WO2022231263A1 - 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 - Google Patents
잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 Download PDFInfo
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to a method for preparing a major intermediate for synthesizing a xanthine oxidase inhibitor, and more particularly, to a novel method for synthesizing the intermediate of Formula 3 in high yield without a separate separation process:
- R1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy-C 1 -C 7 alkyl or phenyl;
- R2 is hydrogen; C 1 -C 7 alkyl unsubstituted or substituted by a substituent selected from halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl and O-R 6 , wherein R 6 represents C 1 -C 4 alkyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; or (wherein W represents O or S, R7 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and n is an integer from 0 to 3);
- R3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 7 alkyl
- R4 is -C(O)OR8 and R8 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl.
- Xanthine oxidase is known as an enzyme that converts hypoxanthine to xanthine and also formed xanthine to uric acid. Since uricase, which is present in most mammals, is absent in humans and chimpanzees, uric acid is known to be the last product of purine metabolism (S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187). ⁇ 2194). Uric acid maintained at a high concentration in the blood causes various diseases, including gout as a representative example.
- gout is a disease caused by a high level of uric acid in the body, and refers to a condition in which uric acid crystals are accumulated in cartilage, ligaments, and surrounding tissues of the joint, causing severe inflammation and pain. Gout is a type of inflammatory joint disease, and its incidence has been steadily increasing over the past 40 years (N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587-2590).
- the number of gout patients in the West increased by 200-300%, and it is mainly found in men. Obesity, aging, decreased renal function, and hypertension are considered to be the causes of this increase in gout patients. If you look at the incidence of gout, the level is about 1.4/1000, but this also shows different results depending on the level of uric acid. In other words, the incidence of gout was 0.5% in the group of patients with blood uric acid levels of 7.0 mg/dl or higher, whereas the incidence of gout was 5.5% in the group of patients with uric acid levels above 9.0 mg/dl (G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417-423).
- Allopurinol is known as a non-specific inhibitor of various enzymes involved in purine and pyrimidine metabolism, and has a Ki 700 nM for xanthine oxidase (Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835-1847). . It is known that allopurinol is oxidized by xanthine oxidase and converted to oxypurinol, and this metabolite acts as a very strong inhibitor of xanthine oxidase.
- Korean Patent Publication No. 10-2011-0037883 discloses a novel compound of Formula 1 effective as a xanthine oxidase inhibitor:
- A is selected from the following substituents A-i, A-ii, A-iii, A-iv, A-v, A-vi, A-vii and A-viii;
- J represents hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 -alkyl substituted or unsubstituted by halogen
- X is O or S
- Z is C or N
- E represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl, or substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkoxy,
- Q is selected from the following substituents Q-i, Q-ii, Q-iii-1 to Q-iii-9,
- W represents O or S
- R7 represents hydrogen or substituted or unsubstituted lower alkyl
- n is an integer from 0 to 3
- R8 and R9 each independently represent hydrogen or lower alkyl, and m is an integer of 1 to 3);
- R10 and R11 each independently represent hydrogen, halogen, lower alkoxy or lower alkyl, and m is an integer of 1 to 3;
- R12 represents substituted or unsubstituted lower alkyl or aromatic, and n is an integer from 0 to 3;
- R13 and R14 each independently represent a substituted or unsubstituted lower alkyl, or may form a 3-7 membered heterocycle including N, and n is an integer of 0-3);
- R15 represents substituted or unsubstituted lower alkyl, and m is an integer of 1 to 3;
- R15 represents substituted or unsubstituted lower alkyl, and m is an integer of 1 to 3;
- Y represents hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic saturated or unsaturated alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 -alkoxy, substituted or unsubstituted aromatic, or heteroaromatic,
- G represents hydrogen or substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic saturated or unsaturated alkyl.
- the above method has a problem that it is not preferable for mass synthesis in high yield because it includes several synthesis steps.
- an object of the present invention is to provide a suitable method for more efficiently mass-producing the compound of Formula 3, which is a key intermediate in the synthesis of an excellent xanthine oxidase inhibitor.
- R1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy-C 1 -C 7 alkyl or phenyl;
- R2 is hydrogen; C 1 -C 7 alkyl unsubstituted or substituted by a substituent selected from halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl and O-R 6 , wherein R 6 represents C 1 -C 4 alkyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; or (wherein W represents O or S, R7 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and n is an integer from 0 to 3);
- R3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 7 alkyl
- R4 is -C(O)OR8 and R8 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl.
- the compound of Formula 3 is prepared by reacting the compound of Formula 2 with chlorosulfonyl isocyanate and triethylamine in an organic solvent.
- the organic solvent in the method is, for example, at least one selected from ethyl acetate, dimethylformamide (DMF), acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF), and dichloromethane. Can be used.
- dimethylformamide may be used instead of triethylamine (NEt 3 ) in the above method.
- -CONHSO 2 Cl is formed as an intermediate by using chlorosulfonyl isocyanate in the compound of Formula 2, and a cyano group is introduced using triethylamine or dimethylformamide without additional separation or purification process.
- the compounds can be prepared in a one-pot reaction.
- the preparation method of the present invention can mass-produce the compound of Chemical Formula 3 in high yield in one step in the same container in the same solvent system without separating an intermediate from the compound of Chemical Formula 2.
- 1-(1H-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (20 g, 78.3 mmol) was dissolved in 80 ml of ethyl acetate (EtOAc), and then dissolved in 80 ml of ethyl acetate (EtOAc) at 0-5° C. in 20 ml of ethyl acetate. Diluted chlorosulfonyl isocyanate (chlorosulfonyl isocyanate, 12.20 g, 86.2 mmol) was slowly added.
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Abstract
본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위하여 유용하게 사용될 수 있는 화학식 3의 중간체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 주요 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 3의 중간체를 별도의 분리 공정 없이 높은 수율로 합성할 수 있는 새로운 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 3]
상기 식에서
R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는 
(여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R4는 -C(O)OR8이고, R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase)는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴(xanthine)으로, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에 존재하는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다(S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며 대표적인 것으로 통풍(gout)을 들 수 있다.
통풍은 상기한 바와 같이 체내에 요산 수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나, 인대, 그리고 주변조직에 축적되어 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절 질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다(N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
1960년대부터 1990년대 중반까지 서구 지역의 통풍환자를 보면 200~300% 정도의 놀라운 증가를 보이고 있으며 주로 남성에게서 많이 발견되고 있다. 비만, 노화, 신장기능 저하, 고혈압 등을 이러한 통풍 환자 증가속도의 원인으로 보고 있다. 통풍의 발병율을 보면 1.4/1000명 정도의 수준을 보이고 있지만 이 또한 요산의 수치에 따라 다른 결과를 보이고 있다. 즉, 혈중 요산 수치가 7.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 0.5%의 통풍 발병률을 보이는 반면 요산수치가 9.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 5.5%의 통풍 발병률을 보이고 있다(G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417~423). 위와 같은 발병률을 고려해 보면 혈중 요산 농도는 통풍을 유발시키는 중요한 인자임을 알 수 있다. 또한 식생활 습관, 술, 지질, 비만 등도 통풍을 유발시키는 중요한 요소로 작용할 수 있다. 요즘 들어 많은 연구자들에 의해 요산과 심장마비(heart failure), 고혈압, 당뇨병, 신장질환 및 심혈관계질환과의 상관성에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 요산 관리의 중요성이 높아지고 있다(D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811~1821). 아울러, 잔틴 옥시다아제 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)이 궤양성 대장염에 유효하다고 알려져 있다(Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159~1162; WO 2007/043457).
2009년 미국에서 페북소스타트(febuxostat)가 통풍치료제로 허가를 받기 전까지(Brain Tomlinson, Current opin. invest. drugs, 2005, 6, 1168~1178), 지난 40년동안 통풍치료제로서 쓰인 약물로는 알로퓨리놀이 유일하였다. 알로퓨리놀의 경우 퓨린과 피리미딘 대사에 관여하는 다양한 효소에 대한 비특이적 저해제로 알려져 있고, 잔틴 옥시다아제에 대해 Ki 700 nM을 보이고 있다(Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835~1847). 알로퓨리놀은 바로 잔틴 옥시다아제에 의해 산화되어 옥시퓨리놀(oxypurinol)로 변환되고, 이 대사체가 잔틴 옥시다아제에 매우 강력한 저해제로 작용한다고 알려져 있다.
그러나 알로퓨리놀은 위장관 부작용과 피부발진을 보이며, 장기복용시 순응도가 좋지 않다고 알려져 있다. 특히, 알로퓨리놀을 복용하는 환자 중, 비율은 낮지만 예측할 수 없는 치명적인 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)의 부작용이 일어난다고 보고되고 있다(Felix Arellano et al, Ann. Pharm., 1993, 27, 337~43). 이 부작용은 피부와 입의 점막에서 세포괴사가 일어나 적절하게 대처하지 않으면 25% 정도가 사망으로 이어지는 심각한 부작용으로 알려져 있다.
이에 새로운 잔틴 옥시다아제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0037883호에서는 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 하기 치환체 A-i, A-ii, A-iii, A-iv, A-v, A-vi, A-vii 및 A-viii 중에서 선택되고
여기서
J는 수소, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬을 나타내며,
X는 O 또는 S이고,
Z는 C 또는 N이며,
E는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고,
D는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, -CHO, 또는 -CH=N-OH를 나타내며,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-9 중에서 선택되고
(Q-i) 수소;
(Q-ii) 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬;
(Q-iii-1)
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-2)
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-3)
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-4)
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알콕시 또는 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-5)
(여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 방향족을 나타내고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-6)
(여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나, N을 포함하여 3~7원 헤테로 사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다);
(Q-iii-7)
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-8)
(여기서 m은 1~3의 정수이다);
(Q-iii-9)
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다);
Y는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시, 치환되거나 비치환된 방향족, 또는 헤테로 방향족을 나타내고,
G는 수소를 나타내거나, 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬을 나타낸다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1으로 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서는, 1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 옥살릴클로라이드와 N,N-디메틸포름아마이드의 반응액에 첨가 후 반응한 다음 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압 농축하여 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하고 나서, 이에 하이드록시암모늄클로라이드를 넣고 가열하여 환류 교반 후 반응이 종결되면 감압 농축하고 실리카겔을 통해 여과하여 1-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일]피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하고, 이에 디(이미다졸-1-일)메탄티온을 넣은 후 상온에서 교반하면서 반응하고 나서 반응액을 감압 농축하여 생성된 고체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하는 3 단계의 과정을 통해 합성하는 방법(86% 수율)을 개시하고 있다.
그러나 상기와 같은 방법은 여러 번의 합성 단계를 포함하기에 고수율로 대량 합성하기에는 바람직하지 않다는 문제가 있다.
이에 본 발명은 우수한 잔틴 옥시다아제 저해제의 합성에 있어서 핵심 중간체인 화학식 3의 화합물을 보다 효율적으로 대량 생산할 수 있는데 적합한 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은
하기 화학식 2의 화합물로부터 중간체의 분리 없이 동일 용매계의 동일 용기 내에서 하나의 단계로 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는 
(여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R4는 -C(O)OR8이고, R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서는 화학식 2의 화합물을 유기용매 하에서 클로로설포닐 이소시아네이트 및 트리에틸아민을 첨가하여 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 방법에서의 유기용매는 예를 들면, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 방법에서의 트리에틸아민(NEt3)을 대신하여 디메틸포름아마이드(DMF)를 사용할 수 있다.
본 발명에서는 화학식 2의 화합물에 클로로설포닐 이소시아네이트를 사용하여 -CONHSO2Cl을 중간체로서 형성하고, 추가의 분리나 정제 과정 없이 트리에틸아민이나 디메틸포름아마이드를 사용하여 시아노기를 도입함으로써 화학식 3의 화합물을 원-포트 반응으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 화학식 2의 화합물로부터 중간체의 분리 없이 동일 용매계의 동일 용기 내에서 하나의 단계로 화학식 3의 화합물을 높은 수율로 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예: 1-(3-시아노-1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
1-(1H-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(20 g, 78.3 mmol)를 에틸 아세테이트(EtOAc) 80 ml에 녹인 후, 0~5℃에서 에틸 아세테이트 20 ml에 희석한 클로로설포닐 이소시아네이트(chlorosulfonyl isocyanate, 12.20 g, 86.2 mmol)을 천천히 넣었다. 1시간 동안 교반한 후 0~5℃에서 에틸 아세테이트 20 ml에 희석한 트리에틸아민(Et3N, 8.72 g, 86.2 mmol)을 천천히 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트을 추가로 넣고, 5% NaHCO3 수용액으로 씻은 후 유기층을 Na2SO4/Celite를 통해 여과하였다. 용매를 감압 증류하고 톨루엔으로 결정화하여 표제 화합물 21.7 g(98% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.74 (1H, s), 8.06 (2H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 4.32 (2H, q), 1.36 (3H, t)
Claims (3)
- 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 하에서 클로로설포닐 이소시아네이트 및 트리에틸아민을 첨가하여 원-포트(one-pot) 반응하는 것을 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법:[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식에서,R1은 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;R2는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬(여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타낸다); C3-C7 사이클로알킬; 또는(여기에서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, n은 0 내지 3의 정수이다)이며;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;R4는 -C(O)OR8이고, R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 에틸 아세테이트, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 트리에틸아민을 대신하여 디메틸포름아마이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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