WO2022119401A1 - 경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를 포함하는 경피 약물전달용 조성물 - Google Patents

경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를 포함하는 경피 약물전달용 조성물 Download PDF

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amino acid
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손동욱
최재순
정민웅
강성구
장명훈
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바이오센서연구소 주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof

Definitions

  • It relates to a peptide having improved transdermal drug delivery efficacy, a peptide modification method, and a composition for transdermal drug delivery containing the modified peptide.
  • peptides Despite high biocompatibility and physiological activity, peptides have low bioavailability, which limits their use. In particular, effective delivery of peptides was difficult due to the barrier function of the skin, which is famous for the 500 Dalton law.
  • the average molecular weight of one amino acid is about 100 Daltons, and peptides, usually consisting of about 5-100 amino acids, could not effectively pass through the skin barrier.
  • CPPs binding cell penetrating peptides
  • fatty acids to peptides
  • the present inventors continued their research on transdermal delivery using peptides, and attempted to synthesize a novel peptide with excellent skin penetration and permeability.
  • One aspect is to provide a modified peptide in which the amino acid sequence is modified so that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 Da or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5.
  • composition for transdermal drug delivery comprising a modified peptide whose amino acid sequence is modified such that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 Da or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5 is to provide
  • Another aspect provides a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a modified peptide whose amino acid sequence is modified so that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5 will be.
  • Another aspect is to provide a method for preparing a peptide having improved transdermal delivery efficacy, comprising modifying an amino acid sequence so that the absolute value of the net charge amount of the peptide is increased to 1.5 or more.
  • Another aspect is to provide a transdermal administration method comprising the step of transdermally administering the modified peptide to an individual in need thereof.
  • Another aspect is to provide use of the modified peptide for use in the preparation of a composition for transdermal drug delivery.
  • One aspect provides a modified peptide in which the amino acid sequence is modified so that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 Da or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5.
  • parent peptide may mean a peptide as it is before the peptide is modified.
  • the parent peptide may have 5 to 100 amino acid residues, and may be a physiologically active peptide.
  • amino acid may include D-isomeric and modified amino acids as well as the 20 standard amino acids that are naturally incorporated into peptides.
  • the peptide may be in the form of a D-form or L-form, a peptide consisting of only a part of the D-form or L-form sequence, or a racemate form thereof.
  • the peptide may include post-translational modification of non-standard amino acids and the like.
  • post-translational modifications include phosphorylation, glycosylation, acylation (including, e.g., acetylation, myristoylation, and palmitoylation), alkylation ), carboxylation, hydroxylation, glycation, biotinylation, ubiquitinylation, changes in chemical properties (eg, beta-elimination deimidation) , deamidation) and structural changes (eg, formation of disulfide bridges).
  • it may include changes in amino acids, such as changes in amino acids, such as changes in amino groups, carboxyl groups or side chains, caused by chemical reactions occurring in the course of binding with crosslinkers to form a peptide conjugate. .
  • the modification of the amino acid sequence is aspartic acid (Aspartic acd, D), glutamic acid (E), lysine (Lysine, K), arginine (Arginine, R) and histidine (Histidine, H) Any one or more selected from the group consisting of may be added to the end of the parent peptide or excluded from the parent peptide.
  • the amino acid sequence may be modified by adding it together with other amino acids without being limited to the types of amino acids described above. In this case, the original functionality of the parent peptide may not be affected by the addition or exclusion of the amino acid.
  • Aspartic acid Aspartic acd, D), glutamic acid (Glutamic acid, E), lysine (Lysine, K), arginine (Arginine, R) and histidine (Histidine, H) any one or more selected from the group consisting of the parent peptide
  • glutamic acid Glutamic acid, E
  • lysine Lysine
  • arginine Arginine, R
  • histidine histidine
  • the transdermal delivery efficacy of the peptide by diffusion or microcurrent, for example, iontophoresis may be improved.
  • the modified peptide by the modification of the amino acid sequence may have improved transdermal delivery efficacy compared to the parent peptide.
  • lysine (K) along with other amino acids to the N-terminus of the DIK peptide having an amino acid sequence of DIKTNKPVIF, it was confirmed that the absolute value of the net charge was increased to improve the transdermal delivery efficacy.
  • the term "iontophoresis” refers to a method of allowing an ionized active ingredient to penetrate the skin with an electrical repulsive force by flowing a microcurrent to the skin to which an active material is applied, giving a potential difference, and changing the electrical environment of the skin means
  • the iontophoresis is a method in which a current from an external power source flows into an electrode patch on the skin and a microcurrent is introduced into the skin, a method in which a battery is mounted on the electrode patch itself and a microcurrent is introduced into the skin, high concentration It may include a method in which a microcurrent is introduced into the skin through a patch equipped with a reversed electrodialysis (RED) means for generating an electric current through a difference in ion concentration between the electrolyte solution and the low-concentration electrolyte solution.
  • RED reversed electrodialysis
  • the device for causing iontophoresis may include at least one battery selected from the group consisting of a flexible battery, a lithium ion secondary battery, an alkaline battery, a dry battery, a mercury battery, a lithium battery, a nickel-cadmium battery, and a reverse electrostatic dialysis battery. or a second mask pack, mask sheet, or patch in which the at least one battery is mounted.
  • a second mask pack, mask sheet, or patch in which the at least one battery is mounted.
  • composition for transdermal drug delivery comprising a modified peptide whose amino acid sequence is modified such that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 Da or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5 provides
  • the composition is a formulation administered orally, a formulation applied in the oral cavity, a formulation administered by injection, a formulation for dialysis and perfusion, a formulation applied to the bronchi and lungs, a formulation administered to the eyes, a formulation administered to the ear, a formulation applied to the nose , it may be any one formulation selected from the group consisting of a formulation applied rectally, a formulation applied to the vagina, and a formulation applied to the skin.
  • composition comprises a pharmaceutically effective amount of the peptide; and/or may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term "pharmaceutically effective amount” may mean an amount sufficient to achieve the effect of transdermal delivery of a peptide of the composition for transdermal drug delivery.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and agents are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
  • the pharmaceutical composition may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above ingredients, but is not limited thereto.
  • Another aspect provides a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a modified peptide whose amino acid sequence is modified so that the absolute value of the net charge is increased to 1.5 or more in the parent peptide having a molecular weight of 800 or more and the absolute value of the net charge is less than 1.5 .
  • the cosmetic composition comprises: a cosmetically effective amount of the peptide; and/or may include a cosmetically acceptable carrier.
  • cosmetic effective amount means an amount sufficient to achieve the skin condition improvement effect of the cosmetic composition.
  • the cosmetic composition may be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, for example, a solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleansing, oil , powder foundation, emulsion foundation, wax foundation and spray, etc., but are not limited thereto.
  • it may be prepared in the form of a flexible lotion, a nourishing lotion, a nourishing cream, a massage cream, an essence, an eye cream, a cleansing cream, a cleansing foam, a cleansing water, a pack, a spray, or a powder.
  • the formulation of the cosmetic composition is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide is used as a carrier component.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component.
  • additional chlorofluoro propellants such as hydrocarbons, propane/butane or dimethyl ether.
  • a solvent, solubilizer or emulsifier is used as a carrier component, for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol oil, glycerol fatty ester, polyethylene glycol or fatty acid ester of sorbitan.
  • the formulation of the cosmetic composition is a suspension
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester
  • Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracanth may be used.
  • the formulation of the cosmetic composition is surfactant-containing cleansing
  • Amide ether sulfate, alkylamidobetaine, fatty alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, lanolin derivative or ethoxylated glycerol fatty acid ester and the like can be used.
  • Components included in the cosmetic composition include components commonly used in cosmetic compositions, in addition to peptides and carrier components as active ingredients, for example, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, and fragrances. Phosphorus adjuvant may be included.
  • Another aspect provides a method for preparing a peptide having improved transdermal delivery efficacy, comprising modifying the amino acid sequence so that the absolute value of the net charge amount of the peptide is increased to 1.5 or more.
  • At least one selected from the group consisting of aspartic acid (Aspartic acd), glutamic acid (Glutamic acid), lysine, arginine and histidine is added to the end of the parent peptide Or it may be excluded from the parent peptide.
  • the modified peptide according to one aspect has a high molecular weight or does not have a CPP structure, it is possible to effectively deliver the peptide into the skin by improving the transdermal delivery efficiency of the peptide by reverse electrodialysis through a change in the amount of net charge.
  • 1 is a graph showing that the skin penetration depth of the peptide can be known by the fluorescence intensity.
  • DIK-M1 the designed DIK peptide 1
  • DIK-M2 the designed DIK peptide 2
  • DIK-M1 the designed DIK peptide 1
  • DIK-M2 the designed DIK peptide 2
  • FIG. 5 is a graph showing the results of CD (Cicular Dichroism) spectrum analysis of the designed DIK peptides compared to the existing DIK peptides.
  • DIK-M2 DIK peptide 2
  • the net charge of a peptide is the sum of the charges of each amino acid constituting the peptide, and has a great influence on its behavior in an electromagnetic field. Peptide molecules with a large net charge receive a strong force in an electromagnetic field, and peptide molecules with a net charge of 0 are not affected by the electromagnetic field. In particular, since the net charge of a peptide changes depending on the pH, the behavior in the electromagnetic field varies according to the pH condition of the peptide solution.
  • the non-CPP peptide having a molecular weight greater than 800 Daltons and a large net charge could be expected to increase the transdermal delivery efficiency when using a microcurrent.
  • the skin permeability could be improved.
  • a peptide designed by adding a lysine amino acid to the end of the parent peptide that is not suitable for the existing microcurrent has a net charge of 2.0 or more, so it can be a peptide suitable for the microcurrent. have.
  • the net charge amount of DIK As shown in Table 4 below by utilizing the preceding design principle, the net charge amount of DIK, a non-CPP peptide having a large molecular weight and a small net charge amount, was increased.
  • designed DIK peptide 1 and designed DIK peptide 2 were prepared in which the net charge was increased from 1.0 to 2.0 and 3.0, respectively, by adding an amino acid to the N-terminus of the existing parent peptide DIK.
  • FITC fluorescent substance
  • Franz Diffusion Cell a representative in vitro skin absorption test method, was used, and the stratum corneum of hairless mouse (CrlOri:SKH1-hr, 8 week) was placed on the receiving compartment with the stratum corneum facing up. Peptide solution was added and microcurrent was applied (experimental group) or not (control group). The receiving compartment was filled with phosphate buffered saline, and the temperature was maintained at 32 ⁇ 1 °C for 1 hour.
  • Transdermal penetration depth analysis was performed using CLSM equipment, and a total of 150 ⁇ m from the upper part of the skin 20 ⁇ m to the lower part of the skin 130 ⁇ m was taken tomography at 5 ⁇ m intervals using the equipment set to the FITC wavelength band in z-stack mode.
  • the depth of skin penetration (d 0 ) is determined as the depth (d 0 ) with the highest intensity of fluorescence on the skin surface, at the point where the intensity of natural fluorescence is equal to that of the skin surface.
  • d max the maximum penetration depth
  • CPP peptides mainly have an amphipathic alpha helix structure (amphipathic CPP) and a type with a high ratio of arginine among constituent amino acids or a large net charge value (Cationic CPP) with a random coil structure. are classified
  • the designed DIK peptide improved the skin permeability when using a microcurrent . This is because DIK is not CPP, but has a large molecular weight and a higher net charge.
  • the existing DIK peptide and the designed DIK peptide 1 had a secondary structure centered on a random coil as a result of CD analysis, and the designed DIK Peptide 2 was confirmed to have a secondary structure centered on the alpha helix ( ⁇ -Helix).
  • the designed DIK peptide 2 was not an amphipathic alpha helix because polar/non-polar amino acids were arranged without a tendency on the helical as shown in FIG. 6 as a result of the helical wheel diagram analysis.
  • the designed DIK peptide was not a CPP peptide, but increased the amount of net charge, thereby increasing the transdermal permeability.

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Abstract

경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를　포함하는　경피 약물전달용　조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 변형펩타이드는 분자량이 높거나 CPP 구조를 가지고 있지 않더라도, 알짜 전하량의 변화를 통해 역전기 투석에 의한 펩타이드의 경피 전달 효능을 향상시켜 펩타이드를 경피 내로 효과적으로 전달시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를　포함하는　경피 약물전달용　조성물
경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를　포함하는　경피 약물전달용　조성물에 관한 것이다.
최근들어 아미노산의 중합체로서 단백질보다 구조적으로 단순하지만, 생체 내 단백질과의 상호작용이 매우 크기 때문에 효소의 활성을 강화시키거나 억제시키는 기능이 있는 다양한 펩타이드가 개발되고 있다.
펩타이드는 높은 생체 적합성과 생리활성능에도 불구하고, 낮은 생체 이용률을 가져 활용에 제한이 많았다. 특히 500 달톤의 법칙으로 유명한 피부의 장벽기능으로 인해 펩타이드의 효과적인 전달이 어려웠다. 아미노산의 1개의 평균 분자량은 약 100달톤으로, 보통 5-100개 정도의 아미노산으로 이루어진 펩타이드는 피부장벽을 효과적으로 통과할 수 없었다.
기존의 펩타이드의 경피전달을 위한 방법으로는 세포 투과성 펩타이드(Cell Penetrating peptide, CPP) 또는 지방산을 펩타이드에 결합시키는 것이 있다.
그러나, 높은 생리활성을 가진 기존 펩타이드에 세포 투과성 펩타이드나 지방산을 결합시키는 방식에는, 반응과정에서 유발될 수 있는 펩타이드의 구조 변화에 의한 생리활성능력 감소 및 추가적인 결합 반응에 수반되는 생산비용 증가와 같은 단점들이 존재한다.
이에 본 발명자들은 펩타이드를 이용한 경피전달에 대한 연구를 지속한 결과, 피부 침투 및 투과성이 우수한 신규 펩타이드를 합성하고자 하였다.
일 양상은 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 제공하는 것이다.
다른 양상은 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 경피 약물 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 분자량이 800이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 펩타이드의 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열을 변형시키는 단계를 포함하는 경피 전달 효능이 향상된 펩타이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 변형펩타이드를 이를 필요로 하는 개체의 경피에 투여하는 단계를 포함하는 경피 투여 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 변형펩타이드를 경피 약물 전달용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
일 양상은 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 제공한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "모펩타이드"는 펩타이드가 변형되기 전의 본연 그대로의 펩타이드를 의미하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 모펩타이드는 아미노산 잔기의 수가 5 내지 100인 것일 수 있고, 생리 활성 펩타이드인 것일 수 있다.
본 명세서에서 있어서, 용어 "아미노산"은 자연적으로 펩타이드로 통합되는 20개의 표준 아미노산들 뿐만 아니라 D-아이소머 및 변형된 아미노산들을 포함할 수 있다.
상기 펩타이드는 D-형 또는 L-형, 서열 중 일부만 D-형이나 L-형으로 구성된 펩타이드, 혹은 이들의 라세미체 형태일 수 있다.
또한, 상기 펩타이드는 번역 후 변형(post-translational modification)된 비표준 아미노산 등을 포함할 수 있다. 번역 후 변형의 예는 인산화(phosphorylation), 당화(glycosylation), 아실화(acylation) (예컨대, 아세틸화(acetylation), 미리스토일화(myristoylation) 및 팔미토일화(palmitoylation)를 포함), 알킬화(alkylation), 카르복실화(carboxylation), 히드록실화(hydroxylation), 당화반응(glycation), 비오티닐화(biotinylation), 유비퀴티닐화(ubiquitinylation), 화학적 성질의 변화(예컨대, 베타-제거 탈이미드화, 탈아미드화) 및 구조적 변화(예컨대, 이황화물 브릿지의 형성)를 포함할 수 있다. 또한, 펩타이드 컨쥬게이트를 형성하기 위한 가교제(crosslinker)들과의 결합과정에서 일어나는 화학 반응들에 의해 생기는 아미노산의 변화, 예컨대 아미노기, 카르복시기 또는 사이드 체인에서의 변화와 같은 아미노산의 변화를 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 아미노산 서열의 변형은 아스파르트산 (Aspartic acd, D), 글루탐산 (Glutamic acid, E), 리신 (Lysine, K), 아르기닌 (Arginine, R) 및 히스티딘 (Histidine, H)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 모펩타이드의 말단에 추가 또는 모펩타이드에서 제외시키는 것일 수 있다. 또한, 상기 기재된 아미노산 종류에 한정하지 않고 다른 아미노산과 함께 추가시킴으로써 아미노산 서열을 변형시키는 것일 수 있다. 이때, 상기 아미노산의 추가 또는 제외에 의해 모펩티드의 본래 기능성에 영향을 주는 것은 아닐 수 있다. 상기 아스파르트산 (Aspartic acd, D), 글루탐산 (Glutamic acid, E), 리신 (Lysine, K), 아르기닌 (Arginine, R) 및 히스티딘 (Histidine, H)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 모펩타이드의 말단에 추가하거나 모펩티드에서 제외시킴으로써, 상기 모펩티드의 알짜 전하량의 절대값을 변화시키는 것일 수 있다. 이러한 알짜 전하량의 변화를 통해 펩타이드의 경피 전달 효능이 향상될 수 있다. 구체적으로, 상기와 같이 아미노산 서열을 변형시켜 알짜 전하량의 절대값을 1.5 이상으로 증가시킴으로써 확산 또는 미세전류, 예를 들어 이온토포레시스(iontophoresis)에 의한 펩타이드의 경피 전달 효능이 향상되는 것일 수 있다. 이에 따라, 상기 아미노산 서열의 변형에 의한 변형펩타이드는 모펩타이드에 비해 경피 전달 효능이 향상된 것일 수 있다. 일 실시예에서 아미노산 서열이 DIKTNKPVIF인 DIK 펩타이드의 N-말단에 다른 아미노산과 함께 리신(Lysine, K)를 추가하는 디자인을 하여 알짜 전하량의 절대값을 증가시켜 경피 전달 효능이 향상됨을 확인하였다.
본 명세서에서 용어, "이온토포레시스(iontophoresis)"는 유효물질이 적용된 피부에 미세전류를 흐르게 하여 전위차를 주어 피부의 전기적 환경을 변화시킴으로써 이온화된 유효성분을 전기적 반발력으로 피부를 투과하게 하는 방법을 의미한다. 상기 이온토포레시스(iontophoresis)는 피부 위의 전극 패치에 외부전원으로부터의 전류가 흘러들어가 피부에 미세전류가 도입되는 방식, 전극 패치 자체에 배터리가 장착되어 피부에 미세전류가 도입되는 방식, 고농도 전해질 용액 및 저농도 전해질 용액 간의 이온 농도 차이를 통해 전류를 발생시키는 역전기투석(Reversed Electrodialysis, RED) 수단이 장착된 패치를 통해 피부에 미세전류가 도입되는 방식 등을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니며, 다양한 방식의 이온토포레시스가 사용될 수 있음은 물론이다. 또한 상기 이온토포레시스를 일으키는 디바이스는 가요성 배터리, 리튬이온 이차 전지, 알칼리 전지, 건전지, 수은 전지, 리튬 전지, 니켈-카드뮴 전지, 및 역전기 투석 전지로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전지를 포함하거나, 상기 적어도 하나의 전지가 장착된 제2의 마스크팩, 마스크시트 또는 패취일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 모펩티드의 아미노산 서열을 변형시켜 알짜 전하량의 절대값을 1.5 이상으로 증가시킴으로써 이온토포레시스에 의해 미세전류를 발생시켜 펩타이드의 경피 투과율이 향상되는 것을 확인하였다.
다른 양상은 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 경피 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구투여 하는 제제, 구강내 적용하는 제제, 주사로 투여하는 제제, 투석 및 관류용 제제, 기관지·폐에 적용하는 제제, 눈에 투여하는 제제, 귀에 투여하는 제제, 코에 적용하는 제제, 직장으로 적용하는 제제, 질에 적용하는 제제 및 피부에 적용하는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형인 것일 수 있다.
상기 조성물은 상기 펩타이드의 약제학적 유효량(pharmaceutically effective amount); 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 유효량"은 상기 경피 약물 전달용 조성물의 펩타이드 경피 전달 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양상은 분자량이 800이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 상기 펩타이드의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount); 및/또는 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화장품학적 유효량"은 상기 화장료 조성물의 피부 상태 개선 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 예를 들어, 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 펩타이드와 담체 성분 이외에, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예를 들어, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
또 다른 양상은 펩타이드의 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열을 변형시키는 단계를 포함하는 경피 전달 효능이 향상된 펩타이드를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 아미노산 서열을 변형시키는 단계는 아스파르트산 (Aspartic acd), 글루탐산 (Glutamic acid), 리신 (Lysine), 아르기닌 (Arginine) 및 히스티딘 (Histidine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 모펩티드의 말단에 추가 또는 모펩티드에서 제외시키는 것일 수 있다.
상기 변형펩타이드에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 상술한 바와 같다.
일 양상에 따른 변형펩타이드는 분자량이 높거나 CPP 구조를 가지고 있지 않더라도, 알짜 전하량의 변화를 통해 역전기 투석에 의한 펩타이드의 경피 전달 효능을 향상시켜 펩타이드를 경피 내로 효과적으로 전달시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 형광 세기로 펩타이드의 피부 투과 깊이를 알 수 있음을 나타낸 그래프이다.
도 2는 기존 DIK 펩타이드와 비교하여 디자인된 DIK 펩타이드들의 피부투과율이 향상되었음을 나타내는 CLSM(Confocal Laser Scanning Microscopy) 분석 사진이다.
도 3은 기존 DIK 펩타이드, 디자인된 DIK 펩타이드 1(DIK-M1) 및 디자인된 DIK 펩타이드 2(DIK-M2)의 경피투과 깊이를 나타낸 그래프이다.
도 4는 기존 DIK 펩타이드, 디자인된 DIK 펩타이드 1(DIK-M1) 및 디자인된 DIK 펩타이드 2(DIK-M2)의 알짜 전하량별 경피 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 기존 DIK 펩타이드와 비교하여 디자인된 DIK 펩타이드들의 CD(Cicular Dichroism) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 디자인된 DIK 펩타이드 2(DIK-M2)의 Helical wheel diagram을 나타낸 그림이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당 업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1. 미세전류 적합 펩타이드 선별
미세전류에 의해 피부투과율이 증가하는 특정 조건의 펩타이드가 존재하며, 그를 스크리닝 하여 아래 표 1에 나타내었다.
경피전달 조건 분자량 구조 알짜 전하량(z) 미세전류 강화효과
1 <800 CPP 1.5 <│z│ 없음
2 1.5 >│z│ 없음
3 No CPP 1.5 <│z│ 없음
4 1.5 >│z│ 없음
5 >800 CPP 1.5 <│z│ 없음
6 1.5 >│z│ 없음
7 No CPP 1.5 <│z│ 있음
8 1.5 >│z│ 없음
상기 표 1에 나타낸 바와 같이 CPP(cell penetrating peptide, 세포 투과 펩타이드)는 단독으로도 효과적인 경피전달이 이루어져, RED(reverse electrodialysis)에 의한 경피전달 효율 증가가 미미하였다. 분자량이 800 달톤보다 작은 경우에도 단독으로도 경피전달이 잘 이루어져, RED에 의한 경피전달 효율 증가가 미미하였다. 또한, 알짜 전하량이 1.5보다 작은 경우, 미세전류에 의한 영향을 작게 받아 경피전달 효율 증가가 미미하였다.
펩타이드의 알짜전하량은 해당 펩타이드를 구성하는 각 아미노산이 가지는 전하량의 합으로, 전자기장 내에서의 거동에 큰 영향을 미친다. 알짜전하량이 큰 펩타이드 분자는 전자기장내에서 강한 힘을 받으며, 알짜전하량이 0인 펩타이드 분자는 전자기장의 영향을 받지 않는다. 특히 펩타이드의 알짜 전하량은 pH에 따라 변하므로, 펩타이드 용액이 가진 pH 조건에 따라 전자기장내에서의 거동이 달라진다.
따라서, 상기 결과에 따라 분자량이 800 달톤보다 크고, 알짜 전하량이 큰 non-CPP 펩타이드는, 미세전류 사용시 높은 경피전달 효율 증가를 기대할 수 있었다.
실시예 2. 미세전류에 적합한 펩타이드 디자인
상기 실시예 1에서 나타낸 바와 같은 특정 조건을 만족하지 못하는 펩타이드의 디자인을 변경하여 미세전류에 적합한 조건을 만족시키면, 피부투과율을 향상시킬 수 있었다.
펩타이드의 알짜 전하량에 영향을 주는 아미노산을 하기 표 2에 나타내었다. 아스파르트산 (Aspartic acd, D) 또는 글루탐산 (Glutamic acid, E)을 모펩타이드의 말단에 추가하는 경우 전하량이 -1이 되고, 리신 (Lysine, K), 아르기닌 (Arginine, R) 또는 히스티딘 (Histidine, H)을 모펩타이드의 말단에 추가하는 경우 전하량이 +1이 된다. 이에 따라, 모펩타이드에서 상기와 같은 아미노산들을 모펩타이드의 기능성에 영향을 주지 않는 말단에서 제외시키거나 추가시키는 방식으로 펩타이드를 디자인하면 미세전류 이용시 경피전달률을 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
이에 대한 예시를 하기 표 3에 나타내었고, 이와 같이 기존의 미세전류에 적합하지 않은 모펩타이드의 말단에 리신 아미노산을 추가하여 디자인된 펩타이드는 알짜 전하량이 2.0 이상이 되어 미세전류에 적합한 펩타이드가 될 수 있다.
앞선 디자인 원리를 활용하여 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 분자량이 크고 알짜 전하량이 작은 non-CPP 펩타이드인 DIK의 알짜 전하량을 증가시켰다. 구체적으로, 기존 모펩타이드 DIK의 N말단에 아미노산을 추가시켜 알짜 전하량이 1.0에서 각각 2.0 및 3.0으로 증가된 디자인된 DIK 펩타이드 1 및 디자인된 DIK 펩타이드 2를 제조하였다.
Amino acid Net charge
Basic amino acid Asp(D), Glu(E) -1
Acidic amino acid Lys(K), Arg(R), His(H) 1
기존 모펩타이드
CPP 구조 MW (g/mol) Net charge(at pH 7.0)
X 1500.0 1.0
미세전류 부적합 펩타이드
Lys을 추가하여 디자인된 펩타이드
CPP 구조 MW (g/mol) Net charge(at pH 7.0)
X 1656.2 2.0
미세전류 적합 펩타이드
기존 DIK 펩타이드 디자인된 DIK 펩타이드 1 디자인된 DIK 펩타이드 2
서열번호 1 MW(g/mol) Net charge(at pH 7.0) 서열번호 2 MW(g/mol) Net charge(at pH 7.0) 서열번호 3 MW(g/mol) Net charge(at pH 7.0)
DIKTNKPVIF 2460.7 1.1 DIKTNKPVIFTK 2345.6 2.1 DIKTNKPVIFTKSNLAK 1917.3 3.0
실시예 3. 디자인된 펩타이드의 경피전달 효율 향상 확인
상기 실시예 2에서 디자인된 펩타이드의 경피전달 효율 향상을 확인하기 위해 디자인된 펩타이드에 형광물질(FITC)을 화학적으로 결합시킨 뒤 피부 투과시험 결과를 CLSM 방식으로 분석하였다.
피부투과시험은 대표적인 생체외 피부흡수 시험법인 Franz Diffusion Cell을 사용하였으며, Hairless mouse(CrlOri:SKH1-hr, 8 week) 피부의 각질층이 위로 향하게 수용칸에 올려놓은 후 공여칸에 형광물질이 결합된 펩타이드 용액을 가하고 미세전류를 적용하거나(실험군) 적용하지 않았다(대조군). 수용칸에는 인산완충생리식염수를 채웠으며, 온도는 32±1 ℃ 조건에서 1시간동안 진행하였다.
경피 투과깊이 분석은 CLSM장비를 이용하여 진행하였으며, FITC파장대로 설정된 장비를 z-stack mode로 피부상부 20 μm부터 피부하부 130 μm까지 총 150 μm를 5 μm 간격으로 단층 촬영하였다. 피부 투과깊이는 도 1에 나타낸 것과 같이, 단층 촬영 이미지를 Image-J 프로그램을 이용하여 정량화한 후, 가장 형광의 세기가 높은 깊이(d0)를 피부 표면, 자연 형광의 세기와 같아지는 지점을 최대 투과 깊이(dmax)로 설정한 뒤 하기 식 1으로 계산하였다.
[식 1]
d = dmax - d0
(d: 피부침투 깊이, dmas: 최대투과깊이, d0: 피부표면의 깊이)
CD분광기를 이용한 펩타이드의 구조분석은 주로 펩타이드의 2차 구조(secondary structure) 및 CPP 특성을 확인하기 위해 진행하였다. 이는 CD 분석을 이용하면, CPP 펩타이드가 취하는 특이적인 양친매성 알파 나선구조(amphipathic alpha helix)구조나, 아미노산 서열 변화에 의한 2차 구조 변화를 확인할 수 있기 때문이다. CPP 펩타이드는 주로 양친매성 알파 나선구조를 가지는 종류(amphipathic CPP)와 랜덤코일(random coil)구조와 함께 구성 아미노산 중 아르기닌(arginine)의 비율이 높거나 알짜 전하량의 값이 큰 종류(Cationic CPP)로 분류된다.
CD 분석 조건은 UV측정 파장에 간섭이 작은 10 mM, pH 7.2, 인산완충생리식염수에 1:1 부피비로 펩타이드 굽힘 유도 용매인 TFE(trifluoroethanol)를 섞은 용액을 사용하였다. 이는 펩타이드의 굽힘으로 형성되는 2차 구조는 대개 수용액 조건이 아닌 세포막과 같은 소수성 환경을 제공해주었을 때 유도되기 때문이다.
피부투과 실험 결과, 도 2 내지 도4에 나타낸 바와 같이 기존 DIK 펩타이드와 비교하여 디자인된 DIK 펩타이드가 미세전류 사용시 피부투과율이 향상되었다. 이는 DIK가 CPP가 아니고 커다란 분자량을 가지고 있으면서 알짜 전하량이 높아졌기 때문이다.
기존 DIK 펩타이드 및 디자인된 DIK 펩타이드들의 구조를 확인해본 결과, 하기 표 5 및 도 5에 나타낸 바와 같이 기존 DIK 펩타이드 및 디자인된 DIK 펩타이드 1은 CD분석결과 랜덤코일 위주의 이차구조를 가지고, 디자인된 DIK 펩타이드 2는 알파 나선(α-Helix) 위주의 이차구조를 가지는 것으로 확인되었다. 또한, 디자인된 DIK 펩타이드 2는 Helical wheel diagram 분석 결과 도 6에 나타낸 바와 같이 polar/non-polar 아미노산이 Helical 상에 경향성 없이 배치되어 있어 양친매성(amphipathic) 알파 나선이 아닌 것으로 확인되었다. 따라서 이와 같이 기존 DIK 펩타이드 및 디자인된 DIK 펩타이드들의 구조와 아르기닌(arginine)이 없고, 알짜 전하량도 높지 않은 점을 고려할 때, Cationic CPP로서의 특성이 약해 Cationic CPP가 아닌 것을 알 수 있다. 이에, 디자인된 DIK 펩타이드는 CPP 펩타이드가 아니면서, 알짜 전하량이 증가됨으로써, 경피투과율을 증가시킬 수 있었다.
2차 구조 구성요소 기존 DIK 펩타이드 디자인된 DIK 펩타이드 1 디자인된 DIK 펩타이드 2
α-Helix(%) 24.8 25 77.3
β-sheet(%) 9.5 13.9 0.5
Turn(%) 21.5 19 0
Random(%) 44.2 42.1 22.2

Claims (12)

  1. 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 모펩타이드는 아미노산 잔기의 수가 5 내지 100인 것인, 변형펩타이드.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 모펩타이드는 생리 활성 펩타이드인 것인, 변형펩타이드.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 아미노산 서열의 변형은 아스파르트산 (Aspartic acd), 글루탐산 (Glutamic acid), 리신 (Lysine), 아르기닌 (Arginine) 및 히스티딘 (Histidine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 모펩티드의 말단에 추가 또는 모펩티드에서 제외시키는 것인, 변형펩타이드.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 변형펩타이드는 모펩타이드에 비해 경피 전달 효능이 향상된 것인, 변형펩타이드.
  6. 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 경피 약물 전달용 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 경구투여 하는 제제, 구강내 적용하는 제제, 주사로 투여하는 제제, 투석 및 관류용 제제, 기관지·폐에 적용하는 제제, 눈에 투여하는 제제, 귀에 투여하는 제제, 코에 적용하는 제제, 직장으로 적용하는 제제, 질에 적용하는 제제 및 피부에 적용하는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형인 것인, 경피 약물 전달용 조성물.
  8. 분자량이 800이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 포함하는 화장료 조성물.
  9. 펩타이드의 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열을 변형시키는 단계를 포함하는 경피 전달 효능이 향상된 펩타이드를 제조하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 아미노산 서열을 변형시키는 단계는 아스파르트산 (Aspartic acd), 글루탐산 (Glutamic acid), 리신 (Lysine), 아르기닌 (Arginine) 및 히스티딘 (Histidine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 모펩타이드의 말단에 추가 또는 모펩타이드에서 제외시키는 것인, 방법.
  11. 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 이를 필요로 하는 개체의 경피에 투여하는 단계를 포함하는, 경피 투여 방법.
  12. 분자량이 800 Da 이상이고, 알짜 전하량의 절대값이 1.5 미만인 특성을 갖는 모펩타이드에서 알짜 전하량의 절대값이 1.5 이상으로 증가되도록 아미노산 서열이 변형된 변형펩타이드를 경피 약물 전달용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도.
PCT/KR2021/018281 2020-12-03 2021-12-03 경피 약물전달 효능이 향상된 펩타이드, 펩타이드 변형 방법 및 이에 의해 변형된 펩타이드를 포함하는 경피 약물전달용 조성물 WO2022119401A1 (ko)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110070850A (ko) * 2008-08-29 2011-06-24 젠자임 코포레이션 제어 방출성 펩티드 제형

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110070850A (ko) * 2008-08-29 2011-06-24 젠자임 코포레이션 제어 방출성 펩티드 제형

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: " (Research and Commercialization of a Novel Epidermal Penetrating Peptides for Protein Drug Delivery. ", REPORT OF BIO-MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT PROJECT, 15 October 2019 (2019-10-15), Korea, pages 1 - 24, XP009536994 *
HAMMAMI RIADH; BÉDARD FRANÇOIS; GOMAA AHMED; SUBIRADE MURIEL; BIRON ERIC; FLISS ISMAIL : "Lasso-inspired peptides with distinct antibacterial mechanisms", AMINO ACIDS, vol. 47, no. 2, 4 December 2014 (2014-12-04), AU , pages 417 - 428, XP035431924, ISSN: 0939-4451, DOI: 10.1007/s00726-014-1877-x *
KIM, YEU-CHUN; LUDOVICE, PETER J.; PRAUSNITZ, MARK R.: "Transdermal delivery enhanced by antimicrobial peptides", JOURNAL OF BIOMEDICAL NANOTECHNOLOGY, vol. 6, no. 5, 1 October 2010 (2010-10-01), US , pages 612 - 620, XP009536992, ISSN: 1550-7033, DOI: 10.1166/jbn.2010.1158 *
NADA ABLA ; AARTI NAIK ; RICHARD H. GUY ; YOGESHVAR N. KALIA: "Effect of Charge and Molecular Weight on Transdermal Peptide Delivery by Iontophoresis", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 22, no. 12, 1 December 2005 (2005-12-01), NL , pages 2069 - 2078, XP019370756, ISSN: 1573-904X, DOI: 10.1007/s11095-005-8110-2 *

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