WO2022138136A1 - 液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフ - Google Patents

液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフ Download PDF

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伸也 伊藤
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株式会社日立ハイテク
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    • G01N30/8658—Optimising operation parameters

Definitions

  • the present invention relates to a control method for a liquid chromatograph and a liquid chromatograph.
  • the separation column of the liquid chromatograph cannot be used beyond the specified pressure. Since the pressure in the flow path fluctuates during measurement due to the gradient, the separation column must be used in consideration of the maximum ultimate pressure in this fluctuation.
  • Patent Document 1 relates to a technique for controlling the operation of a pump that sends a liquid to a column of a liquid chromatograph.
  • the document provides a method of controlling a liquid chromatography system comprising a system pump and a column in which the fluid is communicated to the system pump by a fluid flow path.
  • the step of recording the system pressure at the flow path position close to the system pump the step of controlling the operation of the system pump according to the recorded system pressure, the recorded system pressure, and the characteristics of the flow path.
  • the step of estimating the pre-column pressure based on the viscosity and flow velocity of the liquid in the system, and the step of controlling the operation of the system pump according to the estimated pre-column pressure.
  • the sample is actually measured, that is, the liquid is actually sent to the separation column to monitor the system pressure, and the pressure fluctuation (time change) in the flow path. To measure. However, if the maximum ultimate pressure exceeds the upper limit value during the measurement, the measurement is stopped at that point.
  • the present invention has been made in view of the above technical problems, and is a control method of a liquid chromatograph and a liquid chromatograph for estimating the maximum reached value of pressure during measurement before actually performing measurement.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention includes a plurality of means for solving the above problems.
  • a pump having a gradient function capable of delivering a liquid while changing the composition of a plurality of eluents according to a gradient liquid feeding condition.
  • It is a control method of a liquid chromatograph provided with a pressure sensor, and is measured based on an initial pressure which is a pressure in the analysis flow path at the start of liquid feeding by the pump and a gradient liquid feeding condition.
  • the block diagram of the liquid chromatograph 1 which concerns on Embodiment 1. Examples of parameters for the mixed eluent after gradient delivery.
  • the flowchart of the possibility of measurement using the analysis flow path 20 which concerns on Embodiment 1.
  • the block diagram of the liquid chromatograph 1 which concerns on Embodiment 2.
  • the flowchart of the possibility of measurement using the analysis flow path 20 which concerns on Embodiment 2.
  • FIG. 1 is a block diagram of the liquid chromatograph 1 according to the first embodiment of the present invention.
  • the liquid chromatograph 1 separates the sample injected from the sample injection unit 14 by the stationary phase in the separation column 15 and the eluent (mobile phase) supplied from the eluent bottle 11, and downstream of the separation column 15. It is a device that detects by the installed detector 16.
  • the liquid chromatograph 1 includes an eluent bottle 11, a pump 12, a pressure sensor 13, a sample injection unit 14, a separation column 15, a mass spectrometer as a detector 16, and a control unit 17.
  • the flow path connecting the separation column 15 from the pump 12 via the sample injection section 14 is conveniently referred to as an analysis flow path 20.
  • Parameters such as liquid feeding resistance due to the diameter and length of the pipes and parts constituting the analysis flow path 20 are known and are stored by the control unit 17.
  • the eluent is, for example, methanol and distilled water.
  • the first eluent bottle 11 contains methanol as liquid A (first eluent), and the second eluent bottle 11 contains distilled water as liquid B (second eluent), which will be described later.
  • the mixture is mixed according to the liquid feeding conditions and is fed to the separation column 15.
  • the eluent is appropriately selected depending on the sample and the separation column 15, but the parameters (type, concentration, viscosity, etc.) of the eluent introduced into the apparatus are known and stored in the control unit 17.
  • 2 is an example of the parameters of the mixed eluate after the gradient delivery, in which the horizontal axis plots the methanol concentration (%) and the vertical axis plots the viscosity (mPa ⁇ s). For example, when the gradient liquid is fed so that the methanol concentration becomes 60%, the viscosity of the mixed eluent becomes about 1.6 mPa ⁇ s.
  • the pump 12 sucks the eluate from the eluent bottle 11 and sends it to the analysis flow path 20 based on the instruction from the control unit 17.
  • the pump 12 has a gradient function capable of feeding liquid while changing the composition of a plurality of solvents according to the gradient liquid feeding conditions.
  • a pump 12 is provided for each eluent bottle 11. These pumps 12 send the eluent to the analysis flow path 20 with the specified parameters (timing, period, flow rate, flow rate, pressure, etc.) based on the instructions from the control unit 17 according to the gradient liquid feeding conditions. do.
  • the pressure sensor 13 is provided between the pump 12 and the sample injection unit 14 and detects the pressure in the analysis flow path 20.
  • the autosampler (not shown) sucks the sample input from the sample pretreatment device or the like and introduces it into the sample injection unit 14.
  • the sample injection unit 14 introduces the sample into the analysis flow path 20 based on the instruction from the control unit 17.
  • the separation column 15 has a stationary phase inside.
  • the separation column 15 separates the sample from the sample injection unit 14 by the stationary phase and the eluent sent from the pump 12. Parameters such as the diameter, length, and liquid feeding resistance due to the stationary phase of the separation column 15 are known and stored by the control unit 17.
  • a mass spectrometer as a detector 16 is connected to the downstream of the separation column 15.
  • the sample separated by the separation column 15 is introduced into the detector 16 and detected based on the instruction from the control unit 17.
  • FIG. 3 is a flowchart for determining whether or not measurement is possible using the analysis flow path 20 according to the first embodiment.
  • the control unit 17 When the measurement instruction is received and the process start S101 is performed, the control unit 17 performs the measurement condition acquisition S102.
  • the measurement conditions include the type of sample, the type of eluent, the conditions for gradient liquid feeding, the type of separation column 15, and the like.
  • the control unit 17 corresponds to the sample identification information and the analysis item information from the data table stored in the control unit 17 based on the sample identification information and the analysis item information received from another control device (not shown). Read out the measurement items to be performed.
  • the control unit 17 performs acquisition S103 of the pressure upper limit P limit .
  • the pressure upper limit P limit is an upper limit of the pressure that can be tolerated at the time of liquid feeding, which is determined by the members constituting the analysis flow path 20, particularly the separation column 15.
  • the control unit 17 reads out the pressure upper limit value corresponding to the separation column 15 used for the measurement (currently connected to the analysis flow path 20) from the above-mentioned data table, and sets it as the pressure upper limit P limit .
  • the control unit 17 instructs the pump 12 to start liquid feeding S104.
  • the control unit 17 acquires the pressure of the analysis flow path 20 from the pressure sensor 13 to acquire the initial pressure Pini S105 at the start of liquid feeding.
  • the initial pressure Pini is a value acquired in a state where the liquid feed from the pump 12 is in a steady state and a constant pressure value can be detected.
  • the liquid feed is performed at a constant pressure for 1 minute from the start of the liquid feed. It is the average value of the pressure change when is continued.
  • the control unit 17 performs calculation S106 of the maximum assumed pressure P max .
  • This calculation is based on the known pressure calculation method (Darcy- Weisbach It is possible to estimate the pressure loss of each part by the formula of).
  • the gradient liquid feeding condition and the initial pressure P ini among the measurement conditions that are likely to change each time the measurement is performed, obtain the gradient liquid feeding condition and the initial pressure P ini as parameters.
  • other elements can be calculated as predetermined constants.
  • the control unit 17 performs a comparison S107 between the maximum assumed pressure P max and the pressure upper limit P limit . If the maximum assumed pressure P max is less than the pressure upper limit P limit , measurement execution S108 is performed. When the maximum assumed pressure P max is equal to or greater than the pressure upper limit P limit , the process ends S110.
  • the control unit 17 performs measurement execution S108. That is, it is determined that the measurement using the analysis flow path 20 is possible, and the sample is injected by the sample injection unit 14. After that, the sample is separated by the separation column 15 and detected by the detector 16.
  • FIG. 4 is a graph relating to the comparison S107 between the maximum assumed pressure P max and the pressure upper limit P limit .
  • the horizontal axis represents time T, and the vertical axis represents pressure P in the analysis flow path 20.
  • the viscosity of the mixed eluate after the gradient feed is changed by the gradient feed operation of the pump 12. as shown in FIG. In FIG. 4, the change 501 of the concentration% A of the liquid A (methanol) is plotted.
  • the initial pressure P ini changes due to deterioration of the members constituting the analysis flow path 20, particularly the separation column 15. Basically, as the deterioration of the separation column 15 progresses, the initial pressure Pini rises. Therefore, by acquiring the initial pressure P ini each time the measurement is performed, it is possible to calculate the maximum assumed pressure P max according to the latest state of the separation column 15.
  • the pressure change 502A when the separation column 15 is not used, the pressure change 502B when the separation column 15 is slightly deteriorated, and the pressure change 502C when the separation column 15 is further deteriorated are plotted.
  • the gradient liquid feeding conditions change with time, the viscosity of the mixed eluent changes, and the pressure in the analysis flow path 20 changes accordingly.
  • the pressure in the analysis flow path 20 can be estimated without injecting a sample. Furthermore, by acquiring the initial pressure P ini , it is possible to calculate the maximum assumed pressure P max more accurately.
  • FIG. 5 is a block diagram of the liquid chromatograph 1 according to the second embodiment of the present invention.
  • the configuration from the eluent bottle 11 to the separation column 15 described in the first embodiment is duplicated and connected to the mass spectrometer as the detector 16 via the switching valve 18.
  • the control unit 17 controls the overall configuration of these.
  • Other configurations are the same as those in the first embodiment.
  • a sample from an autosampler (not shown) can be introduced into either of the two sample injection units 14, and the sample injection unit 14 to be introduced is selected according to an instruction from the control unit 17.
  • the configuration from the eluent bottle 11 to the separation column 15 described in the first embodiment will be described as a duplicated example, but the configuration from the eluent bottle 11 to the separation column 15 will be further multiplexed to provide the switching valve 18. It may be connected to a mass spectrometer as a detector 16 via.
  • the detectors 16 may be parallelized, and for example, two detectors 16 may be connected in parallel downstream of the switching valve 18.
  • FIG. 6 is a flowchart for determining whether or not measurement is possible using the analysis flow path 20 according to the second embodiment.
  • the control unit 17 When the measurement measurement instruction is received and the processing start S201 is performed, the control unit 17 performs the measurement condition acquisition S202.
  • the measurement conditions include the type of sample, the type of eluent, the conditions for gradient liquid feeding, the type of separation column 15, and the like.
  • the control unit 17 corresponds to the sample identification information and the analysis item information from the data table stored in the control unit 17 based on the sample identification information and the analysis item information received from another control device (not shown). Read out the measurement items to be performed.
  • the control unit 17 performs acquisition S203 of the pressure upper limit P1 limit .
  • the pressure upper limit P1 limit is an upper limit of the pressure that can be tolerated at the time of liquid feeding, which is determined by the members constituting the first analysis flow path 20, particularly the first separation column 15.
  • the control unit 17 reads out the pressure upper limit value corresponding to the first separation column 15 used for the measurement (currently connected to the first analysis flow path 20) from the above-mentioned data table, and sets it as the pressure upper limit P1 limit . Set.
  • the control unit 17 instructs the pump 12 of the first analysis flow path 20 to start liquid feeding S204.
  • the control unit 17 acquires the pressure of the first analysis flow path 20 from the pressure sensor 13 of the first analysis flow path 20 to acquire the initial pressure P1 ini at the start of liquid feeding S205.
  • the control unit 17 performs calculation S206 of the maximum assumed pressure P1 max .
  • This calculation can be performed by a known pressure calculation method using the above-mentioned known parameter elements such as the initial pressure P1 ini , the diameter and length of the first analysis flow path 20, and the viscosity of the mobile phase. ..
  • the gradient liquid feeding condition and the initial pressure P1 ini among the measurement conditions that are likely to change each time the measurement is performed, obtain the gradient liquid feeding condition and the initial pressure P1 ini as parameters.
  • other elements can be calculated as predetermined constants.
  • the control unit 17 performs a comparison S207 between the maximum assumed pressure P1 max and the pressure upper limit P1 limit .
  • the measurement execution S208 is performed using the first analysis flow path 20.
  • the confirmation S211 of another analysis flow path 20 is performed.
  • the control unit 17 performs measurement execution S208 using the first analysis flow path 20. .. That is, it is determined that the measurement using the first analysis flow path 20 is possible, and the sample is injected by the sample injection unit 14 of the first analysis flow path 20. After that, the sample is separated by the first separation column 15 and detected by the mass spectrometer connected to the first analysis flow path 20 by the switching valve 18.
  • the control unit 17 performs determination S209 as to whether or not there is the next measurement. If there is the next measurement, acquisition S202 of the measurement condition of the next measurement is performed. If there is no next measurement, the process ends S210.
  • the control unit 17 performs confirmation S211 of another analysis flow path 20.
  • the confirmation is a confirmation as to whether another analysis flow path 20 (second analysis flow path 20) can be used.
  • the sample is not separated in the second analysis flow path 20, the remaining amount of the eluate in the eluent bottle 11 connected to the second analysis flow path 20 is sufficient, and the second analysis flow path 20 is used. If the preparation for use (equilibrination and heating) of the separation column 15 (second separation column 15) of the analysis flow path 20 is completed, it is determined that the second analysis flow path 20 can be used.
  • the processing content from acquisition S212 of acquisition of measurement conditions in another analysis flow path 20 (second analysis flow path 20) to calculation S216 of the maximum assumed pressure P1 max is that the target is the second analysis flow path 20 instead of the first analysis flow path 20.
  • the processing contents are the same as those from the acquisition S202 of the measurement conditions in the first analysis flow path 20 to the calculation S206 of the maximum assumed pressure P1 max , except that the analysis flow path 20 is used.
  • the control unit 17 After performing the calculation S216 of the maximum assumed pressure P1 max in the second analysis flow path 20, the control unit 17 performs a comparison S217 between the maximum assumed pressure P1 max in the second analysis flow path 20 and the pressure upper limit P1 limit . When the maximum assumed pressure P1 max is less than the pressure upper limit P1 limit , the control unit 17 performs measurement execution S218 using the second analysis flow path 20. When the maximum assumed pressure P1 max is equal to or higher than the pressure upper limit P1 limit , the process ends S210.
  • the control unit 17 controls the second analysis flow path 20.
  • the measurement implementation S208 using the above is performed. That is, it is determined that the measurement using the second analysis flow path 20 is possible, and the sample is injected by the sample injection unit 14 of the second analysis flow path 20. The sample is then separated by a second separation column 15 and detected by a mass spectrometer as a detector 16 connected to the second analysis channel 20 by a switching valve 18.
  • the control unit 17 performs determination S219 as to whether or not there is the next measurement. If there is a next measurement, acquisition S212 of the measurement condition of the next measurement is performed. If there is no next measurement, the process ends S210.
  • Comparison between the maximum assumed pressure P1 max and the pressure upper limit P1 limit in the second analysis flow path 20 S217 is performed, and when the maximum assumed pressure P1 max is equal to or higher than the pressure upper limit P1 limit , yet another analysis flow path is performed. If there is 20 (third analysis flow path 20, fourth analysis flow path 20, ...), Whether there is a next measurement from confirmation S210 of another analysis flow path 20 for the other analysis flow path 20. The processing up to the determination S219 may be performed.
  • the sample when it is determined that the maximum assumed pressure exceeds the set pressure in one analysis flow path 20, the sample can be injected in another analysis flow path 20.
  • methanol and distilled water have been exemplified as examples of eluents, but the technique of the present invention can be applied to other eluents.
  • the eluent to be mixed is not limited to two types, and may be three or more types.
  • the number of pumps 12 is smaller than that of the eluent bottle 11, and the eluent bottle 11 connected to the pump 12 is switched by the switching valve. You may.
  • each parameter is stored by the control unit 17, but these parameters are acquired by directly measuring the liquid chromatograph 1 at the time of manufacturing, starting, analysis operation, maintenance, and the like. It may be obtained from an external server via the network. Further, it is not necessary for the control unit 17 to store all the elements exemplified as the breakdown of each parameter, and it is sufficient that the control unit 17 can acquire the elements necessary for estimating the liquid feeding pressure.
  • the use of the mass spectrometer as the detector 16 has been exemplified, but other detectors may be used.
  • control unit 17 can be configured by hardware such as a circuit device that implements the function, or can be configured by executing software that implements the function by an arithmetic unit. Further, although the description has been made in such a manner that a single control unit 17 controls each part described in the embodiment, an individual control unit 17 may be provided for each part. Further, the control unit 17 may be incorporated in the liquid chromatograph 1 or may be an external control device.
  • the control unit 17 monitors the pressure of the analysis flow path 20 detected by the pressure sensor 13 and determines whether or not the measurement using the analysis flow path 20 is possible, that is, when a predetermined condition is met, the sample is sampled.
  • an alert may be issued instead.
  • the format of the alert may be arbitrary. For example, it is conceivable to display an alert image on a screen (not shown) connected to the control unit 17, activate an alarm, output data describing the content of the alert, and the like.
  • data is read from the data table stored in the control unit 17, but this data may be input to the control unit 17 via an input means (not shown by the user).
  • the control unit 17 may acquire from another control device via communication.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment, but includes various modifications.
  • the above-described embodiment has been described in detail in order to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and is not necessarily limited to the one including all the described configurations.
  • it is possible to replace a part of the configuration of one embodiment with the configuration of another embodiment and it is also possible to add the configuration of another embodiment to the configuration of one embodiment.

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Abstract

測定中の圧力の最大到達値を、実際に試料の測定を行う前に推定する液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフを提供する。グラジエント送液条件に従って、複数の溶離液の組成を変更しながら送液可能なグラジエント機能を有するポンプ１２と、試料注入を実施する試料注入部１４と、分離カラム１５と、前記ポンプから前記試料注入部を経て前記分離カラムを接続する分析流路２０と、前記ポンプによる送液中の前記分析流路内の圧力を検知する圧力センサ１３と、を備えた液体クロマトグラフ１の制御方法であって、前記ポンプによる送液開始時の前記分析流路内の圧力である初期圧力Ｐiniと、前記グラジエント送液条件とに基づいて、測定中の最大想定圧力Ｐmaxを計算し、前記最大想定圧力が所定の圧力上限Ｐlimit以上であると判断した場合、前記試料注入を実施しないように液体クロマトグラフの制御方法を構成する。

Description

液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフ
　本発明は、液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフに関する。
　液体クロマトグラフの分離カラムは所定の圧力を超えて使用することはできない。グラジエントにより測定中に流路内の圧力が変動するため、分離カラムはこの変動における最大到達圧力を考慮して使用する必要がある。
　下記特許文献１は、液体クロマトグラフのカラムへの送液を行うポンプの動作を制御する技術に関するものである。同文献は、『システムポンプと、流体流路によってシステムポンプに流体連通したカラムとを備える液体クロマトグラフィーシステムを制御する方法を提供する。本方法は、システムポンプに近い流路位置でのシステム圧力を記録するステップと、記録されたシステム圧力に応じて、システムポンプの動作を制御するステップと、記録されたシステム圧力、流路の特性、並びにシステム内の液体の粘度及び流速に基づいて、プレカラム圧力を推定するステップと、推定プレカラム圧力に応じて、システムポンプの動作を制御するステップとを含む。』という技術を記載している（要約参照）。
特表２０１５－５２６７３１
　特許文献１のような従来の液体クロマトグラフの制御方法においては、実際に試料の測定、すなわち実際に分離カラムへ送液を行ってシステム圧力を監視し、流路内の圧力変動（時間変化）を計測する。しかし、測定中に最大到達圧力が上限値を超えてしまうとその時点で測定は中止となる。
　一方で、実際の測定（送液）前に最大到達圧力を計算によって求めることは困難である。多くの液体クロマトグラフでは汎用カラムや種々の移動相を使用可能であり、流路を構成する配管のパラメータ（カラムの径や長さ）や流体のパラメータ（移動相の粘性や混合比）が不定であるためである。よって、オペレータの経験を基にカラム部分の最大到達圧力を予想することになる。
　また、分離カラムが劣化すると、分離カラムの初期圧力が上昇する。分離カラムの初期圧力の上昇は、測定中の最大到達圧力の予測をより困難にする。
　本発明は、上記のような技術的課題に鑑みてなされたものであり、測定中の圧力の最大到達値を、実際に測定を行う前に推定する液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフを提供することを目的とする。
　上記課題を解決するために、例えば特許請求の範囲に記載の構成を採用する。
　本発明は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、グラジエント送液条件に従って、複数の溶離液の組成を変更しながら送液可能なグラジエント機能を有するポンプと、試料注入を実施する試料注入部と、分離カラムと、前記ポンプから前記試料注入部を経て前記分離カラムを接続する分析流路と、前記ポンプによる送液中の前記分析流路内の圧力を検知する圧力センサと、を備えた液体クロマトグラフの制御方法であって、前記ポンプによる送液開始時の前記分析流路内の圧力である初期圧力と、前記グラジエント送液条件とに基づいて、測定中の最大想定圧力を計算し、前記最大想定圧力が所定の圧力上限以上であると判断した場合、前記試料注入を実施しないことを特徴とする。
　本発明によれば、測定中の圧力の最大到達値を、実際に測定を行う前に推定する液体クロマトグラフの制御方法および液体クロマトグラフを提供することができる。
　上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施例の説明により明らかにされる。
実施形態１に係る液体クロマトグラフ１の構成図。 グラジエント送液後の混合された溶離液のパラメータの例。 実施形態１に係る分析流路２０を用いた測定の可否判断のフローチャート。 最大想定圧力Ｐmaxと圧力上限Ｐlimitとの比較Ｓ１０７に関するグラフ。 実施形態２に係る液体クロマトグラフ１の構成図。 実施形態２に係る分析流路２０を用いた測定の可否判断のフローチャート。
＜実施の形態１：装置構成＞
　以下、図面を用いて本発明の実施例を説明する。
　図１は、本発明の実施形態１に係る液体クロマトグラフ１の構成図である。液体クロマトグラフ１は、試料注入部１４から注入された試料を、分離カラム１５内の固定相と溶離液瓶１１から供給される溶離液（移動相）とによって分離し、分離カラム１５の下流に設置された検出器１６によって検出する装置である。液体クロマトグラフ１は、溶離液瓶１１、ポンプ１２、圧力センサ１３、試料注入部１４、分離カラム１５、検出器１６としての質量分析装置、制御部１７を備える。
　ポンプ１２から試料注入部１４を経て分離カラム１５を接続する流路を便宜的に分析流路２０と呼称する。分析流路２０を構成する配管や部品の径や長さなどによる送液抵抗などのパラメータは既知であり、制御部１７によって記憶されている。
　溶離液は、例えばメタノールと蒸留水である。１つ目の溶離液瓶１１にはＡ液（第１溶離液）としてメタノールが、２つ目の溶離液瓶１１にはＢ液（第２溶離液）として蒸留水が収容され、後述するグラジエント送液条件に従って混合され、分離カラム１５へ送液される。溶離液は、試料や分離カラム１５によって適宜選択されるが、装置に導入される溶離液のパラメータ（種類、濃度、粘度など）は既知であり、制御部１７に記憶されている。図２はグラジエント送液後の混合された溶離液のパラメータの例であり、横軸にメタノール濃度（％）、縦軸に粘度（ｍＰａ・ｓ）をプロットしたものである。例えばメタノール濃度が６０％になるようにグラジエント送液を行ったとき、混合された溶離液の粘度は約１．６ｍＰａ・ｓとなる。
　ポンプ１２は、制御部１７からの指示に基づいて、溶離液瓶１１から溶離液を吸引し、分析流路２０へ送液する。このポンプ１２は、グラジエント送液条件に従って、複数の溶媒の組成を変更しながら送液可能なグラジエント機能を有する。本実施形態では、溶離液瓶１１ごとにポンプ１２が設けられている。これらのポンプ１２は、グラジエント送液条件に従った制御部１７からの指示に基づいて、指示されたパラメータ（タイミング、期間、流量、流速、圧力など）で溶離液を分析流路２０へ送液する。
　圧力センサ１３は、ポンプ１２と試料注入部１４との間に設けられ、分析流路２０の圧力を検知する。
　図示しないオートサンプラーは、検体前処理装置などから投入された試料を吸引し、試料注入部１４へ導入する。試料注入部１４は、制御部１７からの指示に基づいて、試料を分析流路２０に対して導入する。
　分離カラム１５は、内部に固定相を有する。分離カラム１５は、試料注入部１４からの試料を、固定相と、ポンプ１２から送液された溶離液とによって、分離する。この分離カラム１５のカラムの径、長さ、固定相などによる送液抵抗などのパラメータは既知であり、制御部１７によって記憶されている。
　分離カラム１５の下流には、検出器１６としての質量分析装置が接続されている。分離カラム１５で分離された試料は、制御部１７からの指示に基づいて、検出器１６へ導入され、検出される。
　制御部１７は、圧力センサ１３が検出した分析流路２０の圧力を監視し、分析流路２０を用いた測定の可否を判断、すなわち、所定の条件に合致したとき試料注入部１４の動作を変更する。条件の詳細と動作の変更内容については後述する。
＜実施の形態１：動作手順＞
　図３は実施形態１に係る分析流路２０を用いた測定の可否判断のフローチャートである。
　測定指示を受け付けて処理開始Ｓ１０１を行うと、制御部１７は測定条件の取得Ｓ１０２を行う。測定条件は試料の種類、溶離液の種類、グラジエント送液条件、分離カラム１５の種類などである。制御部１７は、図示しない別の制御装置から受信した試料の識別情報と分析項目情報とに基づいて、制御部１７が記憶しているデータテーブルから、試料の識別情報と分析項目情報とに対応する測定項目を読み出す。
　制御部１７は圧力上限Ｐlimitの取得Ｓ１０３を行う。圧力上限Ｐlimitは、分析流路２０を構成する部材、特に分離カラム１５によって定まる、送液時に許容可能な圧力の上限である。制御部１７は、前述のデータテーブルから、測定に使用する（現在分析流路２０に接続されている）分離カラム１５に対応する圧力上限値を読み出し、圧力上限Ｐlimitとして設定する。
　制御部１７はポンプ１２に指示し、送液開始Ｓ１０４を行う。ここで、制御部１７は圧力センサ１３から分析流路２０の圧力を取得することで、送液開始時点の初期圧力Ｐiniの取得Ｓ１０５を行う。初期圧力Ｐiniは、ポンプ１２からの送液が定常状態になって一定の圧力値を検出できるようになった状態で取得する値であり、例えば、送液開始から１分間一定圧力で送液を続けた場合の圧力変化の平均値である。
　制御部１７は最大想定圧力Ｐmaxの計算Ｓ１０６を行う。この計算は、初期圧力Ｐini、グラジエント送液条件、分析流路２０の径、長さ、移動相の粘度など、前述の既知のパラメータの要素を用いて既知の圧力計算手法（ダルシー・ワイスバッハの式により各部の圧力損失を推定するなど）により行うことが可能である。ここで、測定のたびに変化する可能性が高いのは測定条件の内のグラジエント送液条件と、初期圧力Ｐiniとであるので、グラジエント送液条件と初期圧力Ｐiniとをパラメータとして取得すれば、他の要素は所定の定数として計算することが可能である。
　制御部１７は最大想定圧力Ｐmaxと圧力上限Ｐlimitとの比較Ｓ１０７を行う。最大想定圧力Ｐmaxが圧力上限Ｐlimit未満である場合は測定実施Ｓ１０８を行う。最大想定圧力Ｐmaxが圧力上限Ｐlimit以上である場合は処理終了Ｓ１１０となる。
　最大想定圧力Ｐmaxと圧力上限Ｐlimitとの比較Ｓ１０７において最大想定圧力Ｐmaxが圧力上限Ｐlimit未満である場合、制御部１７は測定実施Ｓ１０８を行う。すなわち、分析流路２０を用いた測定が可能であると判断し、試料注入部１４による試料注入を実施する。その後、試料は分離カラム１５にて分離され、検出器１６によって検出される。
　制御部１７は次の測定があるかの判断Ｓ１０９を行う。次の測定がある場合は、当該次の測定の測定条件の取得Ｓ１０２を行う。次の測定がない場合は、処理終了Ｓ１１０となる。
＜実施の形態１：まとめ＞
　図４は、最大想定圧力Ｐmaxと圧力上限Ｐlimitとの比較Ｓ１０７に関するグラフである。横軸は時間Ｔ、縦軸は分析流路２０内の圧力Ｐを示す。ポンプ１２のグラジエント送液動作によって、図２に示したようにグラジエント送液後の混合された溶離液の粘度が変化する。図４ではＡ液（メタノール）の濃度％Ａの変化５０１をプロットしている。初期圧力Ｐiniは、分析流路２０を構成する部材、特に分離カラム１５の劣化によって変化する。基本的に、分離カラム１５の劣化が進行すると、初期圧力Ｐiniは上昇する。このため、測定を実施するたびに初期圧力Ｐiniを取得することで、分離カラム１５の最新状況に応じた最大想定圧力Ｐmaxの計算が可能となる。
　図４では、分離カラム１５が未使用の場合の圧力変化５０２Ａ、分離カラム１５がやや劣化した場合の圧力変化５０２Ｂ、分離カラム１５がさらに劣化した場合の圧力変化５０２Ｃをプロットしている。グラジエント送液条件が時間により変化すると、混合された溶離液の粘度が変化し、これに応じて分析流路２０内の圧力も変化する。本発明では、最大想定圧力Ｐmaxの計算に必要なパラメータがすべて既知であるため、試料注入を行わずとも分析流路２０内の圧力を推定可能である。さらに初期圧力Ｐiniを取得することで、より精密な最大想定圧力Ｐmaxの計算が可能である。分離カラム１５がさらに劣化した場合の圧力変化５０２Ｃの例では最大想定圧力Ｐmaxが圧力上限Ｐlimit以上であるため、この状態の分離カラム１５を備えた分析流路２０を使用させず、試料注入部１４による試料注入を実施させない。これにより、試料を無駄にすることなく、測定中止やユーザーに分離カラム１５の交換を促すといったことが可能となる。
＜実施の形態２＞
　図５は、本発明の実施形態２に係る液体クロマトグラフ１の構成図である。本実施形態２においては、実施形態１で説明した溶離液瓶１１から分離カラム１５までの構成を二重化し、切替バルブ１８を介して検出器１６としての質量分析装置に接続している。制御部１７はこれら全体の構成を制御する。その他構成は実施形態１と同じである。
　図示しないオートサンプラーからの試料は、２つの試料注入部１４のいずれにも導入可能であり、制御部１７からの指示によって導入先の試料注入部１４を選択する。
　本実施形態では実施形態１で説明した溶離液瓶１１から分離カラム１５までの構成を二重化した例で説明するが、溶離液瓶１１から分離カラム１５までの構成を更に多重化し、切替バルブ１８を介して検出器１６としての質量分析装置に接続してもよい。検出器１６を並列化してもよく、例えば切替バルブ１８の下流に２つの検出器１６を並列に接続してもよい。
　図６は実施形態２に係る分析流路２０を用いた測定の可否判断のフローチャートである。
　測測定指示を受け付けて処理開始Ｓ２０１を行うと、制御部１７は測定条件の取得Ｓ２０２を行う。測定条件は試料の種類、溶離液の種類、グラジエント送液条件、分離カラム１５の種類などである。制御部１７は、図示しない別の制御装置から受信した試料の識別情報と分析項目情報とに基づいて、制御部１７が記憶しているデータテーブルから、試料の識別情報と分析項目情報とに対応する測定項目を読み出す。
　制御部１７は圧力上限Ｐ１limitの取得Ｓ２０３を行う。圧力上限Ｐ１limitは、第１の分析流路２０を構成する部材、特に第１の分離カラム１５によって定まる、送液時に許容可能な圧力の上限である。制御部１７は、前述のデータテーブルから、測定に使用する（現在第１の分析流路２０に接続されている）第１の分離カラム１５に対応する圧力上限値を読み出し、圧力上限Ｐ１limitとして設定する。
　制御部１７は第１の分析流路２０のポンプ１２に指示し、送液開始Ｓ２０４を行う。ここで、制御部１７は第１の分析流路２０の圧力センサ１３から第１の分析流路２０の圧力を取得することで、送液開始時点の初期圧力Ｐ１iniの取得Ｓ２０５を行う。
　制御部１７は最大想定圧力Ｐ１maxの計算Ｓ２０６を行う。この計算は、初期圧力Ｐ１ini、第１の分析流路２０の径、長さ、移動相の粘度など、前述の既知のパラメータの要素を用いて既知の圧力計算手法により行うことが可能である。ここで、測定のたびに変化する可能性が高いのは測定条件の内のグラジエント送液条件と、初期圧力Ｐ１iniとであるので、グラジエント送液条件と初期圧力Ｐ１iniとをパラメータとして取得すれば、他の要素は所定の定数として計算することが可能である。
　制御部１７は最大想定圧力Ｐ１maxと圧力上限Ｐ１limitとの比較Ｓ２０７を行う。最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit未満である場合は第１の分析流路２０を用いて測定実施Ｓ２０８を行う。最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit以上である場合は別の分析流路２０の確認Ｓ２１１を行う。
　最大想定圧力Ｐ１maxと圧力上限Ｐ１limitとの比較Ｓ２０７において最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit未満である場合は、制御部１７は第１の分析流路２０を用いた測定実施Ｓ２０８を行う。すなわち、第１の分析流路２０を用いた測定が可能であると判断し、第１の分析流路２０の試料注入部１４による試料注入を実施する。その後、試料は第１の分離カラム１５にて分離され、切替バルブ１８によって第１の分析流路２０と接続された質量分析装置によって検出される。
　制御部１７は次の測定があるかの判断Ｓ２０９を行う。次の測定がある場合は、当該次の測定の測定条件の取得Ｓ２０２を行う。次の測定がない場合は、処理終了Ｓ２１０となる。
　最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit以上である場合、制御部１７は別の分析流路２０の確認Ｓ２１１を行う。ここでの確認とは、別の分析流路２０（第２の分析流路２０）が使用可能であるかの確認である。例えば、第２の分析流路２０で試料の分離を行っておらず、第２の分析流路２０に接続された溶離液瓶１１の溶離液の残量が十分であり、かつ、第２の分析流路２０の分離カラム１５（第２の分離カラム１５）の使用準備（平衡化や加熱）が完了していれば、第２の分析流路２０を使用可能であると判断する。
　別の分析流路２０（第２の分析流路２０）における測定条件の取得Ｓ２１２から最大想定圧力Ｐ１maxの計算Ｓ２１６までの処理内容は、対象が第１の分析流路２０に代えて第２の分析流路２０となる他は、第１の分析流路２０における測定条件の取得Ｓ２０２から最大想定圧力Ｐ１maxの計算Ｓ２０６までの処理内容と同様である。
　第２の分析流路２０における最大想定圧力Ｐ１maxの計算Ｓ２１６を行った後、制御部１７は第２の分析流路２０における最大想定圧力Ｐ１maxと圧力上限Ｐ１limitとの比較Ｓ２１７を行う。最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit未満である場合は、制御部１７は第２の分析流路２０を用いた測定実施Ｓ２１８を行う。最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit以上である場合は、処理終了Ｓ２１０となる。
　第２の分析流路２０における最大想定圧力Ｐ１maxと圧力上限Ｐ１limitとの比較Ｓ２１７において最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit未満である場合は、制御部１７は第２の分析流路２０を用いた測定実施Ｓ２０８を行う。すなわち、第２の分析流路２０を用いた測定が可能であると判断し、第２の分析流路２０の試料注入部１４による試料注入を実施する。その後、試料は第２の分離カラム１５にて分離され、切替バルブ１８によって第２の分析流路２０と接続された検出器１６としての質量分析装置によって検出される。
　制御部１７は次の測定があるかの判断Ｓ２１９を行う。次の測定がある場合は、当該次の測定の測定条件の取得Ｓ２１２を行う。次の測定がない場合は、処理終了Ｓ２１０となる。
　次の測定の測定条件の取得Ｓ２１２を行った後の圧力上限の取得Ｓ２１３以降の処理は、第２の分析流路２０について行う。これは、第１の分析流路２０では第１の分離カラム１５の劣化が進行し、図４に示す分離カラム１５がさらに劣化した場合の圧力変化５０２Ｃの状態であると推定されるためである。第１の分離カラム１５を交換するなど、第１の分析流路２０のパラメータが変化した場合、図６に示す分析流路２０を用いた測定の可否判断は、Ｓ２０１から開始すればよい。
　第２の分析流路２０における最大想定圧力Ｐ１maxと圧力上限Ｐ１limitとの比較Ｓ２１７を行い、最大想定圧力Ｐ１maxが圧力上限Ｐ１limit以上であった場合であって、更に別の分析流路２０（第３の分析流路２０、第４の分析流路２０、…）がある場合は、当該別の分析流路２０について別の分析流路２０の確認Ｓ２１０から次の測定があるかの判断Ｓ２１９までの処理を行うようにしてもよい。
　以上説明したごとく、本実施形態によれば、１つの分析流路２０で最大想定圧力が設定圧力を超えると判断した場合、別の分析流路２０で試料注入を実施することができる。
＜本発明の変形例について＞
　以上の実施形態において、溶離液の例としてメタノールと蒸留水を例示したが、その他の溶離液についても本発明の技術を適用することができる。また、混合する溶離液は２種類に限らず、３種類以上であってもよい。また、溶離液瓶１１とポンプ１２とが対となる構成を例示したが、溶離液瓶１１よりポンプ１２の数が少なく、ポンプ１２と接続される溶離液瓶１１を切替バルブで切り替える構成であってもよい。
　以上の実施形態において、各パラメータは制御部１７によって記憶されているとしたが、これらのパラメータは液体クロマトグラフ１の製造時、起動時、分析動作時、メンテナンス時などに直接計測することで取得してもよいし、ネットワーク経由で外部サーバーから取得してもよい。また、各パラメータの内訳として例示したすべての要素を制御部１７が記憶する必要はなく、送液圧力の推定に必要な要素を制御部１７が取得可能であればよい。
　以上の実施形態において、検出器１６として質量分析装置を用いることを例示したが、その他の検出装置を用いてもよい。
　以上の実施形態において、制御部１７は、その機能を実装した回路デバイスなどのハードウェアによって構成することもできるし、その機能を実装したソフトウェアを演算装置が実行することによって構成することもできる。また、単一の制御部１７が実施形態で説明した各部位を制御する形で説明したが、各部位について個別の制御部１７を設けてもよい。また、制御部１７は液体クロマトグラフ１に組み込まれていてもよいし、外部の制御装置であってもよい。
　以上の実施形態において、制御部１７は、圧力センサ１３が検出した分析流路２０の圧力を監視し、分析流路２０を用いた測定の可否を判断、すなわち、所定の条件に合致したとき試料注入部１４の動作を変更するとしたが、これに代えてアラートを発してもよい。アラートの形式は任意でよい。例えば、制御部１７に接続された図示しない画面上にアラート画像を表示する、警報器を作動させる、アラート内容を記述したデータを出力する、などが考えられる。
　以上の実施形態において、制御部１７が記憶しているデータテーブルからデータを読み出すとしているが、このデータは制御部１７にユーザーが図示しない入力手段を介して制御部１７に入力してもよいし、制御部１７が別の制御装置から通信を介して取得してもよい。
　なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
１：液体クロマトグラフ
１１：溶離液瓶
１２：ポンプ
１３：圧力センサ
１４：試料注入部
１５：分離カラム
１６：検出器
１７：制御部
１８：切替バルブ
２０：分析流路

Claims (4)

  1. 　グラジエント送液条件に従って、複数の溶離液の組成を変更しながら送液可能なグラジエント機能を有するポンプと、
    　試料注入を実施する試料注入部と、
    　分離カラムと、
    　前記ポンプから前記試料注入部を経て前記分離カラムを接続する分析流路と、
    　前記ポンプによる送液中の前記分析流路内の圧力を検知する圧力センサと、
    を備えた液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　前記ポンプによる送液開始時の前記分析流路内の圧力である初期圧力と、前記グラジエント送液条件とに基づいて、測定中の最大想定圧力を計算し、
    　前記最大想定圧力が所定の圧力上限以上であると判断した場合、前記試料注入を実施しない、
    液体クロマトグラフの制御方法。
  2. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　それぞれが送液ポンプ、試料注入部、分離カラムを含む２つ以上の分析流路と、
    　前記分析流路の下流に配置された１つ以上の検出器と、を備え、
    　１つの前記分析流路における前記最大想定圧力が圧力上限以上であると判断した場合、別の分析流路で前記試料注入を実施する、
    液体クロマトグラフの制御方法。
  3. 　グラジエント送液条件に従って、複数の溶離液の組成を変更しながら送液可能なグラジエント機能を有するポンプと、
    　試料注入を実施する試料注入部と、
    　分離カラムと、
    　前記ポンプから前記試料注入部を経て前記分離カラムを接続する分析流路と、
    　前記ポンプによる送液中の前記分析流路内の圧力を検知する圧力センサと、
    　制御部と、
    を備えた液体クロマトグラフであって、
    　前記制御部は、
    　　前記ポンプによる送液開始時の前記分析流路内の圧力である初期圧力と、前記グラジエント送液条件とに基づいて、測定中の最大想定圧力を計算し、
    　　前記最大想定圧力が所定の圧力上限以上であると判断した場合、前記試料注入を実施しないように前記試料注入部を制御する、
    液体クロマトグラフ。
  4. 　請求項３に記載の液体クロマトグラフであって、
    　それぞれが送液ポンプ、試料注入部、分離カラムを含む２つ以上の分析流路と、
    　前記分析流路の下流に配置された１つ以上の検出器と、を備え、
    　１つの前記分析流路における前記最大想定圧力が圧力上限以上であると判断した場合、別の分析流路で前記試料注入を実施するように前記試料注入部を制御する、
    液体クロマトグラフの制御方法。
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