WO2022124486A1 - 아스프로신을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용 - Google Patents

아스프로신을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용 Download PDF

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pancreatic cancer
asprosin
level
diagnosing
biomarker
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PCT/KR2021/004403
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박성혁
강선미
남훈식
홍순선
정경희
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서울대학교 산학협력단
인하대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a biomarker for diagnosing pancreatic cancer, including asprosin, and use thereof.
  • Pancreatic cancer is one of the cancers with a low survival rate within 5 years due to difficult early detection and difficult treatment. According to the announcement by the Ministry of Health and Welfare in 2019, the number of pancreatic cancer patients in 2017 was 7,032 per 100,000, an increase of 4.6% compared to the previous year, and the number of cases by cancer type rose to 8th. The incidence of pancreatic cancer has also increased since 1999. Thyroid cancer and breast cancer show a high survival rate of 100.1% and 93.2%, respectively, and while the survival rate of many cancers is increasing, pancreatic cancer shows a relatively very low survival rate of 12.2%.
  • Carbohydrate antigen 19-9, CA 19-9 a blood tumor marker
  • CA 19-9 Carbohydrate antigen 19-9, CA 19-9
  • a blood tumor marker may increase in levels in patients with pancreatic cancer, but it also increases in patients with pancreatitis or biliary obstruction, and cannot be distinguished from other cancers such as colorectal cancer and breast cancer.
  • There are limitations in diagnosing pancreatic cancer because it does not exist, and it is not recommended for diagnosis.
  • pancreatic cancer As such, not only is it difficult to diagnose pancreatic cancer at an early stage, but despite the fact that it is diagnosed as pancreatic cancer, the problem of resistance to anticancer drugs and the problem of metastasis to other organs is also due to problems such as surgical operation being possible only in 10 to 20% of cases. It is known as a cancer with a poor prognosis with a survival rate.
  • pancreatic cancer-specific biomarkers that can accurately diagnose pancreatic cancer at an early stage.
  • the present invention relates to a biomarker for diagnosing pancreatic cancer containing asprosin and its use, which encodes fibrillin-1, a precursor of asprosin, in a clinical information database. It was confirmed that the higher the expression of the FBN-1 gene, the poorer the survival prognosis of pancreatic cancer patients, and it was confirmed that the level of asprosin at the cellular level was related to the development of pancreatic cancer, and the blood of pancreatic cancer and early pancreatic cancer patients.
  • Asprosin my asprosin
  • the present invention provides a biomarker composition for diagnosing pancreatic cancer comprising asprosin as an active ingredient.
  • the present invention provides a composition for diagnosing pancreatic cancer comprising an agent for measuring the level of asprosin.
  • the present invention also provides a kit for diagnosing pancreatic cancer comprising the composition for diagnosing pancreatic cancer.
  • the present invention comprises the steps of measuring the level of asprosin (Asprosin) in a biological sample derived from a subject; determining that pancreatic cancer has or is likely to develop when the level of asprosin is higher than that of a healthy control group; Determining that the subject's pancreatic cancer is improving when the level of asprosin (Asprosin) is lower than before chemotherapy during the course of chemotherapy or chemotherapy of the subject; and determining that the lower the level of asprosin (Asprosin), the higher the survival rate after the chemotherapy course or chemotherapy of the subject; provides an information providing method for diagnosis and prognosis evaluation of pancreatic cancer, including.
  • asprosin may be provided as a biomarker for pancreatic cancer diagnosis and prognosis evaluation.
  • 1 is a schematic diagram showing the formation of asprosin by cleaving 140 amino acids at the C-terminus of Profibrillin-1 encoded by the FBN-1 gene.
  • Asprosin asprosin
  • FIG. 6 is a result of analyzing the level of asprosin of FIG. 5 by Receiver Operating Characteristic (ROC).
  • ROC Receiver Operating Characteristic
  • FIG. 8 is a result of analyzing the level of asprosin of FIG. 7 by Receiver Operating Characteristic (ROC).
  • ROC Receiver Operating Characteristic
  • the present invention provides a biomarker composition for diagnosis and prognosis evaluation of pancreatic cancer comprising asprosin as an active ingredient.
  • the diagnosis includes determining the susceptibility of an individual to a particular disease or condition, determining whether an individual currently has a particular disease or disorder, and determining the prognosis of an individual with a particular disease or condition (e.g., identification of a pre-metastatic or metastatic cancer state, staging a cancer, or determining a cancer's responsiveness to treatment), or therametrics (e.g., an object to provide information about treatment efficacy) monitoring the status of
  • diagnosis is to determine whether or not pancreatitis is or is likely to develop.
  • the biomarker is a substance capable of diagnosing pancreatic cancer and typically includes organic biomolecules such as polypeptides, nucleic acids (eg, mRNA), lipids, glycolipids, glycoproteins, sugars (monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc.)
  • organic biomolecules such as polypeptides, nucleic acids (eg, mRNA), lipids, glycolipids, glycoproteins, sugars (monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc.)
  • asprosin (Asprosin) hormone protein in the present invention, asprosin (Asprosin) hormone protein.
  • the asprosin is a protein composed of 140 amino acids formed by cleavage of the C-terminal region in Profibrillin-1, and specifically composed of the amino acids shown in SEQ ID NO: 1.
  • the pancreatic cancer is an early stage pancreatic cancer diagnosed as Stage 1 or Stage 2 according to the American Joint Committee on Cancer (AJCC) classification method.
  • AJCC American Joint Committee on Cancer
  • the present invention provides a composition for diagnosing pancreatic cancer comprising an agent for measuring the level of asprosin.
  • the agent for measuring the level of the asprosin is an antibody that specifically binds to the asprosin (Asprosin), specifically, the antibody that specifically binds to the asprosin (Asprosin) is commercially available In particular, antibodies of Asprosin (ASPROSIN), ELISA Kit (MBS167434) from Mybiosource (CA, USA) can be used.
  • the antibody refers to a specific protein molecule directed against an antigenic site, and includes both polyclonal antibodies, monoclonal antibodies and recombinant antibodies.
  • the present invention also provides a kit for diagnosing pancreatic cancer comprising the composition for diagnosing pancreatic cancer.
  • the kit may further include one or more other component compositions, solutions, or devices suitable for the analysis method, preferably in the form of a protein chip kit.
  • the present invention comprises the steps of measuring the level of asprosin (Asprosin) in a biological sample derived from a subject; And when the level of asprosin (Asprosin) is higher than that of a healthy control, determining that pancreatic cancer has occurred or is likely to develop; provides an information providing method for diagnosis and prognosis of pancreatic cancer comprising a.
  • the level of asprosin is silver western blot, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), radioimmunoassay (RIA), radioimmunodiffusion, Ouchterlony immunodiffusion method, rocket ( rocket) 1 selected from the group consisting of immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, immunoprecipitation assay, Complement Fixation Assay, Fluorescence Activated Cell Sorter (FACS) and protein chip It can be measured in more than one way.
  • ELISA enzyme linked immunosorbent assay
  • RIA radioimmunoassay
  • Ouchterlony immunodiffusion method rocket ( rocket) 1 selected from the group consisting of immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, immunoprecipitation assay, Complement Fixation Assay, Fluorescence Activated Cell Sorter (FACS) and protein chip It can be measured in more than one way.
  • the biological sample may be blood, plasma, or urine.
  • the method of providing information further includes the step of determining that the higher the level of asprosin, the poorer the survival prognosis of the subject.
  • the information providing method includes a step of determining that the subject's pancreatic cancer is improving when the level of asprosin is lower than before the chemotherapy after the chemotherapy or chemotherapy of the subject.
  • the method for providing information includes the step of determining that the lower the level of asprosin (Asprosin) the higher the survival rate after the course of or after the anticancer treatment of the subject.
  • GEPIA Gene Expression Profiling Interactive Analysis
  • TCGA The Cancer Genome Atlas
  • GTEx Gene-Tissue Expression
  • GEPIA Web FBN1 Ensembl ID: ENSG00000166147.13 was searched on the server to confirm the FNB1 gene expression profile in whole cancer and normal tissues.
  • Pancreatic cancer cell lines (BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1) and normal pancreatic cell lines (HPNE) were purchased from the American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) and contain 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin (P/ S) was cultured in DMEM or RPMI medium. All cell lines were cultured in a humidified CO 2 incubator of 5% CO 2 / 95% air at 37°C. Cell culture medium, FBS, penicillin-streptomycin and other supplements were purchased from GIBCO (Waltham, MA). The cells were seeded with 5x10 4 and after 48 h, the amount of asprosin in the media was confirmed by ELISA KIT.
  • cells were seeded at 5x10 4 , fixed with ethanol, and washed with PBS. Cells were permeabilized by immersion in 0.2% (v/v) Triton X-100 for 5 min at room temperature, and then asprosin (adipoGen, AG-20b-0073,1:50) primary antibody was diluted 1:50 in 3% BSA. and incubated overnight at 4°C. After washing with PBS, the sample was incubated (1:100) at room temperature for 1 hour with the secondary antibody attached to Biotin, and then washed 3 times with PBS. After reacting with ABC solution at room temperature for 1 hour, washing was performed, and finally, asprosin staining was confirmed by reaction in DAB solution.
  • Serum from 347 patients diagnosed with pancreatic cancer and 200 from the normal group were distributed from the Human Resources Bank of 11 hospitals in Korea.
  • clinical epidemiologic information such as gender, age, and stage was provided in patients with pancreatic cancer, and information on sex and age in the normal group was provided.
  • All blood samples were human resources purchased from the Human Resources Bank of the hospital, and were used in experiments with the approval of the Institutional Bioethics Review Committee of the Industrial-Academic Cooperation Foundation of Seoul National University. The provided sources, resources, clinical information, and the number of samples provided are shown in Table 1 below.
  • Human Asprosin ELISA kit was purchased from Mybiosource (CA, USA) and used. 50 ul of serum separated from blood was put in a 96-well plate coated with Asprosin primary antibody (Mybiosource, for ELISA kit), and 50 ul of standard protein was added, followed by reaction at 37° C. for 2 hours. The samples and standard solution were discarded, and 100 ul of detection Regent A was added, followed by reaction at 37°C for 1 hour. The reaction solution was discarded, washed 3 times with washing buffer, 100 ul detection Regent B was added, and reacted at 37°C for 1 hour. Discard the reaction solution, wash 5 times with washing buffer, add 90 ul substrate, and react for 10-30 minutes after blocking light. When the color started to change to blue color, 50 ul of stop solution was added to stop the reaction, and the absorbance was measured at 450 nm using a spectrometer to measure the level of asprosin in the blood.
  • stage I/IA/IB and IIA/IIB were classified as early-stage pancreatic cancer, and comparative analysis was performed on the whole pancreatic cancer group and the early-stage pancreatic cancer group compared to normal.
  • Example 1 Detection of biomarkers for diagnosing pancreatic cancer
  • pancreatic cancer cell lines and normal cell lines were analyzed in the gene web database.
  • the analysis targets were Adenocortical carcinoma (ACC), Bladder urothelial carcinoma (BLCA), Breast invasive carcinoma (BRCA), Cervical and endocervical cancers (CESC), Cholangiocarcinoma (CHOL), Colon adenocarcinoma (COAD), Lymphoid Neoplasm Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBC), Esophageal carcinoma (ESCA), Glioblastoma multiforme (GBM), Head and Neck squamous Cell carcinoma (HNSC), Kidney Chromophobe (KICH), Clear cell carcinoma (KIRC), Kidney renal papillary cell carcinoma (KIRP), Acute Acute Myeloid Leukemia (LAML), Brain Lower Grade Glioma (LGG), Liver hepatocellular carcinoma (LIHC), Lung adenocarcinoma (ACC), Bladder urothelial carcinoma (BLCA), Breast
  • FBN1 gene expression of the Pancreatic Cancer Project File (TCGA-PAAD) of TCGA (The Cancer Genome Atlas) and patient's clinical information for overall survival rate (OS), disease-specific survival rate (disease-specific) Survival (DSS), progression-free interval (PFI), and disease-free interval (DFI) were analyzed by dividing each group into a group with high FBN1 expression (FBN1 high) and a group with low expression (FBN1 low). .
  • the survival prognosis was significantly worse in the group with high FBN1 expression (FBN1 high) than in the group with low FBN1 expression (FBN1 low).
  • FBN1 high FBN1 expression
  • FBN1 low FBN1 expression
  • Example 1 Based on the results of Example 1, it was evaluated whether asprosin is a biomarker for diagnosing pancreatic cancer.
  • Asprosin is a protein hormone derived from Profibrillin-1 produced by the FBN-1 gene, and the C-terminal region of Profibrillin-1 is purine ( It is a protein hormone with a size of 140 amino acids formed by cleavage by furin).
  • To evaluate whether asprosin is a biomarker for diagnosing pancreatic cancer five pancreatic cancer cell lines (BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1) and normal pancreatic cell lines (HPNE) The production level was determined.
  • the level of asprosin was higher in the five pancreatic cancer cell lines (BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1) than in the normal pancreatic cell line (HPNE).
  • asprosin is a biomarker for diagnosing pancreatic cancer
  • the level of asprosin in the blood of healthy normal individuals and pancreatic cancer patients was measured.
  • asprosin is a biomarker for early stage pancreatic cancer diagnosis.
  • the level of asprosin in the blood of healthy normal subjects and early stage pancreatic cancer patients was measured.
  • asprosin asprosin

Abstract

본 발명은 아스프로신(Asprosin)을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용에 관한 것으로, 임상 정보 데이터 베이스에서 아스프로신(Asprosin)의 전구체인 피브릴린-1(Fibrillin-1)을 암호화하는 FBN-1 유전자의 발현이 높을수록 췌장암 환자의 생존 예후가 나쁜 것을 확인하고, 세포 수준에서 아스프로신(Asprosin)의 수준이 췌장암의 발병과 관련이 있음을 확인하였으며, 췌장암 및 초기 췌장암 환자의 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 정상인에 비해 높은 것을 확인함으로써, 아스프로신(Asprosin)을 췌장암 진단 및 치료후 예후 평가용 바이오마커로 제공한다.

Description

아스프로신을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용
본 발명은 아스프로신(Asprosin)을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용에 관한 것이다.
췌장암은 조기발견이 어렵고 치료가 까다로워 5년이내 생존율이 낮은 암중 하나이다. 2019년 보건복지부의 발표에 따르면 2017년 췌장암 환자는 10만명 당 7,032명으로 전년도에 비해 4.6%의 증가세를 보였으며 암종별 발생자 수가 8위로 상승되었다. 췌장암은 1999년 이후 발생률 또한 증가 추세를 보인다. 갑상선암과 유방암은 가각 100.1%와 93.2%의 높은 생존율을 보이고 많은 암들의 생존율이 증가되고 있는데에 반해, 췌장암은 12.2%의 상대적으로 매우 낮은 생존률을 보인다.
현재까지 췌장암 특이적인 진단법이 없기 때문에 조기진단이 어렵다. 복부 초음파, 복부 CT, MRI 검사 등으로도 발견이 어렵고 증상의 구분이 어려워 암 초기단계에서의 검사 시기를 놓치는 경우가 많다. 혈액 종양표지자인 탄수화물항원 (Carbohydrate antigen 19-9, CA 19-9)는 췌장암 환자에게서 그 수치가 증가할 순 있지만 췌장염이나 담도 폐쇄 환자에게서도 증가 양상을 보이고 대장암, 유방암과 같은 다른 암과 구분할 수 없기 때문에 췌장암 진단에서 한계가 있으며, 진단에 추천되지 않는다.
이처럼 췌장암은 조기진단도 어려울 뿐만 아니라, 췌장암으로 판명이 났음에도 불구하고 항암제의 내성 문제나 타 기관으로의 전이 문제 또한 외과적인 수술이 10~20% 정도에서만 가능하다는 등의 문제로 12.2%의 낮은 생존율을 보이는 예후가 좋지 않은 암으로 알려져 있다.
따라서 췌장암을 조기에 정확하게 진단할 수 있는 췌장암 특이적 바이오마커를 발굴하여 효과적으로 진단할 수 있는 방법에 대한 연구가 절실히 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
한국공개특허공보 제10-2015-0001287호 (2015. 01. 06. 공개)
본 발명은 아스프로신(Asprosin)을 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 및 이의 이용에 관한 것으로, 임상 정보 데이터 베이스에서 아스프로신(Asprosin)의 전구체인 피브릴린-1(Fibrillin-1)을 암호화하는 FBN-1 유전자의 발현이 높을수록 췌장암 환자의 생존 예후가 나쁜 것을 확인하고, 세포 수준에서 아스프로신(Asprosin)의 수준이 췌장암의 발병과 관련이 있음을 확인하였으며, 췌장암 및 초기 췌장암 환자의 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 정상인에 비해 높은 것을 확인함으로써, 아스프로신(Asprosin)을 췌장암 진단용 및 치료후 예후 평가용 바이오마커로 제공하는 것이다.
본 발명은 아스프로신(Asprosin)을 유효성분으로 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 췌장암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 췌장암 진단용 조성물을 포함하는 췌장암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 대상체 유래의 생물학적 시료에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 단계; 상기 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 대조군에 비해 높은 수준이면 췌장암이 발병되었거나 발병될 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계; 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 항암치료 이전보다 낮게 나타나면 대상체의 췌장암이 호전되고 있다고 판단하는 단계; 및 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 낮을수록 생존률이 높다고 판단하는 단계;를 포함하는 췌장암의 진단 및 예후 평가를 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 임상 정보 데이터 베이스에서 아스프로신(Asprosin)의 전구체인 피브릴린-1(Fibrillin-1)을 암호화하는 FBN-1 유전자의 발현이 높을수록 췌장암 환자의 생존 예후가 나쁜 것을 확인하고, 세포 수준에서 아스프로신(Asprosin)의 수준이 췌장암의 발병과 관련이 있음을 확인하였으며, 췌장암 및 초기 췌장암 환자의 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 정상인에 비해 높은 것을 확인함으로써, 아스프로신(Asprosin)을 췌장암 진단 및 예후 평가용 바이오마커로 제공할 수 있다.
도 1은 FBN-1 유전자에 의해 암호화된 프로피브리린-1(Profibrillin-1)의 C-말단의 140 아미노산이 절단되어 아스프로신(Asprosin)이 형성된 모식도이다.
도 2는 GEPIA(Gene Expression Profiling Interactive Analysis) 웹 데이터베이스를 통해 정상 및 암세포주에서 FBN1 유전자의 mRNA 발현을 분석한 결과이다.
도 3은 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 임상 및 유전체 정보 데이터베이스의 췌장암 세트에서 FBN1 유전자의 mRNA 발현을 분석한 결과이다.
도 4는 췌장암 세포주에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정한 결과이다.
도 5는 정상 및 췌장암 환자에서 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정한 결과이다.
도 6은 상기 5 도의 아스프로신(Asprosin)의 수준을 ROC(Receiver Operating Characteristic) 로 분석한 결과이다.
도 7은 정상 및 초기 췌장암(AJCC Stage 1,2) 환자에서 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정한 결과이다.
도 8은 상기 7 도의 아스프로신(Asprosin)의 수준을 ROC(Receiver Operating Characteristic) 로 분석한 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 아스프로신(Asprosin)을 유효성분으로 포함하는 췌장암 진단 및 예후 평가용 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 진단은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 개체의 감수성(susceptibility)을 판정하는것, 한 개체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 개체의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다. 본 발명의 목적상, 진단은 췌장염의 발병 여부 또는 발병 가능성 여부를 확인하는 것이다.
상기 바이오마커는 췌장암을 진단할 수 있는 물질로 통상적으로 폴리펩타이드, 핵산 (예: mRNA 등), 지질, 당지질, 당단백질, 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함하지만, 본 발명에서는 아스프로신(Asprosin) 호르몬 단백질이다.
상기 아스프로신(Asprosin)은 프로피브리린-1(Profibrillin-1)에서 C-말단 영역이 절단되어 형성된 140 아미노산으로 구성되는 단백질이며, 구체적으로 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 구성된다.
상기 췌장암은 AJCC(American Joint Committee on Cancer) 분류법에 의해 Stage 1 또는 Stage 2로 진단되는 초기 췌장암이다.
또한, 본 발명은 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 췌장암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 제제는 상기 아스프로신(Asprosin)에 특이적으로 결합하는 항체이며, 구체적으로 상기 아스프로신(Asprosin)에 특이적으로 결합하는 항체는 상업적으로 구입할 수 있으며, 구체적으로 Mybiosource (CA, USA) 사의 Asprosin (ASPROSIN), ELISA Kit (MBS167434)의 항체를 사용할 수 있다.
상기 항체는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 췌장암 진단용 조성물을 포함하는 췌장암 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액, 또는 장치가 더 포함될 수 있으며, 바람직하게는 단백질 칩 키트의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 대상체 유래의 생물학적 시료에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 대조군에 비해 높은 수준이면 췌장암이 발병되었거나 발병될 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계;를 포함하는 췌장암의 진단 및 예후 평가를 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
상기 아스프로신(Asprosin)의 수준은 은 웨스턴 블랏, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS) 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 방법으로 측정할 수 있다.
상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 또는 소변일 수 있다. 상기 정보 제공 방법은 상기 아스프로신(Asprosin)의 수준이 높을수록 대상체의 생존 예후가 나쁘다고 판단하는 단계;를 추가적으로 포함한다.
상기 정보 제공 방법은 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 항암치료 이전보다 낮게 나타나면 대상체의 췌장암이 호전되고 있다고 판단하는 단계;를 포함한다.
상기 정보 제공 방법은 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 낮을수록 생존률이 높다고 판단하는 단계;를 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예> 실험 재료 및 방법
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 유전자 데이터 분석
GEPIA(Gene Expression Profiling Interactive Analysis)는 TCGA((The Cancer Genome Atlas)와 GTEx(Genotype-Tissue Expression) 기반으로 암 조직과 정상 조직 시료의 유전자 발현 프로필을 비교 분석할 수 있는 웹 서버 데이터베이스이다. GEPIA 웹 서버에서 FBN1 (Ensembl ID: ENSG00000166147.13)을 검색하여 전체 암 및 정상 조직에서 FNB1 유전자 발현 프로필을 확인하였다.
또한, TCGA(The Cancer Genome Atlas)의 췌장암 프로젝트 파일 (TCGA-PAAD)의 FBN1 유전자 발현 및 환자의 임상 정보를 분석하였다. 전체 환자의 전체생존율(overall survival rate, OS), 질병 특이적 생존율(disease-specific survival, DSS), 무진행기간(progression-free interval, PFI), 무병기간(disease-free interval, DFI)을 두고 각각에서 FBN1 발현 높은 그룹 (FBN1 high)과 낮은 그룹 (FBN1 low)으로 나눠 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier plot)으로 생존 분석(Survival analysis)을 수행하였다.
2. 세포 및 배양 조건
췌장암 세포주 (BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1)와 정상 췌장 세포 주(HPNE)는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)에서 구입했으며 10 % FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (P/S)이 첨가된 DMEM 또는 RPMI 배지에서 배양되었다. 모든 세포주는 37℃에서 5% CO2 / 95% 공기의 습도 조절 CO2 배양기에서 배양되었다. 세포 배양 배지, FBS, 페니실린-스트렙토마이신 및 기타 보충제는 GIBCO (Waltham, MA)에서 구입했다. 세포는 5x104 으로 Seeding하고 48h 후 media에 있는 asprosin양을 ELISA KIT로 확인하였다. 세포내 asprosin 염색을 위해 세포를 5x104 로 seeding하고 ethanol로 고정 후, PBS로 세척하였다. 실온에서 5 분 동안 0.2 % (v/v) Triton X-100에 담그고 세포를 투과시킨 다음 Asprosin (adipoGen, AG-20b-0073,1:50) 1차 항체를 3% BSA 에 1:50으로 희석하여 4℃에서 overnight로 incubation 하였다. PBS로 세척 후 샘플은 Biotin이 붙은 2 차 항체로 1시간 동안 실온에서 incubation (1:100)후 PBS로 3회 세척하였다. ABC 용액으로 1시간 실온에서 반응시킨 후 세척하였고 마지막으로 DAB solution에서 반응하여 asprosin의 염색을 확인하였다.
3. 혈액 샘플
국내 11개 병원의 인체자원은행에서 췌장암으로 진단받은 환자 347명 및 정상군 200명의 혈청을 분양 받았다. 또한 췌장암 환자에서 성별, 나이, stage 등의 임상역학정보, 정상군에서 성별, 나이의 정보를 제공받았다. 모든 혈액 샘플은 병원의 인체자원은행에서 분양 받은 인체자원으로, 서울대학교 산학협력단의 기관생명윤리심의위원회의 승인을 받아 실험에 사용하였다. 제공받은 출처, 자원, 임상정보 및 제공받은 샘플 수는 하기 표 1과 같다.
췌장암 (n=347)
출처 분양질환 분양자원 임상정보 샘플 수
서울대학교병원 인체유래물은행 췌장암 혈청 성별, 나이, stage 40
가원대학교병원인체유래물은행 췌장암 혈청 성별, 나이, stage(2개) 20
충남대학교병원인체자원은행 췌장암 혈청 성멸, 나이 20
경북대학교병원인체자원은행 췌장암 혈청 성별, 나이 60
계명대학교 동산병원인체유래물은행 췌장암 혈청 성별, 나이 50
경상대학교병원인체유래물은행 췌장암 혈청 성별, 나이, stage(14개) 40
충북대학교병원인체유래물은행 췌장암 혈청 성별, 나이, stage(42개) 49
화순전남대학교병원인체차원은행 췌장암 혈청 성별, 나이, stage(45개) 50
인제대학교부산백병원
인체유래물은행		 췌장암 혈청 성별, 나이, stage(15개) 18
정상 (n=200)
출처 분양질환 분양자원 임상정보 샘플 수
충남대학교병원인체자원은행 정상군 혈청 성별, 나이 20
아주대학교병원인체유래물은행 정상군 혈청 성별, 나이 40
충북대학교병원인체유래물은행 정상군 혈청 성별, 나이 40
전북대학교병원
인체자원은행		 정상군 혈청 성별, 나이 50
경북대학교병원인체자원은행 정상군 혈청 성별, 나이 50
4. ELISA 측정
Human Asprosin ELISA kit를 Mybiosource (CA, USA)에서 구입하여 사용하였다. 혈액에서 분리한 혈청을 50 ul씩 아스프로신(Asprosin) 1차 항체(Mybiosource 사, ELISA kit용)가 코팅된 96 well plate에 넣고, Standard 단백질 50 ul를 넣어 37℃에서 2 시간 반응시켰다. 샘플들과 standard 용액은 버리고 100 ul detection Regent A를 넣은 후 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 버리고 washing buffer로 3회 세척 후, 100 ul detection Regent B를 넣고 37℃에서 1 시간 반응시켰다. 반응 용액을 버리고 washing buffer로 5회 세척 후, 90 ul substrate를 첨가하고 빛 차단 후 10-30분 동안 반응시켰다. Blue color로 변하기 시작하면 stop solution 50 ul를 첨가하여 반응을 멈춘 후 spectrometer를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하여 혈액 내 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하였다.
5. 통계학적 분석 방법
정상인과 췌장암 환자의 혈액에서 1의 방법으로 측정한 아스프로신(Asprosin) 농도 수치를 가지고, GraphPad Prism 소프트웨어에서 평균과 표준편차를 구한 뒤, Unpaired t test with Welch's correction 방법으로 정상과 췌장암 두 그룹간 통계학적 차이의 유의성을 검증하였다. 이후 ROC(Receiver Operating Characteristic) 분석을 수행하여 AUC(Area Under Curve) 값을 구하고, Euclidean Method로 민감도(Sensitivity)와 특이도(Specificity)를 계산하였다. 위와 같은 분석을, 정상인과 초기 췌장암(AJCC Stage 1,2)의 혈액 내 아스프로신(Asprosin) 값으로도 수행하였다.
췌장암의 병기는 American Joint Committee on Cancer(AJCC)에서 원 종양(Primary tumor, T), 국소적 림프절 전이 (Regional lymph nodes, N), 원격 전이 (Distant metastasis, M)에 따라 예후 병기 그룹이 0~IV기로 나누었다. Stage I/IA/IB 및 IIA/IIB를 초기 췌장암으로 분류하여, 정상과 대비하여 전체 췌장암 군, 초기 췌장암 군의 비교 분석을 수행하였다.
실시예 1. 췌장암 진단용 바이오 마커 검출
췌장암을 진단할 수 있는 바이오마커를 검출하기 위해, 유전자 웹 데이터 베이스에서 췌장암 세포주 및 정상 세포주의 유전자 발현량을 분석하였다. 분석 대상은 부신피질암(Adenocortical carcinoma, ACC), 방광암(Bladder urothelial carcinoma, BLCA), 유방암(Breast invasive carcinoma, BRCA), 자궁경부암(Cervical and endocervical cancers, CESC), 담도암(Cholangiocarcinoma, CHOL), 결장암(Colon adenocarcinoma, COAD), 미만성거대B세포림프종(Lymphoid Neoplasm Diffuse Large B-cell lymphoma, DLBC), 식도암(Esophageal carcinoma, ESCA), 교모세포종(Glioblastoma multiforme, GBM), 두경부암(Head and Neck squamous cell carcinoma, HNSC), 혐색소 신세포암(Kidney Chromophobe, KICH), 투명세포형 신세포암(Kidney renal clear cell carcinoma, KIRC), 유두상 신세포암(Kidney renal papillary cell carcinoma, KIRP), 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, LAML), 양성뇌종양(Brain Lower Grade Glioma, LGG), 간암(Liver hepatocellular carcinoma, LIHC), 폐선암(Lung adenocarcinoma, LUAD), 폐편평상피세포암(Lung squamous cell carcinoma, LUSC), 장액성 난소상피암(Ovarian serous cystadenocarcinoma, OV), 췌장암(Pancreatic adenocarcinoma, PAAD), 부신암(Pheochromocytoma and Paraganglioma, PCPG), 전립선암(Prostate adenocarcinoma, PRAD), 직장암(Rectum adenocarcinoma, READ), 육종(Sarcoma, SARC), 악성흑색종(Skin Cutaneous Melanoma, SKCM), 위암(Stomach adenocarcinoma, STAD), 고환암(Testicular Germ Cell Tumors, TGCT), 갑상선암(Thyroid carcinoma, THCA), 흉선종(Thymoma, THYM), 자궁내막암(Uterine Corpus Endometrial Carcinoma, UCEC), 자궁육종(Uveal Melanoma, UCS)이다.
도 2에 나타난 바와 같이, GEPIA(Gene Expression Profiling Interactive Analysis) 웹 데이터베이스에서 다양한 장기 유래의 정상 세포주 및 암세포주에 발현된 mRNA를 분석한 결과, 췌장암 및 육종에서만 정상 세포보다 암세포에서 FBN1 유전자의 발현이 높게 나타났다. 구체적으로 FBN1은 췌장암(PAAD)에서 정상 조직 대비 암 조직에서 발현이 증가하였으며, 상대적 발현량은 췌장암(56.58) 정상 췌장(2.7)으로 췌장암이 정상 췌장보다 21배 발현이 많은 것으로 나타났다.
또한, TCGA(The Cancer Genome Atlas)의 췌장암 프로젝트 파일 (TCGA-PAAD)의 FBN1 유전자 발현 및 환자의 임상 정보에 대하여 전체 환자의 전체생존율(overall survival rate, OS), 질병 특이적 생존율(disease-specific survival, DSS), 무진행기간(progression-free interval, PFI), 무병기간(disease-free interval, DFI)을 두고 각각에서 FBN1 발현 높은 그룹 (FBN1 high)과 낮은 그룹 (FBN1 low)으로 나눠 분석하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, TCGA(The Cancer Genome Atlas) 임상 및 유전체 정보 데이터베이스의 췌장암 세트를 분석한 결과 췌장암 환자 중 FBN1 유전자의 발현량이 많은 상위 79% 환자군의 경우, FBN1 유전자의 발현이 낮은 21% 환자군보다 생존 예후가 나쁜 것으로 나타났다. 췌장암 환자 중에서 FBN1 유전자의 발현이 높을수록 전체 생존기간(Overall Survival, OS), 질병 특이적 생존율(disease-specific survival, DSS), 무진행기간 (Progression Free Interval, PFI), 무질병기간 (Disease Free Interval, DFI) 모두에서 통계적으로 유의하게(p<0.05) 생존 예후가 나쁘게 나타났다.
구체적으로 FBN1 발현이 높은 그룹에서(FBN1 high) 낮은 그룹(FBN1 low) 보다 생존 예후가 유의하게 나빴다. (p<0.05) OS에서는 177명중 FBN1 높은 139명, 낮은 38명을 비교하였을 때 p=0.02로 나타났고, DSS는 171명중 FBN1 높은 136명, 낮은 35명을 비교하였을 때 p=0.021로 나타났으며, PFI는 177명중 FBN1 높은 142명, 낮은 35명을 비교하였을 때 p=0.0033로 나타났고, DFI 는 69명중 FBN1 높은 55명, 낮은 14명을 비교하였을 때 p=0.00018로 나타났다. 결국 4가지 생존 척도에서 FBN1 발현량에 따른 생존 예후에 모두 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다.
실시예 2. 췌장암 세포주에서 췌장암 진단 바이오 마커의 수준 평가
실시예 1의 결과를 기반으로 아스프로신(Asprosin)이 췌장암 진단을 위한 바이오마커인지 평가하였다. 아스프로신(Asprosin)은 FBN-1 유전자에 의해 생성되는 프로피브리린-1(Profibrillin-1)에 유래되는 단백질 호르몬으로, 프로피브리린-1(Profibrillin-1)의 C-말단 영역이 퓨린(furin)에 의해 절단되어 형성되는 140 아미노산 크기의 단백질 호르몬이다. 아스프로신(Asprosin)이 췌장암 진단을 위한 바이오마커인지 평가하기 위해, 5 가지의 췌장암 세포주(BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1) 및 정상 췌장 세포주(HPNE)에서 아스프로신(Asprosin)의 생성 수준을 측정하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 5가지 췌장암 세포주(BxPC3, MIA PaCa2, PANC1, HPAC, Aspc1)에서는 정상 췌장 세포주(HPNE)보다 아스프로신(Asprosin)의 수준이 높게 나타났다.
실시예 3. 췌장암 환자의 혈액에서 췌장암 진단 바이오 마커의 수준 평가
아스프로신(Asprosin)이 췌장암 진단을 위한 바이오마커인지 평가하기 위해, 건강한 정상인 및 췌장암 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 200명의 정상인 및 347명의 췌장암 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정한 결과, 정상인에 비해 췌장암 환자에서 아스프로신(Asprosin)의 수준이 통계정으로 유의하게 높은 것으로 나타났다.
또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 200명의 정상인 및 347명의 췌장암 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 ROC(Receiver Operating Characteristic)로 분석한 결과, AUC 값이 0.984로 매우 높게 나타났고, 특이도는 0.935로, 민감도는 0.951로 매우 높은 수준으로 나타났다.
실시예 4. 초기 췌장암 환자에서 췌장암 진단 바이오 마커의 수준 평가
아스프로신(Asprosin)이 초기 췌장암 진단을 위한 바이오마커인지 평가하기 위해, 건강한 정상인 및 초기 췌장암 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 200명의 정상인과 111명의 초기 췌장암(AJCC Stage 1,2) 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정한 결과, 정상인에 비해 초기 췌장암 환자에서 아스프로신(Asprosin)의 수준이 통계정으로 유의하게 높은 것으로 나타났다.
또한, 도 8에 나타난 바와 같이, 200명의 정상인 및 111명의 초기 췌장암(AJCC Stage 1,2) 환자의 혈액에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 ROC(Receiver Operating Characteristic)로 분석한 결과, AUC 값은 0.981로 매우 높게 나타났다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (12)

  1. 아스프로신(Asprosin)을 유효성분으로 포함하는 췌장암 진단용 바이오마커 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아스프로신(Asprosin)은 프로피브리린-1(Profibrillin-1)에서 C-말단 영역이 절단되어 형성된 140 아미노산으로 구성되는 단백질인 것을 특징으로 하는 췌장암 진단용 바이오마커 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아스프로신(Asprosin)은 서열번호 1로 표시되는 아미노산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 췌장암 진단용 바이오마커 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 췌장암은 AJCC(American Joint Committee on Cancer) 분류법에 의해 Stage 1 또는 Stage 2로 진단되는 초기 췌장암인 것을 특징으로 하는 췌장암 진단용 바이오마커 조성물.
  5. 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 제제를 포함하는 췌장암 진단용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 제제는 상기 아스프로신(Asprosin)에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는 췌장암 진단용 조성물.
  7. 제5항의 췌장암 진단용 조성물을 포함하는 췌장암 진단용 키트.
  8. 대상체 유래의 생물학적 시료에서 아스프로신(Asprosin)의 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 아스프로신(Asprosin)의 수준이 건강한 대조군에 비해 높은 수준이면 췌장암이 발병되었거나 발병될 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계;를 포함하는 췌장암의 진단 및 예후 평가를 위한 정보 제공 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 또는 소변인 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 상기 아스프로신(Asprosin)의 수준이 높을수록 대상체의 생존 예후가 나쁘다고 판단하는 단계;를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 항암치료 이전보다 낮게 나타나면 대상체의 췌장암이 호전되고 있다고 판단하는 단계;를 포함하는 정보 제공 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 대상체의 항암치료 과정 또는 항암치료 이후에 아스프로신(Asprosin)의 수준이 낮을수록 생존률이 높다고 판단하는 단계;를 포함하는 정보 제공 방법.
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