WO2022111742A4 - Composición farmacéutica de derivados de naftaleno como agentes terapéuticos multiblancos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer - Google Patents
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Abstract
Esta invención se relaciona con la Química Farmacéutica y se refiere a la composición farmacéutica de los compuestos, los cuales muestran acción multiblanco sobre los sistemas colinérgico, glutamatérgico y mitocondrial que se afectan en la Enfermedad de Alzheimer (EA), cuya Fórmula (I) general I es, donde los sustituyentes R1 y R2 están expuestos en la descripción y reivindicaciones. La formulación de estos compuestos incrementa la eficacia y tolerancia mediante su administración por vía oral, sublingual, parenteral, transdérmica y nasal. Pueden emplearse por sí solos, como monoterapia, en sustitución de la multiterapia que hoy se emplea para la EA. La formulación de estos compuestos, sus sales, hidratos, enantiómeros, isómeros, metabolitos, profármacos para su administración a humanos, como principios activos para el tratamiento de la EA, aumenta la biodisponibilidad, tiempo de residencia del principio activo, y la excreción adecuada lo que incrementa la eficacia, bioseguridad, adherencia y tolerancia al tratamiento.
Claims
1.- Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que comprende: a.- un compuesto multiblanco de formula I,
donde:
Ri: -alquilenil-C(O) NH-alquilenil- R3, -alquilenil-C(0)0-R4;
Rs: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo-, -NH-alquilenil-NH2, -NH- alquilenil-NH-C(0)-alquilenil-S-R5, -NH-ditiocarbamato-alquilo, -N-alquilo- ditiocarbamato sales metálicas alcalinotérreas; o sales de los grupos arriba mencionados, farmacéuticamente aceptables.
R4: grupo succinimidilo;
Rs: -H, -C(0)-alquilo, -C(0)-C6H5; y
R2: -H, -alquilo.
El término "alquilo" se caracteriza por ser una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo o etilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente metilenil (-CH2-), etilenil (-CH2CH2-) o propilenil (-CH2CH2CH2-). b.- una matriz polimerica que contribuye sustancialmente a la liberación controlada del principio activo de formula I, dicha composición mantiene la liberación del principio activo desde las 2 horas hasta las 24 horas en su entorno de uso; con una tasa de disolución de un 80 % entre 6 y 18 horas, y más de un 90% en 24 h.
2.- La composición farmacéutica oral de liberación controlada de la reivindiación 1 , caracterizada porque los comprimidos contienen de 1 mg a 100 mg
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del principio activo en una matriz polimérica que está en una proporción de un 5 % p/p a un 80% p/p, preferentemente desde un 10 % p/p a un 70 % p/p., que es seleccionada del grupo: óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetil celulosa sódica (CCNa), derivados de celulosa, Eudragit RS PO y polivinilpirrolidona, o combinaciones de ellos.
3.- Una composición farmacéutica nasal que comprende: a.- un compuesto multiblanco de formula I,
donde:
Ri: -alquilenil-C(O) NH-alquilenil- R3, -alquilenil-C(0)0-R4;
Rs: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo-, -NH-alquilenil-NH2, -NH- alquilenil-NH-C(0)-alquilenil-S-R5, -NH-ditiocarbamato-alquilo, -N-alquilo- ditiocarbamato sales metálicas alcalinotérreas; o sales de los grupos arriba mencionados, farmacéuticamente aceptables.
R4: grupo succinimidilo;
Rs: -H, -C(0)-alquilo, -C(0)-C6H5; y
R2: -H, -alquilo.
El término "alquilo" se caracteriza por ser una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo o etilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente metilenil (-CH -), etilenil (-CH CH -) o propilenil (-CH CH CH -). b.- polímeros bioadhesivos que contribuye sustancialmente a incrementar el tiempo de residencia en la cavidad nasal del principio activo de formula I, dicha forma farmacéutica garantiza el acceso efectivo del fármaco a las vías neurales
4.- La composición farmacéutica nasal de la reivindiacion 3, caracterizada porque contiene por dosis de 0.1 mg a 25 mg del principio activo, formulados en excipientes en una proporción desde 0.05 a un 6 %, seleccionados del grupo: hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC),
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carboximetilcelulosa (CMC) y derivados del ácido poliacrilico (carbol), o combinaciones de ellos y con una viscosidad de 10 a 60 mPas.
5.- La composición farmacéutica nasal de la reivindiacion 4, caracterizada porque contiene PEG a una concentración de 0.09 a 1.8 %; CMC a una concentración de 0.05 a 0.7%, tocoferol a una concentración de 0.08 a 1 %; un preservante antimicrobiano seleccionado del grupo: cloruro de benzalconio a una concentración de 0.007 a 0.47 %, EDTA disódico a una concentración de 0.003 a 0.19 % y propilparabeno a una concentración de 0.005 a 0.04%, o combinaciones de ellos; y un humectante seleccionado del grupo: glicerol a una concentración de 3.5 a 5.5% y Tween 80 a una concentración de 0.17 a 0.38 %; o combinaciones de ellos, a un pH entre 5.5 y 6.5, ajustado con un tampón fosfato, preferentemente 6.3.
6.- La composición farmacéutica nasal de la reivindiacion 4, caracterizada porque contiene PEG a una concentración de 0.09 a 1.8 %; CMC a una concentración de 0.05 a 0.7%, tocoferol a una concentración de 0.08 a 1 %; un preservante antimicrobiano seleccionado del grupo: cloruro de benzalconio a una concentración de 0.007 a 0.47 %, EDTA disódico a una concentración de 0.003 a 0.19 % y propilparabeno a una concentración de 0.005 a 0.04%, o combinaciones de ellos; y un humectante seleccionado del grupo: glicerol a una concentración de 3.5 a 5.5% y Tween 80 a una concentración de 0.17 a 0.38 %; o combinaciones de ellos, a un pH entre 5.5 y 6.5, ajustado con un tampón fosfato, preferentemente 6.3.
7. -Una composición farmacéutica de un compuesto multiblanco para su uso en los desórdenes del sistema colinérgico, glutamatérgico, desbalance del sistema redox mitocondrial e inflamatorio presente en la EA, caracterizada porque dicho compuesto es seleccionado del grupo de compuestos que tienen Fórmula I
donde:
Ri: -alquilenil-C(0)NH-aiquilenil- R3, -alquilenil-C(0)0-R4;
Rs: -COOH, -OH, -SH, -IMH2, -NH-alquilo-, -NH-alquilenil-NH2, -NH-alquilenil- NH-C(0)-alquilenil-S-R5, -NH-ditiocarbamato-alquilo, -N-alquilo-
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ditiocarbamato sales metálicas alcalinotérreas; o sales de los grupos arriba mencionados, farmacéuticamente aceptables.
FU: grupo succinimidilo;
Rs: -H, -C(0)-alquilo, -C(0)-C6H5; y R2: -H, -alquilo.
El término "alquilo" se caracteriza por ser una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo o etilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente metilenil (- CH2-), etilenil (-CH2CH2-) o propilenil (-CH2CH2CH2-). en donde dicha composición farmacéutica contiene excipientes farmacéuticamente aceptables
8.- La composición farmacéutica de un compuesto multiblanco para su uso en los desórdenes del sistema colinérgico, glutamatérgico, desbalance del sistema redox mitocondrial e inflamatorio presente en la EA de la reivindicación 7, caracterizada porque los comprimidos contienen de 1 mg a 100 mg del principio activo en una matriz polimérica que está en una proporción de un 5 % p/p a un 80% p/p, preferentemente desde un 10 % p/p a un 70 % p/p., que es seleccionada del grupo: óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetil celulosa sódica (CCNa), derivados de celulosa, Eudragit RS PO y polivinilpirrolidona, o combinaciones de ellos.
9.- La composición farmacéutica de un compuesto multiblanco para su uso en los desórdenes del sistema colinérgico, glutamatérgico, desbalance del sistema redox mitocondrial e inflamatorio presente en la EA de la reivindicación 7, caracterizada porque dicha composición farmacéutica nasal contiene por dosis de 0.1 mg a 25 mg del principio activo, formulados en excipientes en una proporción desde 0.05 a un 6 %, seleccionados del grupo: hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC) y derivados del ácido poliacrilico (carbol), o combinaciones de ellos y con una viscosidad de 10 a 60 mPas.
10.- La composición farmacéutica de un compuesto multiblanco para su uso en los desórdenes del sistema colinérgico, glutamatérgico, desbalance del sistema redox mitocondrial e inflamatorio presente en la EA de la reivindicación 7, caracterizada porque contiene PEG a una concentración de 0.09 a 1 .8 %; CMC a una concentración de 0.05 a 0.7%, tocoferol a una concentración de 0.08 a 1 %; un preservante antimicrobiano seleccionado del grupo: cloruro de benzalconio a una
concentración de 0.007 a 0.47 %, EDTA disódico a una concentración de 0.003 a 0.19 % y propilparabeno a una concentración de 0.005 a 0.04%, o combinaciones de ellos; y un humectante seleccionado del grupo: glicerol a una concentración de 3.5 a 5.5% y Tween 80 a una concentración de 0.17 a 0.38 %; o combinaciones de ellos, a un pH entre 5.5 y 6.5, ajustado con un tampón fosfato, preferentemente 6.3.
Declaración según el Artículo 19.1
Patente Ns PCT/CU2021/050012 de Solicitud Internacional del Centro de Neurociencias de Cuba.
Reivindicación 1. Fue modificada. En la actualidad, la reivindicación se reformuló como una composición oral que comprende un compuesto y una matriz que asegura de manera eficiente la liberación controlada del principio activo. Entonces, se eliminan las interferencias D1 y D2. En ambos casos no se declara una formulación eficaz que garantice la liberación del 90% del principio activo en 24 horas, ni la sorprendente acción del principio activo actuando sobre más de una objetivo terapéutico, para actuar como monoterapia. Asimismo, las interferencias D3 y D4 no corresponden al contenido de esta reivindicación, pues en los documentos se declara la obtención de nuevos compuestos, debido a la unión covalente de nanopartículas de óxidos metálicos con los principios activos de Fórmula I y no una formulación de los compuestos declarados en esta solicitud.
Reivindicaciones 6, 7 y 8. Estas reivindicaciones fueron reformuladas en una sola reivindicación, tomando en cuenta la información de las reivindicaciones originales 6, 7 y 8, con el fin de estar de acuerdo con la reivindicación 1 modificada.
Reivindicación 9. Se reformuló la reivindicación como una composición nasal que comprende un compuesto bioadhesivo y polímeros que contribuye sustancialmente a aumentar el tiempo de residencia en la cavidad nasal del principio activo de Fórmula I. De esta forma se eliminan las interferencias D1 y D2. En ambos casos, no se declara que actúe como monoterapia ni una formulación nasal eficaz que garantice su residencia en la cavidad nasal, ni la sorprendente acción del principio activo actuando sobre más de un objetivo terapéutico. Asimismo, las interferencias D3 y D4 no corresponden al contenido de esta reivindicación, ya que en los documentos se declara la obtención de nuevos compuestos, debido a la unión covalente de nanopartículas de óxidos metálicos con los principios activos de Fórmula I y no una formulación de los compuestos declarados en esta solicitud.
64 Reivindicaciones 10 y 11 , fueron reformuladas en una sola reivindicación, tomando en cuenta la información de sus reivindicaciones originales, quedando así correctamente dependiente de la reivindicación 9.
Reivindicaciones 12 y 13, fueron reformuladas en una sola reivindicación, tomando en cuenta la información de sus reivindicaciones originales, quedando así correctamente dependientes de la reivindicación 9.
Reivindicación 24 fue reformulada teniendo en cuenta la información de la reivindicación 24, como una composición farmacéutica de un compuesto multi objetivo para su uso en trastornos del desequilibrio del sistema redox colinérgico, glutamatérgico, mitocondrial y sistema inflamatorio presente en la Enfermedad de Alzheimer (EA).
Reivindicación 29 fue reformulada teniendo en cuenta la información de las reivindicaciones 29, 30 y 31 .
Reivindicación 32 fue reformulada teniendo en cuenta la información de las reivindicaciones 32, 33 y 34.
Reivindicación 35 fue reformulada teniendo en cuenta la información de las reivindicaciones 35 y 36.
Se agregó una Nueva Reivindicación que describe la formulación nasal del ejemplo no limitante 11 .
65
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