen receptor (AR)-dependent signaling pathway, and finally inhibiting Growth of prostate cancer cells. However, as the disease progresses, the vast majority of prostate cancer patients will develop castration-resistant prostate cancer.
  • AR androgen-androgen receptor
  • targeted therapy drugs mainly include two categories, including abiraterone, which targets the P450 enzyme CYP17A1, and bicalutamide and enzalutamide, which target the androgen receptor.
  • abiraterone which targets the P450 enzyme CYP17A1
  • bicalutamide and enzalutamide which target the androgen receptor.
  • directly targeting the androgen receptor and blocking the binding of androgen to its receptor is one of the key methods for the clinical treatment of advanced or metastatic prostate cancer.
  • the androgen receptor belongs to the nuclear receptor superfamily, consists of 920 amino acids, and consists of four domains, including an N-terminal domain, a DNA-binding domain, a flexible hinge region, and a C-terminal ligand-binding domain. Wherein the ligand binding domain comprises a ligand binding pocket (LBP), ie an androgen binding pocket. Androgen receptors that are not bound to androgens (testosterone or dihydrotestosterone) are located in the cytoplasm, forming stable complexes with heat shock proteins.
  • LBP ligand binding pocket
  • the androgen receptor When androgen binds to the ligand-binding pocket, the androgen receptor dissociates from heat shock proteins, homodimerizes, enters the nucleus, and recruits coactivators and ligand-binding domain activation domain 2 (AF-2) Binding, binding to the androgen-specific response element (ARE) on DNA, recruiting a series of auxiliary factors, and finally regulating the expression of AR target genes, leading to the growth, proliferation and metastasis of prostate cancer cells.
  • AF-2 coactivators and ligand-binding domain activation domain 2
  • antagonists have been reported for the other three regions.
  • antagonists targeting the ligand-binding pocket of the ligand-binding domain have been successfully marketed, including flutamide, bicalutamide, and nilutamide represented by the first-generation antagonists, and the second-generation antagonists enzalutamide, apalutamide, and dolamide.
  • the second-generation antagonists have achieved good therapeutic effects in clinical practice.
  • the emergence of inherent or acquired drug resistance greatly reduces the clinical benefit of drugs including first- and second-generation antagonists.
  • AR antagonists with novel structures or acting on new sites can help overcome drug-resistant mutations and greatly increase drug selection and therapeutic benefits in clinical treatment of patients.
  • the purpose of the present invention is to provide a novel compound with androgen receptor antagonistic activity, which can be applied to the preparation of drugs for treating diseases mediated by androgen receptor, such as prostate cancer.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • the present invention provides a thiadiazole amide compound, which has the structure of general formula (I):
  • aromatic ring A is selected from
  • Aromatic ring B is selected from
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, nitro, amino, sulfonamide, C 1-6 alkyl, C 1-6 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 fluorine -containing alkoxy;
  • R 5 and R 6 are independent of each other, may be the same or different, and are respectively selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 cycloalkyl, or NR 5 R 6 is a ring with 3-8 members Amines and substituted cyclic amines, selected from morpholine, piperazine, methylpiperazine, pyrrolidine, piperidine, substituents selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2- 6 unsaturated aliphatic chain hydrocarbon group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 unsaturated alicyclic group, C 3-8 saturated aliphatic heterocyclic group, halogen, amino group, cyano group;
  • R 7 and R 8 are independent of each other, may be the same or different, and are respectively selected from hydrogen, fluorine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 fluorine-containing alkyl, C 1-6 6 alkoxy, C 1-6 fluorine -containing alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 dialkylamino, C 3-8 cyclic amine and substituted cyclic amine, wherein C 3- 8 cyclic amino groups and substituted cyclic amines are selected from morpholine, piperazine, methylpiperazine, pyrrolidine, piperidine, substituents are selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 unsaturated aliphatic chain hydrocarbon group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 unsaturated alicyclic group, C 3-8 saturated aliphatic heterocyclic group, halogen, amino, cyano group.
  • R 1 and R 2 are respectively selected from hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, methyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy Difluoroethoxy, trifluoroethoxy, CH 3 SO 2 -, CF 3 SO 2 -, dimethylamino, diethylamino, CH 3 CONH-, -CONH 2 , -CONHCH 3 , - SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 .
  • R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy.
  • R 4 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, dimethylamino, -CONH 2 , -CONH 2 CH 2 CH 3 ,
  • the present invention also provides optical isomers or prodrugs of the thiadiazole amide compounds or pharmaceutically acceptable salts, solvates or deuterated products thereof.
  • solvate refers to a complex of variable stoichiometry formed by a solute (the compound of formula (I) provided by the invention) and a solvent.
  • Solvents include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable solvents such as water, methanol, ethanol, and acetic acid.
  • the present invention also provides a "polymorph” comprising the compound of formula (I) and its salt and solvate, that is, the compound of formula (I) or its salt or solvate can also show polymorphism, that is, it can produce Different crystalline forms with different physical properties such as density, stability, and solubility.
  • the research of the present invention shows that the thiadiazole amide compound of the above structural formula has excellent androgen receptor antagonistic activity, and further mechanism research shows that one of the key targets of the above compound is the interface between the dimer of the ligand binding domain of the androgen receptor.
  • the binding pocket can block the dimerization of the androgen receptor and antagonize the androgen receptor, thereby effectively inhibiting the proliferation of tumor cells, and has little toxic side effects on normal cells. Therefore, this type of compound can be applied to the treatment of tumors related to abnormal expression or mutation of androgen receptor.
  • the present invention provides the thiadiazole amide compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a prodrug molecule thereof, or a deuterated product thereof in the preparation of treating prostate cancer, metastatic sexual prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer drug application. It is worth noting that the pharmaceutical use of the compound is not limited to the above-mentioned drug preparation for tumors.
  • the therapeutic mechanism of the drug includes: its active ingredient thiadiazole amide derivative inhibits the proliferation of tumor cells by antagonizing the activity of the androgen receptor, further, the thiadiazole amide derivative blocks the dimerization of the androgen receptor ligand domain and thus Play an antagonistic role on the androgen receptor.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating tumors related to abnormal expression or mutation of androgen receptor, which contains a therapeutically effective amount of one or more of the above-mentioned thiadiazole amide compounds, or a pharmaceutically acceptable A salt, or a stereoisomer thereof, or a prodrug molecule thereof, or a deuterated product thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the active ingredient of the pharmaceutical preparation is a thiadiazole amide compound represented by the general formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a prodrug molecule thereof, or a deuterated product thereof any one or more of.
  • the carrier is commonly used excipients, fillers, disintegrants, diluents, surfactants, absorption promoters, adsorption carriers, binders, lubricants, wetting agents, flavoring agents, sweeteners, etc. in the field of pharmacy.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can be prepared according to conventional methods in the field of pharmacy, including but not limited to capsules, granules, powders, tablets, oral liquids, injections and the like.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to preparation by conventional methods, including but not limited to organic acid salts, inorganic acid salts, organic alkali salts, and inorganic alkali salts.
  • the organic acid salts include but are not limited to oxalate, lactate, p-toluenesulfonate, malate, citrate, fumarate, camphorsulfonate, methanesulfonate, etc.;
  • the above-mentioned inorganic acid salts include but not limited to nitrates, sulfates, hydrohalides, phosphates and the like.
  • the organic base salts include but not limited to sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, triethylamine, tert-butylamine and the like.
  • the inorganic alkali salts include but are not limited to sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the compounds provided by the present invention can be used in combination with existing antitumor drugs, including but not limited to tubulin breakdown inhibitors (such as taxol), mitosis inhibitors (such as vinblastine, vindesine, etc.) , anti-metabolites (such as 5-fluorouracil, methotrexate, etc.), alkylating agents (cisplatin, carboplatin, etc.), topoisomerase inhibitors (camptothecin, etc.), insertable antibiotics (mitomycin etc.
  • tubulin breakdown inhibitors such as taxol
  • mitosis inhibitors such as vinblastine, vindesine, etc.
  • anti-metabolites such as 5-fluorouracil, methotrexate, etc.
  • alkylating agents cisplatin, carboplatin, etc.
  • topoisomerase inhibitors camptothecin, etc.
  • insertable antibiotics mitomycin etc.
  • the present invention provides a new class of thiadiazole amide compounds with androgen receptor antagonistic activity, one of the key target sites of this type of compound is the binding pocket between the dimer interface of the androgen receptor ligand binding domain , can block androgen receptor dimerization and play an antagonistic role in androgen receptor.
  • the compound provided by the invention has higher activity of antagonizing androgen receptor transcription, exhibits better biological activity at molecular level, cell level and animal level, and has better safety. Therefore, it can be applied to the preparation of drugs for treating tumors with abnormal expression of androgen receptor, including but not limited to prostate cancer, metastatic prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, breast cancer, and ovarian cancer.
  • Fig. 1 is a synthetic route diagram of compounds A-1 to A-23.
  • Fig. 2 is a specific synthetic route diagram of compound A-1.
  • Fig. 3 is a synthetic route diagram of compounds A-24 to A-30.
  • Fig. 4 is a synthetic route diagram of compound A-31.
  • Fig. 5 is a synthetic route diagram of compounds A-34 to A-37.
  • Fig. 6 is a specific synthetic route diagram of compound A-34.
  • Fig. 7 is a synthetic route diagram of compounds A-38 to A-43.
  • Fig. 8 is a detailed synthetic route diagram of compound A-38.
  • Fig. 9 is a synthetic route diagram of compounds A-60 to A-61.
  • Fig. 10 is a synthetic route diagram of compound A-66.
  • Fig. 11 is a synthetic route diagram of compounds A-69 to A-70.
  • Fig. 12 is a synthetic route diagram of compound A-75.
  • Fig. 13 is a synthetic route diagram of compound A-80.
  • Fig. 14 is a synthetic route diagram of compound A-85.
  • Fig. 15 is a synthetic route diagram of compound A-90.
  • Fig. 16 is a synthetic route diagram of compound A-93.
  • Fig. 17 is a synthetic route diagram of compound A-96.
  • Fig. 18 is a synthetic route diagram of compounds A-99 to A-104.
  • Fig. 19 is a detailed synthetic route diagram of compound A-99.
  • Fig. 20 is a synthetic route diagram of compounds A-105 to A-111.
  • Fig. 21 is a detailed synthetic route diagram of compounds A-105 and A-106.
  • Fig. 22 is a synthetic route diagram of compounds B-1 to B-5.
  • Fig. 23 is a detailed synthetic route diagram of compound B-1.
  • Fig. 24 is a synthetic route diagram of compounds B-6 to B-19.
  • Fig. 25 is a synthetic route diagram of compounds B-20 to B-24.
  • Fig. 26 is a synthetic route diagram of compounds B-25 to B-29.
  • Fig. 27 is a synthetic route diagram of compounds B-30 to B-34.
  • Fig. 28 is a synthetic route diagram of compounds B-35 to B-39.
  • Fig. 29 is a synthetic route diagram of compounds B-40 to B-58.
  • Fig. 30 is a synthetic route diagram of compounds C-1 to C-5.
  • Fig. 31 is a synthetic route diagram of compound C-1.
  • Fig. 32 is a synthetic route diagram of compounds C-6 to C-19.
  • Fig. 33 is a synthetic route diagram of compounds C-20 to C-24.
  • Fig. 34 is a synthetic route diagram of compounds C-25 to C-29.
  • Fig. 35 is a synthetic route diagram of compounds C-30 to C-34.
  • Fig. 36 is a synthetic route diagram of compounds C-35 to C-39.
  • Fig. 37 is a synthetic route diagram of compounds C-40 to C-58.
  • Fig. 38 is a synthetic route diagram of compounds D-1 to D-5.
  • Fig. 39 is a synthetic route diagram of compound D-1.
  • Fig. 40 is a synthetic route diagram of compounds D-6 to D-19.
  • Fig. 41 is a synthetic route diagram of compounds D-20 to D-24.
  • Fig. 42 is a synthetic route diagram of compounds D-25-D-29.
  • Fig. 43 is a synthetic route diagram of compounds D-30 to D-34.
  • Fig. 44 is a synthetic route diagram of compounds D-35-D-39.
  • Fig. 45 is a synthetic route diagram of compounds D-40 to D-58.
  • Fig. 46 is a synthetic route diagram of compounds E-1 to E-5.
  • Fig. 47 is a synthetic route diagram of compound E-1.
  • Fig. 48 is a synthetic route diagram of compounds E-6 to E-11.
  • Fig. 49 is a synthetic route diagram of compounds E-12 to E-16.
  • Fig. 50 is a synthetic route diagram of compounds E-17 to E-21.
  • Fig. 51 is a synthetic route diagram of compounds E-22-E-26.
  • Fig. 52 is a synthetic route diagram of compounds E-27 to E-31.
  • Fig. 53 is a synthetic route diagram of compounds E-32 to E-42.
  • Fig. 54 is a synthetic route diagram of compounds F-1 to F-5.
  • Fig. 55 is a synthetic route diagram of compound F-1.
  • Fig. 56 is a synthetic route diagram of compounds F-6 to F-10.
  • Fig. 57 is a synthetic route diagram of compounds F-11 to F-12.
  • Fig. 58 is a synthetic route diagram of compounds F-13 to F-14.
  • Fig. 59 is a synthetic route diagram of compounds F-15 to F-16.
  • Fig. 60 is a synthetic route diagram of compounds F-17 to F-18.
  • Fig. 61 is a synthetic route diagram of compounds F-19 to F-28.
  • Fig. 62 is a synthetic route diagram of compounds G-1 to G-5.
  • Fig. 63 is a synthetic route diagram of compound G-1.
  • Fig. 64 is a synthetic route diagram of compounds G-6 to G-10.
  • Fig. 65 is a synthetic route diagram of compounds G-11 to G-12.
  • Fig. 66 is a synthetic route diagram of compounds G-13 to G-14.
  • Fig. 67 is a synthetic route diagram of compounds G-15 to G-16.
  • Fig. 68 is a synthetic route diagram of compounds G-17 to G-18.
  • Fig. 69 is a synthetic route diagram of compounds G-19 to G-28.
  • Fig. 70 is the result that compound A-1 has no obvious binding to the ligand binding pocket of the androgen receptor ligand domain.
  • Figure 71 shows the results of biofilm interference experiments showing that compound A-1 can bind to the ligand domain of androgen receptor.
  • Fig. 72 is the result of small-angle X-ray scattering showing that compound A-1 can inhibit the dimerization of the androgen receptor ligand domain.
  • Fig. 73 is the result that the androgen receptor V684A mutation significantly enhanced the antagonistic activity of compound A-1 on the androgen receptor.
  • Figure 74 is the result of compound A-1 inhibiting the tumor volume of the LNCaP xenograft model.
  • Figure 75 is the result of compound A-1 inhibiting the tumor weight of the LNCaP transplanted tumor model.
  • Figure 76 is the result of the effect of compound A-1 on the body weight of LNCaP transplanted tumor model mice.
  • Embodiment 1 Synthesis of Target Molecules A-1 ⁇ A-23
  • the preparation of compound A-2 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3-nitroacetophenone to obtain a white solid with a yield of 33%;
  • the preparation of compound A-3 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethylacetophenone with 3-cyanoacetophenone to obtain a white solid with a yield of 35%;
  • the preparation of compound A-4 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3-methoxyacetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 33%;
  • the preparation of compound A-5 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with acetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 34%;
  • 1 HNMR 500MHz, DMSO-d6): ⁇ 13 .16(s,1H),7.68(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.39-7.34(m,1H),4.04(s,2H),2.70 (s,3H), 2.20(s,3H);
  • the preparation of compound A-8 refers to the synthesis of compound A-1, and m-trifluoromethylacetophenone is replaced by 3-chloroacetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 40%;
  • the preparation of compound A-9 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3-bromoacetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 38%;
  • the preparation of compound A-10 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3,4-dichloroacetophenone to obtain a white solid with a yield of 36%;
  • the preparation of compound A-11 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 1-naphthophenone to obtain a white solid with a yield of 31%;
  • 1 H NMR 500MHz, Chloroform-d
  • m/z 392.1 [M+H] + .
  • the preparation of compound A-12 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 2-naphthophenone to obtain a white solid with a yield of 30%;
  • 1 H NMR 500MHz, Chloroform-d
  • 8.02-8.98(m, 1H) 8.98-8.92(m, 1H)
  • 7.03(s, 1H) 3.56(s, 2H), 2.64(s, 3H) , 2.29 (s, 3H).
  • the preparation of compound A-13 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3-(trifluoromethoxy) acetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 35%;
  • the preparation of compound A-14 refers to the synthesis of compound A-1, replacing m-trifluoromethyl acetophenone with 3-(difluoromethoxy) acetophenone to obtain a light yellow solid with a yield of 35%;
  • Embodiment 2 the synthesis of compound A-24 ⁇ A-30
  • Embodiment 3 the synthesis of compound A-31 ⁇ A-33
  • Embodiment 4 the synthesis of compound A-34 ⁇ A-37
  • Embodiment 5 the synthesis of compound A-38 ⁇ A-43
  • Embodiment 6 the synthesis of compound A-44 ⁇ A-59
  • Embodiment 7 the synthesis of compound A-60 ⁇ A-65
  • Embodiment 8 the synthesis of compound A-66 ⁇ A-68
  • Embodiment 9 the synthesis of compound A-69 ⁇ A-74
  • Embodiment 10 the synthesis of compound A-75 ⁇ A-79
  • Embodiment 11 the synthesis of compound A-80 ⁇ A-84
  • Embodiment 12 the synthesis of compound A-85 ⁇ A-89
  • Embodiment 13 the synthesis of compound A-90 ⁇ A-92
  • Embodiment 14 the synthesis of compound A-93 ⁇ A-95
  • Embodiment 15 the synthesis of compound A-96 ⁇ A-98
  • Embodiment 16 the synthesis of compound A-99 ⁇ A-104
  • Embodiment 17 the synthesis of compound A-105 ⁇ A-111
  • Embodiment 18 the synthesis of compound A-112 ⁇ A-131
  • Embodiment 19 the synthesis of compound B-1 ⁇ B-5
  • Embodiment 20 the synthesis of compound B-6 ⁇ B-19
  • Embodiment 21 the synthesis of compound B-20 ⁇ B-24
  • Embodiment 22 the synthesis of compound B-25 ⁇ B-29
  • Embodiment 23 the synthesis of compound B-30 ⁇ B-34
  • Embodiment 24 the synthesis of compound B-35 ⁇ B-39
  • Embodiment 25 the synthesis of compound B-40 ⁇ B-58
  • NBS (1.14g, 6.4mmol) was added to a DMF (8mL) solution of methyl 2-methyl-3-thiophenecarboxylate (VIII-1, 1.00g, 6.4mmol) and reacted overnight at room temperature.
  • Embodiment 27 the synthesis of compound C-6 ⁇ C-19
  • Embodiment 28 the synthesis of compound C-20 ⁇ C-24
  • Embodiment 29 the synthesis of compound C-25 ⁇ C-29
  • Embodiment 30 the synthesis of compound C-30 ⁇ C-34
  • Embodiment 31 the synthesis of compound C-35 ⁇ C-39
  • Embodiment 32 the synthesis of compound C-40 ⁇ C-58
  • Embodiment 37 the synthesis of compound D-30 ⁇ D-34
  • Embodiment 39 Synthesis of Compounds D-40 ⁇ D-58
  • triphenylphosphine (559mg, 2.1mmol) and compound X-3-1 (580mg, 2.1mmol) were dissolved in anhydrous DCM (10mL), and trifluoroacetic anhydride (671mg, 3.2mmol) was added dropwise , room temperature reaction 1h.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a solution of sodium hydroxide (383mg, 9.6mmol) in ethanol and water (8:2, 10mL) was added, and reacted at room temperature for 3h.

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Abstract

提供了噻二唑酰胺类化合物及其应用，所述化合物结构通式如式(Ⅰ)所示，为一类具有雄激素受体拮抗活性的化合物，其中关键靶标之一是雄激素受体配体结合域二聚体界面间的结合口袋，能够阻断雄激素受体二聚化而发挥拮抗雄激素受体的作用。提供的化合物具有较高的拮抗雄激素受体转录的活性，在分子水平、细胞水平和动物水平均表现较好的生物学活性，且具有较好的安全性。因此，可以将其应用于制备治疗雄激素受体异常表达肿瘤包括但不限于前列腺癌、转移性前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的药物中。

Description

噻二唑酰胺类化合物及其应用 技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及噻二唑酰胺类化合物的医药用途，特别涉及在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
前列腺癌是全球男性第二大常见癌症，同时也是第五大癌症死因，严重威胁男性的健康。前列腺癌患者在早期一般无明显症状，多数患者确诊时已经处于癌症中晚期。正常前列腺细胞和癌细胞均依赖雄激素生长，手术或药物去势可以极大降低早期前列腺癌患者体内雄激素的水平，进而抑制雄激素-雄激素受体(AR)依赖的信号通路，最终抑制前列腺癌细胞的生长。但是，随着病程的推进，绝大多数前列腺癌患者会发展成去势抵抗性前列腺癌。
目前靶向治疗药物主要包括两大类，包括P450酶CYP17A1为靶标的抑制剂阿比特龙，以及雄激素受体为靶标的比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。其中，直接靶向雄激素受体，阻断雄激素与其受体的结合，是当前晚期或伴有转移性前列腺癌临床治疗关键手段之一。
雄激素受体属于核受体超家族，由920个氨基酸组成，由四个结构域组成，包括是N端结构域，DNA结合域，柔性的铰链区和C端配体结合域。其中配体结合域包含配体结合口袋(LBP)，即雄激素结合口袋。未与雄激素(睾酮或二氢睾酮)结合的雄激素受体位于胞质中，与热休克蛋白形成稳定的复合物。当雄激素与配体结合口袋结合时，雄激素受体便与热休克蛋白分离、同源二聚化、进入细胞核、募集共激活因子与配体结合域的激活功能区2(AF-2)结合、与DNA上的雄激素特异性应答元件(ARE)结合、募集一系列辅助因子，最终调节AR靶基因的表达，导致前列腺癌细胞的生长、增殖和转移。
当前，除了柔性的铰链区，其余三个区域均有拮抗剂报道。然而，仅有靶向配体结合域的配体结合口袋的拮抗剂成功上市，包括以第一代拮抗剂为代表的氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特，以及第二代为代表的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和多拉米胺。尤其是第二代拮抗剂，在临床实践中取得良好的治疗效果。然而，固有或获得性耐药的产生，使得包括第一代和第二代拮抗剂在内的药物临床效益大大降低。
目前雄激素受体大多数的耐药突变发生在配体结合域，特别是集中在配体结合口袋，包括F876L、T878A、H875Y和W742C等。这些耐药突变会直接影响药物与配体结合口袋的结合而降低药效。同时，当耐药突变发生时，往往产生多药耐药，严重限制了临床治疗的选择与效益。
因此，设计结构新颖，或作用于新位点的AR拮抗剂，有助于克服耐药突变，并极大增加患者临床治疗中用药选择和治疗效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有雄激素受体拮抗活性的新型化合物，将其应用到制备治疗雄激素受体介导的疾病如前列腺癌的药物中。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种噻二唑酰胺类化合物，具有通式(Ⅰ)的结构：
Figure PCTCN2021113459-appb-000001
其中，芳环A选自
Figure PCTCN2021113459-appb-000002
R 1、R 2分别选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、甲硫基、羧基、酯基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-6环烷基胺基、C 1-3烷基砜基、C 1-3含氟烷基砜基、-NR 5R 6、CH 3(CH 2) nCONH-，n＝1-6、-CONH 2、-CONR 5R 6、-SO 2NH 2、-SO 2NR 5R 6；
芳环B选自
Figure PCTCN2021113459-appb-000003
R 3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、硝基、氨基、磺酰胺基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基；
R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-6环烷基胺基、CH 3(CH 2) nCONH-，n＝1-6、-CONH 2、-CONR 5R 6、-CH 2COCH 3、-CH 2NR 5R 6、-CH 2CF 2CH 3、-CH 2C(＝CF 2)CH 3、-CH 2C(＝NHOH)CH 3、-CH 2C(＝NHOCH 3)CH 3、-CH 2R 7、-CH 2C(R 7R 8)CH 3；
R 5和R 6是相互独立的，可以相同也可以不相同，分别选自氢、C 1-4烷基、C 1-4环烷基，或者NR 5R 6是3-8元的环状胺及取代环状胺，选自吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯烷、哌啶，取代基选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，C 2-6不饱和脂链烃基、C 3-8环烷基、C 3-8不饱和脂环基、C 3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；
R 7和R 8是相互独立的，可以相同也可以不相同，分别选自氢、氟、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-8环胺基及取代环状胺，其中C 3-8环胺基及取代环状胺选自吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯烷、哌啶，取代基选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，C 2-6不饱和脂链烃基、C 3-8环烷基、C 3-8不饱和脂环基、C 3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基。
优选的，所述的噻二唑酰胺类化合物，R 1、R 2分别选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、CH 3SO 2-、CF 3SO 2-、二甲胺基、二乙胺基、CH 3CONH-、-CONH 2、-CONHCH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3。
R 3选自氢、氟、氯、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。R 4选自氢、氟、氯、甲基、二甲胺基、-CONH 2、-CONH 2CH 2CH 3、
Figure PCTCN2021113459-appb-000004
Figure PCTCN2021113459-appb-000005
更为优选的，所述的噻二唑酰胺类化合物的结构式如表1所示，
表1
Figure PCTCN2021113459-appb-000006
Figure PCTCN2021113459-appb-000007
Figure PCTCN2021113459-appb-000008
Figure PCTCN2021113459-appb-000009
Figure PCTCN2021113459-appb-000010
Figure PCTCN2021113459-appb-000011
本发明还提供了所述噻二唑酰胺类化合物的光学异构体或其前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氘代物。
所述的术语“溶剂合物”是指由溶质(本发明提供的式(Ⅰ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸等药学可接受的溶剂。
本发明还提供了同时包含式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物的“多晶型物”，即式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂合物还可以显示多晶现象，即能产生不同的结晶形式，并具有不同的物理性 质，例如密度、稳定性和溶解性等。
本发明研究表明，上述结构式的噻二唑酰胺类化合物具有优异的雄激素受体拮抗活性，进一步机制研究表明，上述化合物的关键靶标之一是雄激素受体配体结合域二聚体界面间的结合口袋，能够阻断雄激素受体二聚化而发挥拮抗雄激素受体的作用，进而有效抑制肿瘤细胞的增殖，且对正常细胞毒副作用小。因此，该类化合物可应用到雄激素受体异常表达或突变相关的肿瘤治疗当中。
具体的，本发明提供了所述的噻二唑酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其前药分子，或其氘代物在制备治疗前列腺癌、转移性前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的药物中的应用。值得注意的是，所述化合物的制药用途并不局限于上述肿瘤的药物制备。
药物的治疗机制包括：其有效成分噻二唑酰胺衍生物通过拮抗雄激素受体活性抑制肿瘤细胞增殖，进一步的，噻二唑酰胺衍生物阻断雄激素受体配体结构域二聚化而发挥拮抗雄激素受体的作用。
本发明还提供了一种治疗雄激素受体异常表达或突变相关肿瘤的药物组合物，含有治疗有效量的一种或多种所述的噻二唑酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其前药分子，或其氘代物，以及药学上可接受的载体。
药物制剂的活性组分为本发明通式(Ⅰ)所示的噻二唑酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其前药分子，或其氘代物的任意一种或多种。所述载体为药学领域常用赋形剂、填充剂、崩解剂、稀释剂、表面活性剂、吸收促进剂、吸附载体、粘合剂、润滑剂、湿润剂香味剂、甜味剂等。本发明药物制剂可以按照药学领域的常规方法制备，包括但不限于胶囊、粒剂、粉剂、片剂、口服液、注射用药等。
所述的术语“药学上可接受的盐”指通过常规的方法制备，包括但不限于有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。所述的有机酸盐包括但不限于草酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、枸掾酸盐、富马酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括但不限于硝酸盐、硫酸盐、氢卤酸盐、磷酸盐等。所述的有机碱盐包括但不限于甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、叔丁胺等。所述的无机碱盐包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
本发明提供的化合物可以与现有的抗肿瘤药物联合使用，所述抗肿瘤药物包括但不限于微管蛋白分解抑制剂(如泰素)、有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛等)、抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等)、烷基化剂(顺铂、卡铂等)、拓朴异构酶抑制剂(喜树碱等)、可插入抗生素(丝裂霉素等)等。
本发明具备的有益效果：
本发明提供了一类新型的具有雄激素受体拮抗活性的噻二唑酰胺类化合物，该类化合物的关键靶标位点之一是雄激素受体配体结合域二聚体界面间的结合口袋，能够阻断雄激素受体二聚化而发挥拮抗雄激素受体的作用。本发明提供的化合物具有较高的拮抗雄激素受体转录的活性，在分子水平、细胞水平和动物水平均表现较好的生物学活性，且具有较好的安全 性。因此，可以将其应用于制备治疗雄激素受体异常表达肿瘤包括但不限于前列腺癌、转移性前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的药物中。
附图说明
图1为化合物A-1～A-23的合成路线图。
图2为化合物A-1的具体合成路线图。
图3为化合物A-24～A-30的合成路线图。
图4为化合物A-31的合成路线图。
图5为化合物A-34～A-37的合成路线图。
图6为化合物A-34的具体合成路线图。
图7为化合物A-38～A-43的合成路线图。
图8为化合物A-38的具体合成路线图。
图9为化合物A-60～A-61的合成路线图。
图10为化合物A-66的合成路线图。
图11为化合物A-69～A-70的合成路线图。
图12为化合物A-75的合成路线图。
图13为化合物A-80的合成路线图。
图14为化合物A-85的合成路线图。
图15为化合物A-90的合成路线图。
图16为化合物A-93的合成路线图。
图17为化合物A-96的合成路线图。
图18为化合物A-99～A-104的合成路线图。
图19为化合物A-99的具体合成路线图。
图20为化合物A-105～A-111的合成路线图。
图21为化合物A-105、A-106的具体合成路线图。
图22为化合物B-1～B-5的合成路线图。
图23为化合物B-1的具体合成路线图。
图24为化合物B-6～B-19的合成路线图。
图25为化合物B-20～B-24的合成路线图。
图26为化合物B-25～B-29的合成路线图。
图27为化合物B-30～B-34的合成路线图。
图28为化合物B-35～B-39的合成路线图。
图29为化合物B-40～B-58的合成路线图。
图30为化合物C-1～C-5的合成路线图。
图31为化合物C-1的合成路线图。
图32为化合物C-6～C-19的合成路线图。
图33为化合物C-20～C-24的合成路线图。
图34为化合物C-25～C-29的合成路线图。
图35为化合物C-30～C-34的合成路线图。
图36为化合物C-35～C-39的合成路线图。
图37为化合物C-40～C-58的合成路线图。
图38为化合物D-1～D-5的合成路线图。
图39为化合物D-1的合成路线图。
图40为化合物D-6～D-19的合成路线图。
图41为化合物D-20～D-24的合成路线图。
图42为化合物D-25～D-29的合成路线图。
图43为化合物D-30～D-34的合成路线图。
图44为化合物D-35～D-39的合成路线图。
图45为化合物D-40～D-58的合成路线图。
图46为化合物E-1～E-5的合成路线图。
图47为化合物E-1的合成路线图。
图48为化合物E-6～E-11的合成路线图。
图49为化合物E-12～E-16的合成路线图。
图50为化合物E-17～E-21的合成路线图。
图51为化合物E-22～E-26的合成路线图。
图52为化合物E-27～E-31的合成路线图。
图53为化合物E-32～E-42的合成路线图。
图54为化合物F-1～F-5的合成路线图。
图55为化合物F-1的合成路线图。
图56为化合物F-6～F-10的合成路线图。
图57为化合物F-11～F-12的合成路线图。
图58为化合物F-13～F-14的合成路线图。
图59为化合物F-15～F-16的合成路线图。
图60为化合物F-17～F-18的合成路线图。
图61为化合物F-19～F-28的合成路线图。
图62为化合物G-1～G-5的合成路线图。
图63为化合物G-1的合成路线图。
图64为化合物G-6～G-10的合成路线图。
图65为化合物G-11～G-12的合成路线图。
图66为化合物G-13～G-14的合成路线图。
图67为化合物G-15～G-16的合成路线图。
图68为化合物G-17～G-18的合成路线图。
图69为化合物G-19～G-28的合成路线图。
图70为化合物A-1对雄激素受体配体结构域的配体结合口袋无明显结合的结果。
图71为生物膜干涉实验显示化合物A-1能够结合雄激素受体配体结构域的结果。
图72为小角X射线散射显示化合物A-1能够抑制雄激素受体配体结构域二聚的结果。
图73为雄激素受体V684A突变显著增强化合物A-1对雄激素受体拮抗活性的结果。
图74为化合物A-1抑制LNCaP移植瘤模型肿瘤体积的结果。
图75为化合物A-1抑制LNCaP移植瘤模型瘤重的结果。
图76为化合物A-1对LNCaP移植瘤模型小鼠体重影响的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。具体实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：目标分子A-1～A-23的合成
化合物A-1～A-23的合成路线如图1所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-1)
具体合成路线如图2所示。
(a)合成2-溴-1-(3-三氟甲基苯基)乙-1-酮(化合物I-2-1)
将NBS(1.04g,5.9mmol)和对甲苯磺酸(458mg,2.7mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入间三氟甲基苯乙酮(I-1-1,1.00g,5.3mmol)，55℃搅拌反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色油状液体，收率88％；ESA-MS:m/z＝267.0[M+H] +。
(b)合成2-乙酰基-4-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁酸乙酯(化合物I-3-1)
0℃下将乙酰乙酸乙酯(439mg,4.2mmol)滴加至氢化钠(60％w/w,197mg,4.7mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中。搅拌30min后滴加化合物I-2-1(1.25g,4.7mmol)，随后移至室温反应过夜。向体系中加入适量水进行淬灭后，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝317.1[M+H] +。
(c)合成2-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羧酸乙酯(化合物I-4-1)
将化合物I-3-1(946mg,3.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三氟甲磺酸(449mg,3.0mmol)，氮气保护下85℃反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝299.1 [M+H] +。
(d)合成2-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-1)
将化合物I-4-1(699mg,2.3mmol)溶于乙醇和水(3:1,20mL)中，加入氢氧化钠(584mg,14.6mmol)常温反应过夜。向体系中加入2mol/L稀盐酸调节pH至酸性，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩得浅黄色固体，收率90％；ESA-MS:m/z＝271.1[M+H] +。
(e)合成2-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羰基氯(化合物I-6-1)
将化合物I-5-1(584mg,2.2mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅棕色固体，收率95％；
(f)合成2-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-1)
将化合物I-6-1(620mg,2.2mmol)和硫氰酸钾(230mg,2.4mmol)溶于乙腈(15mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(210mg,2.2mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率81％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.72(s,1H),8.09-8.07(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.48-7.44(m,1H),6.81(s,1H),3.71(s,2H),2.57(s,3H),1.89(s,3H)；ESA-MS:m/z＝410.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-硝基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-2)
化合物A-2的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-硝基苯乙酮，得白色固体，收率33％； 1HNMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.52-8.50(m,1H),8.19-8.16(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.04(s,2H),2.81(s,3H),2.29(s,3H)；ESA-MS:m/z＝387.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-3)
化合物A-3的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-氰基苯乙酮，得白色固体，收率35％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.03(t,J＝1.5Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(s,1H),3.59(s,2H),2.54(s,3H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝367.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-4)
化合物A-4的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-甲氧基苯乙酮，得浅黄色固体，收率33％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.15(s,1H),7.70(s,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.04(s,2H),3.82(s,3H),2.70(s,3H),2.20(s,3H)；ESA-MS:m/z＝372.1[M+H] +。
2-甲基-5-苯基-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-5)
化合物A-5的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为苯乙酮，得浅黄色固体，收率34％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.16(s,1H),7.68(s,1H),7.66-7.62(m, 2H),7.52-7.46(m,2H),7.39-7.34(m,1H),4.04(s,2H),2.70(s,3H),2.20(s,3H)；ESA-MS:m/z＝342.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-乙氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-6)
化合物A-6的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-乙氧基苯乙酮，得白色固体，收率37％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.62-7.58(m,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝1.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.96-6.92(m,1H),4.08(q,J＝8.0Hz,2H),3.57(s,2H),2.62(s,3H),2.29(s,3H),1.46(t,J＝8.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝386.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氟苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-7)
化合物A-7的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-氟苯乙酮，得浅黄色固体，收率40％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.61-7.57(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.02(s,1H),3.50(s,2H),2.54(s,3H),2.32(s,3H)；ESA-MS:m/z＝360.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氯苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-8)
化合物A-8的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-氯苯乙酮，得浅黄色固体，收率40％； 1HNMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.67-7.64(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.88(s,1H),4.02(s,2H),2.77(s,3H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝376.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-溴苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-9)
化合物A-9的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-溴苯乙酮，得浅黄色固体，收率38％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.16(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),4.04(s,2H),2.70(s,3H),2.20(s,3H)；ESA-MS:m/z＝420.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3,4-二氯苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-10)
化合物A-10的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3,4-二氯苯乙酮，得白色固体，收率36％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.18(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.30(m,2H),7.59(dd,J 1＝8.5Hz,J 2＝2.5Hz,1H),4.04(s,2H),2.70(s,3H),2.21(s,3H)；ESA-MS:m/z＝410.0[M+H] +。
2-甲基-5-(萘-1-基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-11)
化合物A-11的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为1-萘乙酮，得白色固体，收率31％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.10-8.01(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.89(dd,J 1＝7.5Hz,J 2＝1.5Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.20(s,1H),3.58(s,2H),2.63(s,3H),2.30(s,3H).；ESA-MS:m/z＝392.1[M+H] +。
2-甲基-5-(萘-2-基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-12)
化合物A-12的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为2-萘乙酮，得 白色固体，收率30％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.02-8.98(m,1H),8.98-8.92(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.79(dd,J 1＝7.5Hz,J 2＝1.5Hz,1H),7.54(dd,J 1＝5.5Hz,J 2＝3.5Hz,2H),7.03(s,1H),3.56(s,2H),2.64(s,3H),2.29(s,3H).；ESA-MS:m/z＝392.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-13)
化合物A-13的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-(三氟甲氧基)苯乙酮，得浅黄色固体，收率35％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.18(s,1H),7.82(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),4.04(s,2H),2.71(s,3H),2.21(s,3H)；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-14)
化合物A-14的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-(二氟甲氧基)苯乙酮，得浅黄色固体，收率35％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.16(s,1H),7.76(s,1H),7.54(t,J＝1.5Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.34(t,J＝75Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),4.04(s,2H),2.71(s,3H),2.21(s,3H)；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氨磺酰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-15)
化合物A-15的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-氨磺酰基苯乙酮，得白色固体，收率36％；ESA-MS:m/z＝421.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-16)
化合物A-16的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-甲基苯乙酮，得白色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝356.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-乙基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-17)
化合物A-17的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-乙基苯乙酮，得白色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝370.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-丙基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-18)
化合物A-18的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-丙基苯乙酮，得白色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝384.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-异丙基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-19)
化合物A-19的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-异丙基苯乙酮，得白色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝384.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-叔丁基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-20)
化合物A-20的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-叔丁基苯乙 酮，得白色固体，收率34％；ESA-MS:m/z＝398.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(甲硫基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-21)
化合物A-21的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-甲硫基苯乙酮，得白色固体，收率39％；ESA-MS:m/z＝388.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-二乙氨基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-22)
化合物A-22的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-二乙氨基苯乙酮，得浅黄色固体，收率81％；ESA-MS:m/z＝413.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-二甲氨基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-23)
化合物A-23的制备参考化合物A-1的合成，将间三氟甲基苯乙酮替换为3-二甲氨基苯乙酮，得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝385.1[M+H] +。
实施例2：化合物A-24～A-30的合成
化合物A-24～A-30合成路线如图3所示。
2-甲基-5-(3-氨基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-24)
将化合物A-2(215mg,0.56mmol)溶于乙醇和水(3:1,12mL)中，加入铁粉(225mg,4.0mmol)和氯化铵(89mg,1.7mmol)，75℃反应6h。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，再加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率72％； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ13.12(s,1H),7.54(s,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(t,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),6.57-6.52(m,1H),5.30(s,2H),4.04(s,2H),2.68(s,3H),2.21(s,3H)；ESA-MS:m/z＝357.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-乙酰氨基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-25)
将化合物A-24(30mg,0.08mmol)和三乙胺(100μL,0.80mmol)溶于乙醇和乙腈(1:1,10mL)中，冰浴下滴加乙酰氯(30μL,0.42mmol),反应加热回流4h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率82％； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ13.18(s,1H),10.11(s,1H),8.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),4.04(s,2H),2.71(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,3H)；ESA-MS:m/z＝399.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-羟基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-26)
在-78℃和氮气保护下，向化合物A-4(100mg，0.27mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢加入2.0mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(404μL，0.81mmol)。将反应体系移至室温搅拌过夜。向体系中加入适量水淬灭，再加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率：73％； 1H NMR(500MHz, DMSO-d 6):δ13.13(s,1H),9.69(s,1H),7.61(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.77-7.73(m,1H),4.04(s,2H),2.69(s,3H),2.20(s,3H)；ESA-MS:m/z＝358.1[M+H] +。
3-(5-甲基-4-((3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯乙酸酯(化合物A-27)
在0℃下向化合物A-26(50mg,0.14mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三乙胺(20μL,0.14mmol)和乙酰氯(20μL,0.28mmol)。将溶液移至室温搅拌6h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率：62％； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ13.15(s,1H),7.72(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.14-7.10(m,1H),4.04(s,2H),2.70(s,3H),2.31(s,3H),2.21(s,3H)；ESI-MS:m/z＝400.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-28)
向化合物A-3(1.84g,5.02mmol)和30％H 2O 2(1.8mL,17.5mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入6mol/L氢氧化钠溶液(0.21mL,1.26mmol)，50℃搅拌过夜并用6mol/L盐酸中和。向体系中加入适量二氯甲烷，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率88％； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ13.16(s,1H),8.13(s,1H),8.17(t,J＝1.5Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.78-7.77(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),4.04(s,2H),2.73(s,3H),2.21(s,3H)；ESI-MS:m/z＝385.1[M+H] +。
3-(5-甲基-4-((3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸(化合物A-29)
将化合物A-28(500mg,1.30mmol)溶于浓硫酸和水(9mL,1:3)中，100℃搅拌5h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率32％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.19(t,J＝1.5Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(s,1H),3.56(s,2H),2.59(s,3H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝386.1[M+H] +。
3-(5-甲基-4-((3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(化合物A-30)
将化合物A-29(120mg,0.31mmol)，4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)和甲醇(38μL,0.93mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温搅拌30min后降温至0℃。向反应体系内加入二环己基碳二亚胺(64mg,0.31mmol)后，室温搅拌过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率32％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.26(t,J＝1.5Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(s,1H),3.93(s,3H),3.58(s,2H),2.61(s,3H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝400.1[M+H] +。
实施例3：化合物A-31～A-33的合成
2-甲基-5-(吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-31)
合成路线如图4所示。
(a)合成2-甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸甲酯(化合物II-2-1)
将3-溴吡啶(II-1-1,122μL,1.27mmol)、2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(317μL,2.53mmol)、醋酸钾(248mg,2.53mmol)和醋酸钯(0.1％当量)加入DMA(5mL)中，150℃下搅拌过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得黄色固体，收率88％；ESA-MS:m/z＝218.1[M+H] +。
(b)合成2-甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃-3-羧酸(化合物II-3-1)
将化合物II-2-1(140mg,0.64mmol)和氢氧化锂(48mg,2.00mmol)的甲醇和水(3:1，4mL)溶液加热回流1h。向体系中加入适量2.0mol/L稀盐酸酸化，再加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率：81％；ESA-MS:m/z＝204.1[M+H] +。
(c)合成2-甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃-3-羰基氯(化合物II-4-1)
将化合物II-3-1(73mg,0.36mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅棕色固体，收率95％；
(d)合成2-甲基-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-3-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-31)
将化合物II-4-1(77mg,0.34mmol)、碳酸氢钠(88mg,1.04mmol)和硫氰酸钾(37mg,0.38mmol)溶于乙腈(15mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(34mg，0.35mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率81％； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.20(s,1H),8.86(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝4.0Hz,1H),4.04(s,2H),2.71(s,3H),2.21(s,3H)；ESA-MS:m/z＝343.1[M+H] +。
2-甲基-5-(吡啶-2-基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-32)
化合物A-32的制备参考化合物A-31的合成，3-溴吡啶替换为2-溴吡啶，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝343.1[M+H] +。
2-甲基-5-(吡啶-4-基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-33)
化合物A-33的制备参考化合物A-31的合成，将3-溴吡啶替换为4-溴吡啶，得浅黄色固体，收率50％；ESA-MS:m/z＝343.1[M+H] +。
实施例4：化合物A-34～A-37的合成
合成路线如图5所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-4-d-3-甲酰胺(化合物A-34)
具体合成路线如图6所示：
以化合物III-1-1/I-1-1为原料，先用重水氘代，再用N-溴代丁二酰亚胺溴代后与乙酰乙酸乙酯反应，随后在三氟甲磺酸的作用下环合，再经酸水解并和氯化亚砜反应生成酰氯，再与硫氰酸钾、3-氨基-5-甲基异恶唑发生Boulton-Katritzky重排反应得到目标化合物A-34。白色固体，收率32％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.02(t,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.59-7.53(m,1H),3.56(s,2H),2.53(s,3H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-4-d-3-甲酰胺(化合物A-35)
化合物A-35的制备参考化合物A-34的合成，将3-三氟甲基苯乙酮替换为3-氰基苯乙酮，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝368.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-4-d-3-甲酰胺(化合物A-36)
化合物A-36的制备参考化合物A-34的合成，将3-三氟甲基苯乙酮替换为3-三氟甲氧基苯乙酮，得白色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝427.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-4-d-3-甲酰胺(化合物A-37)
化合物A-37的制备参考化合物A-34的合成，将3-三氟甲基苯乙酮替换为3-二氟甲氧基苯乙酮，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝409.1[M+H] +。
实施例5：化合物A-38～A-43的合成
合成路线如图7所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二甲基氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-38)
具体合成路线如图8所示。
向化合物A-1(100mg,0.24mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中依次加入三乙胺(49mg,0.49mmol)，四异丙氧基钛(139mg,0.49mmol)和二甲胺盐酸盐(40mg,0.49mmol)，室温搅拌48h。向体系中加入硼氢化钠(14mg,0.37mmol)继续搅拌12h。向体系中加入适量饱和氯化铵水溶液淬灭，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化。加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率72％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.08(t,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),3.10(m,1H),2.80(dd,J 1＝12.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),2.70(dd,J 1＝12.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.46(s,6H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二乙基氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-39)
化合物A-39的制备参考化合物A-38的合成，将二甲胺盐酸盐替换为二乙胺盐酸盐，得白色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝467.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰 胺(化合物A-40)
化合物A-40的制备参考化合物A-38的合成，将二甲胺盐酸盐替换为吡咯烷，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝465.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-41)
化合物A-41的制备参考化合物A-38的合成，将二甲胺盐酸盐替换为哌啶，得白色固体，收率76％；ESA-MS:m/z＝479.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-吗啉丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-42)
化合物A-42的制备参考化合物A-38的合成，将二甲胺盐酸盐替换为吗啡啉，得白色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝481.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-43)
化合物A-43的制备参考化合物A-38的合成，将二甲胺盐酸盐替换为N-甲基哌嗪，得白色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝494.2[M+H] +。
实施例6：化合物A-44～A-59的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(二甲氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-44)
化合物A-44的制备参考化合物A-38的合成，以化合物A-13为原料，得白色固体，收率59％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(二乙氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-45)
化合物A-45的制备参考化合物A-39的合成，以化合物A-14为原料，得白色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝465.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-46)
化合物A-46的制备参考化合物A-40的合成，以化合物A-3为原料，得白色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝422.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-47)
化合物A-47的制备参考化合物A-40的合成，以化合物A-4为原料，得白色固体，收率64％；ESA-MS:m/z＝427.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-48)
化合物A-48的制备参考化合物A-40的合成，以化合物A-13为原料，得白色固体，收 率67％；ESA-MS:m/z＝481.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-49)
化合物A-49的制备参考化合物A-41的合成，以化合物A-4为原料，得白色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝441.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-50)
化合物A-50的制备参考化合物A-41的合成，以化合物A-13为原料，得白色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝495.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-51)
化合物A-51的制备参考化合物A-41的合成，以化合物A-14为原料，得白色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝477.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-吗啉丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-52)
化合物A-52的制备参考化合物A-42的合成，以化合物A-3为原料，得白色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝438.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-吗啉丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-53)
化合物A-53的制备参考化合物A-42的合成，以化合物A-4为原料，得白色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝443.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-54)
化合物A-54的制备参考化合物A-42的合成，以化合物A-13为原料，得白色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝497.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-55)
化合物A-55的制备参考化合物A-42的合成，以化合物A-14为原料，得白色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝479.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-56)
化合物A-56的制备参考化合物A-43的合成，以化合物A-3为原料，得白色固体，收率54％；ESA-MS:m/z＝451.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-57)
化合物A-57的制备参考化合物A-43的合成，以化合物A-4为原料，得白色固体，收率 64％；ESA-MS:m/z＝456.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-58)
化合物A-58的制备参考化合物A-43的合成，以化合物A-13为原料，得白色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝510.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-59)
化合物A-59的制备参考化合物A-43的合成，以化合物A-14为原料，得白色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝492.2[M+H] +。
实施例7：化合物A-60～A-65的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-羟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-60)
合成路线如图9所示。
将化合物A-1(200mg,0.49mmol)溶于甲醇(5mL)，加入硼氢化钠(28mg,0.73mmol)室温下反应3h。向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭后再加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率80％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),4.40(d,J＝8.5Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),2.76(dd,J 1＝12.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),2.68(dd,J 1＝12.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),2.63(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-61)
将化合物A-60(100mg,0.24mmol)溶于无水DMF(4mL)，加入氢氧化钠(15mg,0.36mmol)搅拌30min后，加入碘甲烷(41mg,0.29mmol)反应1.5h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率61％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.08(t,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.29(s,3H),2.98-2.71(m,2H),2.60(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-62)
化合物A-62的制备参考化合物A-60的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-63)
化合物A-63的制备参考化合物A-61的合成，以化合物A-62为原料，得浅黄色固体， 收率65％；ESA-MS:m/z＝442.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-64)
化合物A-64的制备参考化合物A-60的合成，以化合物A-14为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝410.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-65)
化合物A-65的制备参考化合物A-61的合成，以化合物A-64为原料，得浅黄色固体，收率55％；ESA-MS:m/z＝424.1[M+H] +。
实施例8：化合物A-66～A-68的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-66)
合成路线如图10所示。
(a)合成1-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-甲酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯(化合物IV-2-1)
将化合物A-60/IV-1-1(200mg,0.49mmol)、对甲苯磺酰氯(102mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(102μL,0.58mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温搅拌过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率82％；ESA-MS:m/z＝566.1[M+H] +。
(b)合成N-(3-(2-叠氮基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-甲酰胺(化合物IV-3-1)
将化合物IV-2-1(220mg,0.39mmol)和叠氮化钠(379mg,5.8mmol)溶于无水DMF(5mL)中，在氮气保护下搅拌15h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
(c)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-66)
将三苯基膦(95mg,0.36mmol)和化合物IV-3-1(144mg,0.33mmol)的THF和水(10:1,5.5mL)溶液中，室温搅拌过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率72％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.92(dd,J 1＝8.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),4.74(dd,J 1＝8.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),3.54-3.49(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.62(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝411.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合 物A-67)
化合物A-67的制备参考化合物A-66的合成，以化合物A-62为原料，得白色固体，收率48％；ESA-MS:m/z＝427.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-68)
化合物A-68的制备参考化合物A-66的合成，以化合物A-64为原料，得白色固体，收率42％；ESA-MS:m/z＝409.1[M+H] +。
实施例9：化合物A-69～A-74的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(羟基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-69)
合成路线如图11所示。
将化合物A-1(100mg,0.24mmol)，盐酸羟胺(25mg,0.36mmol)和醋酸钠(30mg,0.36mmol)溶于甲醇和水(5mL,20:1)，室温下搅拌4h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率75％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ9.52(s,1H),8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.71-7.59(m,2H),7.00(s,1H),3.14(s,2H),2.60(s,3H),2.19(s,3H)；ESA-MS:m/z＝425.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(甲氧基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-70)
向化合物A-69(100mg,0.24mmol)和碳酸钾(37mg,0.27mmol)的丙酮(5mL)溶液中，逐滴加入碘甲烷(69mg,0.49mmol)，40℃下搅拌4h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率55％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),3.15(s,2H),2.54(s,3H),2.32(s,3H)；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(羟基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-71)
化合物A-71的制备参考化合物A-69的合成，以化合物A-3为原料，得白色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝382.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(甲氧基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-72)
化合物A-72的制备参考化合物A-70的合成，以化合物A-71为原料，得白色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(羟基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-73)
化合物A-73的制备参考化合物A-69的合成，以化合物A-14为原料，得白色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(甲氧基亚氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-74)
化合物A-74的制备参考化合物A-70的合成，以化合物A-73为原料，得白色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
实施例10：化合物A-75～A-79的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-75)
合成路线如图12所示。
0℃下，化合物A-1(100mg,0.24mmol)和TMSCF 3(42mg,0.29mmol)溶于无水THF(5mL)，加入TBAF(0.6mg,0.002mmol)室温反应2h。向体系中加入适量1mol/L HCl室温搅拌30min。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率72％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.10(t,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.55(s,1H),2.87(s,2H),2.56(s,3H),1.42(s,3H)；ESA-MS:m/z＝480.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-76)
化合物A-76的制备参考化合物A-75的合成，以化合物A-3为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-77)
化合物A-77的制备参考化合物A-75的合成，以化合物A-4为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝442.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-78)
化合物A-78的制备参考化合物A-75的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝496.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-79)
化合物A-79的制备参考化合物A-75的合成，以化合物A-14为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝478.1[M+H] +。
实施例11：化合物A-80～A-84的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲 酰胺(化合物A-80)
合成路线如图13所示。
在-50℃和氮气保护下，将叔丁醇钾(49mg,0.44mmol)的无水DMF(4mL)溶液加入到化合物A-1(100mg,0.24mmol)和二氟甲基(2-吡啶基)砜(57mg,0.29mmol)的无水DMF(4mL)溶液中，升温至-40℃搅拌1h。向体系中加入饱和氯化铵水溶液(0.4mL)和1mol/L稀盐酸(0.8mL)淬灭反应，将体系升至室温，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率69％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),3.29(s,2H),2.53(s,3H),2.02(s,3H)；ESA-MS:m/z＝444.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-81)
化合物A-81的制备参考化合物A-80的合成，以化合物A-3为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝401.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-82)
化合物A-82的制备参考化合物A-80的合成，以化合物A-4为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝406.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-83)
化合物A-83的制备参考化合物A-80的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝460.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-84)
化合物A-84的制备参考化合物A-80的合成，以化合物A-14为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝442.1[M+H] +。
实施例12：化合物A-85～A-89的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-85)
合成路线如图14所示。
将化合物A-1(100mg,0.24mmol)溶于无水DCM(5mL)中，冰浴下加入DAST(315mg,2.0mmol)。搅拌几分钟后加热至回流反应24h。向体系中加入适量饱和碳酸氢钠溶液淬灭，再加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率55％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),3.10(t,J＝21.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.22(t,J＝21.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝432.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-86)
化合物A-86的制备参考化合物A-85的合成，以化合物A-3为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝389.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-87)
化合物A-87的制备参考化合物A-85的合成，以化合物A-4为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝394.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-88)
化合物A-88的制备参考化合物A-85的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝448.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-89)
化合物A-89的制备参考化合物A-85的合成，以化合物A-14为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝430.1[M+H] +。
实施例13：化合物A-90～A-92的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-90)
合成路线如图15所示。
向化合物A-1(100mg,0.24mmol)的乙醚(5mL)溶液中逐滴滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(98μL,0.29mmol)，加热回流3h。冰浴冷却至0℃，向体系中加入适量乙醚稀释，加入少量碎冰，随后滴加2mol/L盐酸至沉淀全部溶解。依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率52％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.26(s,1H),2.72(s,2H),2.59(s,3H),1.53(s,6H)；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-91)
化合物A-91的制备参考化合物A-90的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率55％；ESA-MS:m/z＝442.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-92)
化合物A-92的制备参考化合物A-90的合成，以化合物A-14为原料，得浅黄色固体，收率50％；ESA-MS:m/z＝424.1[M+H] +。
实施例14：化合物A-93～A-95的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-93)
合成路线如图16所示。
(a)合成N-(3-(2-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-甲酰胺(化合物V-2-1)
将化合物A-90/V-1-1(100mg,0.24mmol)和2-氯乙腈(94mg,1.5mmol)溶于乙酸(2mL)中，0℃下滴加浓硫酸(116μL,2.2mmol)，移至室温搅拌5h。向反应体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得黄色固体，收率82％；ESA-MS:m/z＝501.1[M+H] +。
(b)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-93)
将硫脲(15mg,0.20mmol)加入到化合物V-2-1(75mg,0.15mmol)的乙酸和乙醇(6mL,1:5)中，加热回流反应过夜。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得黄色固体，收率78％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.11(t,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),2.65(s,2H),2.61(s,3H),2.39(s,2H),1.35(s,6H)；ESA-MS:m/z＝425.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-94)
化合物A-94的制备参考化合物A-93的合成，以化合物A-91为原料，得浅黄色固体，收率52％；ESA-MS:m/z＝441.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-甲基-2-氨基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-95)
化合物A-95的制备参考化合物A-93的合成，以化合物A-92为原料，得浅黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
实施例15：化合物A-96～A-98的合成
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(甲基氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-96)
合成路线如图17所示。
将40％甲胺水溶液(43μL,0.49mmol)和冰醋酸(22mg,0.37mmol)加入化合物A-1(100mg,0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中，室温搅拌过夜。向体系中加入三乙酰氧基硼氢化钠(52mg,0.24mmol)搅拌4h。向体系中加入适量饱和碳酸氢钠溶液碱化，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体， 收率62％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),2.74(dd,J 1＝12.5Hz,J 2＝7.0Hz,1H),2.67-2.58(m,4H),2.42(d,J＝3.0Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)；ESA-MS:m/z＝425.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(甲基氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-97)
化合物A-97的制备参考化合物A-96的合成，以化合物A-3为原料，得浅黄色固体，收率55％；ESA-MS:m/z＝382.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(甲基氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-98)
化合物A-98的制备参考化合物A-96的合成，以化合物A-13为原料，得浅黄色固体，收率53％；ESA-MS:m/z＝441.1[M+H] +。
实施例16：化合物A-99～A-104的合成
合成路线如图18所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-99)
具体合成路线如图19所示。
将化合物I-6-1(200mg,0.69mmol)，1,2,4-噻二唑-5-胺(70mg,0.69mmol)和碳酸氢钠(175mg,2.1mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，60℃反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率81％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.36(s,1H),8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),2.55(s,3H)；ESA-MS:m/z＝354.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-100)
化合物A-100的制备参考化合物A-99的合成，将1,2,4-噻二唑-5-胺替换为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，得浅黄色固体，收率79％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.10(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),2.61(s,3H),2.42(s,3H)；ESA-MS:m/z＝368.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-101)
化合物A-101的制备参考化合物A-99的合成，以2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羰基氯(化合物I-6-13)为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝370.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-102)
化合物A-102的制备参考化合物A-101的合成，将1,2,4-噻二唑-5-胺替换为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝384.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-103)
化合物A-103的制备参考化合物A-99的合成，以2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-3- 羰基氯(化合物I-6-14)为原料，得浅黄色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝352.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-104)
化合物A-104的制备参考化合物A-103的合成，将1,2,4-噻二唑-5-胺替换为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝366.1[M+H] +。
实施例17：化合物A-105～A-111的合成
合成路线如图20所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-105)
具体合成路线如图21所示。
(a)合成3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(化合物VI-2)
将2-氯乙脒盐酸盐(VI-1,1.00g,7.8mmol)溶于无水甲醇(15mL)中，冷却至0℃，先后滴加三乙胺(1.96g,19.4mmol)和液溴(1.12g,7.0mmol)。向体系中缓慢滴加硫氰酸钾(829mg,8.5mmol)的甲醇(8mL)溶液，所得混合物在0℃下搅拌2h。向反应体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得白色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝150.0[M+H] +。
(b)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-105)
0℃下，将EDCI(923mg,4.8mmol)、三乙胺(1.22g,12.0mmol)和HOBT(596mg,4.4mmol)依次加入到化合物I-5-1(1.3g,4.8mmol)的DMA(10mL)溶液中，搅拌30min，加入化合物VI-1(600mg,4.0mmol)，升温至50℃搅拌3h。向反应体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率52％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),4.61(s,2H),2.59(s,3H)；ESA-MS:m/z＝402.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-106)
将二甲胺盐酸盐(41mg,0.50mmol)和三乙胺(76mg,0.75mmol)加入化合物A-105(100mg,0.25mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加热回流4h。向反应体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率82％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),4.40(s,2H),2.59(s,3H),2.28(s,6H)；ESA-MS:m/z＝411.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-107)
化合物A-107的制备参考化合物A-106的合成，将二甲胺盐酸盐替换为二乙胺盐酸盐，得白色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-108)
化合物A-108的制备参考化合物A-106的合成，将二甲胺盐酸盐替换为吡咯烷，得白色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-109)
化合物A-109的制备参考化合物A-106的合成，将二甲胺盐酸盐替换为哌啶，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-110)
化合物A-110的制备参考化合物A-106的合成，将二甲胺盐酸盐替换为吗啉，得白色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝453.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-111)
化合物A-111的制备参考化合物A-106的合成，将二甲胺盐酸盐替换为N-甲基哌嗪，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝466.1[M+H] +。
实施例18：化合物A-112～A-131的合成
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-112)
化合物A-112的制备参考化合物A-105的合成，将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-1)替换为2-甲基-5-(3-氰基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-3)，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝359.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-113)
化合物A-113的制备参考化合物A-106的合成，将化合物A-105替换为化合物A-112，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝368.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-114)
化合物A-114的制备参考化合物A-109的合成，将化合物A-105替换为化合物A-112，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-115)
化合物A-115的制备参考化合物A-110的合成，将化合物A-105替换为化合物A-112，得白色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝410.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-116)
化合物A-116的制备参考化合物A-111的合成，将化合物A-105替换为化合物A-112，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝423.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-117)
化合物A-117的制备参考化合物A-105的合成，将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-1)替换为2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-4)，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝364.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-118)
化合物A-118的制备参考化合物A-106的合成，将化合物A-105替换为化合物A-117，得浅黄色固体，收率79％；ESA-MS:m/z＝373.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物化合物A-119)
化合物A-119的制备参考化合物A-107的合成，将化合物A-105替换为化合物A-117，得浅黄色固体，收率86％；ESA-MS:m/z＝401.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-120)
化合物A-120的制备参考化合物A-110的合成，将化合物105替换为化合物117，得白色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝415.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-121)
化合物A-121的制备参考化合物A-111的合成，将化合物A-105替换为化合物A-117，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝428.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-122)
化合物A-122的制备参考化合物A-105的合成，将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-1)替换为2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-13)，得浅黄色固体，收率21％；ESA-MS:m/z＝418.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物化合物A-123)
化合物A-123的制备参考化合物A-107的合成，将化合物A-105替换为化合物A-122，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-124)
化合物A-124的制备参考化合物A-108的合成，将化合物A-105替换为化合物A-122， 得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝453.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-125)
化合物A-125的制备参考化合物A-110的合成，将化合物A-105替换为化合物A-122，得白色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝469.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-126)
化合物A-126的制备参考化合物A-111的合成，将化合物105替换为化合物122，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝482.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-127)
化合物A-127的制备参考化合物A-105的合成，将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-1)替换为2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物I-5-14)，得浅黄色固体，收率24％；ESA-MS:m/z＝400.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-128)
化合物A-128的制备参考化合物A-108的合成，将化合物A-105替换为化合物A-127，得浅黄色固体，收率82％；ESA-MS:m/z＝435.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-129)
化合物A-129的制备参考化合物A-109的合成，将化合物A-105替换为化合物A-127，得浅黄色固体，收率76％；ESA-MS:m/z＝449.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-130)
化合物A-130的制备参考化合物A-110的合成，将化合物A-105替换为化合物A-127，得白色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物A-131)
化合物A-131的制备参考化合物A-111的合成，将化合物A-105替换为化合物A-127，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝464.1[M+H] +。
实施例19：化合物B-1～B-5的合成
合成路线如图22所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-1)
具体合成路线如图23所示。
(a)合成5-溴呋喃-3-羧酸(化合物VII-2-1)
将3-糠酸(VII-1-1,1.04g,9.3mmol)加入到三溴化吡啶鎓(2.88g,9.0mmol)的乙酸(4mL)溶液中，40℃加热24h。向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液中和乙酸后，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝191.0[M+H] +。
(b)合成5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物VII-3-1)
将化合物VII-2-1(500mg,2.6mmol)，3-(三氟甲基)苯硼酸(497mg,2.6mmol)和四(三苯基膦)钯(151mg,0.13mmol)溶于DCE(6mL)和2mol/L碳酸钠水溶液(3mL)中，95℃反应4h。冷却后向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝257.0[M+H] +。
(c)合成5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羰基氯(化合物VII-4-1)
将化合物VII-3-1(387mg,1.5mmol)溶于氯化亚砜(6mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅棕色固体，收率95％；
(d)合成5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-1)
将化合物VII-4-1(394mg,1.4mmol)和硫氰酸钾(153mg,1.6mmol)溶于乙腈(10mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(141mg,1.4mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率80％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(t,J＝1.5Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.76-7.72m,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),3.57(s,2H),2.30(s,3H)；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-2)
化合物B-2的制备参考化合物B-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率22％；ESA-MS:m/z＝353.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-3)
化合物B-3的制备参考化合物B-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率25％；ESA-MS:m/z＝358.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-4)
化合物B-4的制备参考化合物B-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝412.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-5)
化合物B-5的制备参考化合物B-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝394.1[M+H] +。
实施例20：化合物B-6～B-19的合成
合成路线如图24所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二甲氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物 B-6)
化合物B-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和盐酸二甲胺为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝425.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二乙氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-7)
化合物B-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和盐酸二乙胺为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝453.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-8)
化合物B-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-9)
化合物B-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝465.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-10)
化合物B-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝467.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-11)
化合物B-11的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-1和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝480.2[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-12)
化合物B-12的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-2和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-13)
化合物B-13的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-2和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝424.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-14)
化合物B-14的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-3和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝427.2[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-15)
化合物B-15的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-3和吗啡啉为原料，得浅黄色 固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝429.2[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-16)
化合物B-16的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-4和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝483.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-17)
化合物B-17的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-4和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝496.2[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-18)
化合物B-18的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-5和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝465.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-19)
化合物B-19的制备参考化合物A-38的合成，以化合物B-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝478.2[M+H] +。
实施例21：化合物B-20～B-24的合成
合成路线如图25所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-20)
化合物B-20的制备参考化合物A-60的合成，以化合物B-1为原料，得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝398.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-21)
化合物B-21的制备参考化合物A-60的合成，以化合物B-2为原料，得浅黄色固体，收率81％；ESA-MS:m/z＝355.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-22)
化合物B-22的制备参考化合物A-60的合成，以化合物B-3为原料，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝360.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-23)
化合物B-23的制备参考化合物A-60的合成，以化合物B-4为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝414.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-24)
化合物B-24的制备参考化合物A-60的合成，以化合物B-5为原料，得浅黄色固体，收 率80％；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
实施例22：化合物B-25～B-29的合成
合成路线如图26所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-25)
化合物B-25的制备参考化合物A-75的合成，以化合物B-1为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝466.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-26)
化合物B-26的制备参考化合物A-75的合成，以化合物B-2为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-27)
化合物B-27的制备参考化合物A-75的合成，以化合物B-3为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-28)
化合物B-28的制备参考化合物A-75的合成，以化合物B-4为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝482.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-29)
化合物B-29的制备参考化合物A-75的合成，以化合物B-5为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝464.1[M+H] +。
实施例23：化合物B-30～B-34的合成
合成路线如图27所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-30)
化合物B-30的制备参考化合物A-80的合成，以化合物B-1为原料，得浅黄色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝430.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-31)
化合物B-31的制备参考化合物A-80的合成，以化合物B-2为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝387.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物 B-32)
化合物B-32的制备参考化合物A-80的合成，以化合物B-3为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝392.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-33)
化合物B-33的制备参考化合物A-80的合成，以化合物B-4为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝446.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-34)
化合物B-34的制备参考化合物A-80的合成，以化合物B-5为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
实施例24：化合物B-35～B-39的合成
合成路线如图28所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-35)
化合物B-35的制备参考化合物A-85的合成，以化合物B-1为原料，得浅黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝418.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-36)
化合物B-36的制备参考化合物A-85的合成，以化合物B-2为原料，得浅黄色固体，收率55％；ESA-MS:m/z＝375.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-37)
化合物B-37的制备参考化合物A-85的合成，以化合物B-3为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝380.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-38)
化合物B-38的制备参考化合物A-85的合成，以化合物B-4为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝434.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-39)
化合物B-39的制备参考化合物A-85的合成，以化合物B-5为原料，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝416.1[M+H] +。
实施例25：化合物B-40～B-58的合成
合成路线如图29所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-40)
化合物B-40的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合 物VII-3-1)为原料，得浅黄色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝388.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-41)
化合物B-41的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-氰基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物VII-3-2)为原料，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝345.0[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-42)
化合物B-42的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-甲氧基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物VII-3-3)为原料，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝350.0[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-43)
化合物B-43的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物VII-3-4)为原料，得浅黄色固体，收率38％；ESA-MS:m/z＝404.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-44)
化合物B-44的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物VII-3-5)为原料，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝386.0[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-45)
化合物B-45的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-40和吗啉为原料，得浅黄色固体，收率79％；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-46)
化合物B-46的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-40和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝452.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-47)
化合物B-47的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-41和二甲胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝354.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-48)
化合物B-48的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-41和吗啉为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-49)
化合物B-49的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-41和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝409.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-50)
化合物B-50的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-42和二乙胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝387.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-51)
化合物B-51的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-42和吗啉为原料，得浅黄色 固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝401.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-52)
化合物B-52的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-42和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝414.2[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-53)
化合物B-53的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-43和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-54)
化合物B-54的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-43和吗啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-55)
化合物B-55的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-43和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝468.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-56)
化合物B-56的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-44和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝435.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-57)
化合物B-57的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-44和吗啉为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物B-58)
化合物B-58的制备参考化合物A-106的合成，以化合物B-44和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝450.1[M+H] +。
实施例26：化合物C-1～C-5的合成
合成路线如图30所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-1)
具体合成路线如图31所示。
(a)合成5-溴-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(化合物VIII-2)
将NBS(1.14g,6.4mmol)加入到2-甲基-3-噻吩甲酸甲酯(VIII-1,1.00g,6.4mmol)的DMF(8mL)溶液中，室温反应过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得黄色油状液体，收率85％；ESA-MS:m/z＝234.9[M+H] +。
(b)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸甲酯(化合物VIII-3-1)
将3-(三氟甲基)苯硼酸(1.21g,6.4mmol)，四(三苯基膦)钯(295mg,0.26mmol)和碳酸钾(2.12g,15.3mmol)加入到化合物VIII-2(1.20g,5.1mmol)的DME(10mL)溶液中，85℃反应2h。减压蒸去溶剂后加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝301.0[M+H] +。
(c)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-1)
将化合物VIII-3-1(1.05g,3.5mmol)溶于乙醇和水(3:1,20mL)中，加入氢氧化钠(840mg,21.0mmol)常温反应过夜。向体系中加入2mol/L稀盐酸调节pH至酸性，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩得浅黄色固体，收率89％；ESA-MS:m/z＝287.0[M+H] +。
(d)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羰基氯(化合物VIII-5-1)
将化合物VIII-4-1(890mg,3.1mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅黄色固体，收率99％；
(e)合成2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-1)
将化合物VIII-5-1(940mg,3.1mmol)和硫氰酸钾(330mg,3.4mmol)溶于乙腈(15mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(303mg,3.1mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率62％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.80(t,J＝1.5Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.65(m,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),3.58(s,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H)；ESA-MS:m/z＝426.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-2)
化合物C-2的制备参考化合物C-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝383.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-3)
化合物C-3的制备参考化合物C-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝388.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-4)
化合物C-4的制备参考化合物C-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率28％；ESA-MS:m/z＝442.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-5)
化合物C-5的制备参考化合物C-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率25％；ESA-MS:m/z＝424.1[M+H] +。
实施例27：化合物C-6～C-19的合成
合成路线如图32所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二甲氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-6)
化合物C-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和盐酸二甲胺为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二乙氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-7)
化合物C-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和盐酸二乙胺为原料，得浅黄色固体，收率76％；ESA-MS:m/z＝483.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-8)
化合物C-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝481.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-9)
化合物C-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝495.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-10)
化合物C-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝497.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-11)
化合物C-11的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-1和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝510.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-12)
化合物C-12的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-2和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝452.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物 C-13)
化合物C-13的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-2和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝454.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-14)
化合物C-14的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-3和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝443.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-15)
化合物C-15的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-3和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝459.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-16)
化合物C-16的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-3和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝472.2[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-17)
化合物C-17的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-4和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝513.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-18)
化合物C-18的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-5和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝495.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-19)
化合物C-19的制备参考化合物A-38的合成，以化合物C-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝508.2[M+H] +。
实施例28：化合物C-20～C-24的合成
合成路线如图33所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-20)
化合物C-20的制备参考化合物A-60的合成，以化合物C-1为原料，得浅黄色固体，收率81％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-21)
化合物C-21的制备参考化合物A-60的合成，以化合物C-2为原料，得浅黄色固体，收 率85％；ESA-MS:m/z＝385.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-22)
化合物C-22的制备参考化合物A-60的合成，以化合物C-3为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝390.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-23)
化合物C-23的制备参考化合物A-60的合成，以化合物C-4为原料，得浅黄色固体，收率79％；ESA-MS:m/z＝444.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-24)
化合物C-24的制备参考化合物A-60的合成，以化合物C-5为原料，得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
实施例29：化合物C-25～C-29的合成
合成路线如图34所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-25)
化合物C-25的制备参考化合物A-75的合成，以化合物C-1为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝496.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-26)
化合物C-26的制备参考化合物A-75的合成，以化合物C-2为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝453.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-27)
化合物C-27的制备参考化合物A-75的合成，以化合物C-3为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝458.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-28)
化合物C-28的制备参考化合物A-75的合成，以化合物C-4为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝512.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-29)
化合物C-29的制备参考化合物A-75的合成，以化合物C-5为原料，得浅黄色固体，收率76％；ESA-MS:m/z＝494.1[M+H] +。
实施例30：化合物C-30～C-34的合成
合成路线如图35所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-30)
化合物C-30的制备参考化合物A-80的合成，以化合物C-1为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝460.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-31)
化合物C-31的制备参考化合物A-80的合成，以化合物C-2为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝417.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-32)
化合物C-32的制备参考化合物A-80的合成，以化合物C-3为原料，得浅黄色固体，收率59％；ESA-MS:m/z＝422.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-33)
化合物C-33的制备参考化合物A-80的合成，以化合物C-4为原料，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝476.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-34)
化合物C-34的制备参考化合物A-80的合成，以化合物C-5为原料，得浅黄色固体，收率64％；ESA-MS:m/z＝458.1[M+H] +。
实施例31：化合物C-35～C-39的合成
合成路线如图36所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-35)
化合物C-35的制备参考化合物A-85的合成，以化合物C-1为原料，得浅黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝448.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-36)
化合物C-36的制备参考化合物A-85的合成，以化合物C-2为原料，得浅黄色固体，收率55％；ESA-MS:m/z＝405.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-37)
化合物C-37的制备参考化合物A-85的合成，以化合物C-3为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝410.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-38)
化合物C-38的制备参考化合物A-85的合成，以化合物C-4为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝464.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-39)
化合物C-39的制备参考化合物A-85的合成，以化合物C-5为原料，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝446.1[M+H] +。
实施例32：化合物C-40～C-58的合成
合成路线如图37所示。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-40)
化合物C-40的制备参考化合物A-105的合成，以2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-1)为原料，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝418.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-41)
化合物C-41的制备参考化合物A-105的合成，以2-甲基-5-(3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-2)为原料，得浅黄色固体，收率30％；ESA-MS:m/z＝375.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-42)
化合物C-42的制备参考化合物A-105的合成，以2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-3)为原料，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝380.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-43)
化合物C-43的制备参考化合物A-105的合成，以2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-4)为原料，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝434.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-44)
化合物C-44的制备参考化合物A-105的合成，以2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物VIII-4-5)为原料，得浅黄色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝416.0[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-45)
化合物C-45的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-40和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝469.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲 酰胺(化合物C-46)
化合物C-46的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-40和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝482.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-47)
化合物C-47的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-41和二乙胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-48)
化合物C-48的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-41和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-氰基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-49)
化合物C-49的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-41和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝439.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-50)
化合物C-50的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-42和二甲胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝389.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-51)
化合物C-51的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-42和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝431.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-52)
化合物C-52的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-42和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝444.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-53)
化合物C-53的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-43和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝483.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-54)
化合物C-54的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-43和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝485.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3- 甲酰胺(化合物C-55)
化合物C-55的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-43和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝498.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-56)
化合物C-56的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-44和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率64％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-57)
化合物C-57的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-44和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝467.1[M+H] +。
2-甲基-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物C-58)
化合物C-58的制备参考化合物A-106的合成，以化合物C-44和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝480.1[M+H] +。
实施例33：化合物D-1～D-5的合成
合成路线如图38所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-1)
具体合成路线如图39所示。
(a)合成5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-1)
将3-(三氟甲基)苯硼酸(505mg,2.7mmol)，四(三苯基膦)钯(419mg,0.3mmol)和碳酸氢钠(609mg,7.2mmol)加入到5-溴噻吩-3-羧酸(IX-1,500mg,2.4mmol)的DME(10mL)溶液中，在氮气氛围下加热回流过夜。减压蒸去溶剂后加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝273.0[M+H] +。
(b)合成5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羰基氯(化合物IX-3-1)
将化合物IX-2-1(390mg,1.4mmol)溶于氯化亚砜(8mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅黄色固体，收率98％；
(c)合成5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-1)
将化合物IX-3-1(408mg,1.4mmol)和硫氰酸钾(150mg,1.5mmol)溶于乙腈(10mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(137mg,1.4mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率71％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(t,J＝1.5Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.59(t,J＝7.5 Hz,1H),3.57(s,2H),2.28(s,3H)；ESA-MS:m/z＝412.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-2)
化合物D-2的制备参考化合物D-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率41％；ESA-MS:m/z＝369.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-3)
化合物D-3的制备参考化合物D-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝374.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-4)
化合物D-4的制备参考化合物D-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝428.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-5)
化合物D-5的制备参考化合物D-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率40％；ESA-MS:m/z＝410.0[M+H] +。
实施例34：化合物D-6～D-19的合成
合成路线如图40所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二甲氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-6)
化合物D-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和盐酸二甲胺为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝441.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(二乙氨基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-7)
化合物D-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和盐酸二乙胺为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝469.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-8)
化合物D-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝467.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-9)
化合物D-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝481.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-10)
化合物D-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝483.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-11)
化合物D-11的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-1和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝496.2[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-12)
化合物D-12的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-2和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝424.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-13)
化合物D-13的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-2和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝440.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-14)
化合物D-14的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-3和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝443.2[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-15)
化合物D-15的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-3和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝445.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-16)
化合物D-16的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-4和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝499.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-17)
化合物D-17的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-4和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝512.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-18)
化合物D-18的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-5和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝481.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-19)
化合物D-19的制备参考化合物A-38的合成，以化合物D-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝494.1[M+H] +。
实施例35：化合物D-20～D-24的合成
合成路线如图41所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-20)
化合物D-20的制备参考化合物A-60的合成，以化合物D-1为原料，得浅黄色固体，收率83％；ESA-MS:m/z＝414.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-21)
化合物D-21的制备参考化合物A-60的合成，以化合物D-2为原料，得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝371.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-22)
化合物D-22的制备参考化合物A-60的合成，以化合物D-3为原料，得浅黄色固体，收率77％；ESA-MS:m/z＝376.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-23)
化合物D-23的制备参考化合物A-60的合成，以化合物D-4为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝430.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-24)
化合物D-24的制备参考化合物A-60的合成，以化合物D-5为原料，得浅黄色固体，收率82％；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
实施例36：化合物D-25～D-29的合成
合成路线如图42所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-25)
化合物D-25的制备参考化合物A-75的合成，以化合物D-1为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝482.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-26)
化合物D-26的制备参考化合物A-75的合成，以化合物D-2为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝439.0[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-27)
化合物D-27的制备参考化合物A-75的合成，以化合物D-3为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝444.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-28)
化合物D-28的制备参考化合物A-75的合成，以化合物D-4为原料，得浅黄色固体，收 率68％；ESA-MS:m/z＝498.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-29)
化合物D-29的制备参考化合物A-75的合成，以化合物D-5为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝480.0[M+H] +。
实施例37：化合物D-30～D-34的合成
合成路线如图43所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-30)
化合物D-30的制备参考化合物A-80的合成，以化合物D-1为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝446.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-31)
化合物D-31的制备参考化合物A-80的合成，以化合物D-2为原料，得浅黄色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝403.0[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-32)
化合物D-32的制备参考化合物A-80的合成，以化合物D-3为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-33)
化合物D-33的制备参考化合物A-80的合成，以化合物D-4为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝462.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-34)
化合物D-34的制备参考化合物A-80的合成，以化合物D-5为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝444.0[M+H] +。
实施例38：化合物D-35～D-39的合成
合成路线如图44所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-35)
化合物D-35的制备参考化合物A-85的合成，以化合物D-1为原料，得浅黄色固体，收率59％；ESA-MS:m/z＝434.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-36)
化合物D-36的制备参考化合物A-85的合成，以化合物D-2为原料，得浅黄色固体，收 率58％；ESA-MS:m/z＝391.0[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-37)
化合物D-37的制备参考化合物A-85的合成，以化合物D-3为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-38)
化合物D-38的制备参考化合物A-85的合成，以化合物D-4为原料，得浅黄色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝450.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-39)
化合物D-39的制备参考化合物A-85的合成，以化合物D-5为原料，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝432.0[M+H] +。
实施例39：化合物D-40～D-58的合成
合成路线如图45所示。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-40)
化合物D-40的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-1)为原料，得浅黄色固体，收率30％；ESA-MS:m/z＝404.0[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-41)
化合物D-41的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-2)为原料，得浅黄色固体，收率25％；ESA-MS:m/z＝361.0[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-42)
化合物D-42的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-3)为原料，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝366.0[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-43)
化合物D-43的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-4)为原料，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝420.0[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-44)
化合物D-44的制备参考化合物A-105的合成，以5-(3-(二氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸(化合物IX-2-5)为原料，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝402.0[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-45)
化合物D-45的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-40和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-46)
化合物D-46的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-40和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率79％；ESA-MS:m/z＝468.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-47)
化合物D-47的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-41和二甲胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝370.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-48)
化合物D-48的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-41和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
5-(3-氰基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-49)
化合物D-49的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-41和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝425.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((二乙氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-50)
化合物D-50的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-42和二乙胺盐酸盐为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝403.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-51)
化合物D-51的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-42和吗啉为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝417.1[M+H] +。
5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-52)
化合物D-52的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-42和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝430.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-53)
化合物D-53的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-43和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-54)
化合物D-54的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-43和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝471.1[M+H] +。
5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-55)
化合物D-55的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-43和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝484.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-56)
化合物D-56的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-44和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-57)
化合物D-57的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-44和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝453.1[M+H] +。
5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物D-58)
化合物D-58的制备参考化合物A-106的合成，以化合物D-44和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝466.1[M+H] +。
实施例40：化合物E-1～E-5的合成
合成路线如图46所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-1)
具体合成路线如图47所示。
(a)合成2-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛(化合物X-2-1)
将二氧化硒(590mg,5.3mmol)加入到1,4-二氧六环和水(95:5,10mL)中，60℃搅拌3h。向体系中加入间三氟甲基苯乙酮(X-1-1/I-1-1,1.00g,5.3mmol)，回流反应4h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅棕色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝203.0[M+H] +。
(b)合成4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物X-3-1)
将化合物X-2-1(650mg,3.2mmol)溶于乙腈和水(9:1,10mL)中，加入3-乙氧基-3-氧代丙酸(386mg,2.9mmol)和吡啶(23mg,0.29mmol)，80℃反应6h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝273.1[M+H] +。
(c)合成2-(三氟甲基)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-1)
氮气氛围下，将三苯基膦(559mg,2.1mmol)和化合物X-3-1(580mg,2.1mmol)溶于无水DCM(10mL)中，滴加三氟乙酸酐(671mg,3.2mmol)，室温反应1h。减压蒸去溶剂，加入氢氧化钠(383mg,9.6mmol)的乙醇和水(8:2,10mL)溶液，室温反应3h。向体系中加入2mol/L稀盐酸调节pH至酸性，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率64％；ESA-MS:m/z＝325.0[M+H] +。
(d)合成2-(三氟甲基)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-3-羰基氯(化合物X-5-1)
将化合物X-4-1(440mg,1.4mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅黄色固体，收率94％；
(e)合成2-(三氟甲基)-5-(3-三氟甲基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3- 甲酰胺(化合物E-1)
将化合物X-5-1(437mg,1.3mmol)和硫氰酸钾(136mg,1.4mmol)溶于乙腈(10mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(125mg,1.3mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率85％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ8.09(t,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),3.58(s,2H),2.32(s,3H)；ESA-MS:m/z＝464.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-2)
化合物E-2的制备参考化合物E-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率21％；ESA-MS:m/z＝421.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-3)
化合物E-3的制备参考化合物E-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率24％；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-4)
化合物E-4的制备参考化合物E-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率25％；ESA-MS:m/z＝480.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-丙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-5)
化合物E-5的制备参考化合物E-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率30％；ESA-MS:m/z＝462.0[M+H] +。
实施例41：化合物E-6～E-11的合成
合成路线如图48所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-6)
化合物E-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝519.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-7)
化合物E-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-1和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝548.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-8)
化合物E-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-2和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝492.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-9)
化合物E-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-3和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝495.2[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-10)
化合物E-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-4和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝551.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-11)
化合物E-11的制备参考化合物A-38的合成，以化合物E-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝546.2[M+H] +。
实施例42：化合物E-12～E-16的合成
合成路线如图49所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-12)
化合物E-12的制备参考化合物A-60的合成，以化合物E-1为原料，得浅黄色固体，收率82％；ESA-MS:m/z＝466.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-13)
化合物E-13的制备参考化合物A-60的合成，以化合物E-2为原料，得浅黄色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-14)
化合物E-14的制备参考化合物A-60的合成，以化合物E-3为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-15)
化合物E-15的制备参考化合物A-60的合成，以化合物E-4为原料，得浅黄色固体，收率78％；ESA-MS:m/z＝482.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-16)
化合物E-16的制备参考化合物A-60的合成，以化合物E-5为原料，得浅黄色固体，收 率81％；ESA-MS:m/z＝464.1[M+H] +。
实施例43：化合物E-17～E-21的合成
合成路线如图50所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-17)
化合物E-17的制备参考化合物A-75的合成，以化合物E-1为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝534.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-18)
化合物E-18的制备参考化合物A-75的合成，以化合物E-2为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝491.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-19)
化合物E-19的制备参考化合物A-75的合成，以化合物E-3为原料，得浅黄色固体，收率75％；ESA-MS:m/z＝496.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-20)
化合物E-20的制备参考化合物A-75的合成，以化合物E-4为原料，得浅黄色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝550.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-21)
化合物E-21的制备参考化合物A-75的合成，以化合物E-5为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝532.0[M+H] +。
实施例44：化合物E-22～E-26的合成
合成路线如图51所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-22)
化合物E-22的制备参考化合物A-80的合成，以化合物E-1为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝498.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-23)
化合物E-23的制备参考化合物A-80的合成，以化合物E-2为原料，得浅黄色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝455.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3- 甲酰胺(化合物E-24)
化合物E-24的制备参考化合物A-80的合成，以化合物E-3为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝460.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-25)
化合物E-25的制备参考化合物A-80的合成，以化合物E-4为原料，得浅黄色固体，收率57％；ESA-MS:m/z＝514.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-26)
化合物E-26的制备参考化合物A-80的合成，以化合物E-5为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝496.0[M+H] +。
实施例45：化合物E-27～E-31的合成
合成路线如图52所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-27)
化合物E-27的制备参考化合物A-85的合成，以化合物E-1为原料，得浅黄色固体，收率59％；ESA-MS:m/z＝486.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-28)
化合物E-28的制备参考化合物A-85的合成，以化合物E-2为原料，得浅黄色固体，收率50％；ESA-MS:m/z＝443.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-29)
化合物E-29的制备参考化合物A-85的合成，以化合物E-3为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝448.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-30)
化合物E-30的制备参考化合物A-85的合成，以化合物E-4为原料，得浅黄色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝502.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-31)
化合物E-31的制备参考化合物A-85的合成，以化合物E-5为原料，得浅黄色固体，收率53％；ESA-MS:m/z＝484.0[M+H] +。
实施例46：化合物E-32～E-42的合成
合成路线如图53所示。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-32)
化合物E-32的制备参考化合物A-105的合成，以2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-1)为原料，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝456.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-33)
化合物E-33的制备参考化合物A-105的合成，以2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-2)为原料，得浅黄色固体，收率27％；ESA-MS:m/z＝413.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-34)
化合物E-34的制备参考化合物A-105的合成，以2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-3)为原料，得浅黄色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝418.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-35)
化合物E-35的制备参考化合物A-105的合成，以2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-4)为原料，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝472.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-36)
化合物E-36的制备参考化合物A-105的合成，以2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-3-羧酸(化合物X-4-5)为原料，得浅黄色固体，收率28％；ESA-MS:m/z＝454.0[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-37)
化合物E-37的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-32和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率74％；ESA-MS:m/z＝520.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-氰基苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-38)
化合物E-38的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-33和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝477.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-39)
化合物E-39的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-34和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝469.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-40)
化合物E-40的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-35和吡咯烷为原料，得浅黄 色固体，收率76％；ESA-MS:m/z＝507.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-41)
化合物E-41的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-36和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝503.1[M+H] +。
2-(三氟甲基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(吗啉-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-3-甲酰胺(化合物E-42)
化合物E-42的制备参考化合物A-106的合成，以化合物E-36和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝505.1[M+H] +。
实施例47：化合物F-1～F-5的合成
合成路线如图54所示。
4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-1)
具体合成路线如图55所示。
(a)合成4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(化合物XI-2)
将双三苯基磷二氯化钯(250mg,0.35mmol)和2mol/L甲基氯化锌的THF溶液(2.10mL，4.2mmol)加入到2,3-二溴呋喃-5-羧酸甲酯(XI-1,1.00mg,3.5mmol)的THF(12mL)溶液中，室温搅拌5h。向体系中加入适量饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅棕色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝219.0[M+H] +。
(b)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸甲酯(化合物XI-3-1)
在氮气氛围下，将3-(三氟甲基)苯硼酸(208mg,1.1mmol)，碳酸铯(120mg,0.73mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg,0.05mmol)加入到化合物XI-2(200mg,0.91mmol)的THF(8mL)溶液中，加热回流过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率64％；ESA-MS:m/z＝285.1[M+H] +。
(c)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-1)
将化合物XI-3-1(166mg,0.58mmol)溶于乙醇和水(3:1,12mL)中，加入氢氧化钠(140mg,3.5mmol)常温反应过夜。向体系中加入2mol/L稀盐酸调节pH至酸性，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩得浅黄色固体，收率91％；ESA-MS:m/z＝271.0[M+H] +。
(d)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羰基氯(化合物XI-5-1)
将化合物XI-4-1(143mg,0.53mmol)溶于氯化亚砜(8mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅黄色固体，收率94％。
(e)合成5-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰 胺(化合物F-1)
将化合物XI-5-1(144mg,0.50mmol)和硫氰酸钾(53mg,0.55mmol)溶于乙腈(8mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(49mg,0.50mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率83％。
5-甲基-4-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-2)
化合物F-2的制备参考化合物F-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝367.1[M+H] +。
5-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-3)
化合物F-3的制备参考化合物F-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率30％；ESA-MS:m/z＝372.1[M+H] +。
5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-4)
化合物F-4的制备参考化合物F-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝426.1[M+H] +。
5-甲基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-5)
化合物F-5的制备参考化合物F-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率31％；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
实施例48：化合物F-6～F-10的合成
合成路线如图56所示。
5-甲基-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-6)
化合物F-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物F-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝465.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-7)
化合物F-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物F-2和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝436.2[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-8)
化合物F-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物F-3和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝443.2[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-9)
化合物F-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物F-4和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝497.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-10)
化合物F-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物F-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝492.2[M+H] +。
实施例49：化合物F-11～F-12的合成
合成路线如图57所示。
N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-11)
化合物F-11的制备参考化合物A-60的合成，以化合物F-1为原料，得浅黄色固体，收率85％；ESA-MS:m/z＝412.1[M+H] +。
N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-12)
化合物F-12的制备参考化合物A-60的合成，以化合物F-2为原料，得浅黄色固体，收率80％；ESA-MS:m/z＝369.1[M+H] +。
实施例50：化合物F-13～F-14的合成
合成路线如图58所示。
5-甲基-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-13)
化合物F-13的制备参考化合物A-75的合成，以化合物F-1为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝480.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-14)
化合物F-14的制备参考化合物A-75的合成，以化合物F-2为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
实施例51：化合物F-15～F-16的合成
合成路线如图59所示。
N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物F-15)
化合物F-15的制备参考化合物A-80的合成，以化合物F-3为原料，得浅黄色固体，收率69％；ESA-MS:m/z＝406.1[M+H] +。
N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物F-16)
化合物F-16的制备参考化合物A-80的合成，以化合物F-4为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝460.1[M+H] +。
实施例52：化合物F-17～F-18的合成
合成路线如图60所示。
N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-17)
化合物F-17的制备参考化合物A-85的合成，以化合物F-4为原料，得浅黄色固体，收率65％；ESA-MS:m/z＝448.1[M+H] +。
N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-18)
化合物F-18的制备参考化合物A-85的合成，以化合物F-5为原料，得浅黄色固体，收率58％；ESA-MS:m/z＝430.1[M+H] +。
实施例53：化合物F-19～F-28的合成
合成路线如图61所示。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-19)
化合物F-19的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-1)为原料，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝402.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-20)
化合物F-20的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-氰基苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-2)为原料，得浅黄色固体，收率28％；ESA-MS:m/z＝359.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-21)
化合物F-21的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-3)为原料，得浅黄色固体，收率30％；ESA-MS:m/z＝364.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-22)
化合物F-22的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-4)为原料，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝418.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-甲基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-23)
化合物F-23的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基呋喃-2-羧酸(化合物XI-4-5)为原料，得浅黄色固体，收率27％；ESA-MS:m/z＝400.0[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-24)
化合物F-24的制备参考化合物A-106的合成，以化合物F-19和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率72％；ESA-MS:m/z＝437.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-25)
化合物F-25的制备参考化合物A-106的合成，以化合物F-20和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝408.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(吗啉甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-26)
化合物F-26的制备参考化合物A-106的合成，以化合物F-21和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝415.1[M+H] +。
5-甲基-N-(3-(吗啉甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-27)
化合物F-27的制备参考化合物A-106的合成，以化合物F-22和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝469.1[M+H] +。
4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物F-28)
化合物F-28的制备参考化合物A-106的合成，以化合物F-23和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝464.1[M+H] +。
实施例54：化合物G-1～G-5的合成
合成路线如图62所示。
4-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-1)
具体合成路线如图63所示。
(a)合成4-溴-2-糠酸(化合物XII-2)
将4,5-二溴呋喃-2-羧酸(XII-1,1.00g，3.7mmol)，氨水(4mL)，锌粉(236mg,3.7mmol)依次加入水(14mL)中，室温搅拌5h。通过硅藻土过滤反应混合物，并用2mol/L HCl酸化，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率86％；ESA-MS:m/z＝191.0[M+H] +。
(b)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-1)
在氮气氛围下，向化合物XII-2(600mg，3.2mmol)在异丙醇和水(3:1,16mL)中的悬浮液中加入3-(三氟甲基)苯硼酸(630mg，3.3mmol)，碳酸钠(620mg，5.8mmol)，双三苯基磷二氯化钯(65mg，0.09mmol)，加热回流4h。反应体系抽滤除去固体，滤液减压蒸馏后用6mol/LHCl酸化，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩。残留物经柱层析得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝257.0[M+H] +。
(c)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-羰基氯(化合物XII-4-1)
将化合物XII-3-1(492mg,1.9mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，回流反应2.5h。将体系减压蒸馏得浅黄色固体，收率95％；
(d)合成4-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-1)
将化合物XII-4-1(494mg,1.8mmol)和硫氰酸钾(192mg,2.0mmol)溶于乙腈(8mL)中。60℃搅拌反应30min后，加入3-氨基-5-甲基异恶唑(177mg,1.8mmol)反应1h。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na 2SO 4干燥、浓缩，残留物经柱层析得浅黄色固体，收率83％； 1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(t,J＝1.5Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),3.57(s,2H),2.30(s,3H)；ESA-MS:m/z＝396.1[M+H] +。
4-(3-氰基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-2)
化合物G-2的制备参考化合物G-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-氰基苯硼酸，得浅黄色固体，收率39％；ESA-MS:m/z＝353.1[M+H] +。
4-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-3)
化合物G-3的制备参考化合物G-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，得浅黄色固体，收率40％；ESA-MS:m/z＝358.1[M+H] +。
4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-4)
化合物G-4的制备参考化合物G-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率39％；ESA-MS:m/z＝412.0[M+H] +。
4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氧代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-5)
化合物G-5的制备参考化合物G-1的合成，将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-(二氟甲氧基)苯硼酸，得浅黄色固体，收率42％；ESA-MS:m/z＝394.1[M+H] +。
实施例55：化合物G-6～G-10的合成
合成路线如图64所示。
N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-6)
化合物G-6的制备参考化合物A-38的合成，以化合物G-1和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝451.1[M+H] +。
N-(3-(2-(哌啶-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-7)
化合物G-7的制备参考化合物A-38的合成，以化合物G-2和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率71％；ESA-MS:m/z＝422.2[M+H] +。
N-(3-(2-吗啉代丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-8)
化合物G-8的制备参考化合物A-38的合成，以化合物G-3和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率66％；ESA-MS:m/z＝429.2[M+H] +。
N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-9)
化合物G-9的制备参考化合物A-38的合成，以化合物G-4和N-甲基哌嗪为原料，得浅 黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝496.2[M+H] +。
N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-10)
化合物G-10的制备参考化合物A-38的合成，以化合物G-5和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率67％；ESA-MS:m/z＝478.2[M+H] +。
实施例56：化合物G-11～G-12的合成
合成路线如图65所示。
N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-11)
化合物G-11的制备参考化合物A-60的合成，以化合物G-1为原料，得浅黄色固体，收率83％；ESA-MS:m/z＝398.1[M+H] +。
N-(3-(2-羟基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-12)
化合物G-12的制备参考化合物A-60的合成，以化合物G-2为原料，得浅黄色固体，收率81％；ESA-MS:m/z＝355.1[M+H] +。
实施例57：化合物G-13～G-14的合成
合成路线如图66所示。
N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-13)
化合物G-13的制备参考化合物A-75的合成，以化合物G-2为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
N-(3-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-14)
化合物G-14的制备参考化合物A-75的合成，以化合物G-3为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝428.1[M+H] +。
实施例58：化合物G-15～G-16的合成
合成路线如图67所示。
N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-15)
化合物G-15的制备参考化合物A-80的合成，以化合物G-3为原料，得浅黄色固体，收率68％；ESA-MS:m/z＝392.1[M+H] +。
N-(3-(3,3-二氟-2-甲基烯丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-16)
化合物G-16的制备参考化合物A-80的合成，以化合物G-4为原料，得浅黄色固体，收率61％；ESA-MS:m/z＝446.1[M+H] +。
实施例59：化合物G-17～G-18的合成
合成路线如图68所示。
N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-17)
化合物G-17的制备参考化合物A-85的合成，以化合物G-4为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝434.1[M+H] +。
N-(3-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-18)
化合物G-18的制备参考化合物A-85的合成，以化合物G-5为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝416.1[M+H] +。
实施例60：化合物G-19～G-28的合成
合成路线如图69所示。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-19)
化合物G-19的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-1)为原料，得浅黄色固体，收率35％；ESA-MS:m/z＝388.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-20)
化合物G-20的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-氰基苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-2)为原料，得浅黄色固体，收率29％；ESA-MS:m/z＝345.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-21)
化合物G-21的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-3)为原料，得浅黄色固体，收率33％；ESA-MS:m/z＝350.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-22)
化合物G-22的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(三氟甲氧基)苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-4)为原料，得浅黄色固体，收率32％；ESA-MS:m/z＝404.0[M+H] +。
N-(3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-23)
化合物G-23的制备参考化合物A-105的合成，以4-(3-(二氟甲氧基)苯基)呋喃-2-羧酸(化合物XII-3-5)为原料，得浅黄色固体，收率28％；ESA-MS:m/z＝386.0[M+H] +。
N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-24)
化合物G-24的制备参考化合物A-106的合成，以化合物G-19和吡咯烷为原料，得浅黄色固体，收率70％；ESA-MS:m/z＝423.1[M+H] +。
N-(3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-氰基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-25)
化合物G-25的制备参考化合物A-106的合成，以化合物G-20和哌啶为原料，得浅黄色固体，收率60％；ESA-MS:m/z＝394.1[M+H] +。
N-(3-(吗啉甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-26)
化合物G-26的制备参考化合物A-106的合成，以化合物G-21和吗啡啉为原料，得浅黄色固体，收率62％；ESA-MS:m/z＝401.1[M+H] +。
4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-27)
化合物G-27的制备参考化合物A-106的合成，以化合物G-22和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率63％；ESA-MS:m/z＝468.1[M+H] +。
4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物G-28)
化合物G-28的制备参考化合物A-106的合成，以化合物G-23和N-甲基哌嗪为原料，得浅黄色固体，收率73％；ESA-MS:m/z＝450.1[M+H] +。
生物学试验例1：拮抗雄激素受体转录能力评价实验
检测原理：在雄激素依赖的前列腺癌细胞(LNCaP)中稳定转染对雄激素受体(AR)具有强响应性的启动子ARR 2PB，而增强型绿色荧光蛋白(eGFP)的表达依赖于ARR 2PB，因此LNCaP-ARR 2PB-eGFP细胞系能够通过eGFP的表达，定量检测化合物拮抗AR的活性。
检测步骤：将LNCaP-ARR 2PB-eGFP细胞在10％胎牛血清RPMA-1640培养基中培养至80％汇合度时，细胞传代并将其培养在不含雄激素的5％胎牛血清的RPMA-1640培养基中继续培养4-5天。以3.5×10 4个/孔的细胞密度接种至96孔板中，隔天待细胞贴壁后，每孔给予5nM的二氢睾酮(DHT)，以及不同浓度梯度的待测化合物(实施例1-60)，继续孵育72h后，采用酶标仪检测荧光强度(激发波长：485nm；发射波长：535nm)，最终计算化合物拮抗AR的半抑制浓度(IC 50)。
检测结果：实施例1-60合成的403个化合物中有190个化合物表现出可观的拮抗AR的活性，对AR转录水平的拮抗活性均小于50μM，如表2所示。其中部分化合物的活性达到恩杂鲁胺近似水平，如化合物A-1、A-2、A-14、A-34、A-37等。
表2.化合物对AR转录水平的拮抗活性
编号 IC 50(μM) 编号 IC 50(μM) 编号 IC 50(μM) 编号 IC 50(μM)
A-1 0.03 A-96 0.16 C-17 6.17 E-27 0.95
A-2 0.04 A-99 10.39 C-19 15.43 E-32 1.32
A-3 0.32 A-100 15.41 C-20 4.52 E-38 1.45
A-4 0.35 A-105 22.95 C-25 2.51 E-39 2.19
A-5 0.95 A-106 1.67 C-30 12.74 E-40 2.92
A-6 0.13 A-107 1.77 C-35 29.10 E-41 0.89
A-7 1.16 A-108 0.84 C-40 12.25 F-1 28.11
A-8 1.71 A-109 0.29 C-47 10.35 F-2 34.34
A-9 2.36 A-110 0.25 C-50 12.49 F-3 22.41
A-10 1.24 A-111 0.57 C-53 14.79 F-4 35.72
A-11 4.24 A-112 1.87 C-56 12.94 F-5 12.55
A-12 3.17 A-118 2.23 C-57 13.28 F-6 17.89
A-13 0.48 A-123 0.59 C-58 9.79 F-7 14.02
A-14 0.05 A-124 0.04 D-1 24.97 F-8 17.61
A-24 1.62 A-129 0.06 D-2 32.59 F-9 23.51
A-25 13.59 A-130 0.67 D-3 13.64 F-10 27.07
A-26 3.21 A-131 1.42 D-4 41.53 F-11 22.33
A-27 5.50 B-1 18.58 D-5 39.98 F-13 31.54
A-28 1.03 B-2 54.93 D-6 43.85 F-15 35.88
A-29 0.94 B-3 12.57 D-7 23.17 F-17 24.95
A-30 5.19 B-4 32.47 D-12 12.96 F-19 19.11
A-31 6.33 B-5 19.56 D-14 37.18 F-24 35.21
A-34 0.04 B-6 11.81 D-16 24.16 F-25 15.47
A-35 0.72 B-7 15.02 D-19 19.24 F-26 31.87
A-36 0.07 B-12 23.27 D-20 18.09 F-27 15.59
A-37 0.03 B-14 33.58 D-25 32.96 F-28 16.44
A-38 0.09 B-16 35.71 D-30 34.79 G-1 44.77
A-39 0.12 B-19 59.30 D-35 49.54 G-2 35.52
A-40 0.23 B-20 11.47 D-40 21.49 G-3 33.60
A-41 0.17 B-25 15.48 D-47 25.34 G-4 11.58
A-42 0.36 B-30 4.93 D-50 14.98 G-5 32.74
A-43 0.04 B-35 14.51 D-53 27.32 G-6 13.86
A-44 0.06 B-40 12.29 D-56 42.13 G-7 23.17
A-45 0.04 B-47 18.57 D-57 15.01 G-8 19.22
A-46 0.41 B-50 22.85 D-58 23.73 G-9 47.15
A-49 0.21 B-52 25.14 E-1 1.06 G-10 15.32
A-52 0.76 B-56 28.29 E-2 2.23 G-11 29.29
A-56 0.84 B-57 23.53 E-3 0.57 G-13 22.01
A-60 0.39 B-58 32.61 E-4 0.55 G-15 24.12
A-61 3.82 C-1 9.33 E-5 1.48 G-17 22.99
A-66 1.39 C-2 33.29 E-6 3.38 G-19 31.42
A-69 0.54 C-3 43.72 E-8 7.54 G-24 24.15
A-70 0.88 C-4 25.11 E-9 5.29 G-25 19.82
A-75 0.09 C-5 49.29 E-10 0.99 G-26 27.13
A-80 0.81 C-6 33.24 E-11 0.97 G-27 26.19
A-85 0.77 C-7 10.55 E-12 1.57 G-28 39.20
A-90 0.05 C-12 5.77 E-17 0.79 恩杂鲁胺 0.02
A-93 0.03 C-14 19.36 E-22 1.46    
生物学试验例2：雄激素受体竞争性结合实验验证化合物A-1并非靶向传统的AR配体结合口袋(LBP)
检测原理：采用AR竞争检测试剂盒(Polar Screen TM Androgen Receptor Competitor Assay Kit)检测化合物对AR LBP的亲和力。AR配体结合域{AR-LBD(His-GST)}与具有荧光的配体(FluormoneAL Green)结合后能够形成二元复合物，显示较高荧光偏正值。在含有该二元复合物的微孔板中，加入待测化合物，如果能靶向AR LBP，则会竞争配体，使得荧光偏正值下降。如果不靶向AR LBP，则荧光偏正值无变化。
检测步骤：将AR-LBD(His-GST)和配体FluormoneAL Green在缓冲液中混合后，加入不同浓度梯度的待测化合物A-1，以AR LBP的天然配体二氢睾酮(DHT)作为阳性对照。轻晃动混匀各成分后，室温下避光孵育4h，最后在多功能酶标仪检测荧光偏振值。
检测结果：如图70所示，化合物A-1在浓度12.5μM-200μM范围内，均对AR LBP无结合，而DHT则有明显的竞争性结合，说明化合物A-1并不靶向AR LBP。
生物学试验例3：生物膜干涉(BLI)技术检测化合物A-1对AR LBD的结合
检测原理：生物膜干涉技术能够通过检测干涉光谱的位移变化，来检测传感器表面反应。配体和固定在生物膜上的靶标的结合解离而形成的膜层厚度和密度的变化，能通过干涉光谱的位移定量测定。通过生物膜干涉技术，能够定量检测配体和靶标蛋白的直接相互作用。
检测步骤：将AR LBD蛋白溶于含1％二甲基亚砜(DMSO)的磷酸盐吐温缓冲液(PBST)。将AR LBD蛋白固定于传感器并用200μL磷酸缓冲盐溶液(PBS)平衡300s。随后，将传感器浸入不同浓度梯度化合物A-1的溶液中，其中结合时间设置为300s，解离时间设置为180s。最终结合(K a)、解离(K d)、平衡解离(K D)常数由FortéBio Octet Red系统计算。
检测结果：如图71所示，在化合物A-1在浓度2.06-500μM范围内，对AR LBD的结合呈现剂量依赖性，并且K D值达到1.43×10 -4M，说明化合物A-1靶向AR LBD却不靶向AR LBP位点。
生物学试验例4：小角X射线散射检测化合物A-1分离AR LBD二聚体
检测原理：小角X射线散射技术其中一项关键的应用，能够定量检测生物大分子的尺寸分布。通过生物大分子的尺寸分布，能够判断所研究的生物大分子构象是否变化。
检测步骤：AR LBD蛋白、DHT、恩杂鲁胺和化合物A-1的浓度分别为35uM、10uM、105uM、105uM。散射数据通过BL19U2光束线在1s内记录，重复20帧并对所有样品取平 均值。使用ATSAS 2.8软件包中的PRIMUSQT模块计算成对离分布函数(PDDF)曲线。
检测结果：如图72所示，在化合物A-1能够显著分离AR LBD二聚体，而AR LBD结合DHT或者恩杂鲁胺均维持二聚体形态，说明化合物A-1不同于上市药物恩杂鲁胺，化合物A-1能够阻断AR LBD二聚体的二聚。
生物学试验例5：双荧光素酶报告基因检测化合物A-1对AR野生型(AR WT)和AR V684A突变体(AR V684A)的活性
检测原理：以荧光素为底物来检测萤火虫荧光素酶活性的一种报告系统，通过检测荧光的强度定量检测荧光素酶的活性，进而定量检测转录因子与靶启动子的相互作用。
检测步骤：饥饿处理(DMEM培养基+5％FBS)不表达内源性AR的PC3前列腺癌细胞系48h后，接种到96孔板，每孔1.2×10 4细胞。16h后，将构建的荧光素报告基因转染至PC3细胞(每孔20ng质粒，质粒与转染试剂常温孵育20min)。共转染24h后，弃去培养基，用100μLPBS清洗细胞，更换新鲜培养基并加入化合物(50、10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064μM)。加入化合物48h后，弃去培养基，用100μLPBS清洗细胞，每孔加30μL1×PLB，置摇床振摇20min以保证裂解缓冲液完全裂解细胞。选用白色不透光的96孔酶标板，每孔加入20μL裂解上清液，加入30μL预先混好的Luciferase Assay ReagentⅡ。混匀后检测萤火虫荧光素酶反应强度(560nm左右)，测定结束后每孔加入30μL预先混匀的Stop&Glo Reagant,混匀后检测海肾荧光素酶反应强度(465nm左右)，计算两组数据比值并分析。
检测结果：如图73所示，上市药物恩杂鲁胺对AR WT和AR V684A的拮抗活性分别为0.12μM和0.07μM，两者活性差距仅为1.7倍，而化合物A-1对AR WT和AR V684A的拮抗活性分别为1.84μM和0.06μM，两者活性差距为30.7倍，说明AR V684A能够显著增强化合物A-1的拮抗活性，并且V684为AR LBD二聚体界面间的关键氨基酸，综合生物学试验例2-5的结论，化合物A-1为靶向AR LBD二聚体界面间的拮抗剂。
生物学试验例6：瘤内注射检测化合物A-1对LNCaP细胞移植瘤模型抑瘤能力的检测
检测步骤：将6-8周龄，雄性CB17SCID小鼠接种一定量的LNCaP肿瘤细胞，待成瘤明显后将小鼠按肿瘤体积随机分组。本试验设生理盐水组(对照组)，恩杂鲁胺组(2.5mg/kg)，化合物A-1组(2.5mg/kg)，每组6-8只，瘤内注射给药，每周1次，共给药4次，定期测定体重及肿瘤体积，末次给药后取肿瘤进行称重。
检测结果：化合物A-1在同样2.5mg/kg瘤内注射情况下，抑制肿瘤体积(图74)和瘤重(图75)能力优于恩杂鲁胺，并且对小鼠体重无明显影响(图76)。说明化合物A-1具有较好的抑瘤能力和较高的安全性。

Claims (9)

  1. 结构通式如式(Ⅰ)所示的噻二唑酰胺类化合物，
    Figure PCTCN2021113459-appb-100001
    其中，芳环A选自
    Figure PCTCN2021113459-appb-100002
    R 1、R 2分别选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、甲硫基、羧基、酯基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-6环烷基胺基、C 1-3烷基砜基、C 1-3含氟烷基砜基、-NR 5R 6、CH 3(CH 2) nCONH-，n＝1-6、-CONH 2、-CONR 5R 6、-SO 2NH 2、-SO 2NR 5R 6；
    芳环B选自
    Figure PCTCN2021113459-appb-100003
    R 3选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、硝基、氨基、磺酰胺基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基；
    R 4选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-6环烷基胺基、CH 3(CH 2) nCONH-，n＝1-6、-CONH 2、-CONR 5R 6、-CH 2COCH 3、-CH 2NR 5R 6、-CH 2CF 2CH 3、-CH 2C(＝CF 2)CH 3、-CH 2C(＝NHOH)CH 3、-CH 2C(＝NHOCH 3)CH 3、-CH 2R 7、-CH 2C(R 7R 8)CH 3；
    R 5和R 6是相互独立的，相同或者不相同，分别选自氢、C 1-4烷基、C 1-4环烷基，或者NR 5R 6是3-8元的环状胺及取代环状胺，选自吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯烷、哌啶，取代基选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，C 2-6不饱和脂链烃基、C 3-8环烷基、C 3-8不饱和脂环基、C 3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；
    R 7和R 8是相互独立的，相同或者不相同，分别选自氢、氟、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6含氟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6含氟烷氧基、C 1-6烷胺基、C 1-6二烷基胺基、C 3-8环胺基及取代环状胺，其中C 3-8环胺基及取代环状胺选自吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯烷、哌啶，取代基选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，C 2-6不饱和脂链烃基、C 3-8环烷基、C 3-8不饱和脂环基、C 3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基。
  2. 如权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物，其特征在于，R 1、R 2分别选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、CH 3SO 2-、CF 3SO 2-、二甲胺基、二乙胺基、CH 3CONH-、-CONH 2、-CONHCH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3。
  3. 如权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物，其特征在于，R 3选自氢、氟、氯、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
  4. 如权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物，其特征在于，R 4选自氢、氟、氯、甲基、 二甲胺基、-CONH 2、-CONH 2CH 2CH 3、
    Figure PCTCN2021113459-appb-100004
    Figure PCTCN2021113459-appb-100005
  5. 如权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物，其特征在于，其结构式为：
    Figure PCTCN2021113459-appb-100006
    Figure PCTCN2021113459-appb-100007
    Figure PCTCN2021113459-appb-100008
    Figure PCTCN2021113459-appb-100009
    Figure PCTCN2021113459-appb-100010
    Figure PCTCN2021113459-appb-100011
    Figure PCTCN2021113459-appb-100012
  6. 如权利要求1-5任一项所述的噻二唑酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其前药分子，或其氘代物在制备治疗前列腺癌、转移性前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的药物中的应用。
  7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物通过拮抗雄激素受体活性抑制肿瘤细胞增殖。
  8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述化合物阻断雄激素受体配体结构域二聚化而发挥拮抗雄激素受体的作用。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-5中任 一项所述的噻二唑酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其前药分子，或其氘代物，以及药学上可接受的载体。
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