WO2022097473A1 - ナノ粒子、光音響造影剤、光線力学療法薬、及び光熱療法薬 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to nanoparticles, a photoacoustic contrast agent, a photodynamic therapy agent, and a photothermotherapy agent.
- PAI photoacoustic imaging
- Patent Document 1 proposes nanoparticles composed of silicon naphthalocyanine and a surfactant.
- an object of the present invention is to provide nanoparticles having excellent photoacoustic signal generation efficiency, and photoacoustic contrast agents, photodynamic therapy agents, and photothermotherapy agents using the nanoparticles.
- Nanoparticles comprising a polymer compound having a structural unit represented by the formula (1) and at least one amphipathic molecule.
- Ar 1 and Ar 2 each independently represent a trivalent aromatic hydrocarbon ring group or a trivalent aromatic heterocyclic group, and these groups have a substituent. May be good.
- R is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylalkyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amide group, an amino group and a monovalent aromatic group.
- n represents an integer of 1 or more. When n is 2 or more, a plurality of Ys existing may be the same or different from each other.
- [2] The nanoparticles according to [1], wherein Ar 1 and Ar 2 are trivalent aromatic heterocyclic groups in the formula (1).
- [3] The nanoparticles according to [1] or [2], wherein the structural unit represented by the formula (1) is the structural unit represented by the formula (1a).
- R 1 represents an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent.
- Ar 3 is a divalent heterocycle which may have an arylene group or a substituent which may have a substituent, unlike the structural unit represented by the formula (1). Represents a ring group.
- the structural unit represented by the formula (3) is the structural unit represented by the formula (2a), the structural unit represented by the formula (2b), the structural unit represented by the formula (2c), and the formula ( The nanoparticle according to [7], which comprises at least one structural unit selected from the group consisting of the structural unit represented by 2d) and the structural unit represented by the formula (2e).
- R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkyloxy group, an alkylthio group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an arylalkyl group and an arylalkyloxy group.
- a plurality of R3s may be the same or different from each other.
- Ar 4 and Ar 5 each independently represent an arylene group or a divalent heterocyclic group, and these groups may have a substituent.
- .. i and j each independently represent an integer of 0 or 1.
- R 4 has the same meaning as R 3 .
- a plurality of R4s may be the same or different from each other, or may be bonded to each other to form a ring.
- the plurality of Zs may be the same or different from each other.
- a3 represents 0 or an integer of 1 or more.
- R' represents an alkylene group, a cycloalkylene group or an arylene group, and these groups may have a substituent. When there are a plurality of R', they may be the same or different from each other.
- R'' 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, and these groups may have a substituent.
- Y 31A represents —O— or —S—. When a plurality of Y 31A are present, they may be the same or different from each other.
- At least one capture molecule selected from the group consisting of an antibody, a sugar chain, an aptamer, a receptacle, a peptide, a transport protein and an enzyme is bound to at least one of a polymer compound and an amphipathic molecule [1].
- Nanoparticles comprising a polymer compound having a group represented by the formula (5) and having a structural unit represented by the formula (1A).
- a3 represents 0 or an integer of 1 or more.
- R' represents an alkylene group, a cycloalkylene group or an arylene group, and these groups may have a substituent.
- R'' represents ⁇ Y 31 (R'' 2 ) or ⁇ Y 31 (M).
- R'' 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, and these groups may have a substituent.
- M represents an alkali metal cation or a quaternary ammonium.
- Y 31A represents —O— or —S—. When a plurality of Y 31A are present, they may be the same or different from each other.
- Ar 1 and Ar 2 each independently represent a trivalent aromatic hydrocarbon ring group or a trivalent aromatic heterocyclic group, and these groups have a substituent. May be good.
- RA is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylalkyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amide group, an amino group and a monovalent aromatic group.
- a group other than the group represented by the formula (5) may have a group represented by the formula (5) or a substituent.
- RAs When there are a plurality of RAs , they may be the same or different from each other.
- n A represents an integer of 1 or more. When n A is 2 or more, a plurality of YAs existing may be the same or different from each other.
- [13] The nanoparticles according to [12], wherein Ar 1 and Ar 2 are trivalent aromatic heterocyclic groups in the formula (1A).
- the nanoparticles according to [12] or [13], wherein the structural unit represented by the formula (1A) is the structural unit represented by the formula (1Aa).
- XA, YA and nA have the same meanings as described above.
- R 1A represents a hydrogen atom, a group represented by the formula (5), or an alkyl group which may have a group represented by the formula (5) or a substituent.
- [15] The nanoparticles according to any one of [12] to [14], wherein nA is 1.
- RA, R 1A and YA have the same meanings as described above.
- the structural unit represented by the formula (3) is the structural unit represented by the formula (2a), the structural unit represented by the formula (2b), the structural unit represented by the formula (2c), and the formula (The nanoparticles according to [18], which comprises at least one structural unit selected from the group consisting of the structural unit represented by 2d) and the structural unit represented by the formula (2e).
- R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkyloxy group, an alkylthio group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an arylalkyl group and an arylalkyloxy group.
- a plurality of R3s may be the same or different from each other.
- Ar 4 and Ar 5 each independently represent an arylene group or a divalent heterocyclic group, and these groups may have a substituent.
- .. i and j each independently represent an integer of 0 or 1.
- R 4 has the same meaning as R 3 .
- a plurality of R4s may be the same or different from each other, or may be bonded to each other to form a ring.
- the plurality of Zs may be the same or different from each other.
- a photodynamic therapy agent comprising the nanoparticles according to any one of [1] to [22].
- a phototherapeutic agent comprising the nanoparticles according to any one of [1] to [22].
- nanoparticles having excellent photoacoustic signal generation efficiency. Further, according to the present invention, it is possible to provide a photoacoustic contrast agent, a photodynamic therapy agent, and a photothermotherapy agent using the nanoparticles.
- FIG. 1 is a fluorescence microscope observation image for evaluating antibody-bound nanoparticles and the accumulation of nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 1 (a) is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 1 of Example 10 is used
- FIG. 1 (b) is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 2 of Example 11 are used.
- It is a microscope observation image
- FIG. 1C is a fluorescence microscope observation image when the nanoparticles 2 of Example 2 are used.
- FIG. 2 is a fluorescence microscope observation image for evaluating the accumulation of antibody-bound nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 2A is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 3 of Example 12 are used, and FIG. 2B is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 4 of Example 13 are used. It is a microscope observation image.
- FIG. 3 is a fluorescence microscope observation image for evaluating the accumulation of antibody-bound nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 3A is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 5 of Example 14 are used, and FIG. 3B is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 6 of Example 15 are used. It is a microscope observation image.
- the nanoparticles of the present embodiment are particles having a particle size on the order of nm (nanometers), that is, particles having a particle size of less than 1000 nm. However, even if particles having a particle size of 1000 nm or more are included, if they are a set of particles having an average particle size of less than 1000 nm, they are included in the definition of nanoparticles of the present embodiment.
- the nanoparticles of the first embodiment include a polymer compound having a structural unit represented by the formula (1) and at least one amphipathic molecule.
- the polymer compound has a structural unit represented by the formula (1).
- the polymer compound having the structural unit represented by the formula (1) has a maximum absorption wavelength in the wavelength range with high biopermeability (NIR-I (700 to 950 nm) or NIR-II (1000 to 1400 nm)). It tends to be easy and is useful as a light absorber for photoacoustic probes.
- Ar 1 and Ar 2 independently represent a trivalent aromatic hydrocarbon ring group or a trivalent aromatic heterocyclic group, even if these groups have a substituent. good.
- Ar 1 has three joints, one of which is a joint with Ar 2 , the other is a joint with X 1 , and one more. Indicates a bond with a hydrogen atom or other atom. The other atoms may be part of the atoms that make up the other building blocks.
- Ar 2 has three joints, one of which is a joint with Ar 1 , the other is a joint with X 2 , and one more. Indicates a bond with a hydrogen atom or other atom. The other atoms may be part of the atoms that make up the other building blocks.
- the trivalent aromatic hydrocarbon ring group means a group obtained by removing three hydrogen atoms directly bonded to carbon atoms constituting the ring from the aromatic hydrocarbon.
- Examples of the aromatic hydrocarbon ring in the trivalent aromatic hydrocarbon ring group include a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, a pyrene ring, a perylene ring, a tetracene ring, and a pentacene ring.
- the aromatic hydrocarbon ring is preferably a benzene ring or a naphthalene ring, and more preferably a benzene ring.
- the trivalent aromatic hydrocarbon ring group may have a substituent.
- the trivalent aromatic heterocyclic group means a group obtained by removing three hydrogen atoms directly bonded to carbon atoms constituting the ring from the aromatic heterocyclic compound.
- the aromatic heterocycle in the trivalent aromatic heterocyclic group include a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a quinoxalin ring, a quinazoline ring, an acridin ring, a phenanthroline ring, and a thiophene ring.
- the aromatic heterocycle is preferably a thiophene ring, a furan ring or a pyrrole ring, more preferably a thiophene ring or a furan ring, and further preferably a thiophene ring.
- the trivalent aromatic heterocyclic group may have a substituent.
- Ar 1 and Ar 2 are preferably trivalent aromatic heterocyclic groups from the viewpoint of lengthening the absorption maximum wavelength of the polymer compound.
- Represents SiR 2- , -NR-, -BR-, -PR- or -P ( O) (R)-.
- R is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylalkyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amide group, an amino group, and a monovalent group.
- Aromatic heterocyclic group, heteroaryloxy group, heteroarylthio group, carboxyl group, alkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, arylalkyloxycarbonyl group or heteroaryloxycarbonyl group, and these groups are substituents. May have. When there are a plurality of Rs, they may be the same or different from each other.
- the alkyl group represented by R may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms of the alkyl group is usually 1 to 30, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkyl group may have a substituent, and examples of the substituent include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- alkyl group examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl gravel, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group and 1-methylbutyl.
- hexyl group isohexyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, heptyl group, octyl group, isooctyl group, 2-ethylhexyl group, 3,7-dimethyloctyl group, nonyl group , Decyl group, undecyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl grave, chain alkyl group such as octadecyl group and eicosyl group, cycloalkyl group such as cyclopentyl group, cyclohexyl group and adamantyl group.
- the alkenyl group represented by R may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms of the alkenyl group is usually 2 to 30, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkenyl group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom.
- Specific examples of the alkenyl group include vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group and 1-hexenyl group. , 5-Hexenyl group, 7-octenyl group and the like.
- the alkynyl group represented by R may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms of the alkynyl group is usually 2 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkynyl group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom.
- Specific examples of the alkynyl group include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group and 1-hexynyl group. , 5-Hexinyl group.
- the alkyl group in the alkyloxy group represented by R may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms of the alkyloxy group is usually 1 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkyloxy group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- alkyloxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, cyclohexyloxy group, heptyloxy group and octyl.
- alkyloxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, cyclohexyloxy group, heptyloxy group and octyl.
- examples thereof include an oxy group, a 2-ethylhexyloxy group, a nonyloxy group, a decyloxy group, a 3,7-dimethyloctyloxy group and a lauryloxy group.
- alkyloxy group having a substituent examples include a trifluoromethoxy group, a pentafluoroethoxy group, a perfluorobutoxy group, a perfluorohexyloxy group, a perfluorooctyloxy group, a methoxymethyloxy group, and a 2-methoxyethyloxy group.
- the group is mentioned.
- the aryl group represented by R means a group obtained by removing one hydrogen atom directly bonded to a carbon atom constituting a ring from an aromatic hydrocarbon.
- the number of carbon atoms of the aryl group is usually 6 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryl group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- Specific examples of the aryl group which may have a substituent include a phenyl group and a C1 to C12 alkoxyphenyl group (here, the C1 to C12 alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms.
- the C1 to C12 alkoxy groups are preferably C1 to C8 alkoxy groups, more preferably C1 to C6 alkoxy groups.
- the C1 to C8 alkoxy groups are alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms.
- the C1 to C6 alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
- Specific examples of the C1 to C12 alkoxy group, the C1 to C8 alkoxy group and the C1 to C6 alkoxy group include the above alkoxy group. (The same applies to the following), C1 to C12 alkylphenyl groups (C1 to C12 alkyl groups are alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms. C1 to C12.
- the alkyl group is preferably a C1 to C8 alkyl group, more preferably a C1 to C6 alkyl group.
- the C1 to C8 alkyl group indicates that it is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and is C1 to C6.
- the alkyl group indicates that it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- Specific examples of the C1 to C12 alkyl group, the C1 to C8 alkyl group and the C1 to C6 alkyl group have been described and exemplified by the above alkyl groups. The same applies to the following.), 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, pentafluorophenyl group and the like.
- the number of carbon atoms of the aryloxy group represented by R is usually 6 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryl group in the aryloxy group may have a substituent.
- Specific examples of the aryloxy group which may have a substituent include a phenoxy group, a C1-C12 alkyloxyphenoxy group, a C1-C12 alkylphenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group and a pentafluoro. Examples include phenyloxy groups.
- the number of carbon atoms of the arylalkyl group represented by R is usually 7 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the arylalkyl group may have a substituent.
- Specific examples of the arylalkyl group which may have a substituent include a phenyl-C1 to C12 alkyl group, a C1 to C12 alkyloxyphenyl-C1 to C12 alkyl group, and a C1 to C12 alkylphenyl-C1 to C12 alkyl group. , 1-naphthyl-C1-C12 alkyl group, 2-naphthyl-C1-C12 alkyl group.
- the number of carbon atoms of the acyl group represented by R is usually 2 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- Specific examples of the acyl group include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a trifluoroacetyl group, and a pentafluorobenzoyl group.
- the number of carbon atoms of the acyloxy group represented by R is usually 2 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- Specific examples of the acyloxy group include an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, an isobutyryloxy group, a pivaloyloxy group, a benzoyloxy group, a trifluoroacetyloxy group, and a pentafluorobenzoyloxy group.
- the number of carbon atoms of the amide group represented by R is usually 1 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the amide group means a group obtained by removing a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom from an amide.
- Specific examples of the amide group include a formamide group, an acetamide group, a propioamide group, a butyroamide group, a benzamide group, a trifluoroacetamide group, a pentafluorobenzamide group, a diformamide group, a diacetamide group, a dipropioamide group, a dibutyroamide group and a dibenzamide group. , Ditrifluoroacetamide group, dipentafluorobenzamide group and the like.
- the amino group represented by R means an NH 2 group and a substituted amino group having an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
- the number of carbon atoms of the substituted amino group is usually 1 to 40, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- Specific examples of the amino group include methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diethylamino group, propylamino group, dipropylamino group, isopropylamino group, diisopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group and tert-.
- Examples of the monovalent aromatic heterocyclic group represented by R include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, frazan, triazole, thiazylazole, oxadiazol, tetrazole, and pyridine.
- the heteroaryl group in the heteroaryloxy group represented by R has the same meaning as the monovalent aromatic heterocyclic group.
- the number of carbon atoms of the heteroaryloxy group is usually 2 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the heteroaryloxy group may have a substituent.
- Specific examples of the heteroaryloxy group which may have a substituent include a thienyloxy group, a C1 to C12 alkylthienyloxy group, a pyrrolyloxy group, a fryloxy group, a pyridyloxy group, and a C1 to C12 alkylpyridyloxy group. Examples thereof include an imidazolyloxy group, a pyrazolyloxy group, a triazolyloxy group, an oxazolyloxy group, a thiazoleoxy group and a thiazyloxy group.
- the heteroaryl group in the heteroarylthio group represented by R has the same meaning as the above monovalent aromatic heterocyclic group.
- the number of carbon atoms of the heteroarylthio group is usually 2 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the heteroarylthio group may have a substituent.
- Specific examples of the heteroarylthio group which may have a substituent include a thienyl mercapto group, a C1 to C12 alkylthienyl mercapto group, a pyrrolyl mercapto group, a frill mercapto group, a pyridyl mercapto group and a C1 to C12 alkylpyridyl mercapto.
- Examples thereof include a group, an imidazolyl mercapto group, a pyrazolyl mercapto group, a triazolyl mercapto group, an oxazolyl mercapto group, a thiazole mercapto group and a thiadiazol mercapto group.
- the alkyloxy group in the alkyloxycarbonyl group represented by R has the same meaning as the above alkyloxy group.
- the number of carbon atoms of the alkyloxycarbonyl group is usually 1 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkyloxycarbonyl group may have a substituent. Specific examples of the alkyloxycarbonyl group include a group having a methyl ester structure, a group having an ethyl ester structure, and a group having a butyl ester structure.
- the aryloxy group in the aryloxycarbonyl group represented by R has the same meaning as the above aryloxy group.
- the number of carbon atoms of the aryloxycarbonyl group is usually 6 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryloxycarbonyl group may have a substituent. Specific examples of the aryloxycarbonyl group include a group having a phenyl ester structure.
- the arylalkyl group in the arylalkyloxycarbonyl group represented by R has the same meaning as the above arylalkyl group.
- the number of carbon atoms of the arylalkyloxycarbonyl group is usually 7 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the arylalkyloxycarbonyl group may have a substituent. Specific examples of the arylalkyloxycarbonyl group include the above-mentioned group having an arylalkyl group.
- the heteroaryl group in the heteroaryloxycarbonyl group represented by R has the same meaning as the monovalent aromatic heterocyclic group.
- the number of carbon atoms of the heteroaryloxycarbonyl group is usually 2 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the heteroaryloxycarbonyl group may have a substituent.
- Specific examples of the arylalkyloxycarbonyl group include the above-mentioned group having a monovalent aromatic heterocyclic group.
- examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), cyano group, alkyl group, aryl group, monovalent aromatic heterocyclic group, alkoxy group, and the like. Examples thereof include an aryloxy group, an amino group, an alkenyl group and an alkynyl group.
- R in X is preferably an alkyl group or an aryl group from the viewpoint of easiness of producing a monomer which is a raw material of a polymer compound.
- R in Y is preferably an alkyl group or an aryl group from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material for a polymer compound.
- N represents an integer of 1 or more.
- n is 2 or more, a plurality of Ys existing may be the same or different from each other.
- n is preferably 1 from the viewpoint of ease of production of the monomer as a raw material for the polymer compound.
- Examples of -X- (Y) n- include groups represented by the formulas (26) to (28).
- -X- (Y) n- is preferably a group represented by the formula (27) or the formula (28), more preferably a group represented by the formula (28), from the viewpoint of the stability of the polymer compound. be.
- the structural unit represented by the formula (1) is preferably the structural unit represented by the formula (1').
- Examples of the structural unit represented by the formula (1) include the structural units represented by the formulas (301) to (345).
- RAA represents a hydrogen atom or a substituent.
- the structural unit represented by the formula (1) is preferably the structural unit represented by the formula (1a).
- X, Y and n have the same meanings as described above.
- n is preferably 1 from the viewpoint of ease of production of the monomer as a raw material for the polymer compound.
- R 1 represents an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent.
- the alkyl group represented by R 1 has the same meaning as the alkyl group represented by R.
- the structural unit represented by the formula (1) is preferably the structural unit represented by the formula (1b).
- R, R1 and Y have the same meanings as described above.
- Y is preferably —O—.
- R is preferably an alkyl group or an aryl group from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material for a polymer compound.
- the polymer compound preferably further has a structural unit represented by the formula (3).
- Ar 3 is a divalent heterocycle which may have an arylene group or a substituent which may have a substituent, unlike the structural unit represented by the formula (1). Represents a group.
- the arylene group represented by Ar 3 means a group obtained by removing two hydrogen atoms directly bonded to the carbon atoms constituting the ring from the aromatic hydrocarbon, and the number of carbon atoms thereof is the number of carbon atoms of the substituent. Not included, usually 6-60.
- the arylene group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- arylene group examples include monocyclic aromatic hydrocarbons (for example, benzene) or polycyclic aromatic hydrocarbons (for example, bicyclic aromatic hydrocarbons such as naphthalene and inden). Hydrogen; Tricyclic aromatic hydrocarbons such as anthracene, phenanthrene, dihydrophenantrene, fluorene; 4-cyclic aromatic hydrocarbons such as benzoanthracen, benzophenantrene, benzofluorene, pyrene, fluorantene; dibenzoanthracene, dibenzophenanthrene, Five-ring aromatic hydrocarbons such as dibenzofluorene, perylene, and benzofluorenten; six-cyclic aromatic hydrocarbons such as spirobifluorene; and seven rings such as benzospirobifluolene and acenaftfluorenten.
- monocyclic aromatic hydrocarbons such as anthracene, phenanthrene, dihydrophenantrene, fluor
- Examples thereof include aromatic hydrocarbons of the formula), except for two hydrogen atoms that are directly bonded to the carbon atoms constituting the ring.
- the arylene group is a group obtained by removing two hydrogen atoms directly bonded to a carbon atom constituting a ring from an aromatic hydrocarbon in which a plurality of these aromatic hydrocarbons are linked (for example, a biphenyldiyl group and a terphenyldiyl group). Basics, etc.) are included.
- the divalent heterocyclic groups represented by Ar 3 are furan, thiophene, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidine, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, prazolidine, frazane, triazole.
- the divalent heterocyclic group may have a substituent.
- the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- the divalent heterocyclic group includes a group obtained by removing two hydrogen atoms directly bonded to carbon atoms constituting the ring from the heterocyclic compound in which a plurality of these heterocyclic compounds are linked.
- Examples of the divalent heterocyclic group represented by Ar 3 include groups represented by the formulas (2Aa) to (2Ae).
- R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkyloxy group, an alkylthio group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an arylalkyl group, an arylalkyloxy group, Arylalkylthio group, acyl group, acyloxy group, amide group, acidimide group, imine residue, amino group, silyl group, silyloxy group, silylthio group, silylamino group, monovalent heterocyclic group, heteroaryloxy group, heteroally Represents a ruthio group, an arylalkenyl group, an arylethynyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, a heteroaryloxycarbonyl group, a nitro
- the oxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, arylalkyloxycarbonyl group, and heteroaryloxycarbonyl group have the same meanings as those represented by R.
- the alkyl group in the alkylthio group represented by R 3 may be linear, branched, or cyclic.
- the number of carbon atoms of the alkylthio group is usually 1 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the alkylthio group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom.
- alkylthio group examples include methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, hexylthio group, cyclohexylthio group, heptylthio group, octylthio group, 2 -Examples include ethylhexylthio group, nonylthio group, decylthio group, 3,7-dimethyloctylthio group and laurylthio group.
- alkylthio group having a substituent include a trifluoromethylthio group.
- the number of carbon atoms of the arylthio group represented by R 3 is usually 6 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryl group in the arylthio group may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- the arylalkyl group in the arylalkyloxy group represented by R 3 has the same meaning as the arylalkyl group represented by R.
- the number of carbon atoms of the arylalkyloxy group is usually 7 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the arylalkyl group may have a substituent.
- the arylalkyl group in the arylalkylthio group represented by R 3 has the same meaning as the arylalkyl group represented by R.
- the number of carbon atoms of the arylalkylthio group is usually 7 to 60, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the arylalkyl group may have a substituent.
- the acidimide group represented by R 3 means a group obtained by removing a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom from the acidimide.
- Specific examples of the acidimide group include a succinimide group and a phthalateimide group.
- R 47 , R 48 and R 49 are independently represented by an alkyl group represented by R, an aryl group represented by R, an alkenyl group represented by R, an alkynyl group represented by R or described later. Represents a monovalent heterocyclic group of.
- the alkyl group, aryl group, alkenyl group, alkynyl group and monovalent heterocyclic group in R 47 , R 48 and R 49 may have a substituent.
- a plurality of R 47s may be the same or different from each other, or may be connected to each other to form a ring structure.
- the silyl group represented by R 3 means a silyl group having an alkyl group which may be substituted or an aryl group which may be substituted.
- Specific examples of the silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tri-n-propylsilyl group, a tri-iso-propylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triphenylsilyl group, and a tri-p-kisilylsilyl group. Examples thereof include a tribenzylsilyl group, a diphenylmethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and a dimethylphenylsilyl group.
- the silyloxy group represented by R 3 is a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned silyl group.
- Specific examples of the silyloxy group include trimethylsilyloxy group, triethylsilyloxy group, tri-n-propylsilyloxy group, tri-iso-propylsilyloxy group, tert-butyldimethylsilyloxy group, triphenylsilyloxy group and tri.
- -P-kisilylsilyloxy group, tribenzylsilyloxy group, diphenylmethylsilyloxy group, tert-butyldiphenylsilyloxy group, dimethylphenylsilyloxy group and the like can be mentioned.
- the silylthio group represented by R3 is a group in which a sulfur atom is bonded to the above-mentioned silyl group.
- Specific examples of the silylthio group include a trimethylsilylthio group, a triethylsilylthio group, a tri-n-propylsilylthio group, a tri-iso-propylsilylthio group, a tert-butyldimethylsilylthio group, a triphenylsilylthio group and a tri.
- Examples thereof include a p-kisilylsilylthio group, a tribenzylsilylthio group, a diphenylmethylsilylthio group, a tert-butyldiphenylsilylthio group and a dimethylphenylsilylthio group.
- the monovalent heterocyclic group represented by R 3 is furan, thiophene, pyrrol, pyrrolin, pyrrolidine, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, prazolidine, frazane, triazole.
- the number of carbon atoms of the arylalkenyl group represented by R 3 is usually 8 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryl group in the arylalkenyl group may have a substituent.
- the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- Specific examples of the arylalkenyl group include a styryl group.
- the number of carbon atoms of the arylalkynyl group represented by R 3 is usually 8 to 20 without including the number of carbon atoms of the substituent.
- the aryl group of the arylalkynyl group may have a substituent.
- the substituent include a halogen atom and an alkoxy group (for example, 1 to 20 carbon atoms).
- Specific examples of the arylalkynyl group include a phenylacetylenyl group.
- R 3 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group from the viewpoint of easiness of producing a monomer which is a raw material of a polymer compound.
- R 4 has the same meaning as R 3 .
- a plurality of R4s may be the same or different from each other, or may be bonded to each other to form a ring.
- the plurality of Zs may be the same or different from each other.
- the structural unit represented by the formula (3) is preferably a structural unit represented by the formula (2a), a structural unit represented by the formula (2b), a structural unit represented by the formula (2c), and a formula (2c). It contains at least one structural unit selected from the group consisting of the structural unit represented by 2d) and the structural unit represented by the formula (2e).
- R 3 , Y 1 , Y 2 and Z have the same meanings as described above.
- I and j independently represent an integer of 0 or 1, respectively.
- i and j are preferably 0 from the viewpoint of lengthening the absorption maximum wavelength of the polymer compound.
- i and j are preferably 1 from the viewpoint of improving the absorption coefficient of the polymer compound.
- Ar 4 and Ar 5 each independently represent an arylene group or a divalent heterocyclic group, and these groups may have a substituent. ..
- the arylene group has the same meaning as the arylene group represented by Ar 3
- the divalent heterocyclic group has the same meaning as the divalent heterocyclic group represented by Ar 3 .
- Ar 4 and Ar 5 are preferably a phenylene group or a thiophene ring group (thiopheneyl group), and more preferably a thiophene ring group (thiopheneyl group) from the viewpoint of lengthening the absorption maximum wavelength of the polymer compound. These groups may have substituents.
- the structural unit represented by the formula (2a) or the structural unit represented by the formula (2d) is preferable from the viewpoint of improving the photostability of the polymer compound.
- the structural unit is more preferably a structural unit represented by the formula (2d) from the viewpoint of lengthening the absorption maximum wavelength of the polymer compound.
- Examples of the structural unit represented by the formula (2a) include the structural units represented by the formulas (2a-1) to (2a-6). Among these, from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material for a polymer compound, a structural unit represented by the formula (2a-1), the formula (2a-2) or the formula (2a-3) is preferable. From the viewpoint of lengthening the absorption maximum wavelength of the polymer compound, it is more preferably a structural unit represented by the formula (2a-2) or the formula (2a-3).
- Examples of the structural unit represented by the formula (2b) include the structural units represented by the formulas (2b-1) to (2b-4). Among these, from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material for a polymer compound, it is preferably a structural unit represented by the formula (2b-1).
- Examples of the structural unit represented by the formula (2c) include the structural units represented by the formulas (2c-1) to (2c-4).
- Examples of the structural unit represented by the formula (2d) include the structural units represented by the formulas (2d-1) to (2d-4). Among these, from the viewpoint of ease of production of the monomer which is the raw material of the polymer compound, the structural unit represented by the formula (2d-1) or the formula (2d-2), the absorption maximum wavelength of the polymer compound is preferable. From the viewpoint of lengthening the wavelength of the above, it is more preferably a structural unit represented by the formula (2d-2).
- Examples of the structural unit represented by the formula (2d) include the structural units represented by the formulas (2d-1) to (2d-4). Among these, from the viewpoint of ease of production of the monomer which is the raw material of the polymer compound, the structural unit represented by the formula (2d-1) or the formula (2d-2), the absorption maximum wavelength of the polymer compound is preferable. From the viewpoint of lengthening the wavelength of the above, it is more preferably a structural unit represented by the formula (2d-2).
- Examples of the structural unit represented by the formula (2e) include the structural units represented by the formulas (2e-1) to (2e-4).
- the structural unit represented by the formula (1) is based on all the structural units of the polymer compound.
- the content of is preferably 20 to 80% by mass, and the content of the structural unit represented by the formula (3) is preferably 20 to 80% by mass.
- the polymer compound of the present embodiment is generally a compound having a weight average molecular weight of 1000 or more.
- the weight average molecular weight of the polymer compound is preferably 1000 to 10,000,000, more preferably 1000 to 5000000, and even more preferably 1000 to 1000000. If the weight average molecular weight is lower than 1000, the nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated, and if it is larger than 10000000, the yield of the nanoparticles may be lowered.
- the weight average molecular weight means a polystyrene-equivalent weight average molecular weight calculated using a standard sample of polystyrene using gel permeation chromatography (GPC).
- the polymer compound of the present embodiment When the polymer compound of the present embodiment is used for nanoparticles, it is desirable that the polymer compound has high solubility in a solvent because of the ease of producing nanoparticles. Specifically, it is preferable that the polymer compound of the present embodiment has a solubility capable of preparing a solution containing 0.01% by mass or more of the polymer compound, and a solution containing 0.1% by mass or more is prepared. It is more preferable to have the solubility to be obtained, and it is further preferable to have the solubility to prepare a solution containing 0.4% by mass or more.
- the method for producing a polymer compound composed of the structural unit represented by the formula (1) and the structural unit represented by the formula (3) is not particularly limited, but is limited by the ease of synthesizing the polymer compound. , Suzuki coupling reaction or a method using a Stille coupling reaction is preferable.
- Examples thereof include a production method having a step of reacting two or more kinds of compounds represented by (1) in the presence of a palladium catalyst and a base.
- E 1 is preferably a structural unit represented by the formula (2a), a structural unit represented by the formula (2b), a structural unit represented by the formula (2c), and a structural unit represented by the formula (2d). And at least one structural unit selected from the group consisting of the structural units represented by the formula (2e).
- the total number of moles of the two or more compounds represented by the formula (200) used in the reaction is excessive with respect to the total number of moles of the one or more compounds represented by the formula (100). Is preferable.
- the total number of moles of two or more compounds represented by the formula (200) used in the reaction is 1 mol
- the total number of moles of one or more compounds represented by the formula (100) is preferably 0. It is 6.6 to 0.99 mol, more preferably 0.7 to 0.95 mol.
- the boric acid ester residue means a group obtained by removing a hydroxyl group from a boric acid diester, and examples thereof include a dialkyl ester residue, a diaryl ester residue, and a di (arylalkyl) ester residue.
- Specific examples of boric acid ester residues include the following formula: (In the formula, Me represents a methyl group and Et represents an ethyl group.) A group represented by is exemplified.
- Examples of the halogen atom represented by T 1 and T 2 in the formula (200) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
- the halogen atom is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom because of the ease of synthesizing the polymer compound.
- the sulfonic acid residue represented by T 1 and T 2 in the formula (200) means an atomic group (group) obtained by removing acidic hydrogen from the sulfonic acid (-SO 3 H).
- Specific examples of the sulfonic acid residue include an alkylsulfonate group (eg, methanesulfonate group, ethanesulfonate group), an arylsulfonate group (eg, benzenesulfonate group, p-toluenesulfonate group), and an arylalkylsulfonate group (eg, benzyl). Sulfonate group), trifluoromethanesulfonate group and examples.
- Specific examples of the method for carrying out the Suzuki coupling reaction include a method in which a palladium catalyst is used as a catalyst in an arbitrary solvent and the reaction is carried out in the presence of a base.
- Examples of the palladium catalyst used in the Suzuki coupling reaction include a Pd (0) catalyst and a Pd (II) catalyst. More specifically, palladium [tetrakis (triphenylphosphine)], dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and bis (dibenzylideneacetone) palladium can be mentioned.
- the palladium catalyst is preferably dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium from the viewpoint of ease of reaction (polymerization) operation and reaction (polymerization) rate.
- the amount of the palladium catalyst added is not particularly limited as long as it is an effective amount as a catalyst, but is usually 0.0001 mol to 0.5 mol, preferably 0, with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (100). It is 0003 mol to 0.1 mol.
- a phosphorus compound such as triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, or tri (o-methoxyphenyl) phosphine is added as a ligand.
- the amount of the ligand added is usually 0.5 mol to 100 mol, preferably 0.9 mol to 20 mol, and more preferably 1 mol to 10 mol with respect to 1 mol of the palladium catalyst. be.
- Examples of the base used in the Suzuki coupling reaction include inorganic bases, organic bases, and inorganic salts.
- examples of the inorganic base include potassium carbonate, sodium carbonate and barium hydroxide.
- examples of the organic base include triethylamine and tributylamine.
- examples of the inorganic salt include cesium fluoride.
- the amount of the base added is usually 0.5 mol to 100 mol, preferably 0.9 mol to 20 mol, and more preferably 1 mol to 10 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (100). be.
- the Suzuki coupling reaction is usually carried out in a solvent.
- the solvent include N, N-dimethylformamide, toluene, dimethoxyethane and tetrahydrofuran. From the viewpoint of the solubility of the polymer compound of the present embodiment, the solvent is preferably toluene or tetrahydrofuran.
- the base may be added as an aqueous solution and reacted in a two-phase system.
- an inorganic salt is used as a base, it is usually added as an aqueous solution for reaction from the viewpoint of the solubility of the inorganic salt.
- a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt may be added, if necessary.
- the temperature at which the Suzuki coupling reaction is carried out depends on the solvent used, but is usually 50 to 160 ° C., preferably 60 to 120 ° C. from the viewpoint of increasing the molecular weight of the polymer compound. Further, the temperature may be raised to near the boiling point of the solvent and the mixture may be refluxed.
- the reaction time may be set to the end point when the desired degree of polymerization is reached, but is usually 0.1 hour to 200 hours, and 1 hour to 30 hours is efficient and preferable.
- the Suzuki coupling reaction is carried out in a reaction system in which the Pd (0) catalyst is not inactivated under an inert atmosphere such as argon gas or nitrogen gas.
- an inert atmosphere such as argon gas or nitrogen gas.
- the system is sufficiently degassed with argon gas, nitrogen gas, or the like.
- the inside of the polymerization vessel (reaction system) is sufficiently replaced with nitrogen gas, and after degassing, the compound represented by the formula (100), the compound represented by the formula (200), and the compound represented by the formula (200) are placed in the polymerization vessel.
- Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) is charged, and the polymerization vessel is sufficiently replaced with nitrogen gas to degas.
- a degassed solvent such as toluene by bubbling with nitrogen gas in advance
- a base degassed by bubbling with nitrogen gas in advance for example, an aqueous sodium carbonate solution is added dropwise to the solution. Then, it is heated and heated, and polymerization is carried out at a reflux temperature for 8 hours while maintaining an inert atmosphere.
- E 3 represents a structural unit represented by the formula (3).
- Q 300 and Q 400 each independently represent a substituted stannyl group.
- a production method comprising a step of reacting one or more kinds of compounds represented by the above formula (200) with two or more kinds of compounds represented by the above formula (200) in the presence of a palladium catalyst.
- E 1 is preferably a structural unit represented by the formula (2a), a structural unit represented by the formula (2b), a structural unit represented by the formula (2c), and a structural unit represented by the formula (2d). And at least one structural unit selected from the group consisting of the structural units represented by the formula (2e).
- Examples of the substituted stannyl group include a group represented by ⁇ SnR 100 3 .
- R 100 represents a monovalent organic group.
- Examples of the monovalent organic group include an alkyl group and an aryl group.
- the number of carbon atoms of the alkyl group is usually 1 to 30.
- Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl gravel, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 1-.
- the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
- the substituted stannyl group is preferably -SnMe 3 , -SnEt 3 , -SnBu 3 or -SnPh 3 , more preferably -SnMe 3 , -SnEt 3 or -SnBu 3 .
- Me represents a methyl group
- Et represents an ethyl group
- Bu represents a butyl group
- Ph represents a phenyl group.
- Examples of the halogen atom represented by T 1 and T 2 in the formula (200) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
- the halogen atom is preferably a bromine atom or an iodine atom because of the ease of synthesizing the polymer compound.
- Examples of the alkylsulfonate group represented by T 1 and T 2 in the formula (200) include a methanesulfonate group, an ethanesulfonate group, and a trifluoromethanesulfonate group.
- Examples of the aryl sulfonate group include a benzene sulfonate group and a p-toluene sulfonate group.
- Examples of the aryl sulfonate group include a benzyl sulfonate group.
- Specific examples of the method using the Stille coupling reaction include a method of reacting in an arbitrary solvent under a palladium catalyst as a catalyst.
- the palladium catalyst used in the Stille coupling reaction examples include a Pd (0) catalyst and a Pd (II) catalyst. More specifically, palladium [tetrakis (triphenylphosphine)], dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and bis (dibenzylideneacetone) palladium can be mentioned. From the viewpoint of ease of reaction (polymerization) operation and reaction (polymerization) speed, the palladium catalyst is preferably palladium [tetrakis (triphenylphosphine)] or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.
- the amount of the palladium catalyst added to the Stille coupling reaction is not particularly limited as long as it is an effective amount as a catalyst, but is usually 0.0001 mol to 0 with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (100). It is 5.5 mol, preferably 0.0003 to 0.2 mol.
- a ligand or a co-catalyst can be used if necessary.
- the ligand include phosphorus compounds such as triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, tri (o-methoxyphenyl) phosphine and tris (2-furyl) phosphine, triphenylarsine, triphenyloxyarsine and the like.
- Examples include arsenic compounds.
- the co-catalyst include copper iodide, copper bromide, copper chloride, and copper 2-tenoylate (I).
- the amount of the ligand or co-catalyst added is usually 0.5 mol to 100 mol, preferably 0.9 mol to 20 mol, relative to 1 mol of the palladium catalyst. , More preferably 1 mol to 10 mol.
- the Stille coupling reaction is usually carried out in a solvent.
- the solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, dimethoxyethane and tetrahydrofuran. From the viewpoint of the solubility of the polymer compound of the present embodiment, the solvent is preferably toluene or tetrahydrofuran.
- the temperature at which the Stille coupling reaction is carried out depends on the solvent used, but is usually 50 to 160 ° C., preferably 60 to 120 ° C. from the viewpoint of increasing the molecular weight of the polymer compound. Further, the temperature may be raised to near the boiling point of the solvent and the mixture may be refluxed.
- the reaction time (reaction time) may be set to the end point when the desired degree of polymerization is reached, but is usually 0.1 hour to 200 hours, and 1 hour to 30 hours is efficient and preferable.
- the Stille coupling reaction is carried out in a reaction system in which the Pd catalyst is not inactivated under an inert atmosphere such as argon gas or nitrogen gas.
- the system is sufficiently degassed with argon gas, nitrogen gas, or the like.
- the inside of the polymerization vessel is sufficiently replaced with nitrogen gas, and after degassing, the compound represented by the formula (300), the compound represented by the formula (200), and the compound represented by the formula (200) are placed in the polymerization vessel.
- a palladium catalyst is charged, and the polymerization vessel is sufficiently replaced with nitrogen gas to degas.
- a degassed solvent such as toluene is added, and then a ligand or a co-catalyst is added as needed. Then, it is heated and heated, and polymerization is carried out at a reflux temperature for 8 hours while maintaining an inert atmosphere.
- the number average molecular weight of the polymer compound of this embodiment is preferably 1000 to 100,000,000. If the number average molecular weight is less than 1000, the nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated, and if it is larger than 100000000, the yield of the nanoparticles may be lowered.
- the number average molecular weight means a polystyrene-equivalent number average molecular weight calculated using a standard sample of polystyrene using gel permeation chromatography (GPC).
- the terminal group of the polymer compound of the present embodiment may be protected by a stable group because if the polymerization active group remains, the nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated.
- a stable group is preferably a group having a continuous conjugated bond with the conjugated structure of the main chain. Further, for example, it may be a group containing a structure bonded to an aryl group or a heterocyclic group via a vinylene group.
- the monomer used as a raw material for the polymer compound of the present embodiment can be synthesized, for example, according to the description of International Publication No. 2011/052709.
- the absorption maximum wavelength of the polymer compound of this embodiment is preferably 500 to 2000 nm. From the viewpoint of enhancing the permeability of nanoparticles containing the polymer compound to a living body in photoacoustic imaging, the absorption maximum wavelength of the polymer compound is more preferably 700 to 1500 nm, still more preferably 750 to 1300 nm.
- the maximum absorption wavelength of the polymer compound can be measured using a spectrophotometer.
- the measurement method can be performed as follows, for example. First, an organic solvent (for example, xylene) is added to 3 mg of the polymer compound to adjust the total amount to 300 mg, and a 1% by mass organic solvent solution of the polymer compound is prepared. Then, the prepared solution is diluted with an organic solvent (for example, xylene) to a predetermined ratio. Each solution prepared in this way is placed in a 1 cm square quartz cell, and the spectroscopic spectrum is measured using a spectrophotometer. In this way, the absorption maximum wavelength of the polymer compound can be obtained.
- an organic solvent for example, xylene
- the fluorescence quantum yield of the polymer compound of this embodiment is preferably less than 20%. From the viewpoint of increasing the efficiency of photoacoustic signal generation of nanoparticles containing the polymer compound, the fluorescence quantum yield of the polymer compound is more preferably less than 10%, still more preferably less than 1%, and particularly preferably 0.1%. Is less than.
- the fluorescence quantum yield of the polymer compound can be measured by, for example, the following method. First, 1 mL of the solution containing the polymer compound is divided into a 10 mL volumetric flask, and the solvent is added to the meniscus until it matches the marked line of the 10 mL volumetric flask. Next, the fluorescence quantum yield is measured at an excitation light wavelength of 794 nm, room temperature (25 ° C.), and atmosphere using an absolute PL quantum yield measuring device for the prepared polymer compound solution. In this way, the fluorescence quantum yield of the polymer compound can be obtained.
- amphipathic molecule of the present embodiment examples include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, polymer surfactants, phospholipids, and polysaccharides. These amphipathic molecules may be used alone or in combination of two or more.
- the amphipathic molecule is preferably a surfactant or a phospholipid.
- nonionic surfactant examples include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (for example, compounds represented by the formula (20)).
- examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, and Tween 85.
- R 21 , R 22 , R 23 and R 24 each independently represent a hydrogen atom or -OCR 20 '.
- R 20' represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 18 carbon atoms.
- w, x, y, and z represent integers in which the sum of w, x, y, and z is 10 to 30.
- anionic surfactants include dodecyl sulfate, dodecylbenzene sulfonate, decylbenzene sulfonate, undecylbenzene sulfonate, tridecylbenzene sulfonate, nonylbenzene sulfonate and sodium, potassium or ammonium salts thereof; myristic acid, palmitic acid, and the like. Examples include sodium, potassium or ammonium salts of stearic acid and oleic acid.
- cationic surfactant examples include cetyltrimethylammonium bromide, hexadecylpyridinium chloride, dodecyltrimethylammonium chloride, hexadecyltrimethylammonium chloride and the like.
- polymer surfactant examples include polyvinyl alcohol, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, gelatin and the like.
- polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer examples include a compound represented by the formula (30).
- x1 and z1 are independently integers of 70 to 110, preferably 75 to 106.
- y1 is an integer of 20 to 80, preferably an integer of 30 to 70.
- the phospholipid is preferably a phosphatidyl-based phospholipid having any functional group of a hydroxyl group, a mercapto group, a methoxy group, an amino group or a carboxyl group.
- the phospholipid may contain a PEG (Polyethylene glycol) chain.
- polysaccharides examples include dextran and heparin.
- the amphipathic molecule preferably has a group represented by the formula (5a) from the viewpoint of improving the shape stability of the nanoparticles.
- a3 represents an integer of 0 or 1 or more.
- a3 is usually an integer of 0 to 20, preferably an integer of 1 to 20, and more preferably an integer of 2 to 10.
- R' represents an alkylene group, a cycloalkylene group or an arylene group, and these groups may have a substituent. When there are a plurality of R', they may be the same or different from each other. R'is preferably an alkylene group.
- the number of carbon atoms of the alkylene group represented by R' is usually 1 to 10, preferably 2 to 10, and more preferably 2 to 6, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- the number of carbon atoms of the cycloalkylene group represented by R' is usually 3 to 50, preferably 3 to 30, and more preferably 4 to 20, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- Examples of the alkylene group represented by R'or the cycloalkylene group represented by R'in include a methylene group, an ethylene group, a 1,3-propylene group, a 1,2-butylene group and a 1,3-butylene group. Examples thereof include a 1,4-butylene group and a 1,4-cyclohexylene group. These groups may have substituents.
- the number of carbon atoms of the arylene group represented by R' is usually 6 to 60, preferably 6 to 30, and more preferably 6 to 18, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- Examples of the arylene group represented by R'in include 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,4-naphthylene, and 2,6-naphthylene. These groups may have substituents.
- R' is preferably an alkylene group or an arylene group, and more preferably an alkylene group.
- R'' 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group, and these groups may have a substituent.
- the number of carbon atoms of the alkyl group represented by R''2 is usually 1 to 50, preferably 3 to 30, and more preferably 4 to 20, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- alkyl group represented by R''2 examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group. These groups may have substituents.
- the number of carbon atoms of the cycloalkyl group represented by R''2 is usually 3 to 50, preferably 3 to 30, and more preferably 4 to 20, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- Examples of the cycloalkyl group represented by R''2 include a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, and a cyclohexylethyl group. These groups may have substituents.
- the number of carbon atoms of the aryl group represented by R''2 is usually 6 to 60, preferably 6 to 20, and more preferably 6 to 10, not including the number of carbon atoms of the substituent.
- Examples of the aryl group represented by R''2 include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2 -naphthyl group, a 1-anthrasenyl group, a 2-anthrasenyl group, a 9-anthrasenyl group, a 1-pyrenyl group, and a 2-.
- Examples thereof include pyrenyl group, 4-pyrenyl group, 2-fluorenyl group, 3-fluorenyl group, 4-fluorenyl group, 2-phenylphenyl group, 3-phenylphenyl group and 4-phenylphenyl group. These groups may have substituents.
- R'' 2 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group.
- R''2 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
- R' 2 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, more preferably a hydrogen atom. be.
- Y 31A represents —O— or —S—. When a plurality of Y 31A are present, they may be the same or different from each other. Y 31A is preferably —O—.
- the groups represented by the formulas (5-1) to (5-5) are exemplified.
- the group represented by the formula (5a) is preferably represented by the formula (5-3), the formula (5-4), or the formula (5-5) from the viewpoint of enabling the binding with other molecules. Is the basis for being done.
- the amount (content) of the amphipathic molecule used in the present embodiment is usually 10 to 10000 parts by mass, preferably 50 to 5000 parts by mass, and more preferably 10 to 10 parts by mass when the polymer compound is 100 parts by mass. It is 1000 parts by mass.
- a known production method can be used.
- the manufacturing method include a Nanoemulsion method and a Nanoprecation method.
- Examples of the organic solvent used in the production method of the present embodiment include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, dichloromethane and chloroform. , Halogenized hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, non-N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Examples thereof include protonic polar solvents and pyridine derivatives.
- an emulsion can be prepared by a conventionally known emulsification method.
- conventionally known emulsification methods include an intermittent shaking method, a stirring method using a mixer such as a propeller type stirrer and a turbine type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, and an ultrasonic irradiation method. These emulsification methods may be used alone or in combination of two or more.
- the emulsion may be prepared by one-step emulsification or by multi-step emulsification.
- the emulsification method is not limited to the above method as long as the object of the present invention can be achieved.
- Nanoparticles can be prepared by a method of mixing and stirring a dispersed aqueous solution containing a medial molecule.
- the mass ratio of the dispersion aqueous solution containing an amphipathic molecule to the organic solvent dispersion liquid containing a polymer compound is not particularly limited as long as an oil-in-water (O / W) type emulsion can be formed, but is organic.
- the ratio of the solvent dispersion liquid to the dispersion aqueous solution is preferably 1: 2 to 1: 1000.
- the mass ratio of the dispersed aqueous solution containing amphipathic molecules to the organic solvent dispersion containing the polymer compound is not particularly limited as long as the nanoparticles can be recovered, but the organic solvent dispersion and the dispersed aqueous solution are not particularly limited.
- the ratio (organic solvent dispersion liquid: dispersion aqueous solution) is preferably 1: 2 to 1: 1000.
- the content of the polymer compound in the organic solvent dispersion liquid containing the polymer compound is usually 0.01 to 20% by mass, preferably 0.1 to 5% by mass, and more preferably 0.4 to 2% by mass. Is.
- the temperature at which the dispersion aqueous solution containing an amphipathic molecule and the organic solvent dispersion liquid containing a polymer compound are reacted is usually 0 to 100 ° C, preferably 4 to 50 ° C, more preferably 10 to 40 ° C. be.
- the dispersion liquid containing the nanoparticles By removing the organic solvent from the dispersion liquid containing the nanoparticles and the organic solvent, the dispersion liquid containing the nanoparticles can be obtained.
- the method for removing the organic solvent include a removal method by heating and a removal method using a decompression device such as an evaporator.
- the heating temperature in the removal method by heating is not particularly limited as long as the O / W type emulsion can be maintained, but is preferably a temperature of 0 to 80 ° C.
- the heating temperature in the removal method by heating is not particularly limited as long as it can prevent higher-order aggregation that reduces the yield of nanoparticles, but is preferably a temperature of 0 to 80 ° C.
- the removal method by heating is not limited to the above method as long as the object of the present invention can be achieved.
- a dispersion liquid containing nanoparticles can be obtained.
- a purification operation may be performed on the dispersion liquid containing the obtained nanoparticles. Purification operations include, for example, size exclusion column chromatography, ultrafiltration, dialysis, and centrifugation.
- the particle size of the nanoparticles of this embodiment is preferably 1 nm or more and less than 1000 nm.
- the particle size of the nanoparticles is more preferably 5 nm or more and less than 1000 nm, still more preferably 10 to 500 nm, and particularly preferably 20 from the viewpoint of enhancing the accumulation in the tumor tissue by the EPR effect (Enhanced permeation and retention effect) in the in-vivo diagnosis. It is ⁇ 250 nm.
- the particle size of the nanoparticles means the average particle size in the dynamic light scattering method.
- the maximum absorption wavelength of the nanoparticles of this embodiment is preferably 500 to 2000 nm. From the viewpoint of increasing the depth of penetration in photoacoustic diagnosis, the absorption maximum wavelength of the nanoparticles is more preferably 700 to 1500 nm, still more preferably 750 to 1300 nm.
- the concentration of the polymer compound in the dispersion liquid containing the nanoparticles of the present embodiment is usually 0.1 to 100,000 mg / L, preferably 1 to 10000 mg / L, and more preferably 10 to 1000 mg / L.
- the fluorescence quantum yield of the nanoparticles of this embodiment is preferably less than 20%. From the viewpoint of increasing the efficiency of generating photoacoustic signals of nanoparticles, the fluorescence quantum yield of nanoparticles is more preferably less than 10%, still more preferably less than 1%, and particularly preferably less than 0.1%.
- the fluorescence quantum yield of nanoparticles can be measured, for example, by the following method. First, 1 mL of the dispersion liquid containing nanoparticles is separated into a 10 mL volumetric flask, and a dispersion medium is added with a meniscus until it matches the marked line of the 10 mL volumetric flask. Next, the fluorescence quantum yield is measured at an excitation light wavelength of 794 nm, room temperature (25 ° C.), and atmosphere using the prepared absolute PL quantum yield measuring device for the nanoparticles. In this way, the fluorescence quantum yield of nanoparticles can be obtained.
- the nanoparticles of the present embodiment have a capture molecule bonded to at least one of the polymer compound and the amphipathic molecule contained in the nanoparticles. This makes it possible to specifically label the target site. Therefore, by using such nanoparticles, it is possible to specifically detect the target site and track the dynamics, localization, metabolism, etc. of the target substance.
- the capture molecule means a substance that specifically binds to a target site such as a tumor, a substance that specifically binds to a substance existing around the target site, and the like.
- the capture molecule can be arbitrarily selected from biomolecules, chemical substances such as pharmaceuticals, and the like.
- the capture molecule is preferably at least one selected from the group consisting of antibodies, sugar chains, aptamers, receptors, peptides, transport proteins and enzymes.
- One type of capture molecule may be used alone, or two or more types may be used in combination.
- the capture molecule is more preferably an antibody.
- the antibody include antibodies derived from vertebrates such as mice, rats, cows, rabbits, goats, sheep and guinea pigs.
- the capture molecule is preferably an antibody derived from a mouse.
- the antibody isotype is not particularly limited.
- examples of the isotype include IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA, IgD, IgE, IgG, IgM and the like.
- the antibody isotype is preferably IgG or IgM.
- the antibody is preferably a cancer antigen-specific antibody from the viewpoint of increasing the accumulation in tumor tissue.
- the method of binding the trapping molecule to the nanoparticles is not particularly limited as long as the trapping molecule can be chemically bonded to the nanoparticles, and a known method can be adopted.
- Examples of the method of binding the capture molecule to the nanoparticles include a method of chemically bonding the terminal functional group of the amphipathic molecule contained in the nanoparticles and the functional group contained in the capture molecule.
- nanoparticles of the present embodiment are excellent in the generation efficiency of photoacoustic signals, they can be used as photoacoustic contrast agents, photodynamic therapy agents or photothermotherapy agents.
- nanoparticles containing capsule material may contain a capsule material (encapsulant) in addition to the polymer compound having the structural unit represented by the formula (1) and at least one amphipathic molecule.
- the capsule material may form a covalent bond with a polymer compound or an amphipathic molecule, or may be mixed without forming a covalent bond.
- the polymer compound and at least one amphipathic molecule are completely or partially in the capsule material. It may be incorporated. In this case, the polymer compound and the amphipathic molecule may be uniformly or non-uniformly distributed in the capsule material.
- the capsule material may have a core portion and one or more shell layers surrounding the core portion.
- the core portion may contain a polymer compound and an amphipathic molecule. Further, the core portion may contain one or more additional materials, for example, a light-absorbing material, and the light-absorbing material may form a covalent bond with the capsule material.
- the core portion of the capsule material may be covered by forming an outer shell. This allows the core to be completely or partially isolated from the surrounding environment, and the nanoparticles containing the capsule material reduce the effect of the external environment on the stability or light absorption properties of the polymer compound. Can be done.
- any chemical interaction between cellular tissue or endogenous substances and polymer compounds or amphoteric molecules is restricted from the perspective of being used as a photoacoustic contrast agent in PAI. You may.
- Examples of the material used for the capsule material include organic polymer compounds and inorganic polymer compounds.
- organic polymer compound examples include various polymers, polypeptides and derivatives thereof, copolymers having two or more repeating units, and organic dendrimer compounds.
- the organic polymer compound excludes a polymer compound having a structural unit represented by the formula (1). These organic polymer compounds may be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
- examples of the inorganic polymer compound include a composite containing at least one of silica, alumina, silica and alumina as a main component. These inorganic polymer compounds may be used alone or in combination of two or more.
- the material used for the capsule material is not limited to the organic polymer compound and the inorganic polymer compound, and for example, a low molecular weight lipid compound, an organic-inorganic hybrid compound, or a mixture of an organic compound and an inorganic compound can be used. It can also be used.
- the material used for the capsule material is preferably an inorganic polymer compound, more preferably silica, from the viewpoint of improving the shape stability of the nanoparticles.
- the nanoparticles containing the capsule material can be formed, for example, by polymerizing the silica monomer in the presence of a polymer compound or an amphipathic molecule.
- the silica monomer is preferably soluble in a protonic solvent such as alcohol, water, or a mixture thereof.
- Nanoparticles containing encapsulants can also be formed, for example, according to the methods described in WO 2018/060722 and references herein.
- the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is preferably 1 nm or more and less than 1000 nm.
- the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is more preferably 5 nm or more and less than 1000 nm, still more preferably 10 to 500 nm, from the viewpoint of enhancing the accumulation in the tumor tissue by the EPR effect (Enhanced permeation and retention effect) in the in-vivo diagnosis. Particularly preferably, it is 20 to 250 nm.
- the method for measuring the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of the nanoparticles according to the first embodiment.
- the nanoparticles containing the capsule material may have a surface modifying group.
- any group can be selected from the viewpoint of the uniform dispersibility of the nanoparticles or the binding property of the trapping molecule.
- the method of binding the trapping molecule to the nanoparticles containing the capsule material is not particularly limited as long as the trapping molecule can be chemically bonded to the nanoparticles, and a known method can be adopted.
- Examples of the method of binding the capture molecule to the nanoparticles containing the capsule material include a method of chemically bonding a surface modifying group contained in the nanoparticles and a functional group contained in the capture molecule.
- the nanoparticles of the second embodiment include a polymer compound having a group represented by the formula (5) and having a structural unit represented by the formula (1A).
- each symbol in the nanoparticles of the second embodiment has the same meaning as each symbol in the nanoparticles of the first embodiment.
- the preferred range of each symbol in the nanoparticles of the second embodiment is the same as the preferred range of each symbol in the nanoparticles of the first embodiment. Therefore, in the second embodiment, the description of the portion overlapping with the first embodiment may be omitted.
- the polymer compound has a group represented by the formula (5).
- a3, R'and Y 31A have the same meanings as a3, R'and Y 31A in the group represented by the formula (5a) of the amphipathic molecule of the first embodiment.
- R'' represents ⁇ Y 31 (R'' 2 ) or ⁇ Y 31 (M).
- Y 31 and R'' 2 have the same meaning as Y 31 and R'' 2 in the group represented by the formula (5a) of the amphipathic molecule of the first embodiment.
- M represents an alkali metal cation or a quaternary ammonium.
- alkali metal cation include Li + , Na + , K + , Rb + , and Cs + .
- quaternary ammonium include tetramethylammonium, tetraethylammonium, and tetraethylammonium.
- the group represented by the formula (5) is preferably a group represented by the formula (5a) from the viewpoint of improving the shape stability of the nanoparticles.
- the group represented by the formula (5) is the same as the group represented by the formula (5a) of the amphipathic molecule of the first embodiment.
- the polymer compound has a structural unit represented by the formula (1A).
- Ar 1 and Ar 2 have the same meanings as Ar 1 and Ar 2 in the structural unit represented by the formula (1) of the polymer compound of the first embodiment.
- RA is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylalkyl group, an acyl group, an acyloxy group, an amide group, an amino group, and a monovalent group.
- a group representing a group and other than the group represented by the formula (5) may have a group represented by the formula (5) or a substituent. When there are a plurality of RAs , they may be the same or different from each other.
- the group, heteroaryloxy group, heteroarylthio group, alkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, arylalkyloxycarbonyl group, and heteroaryloxycarbonyl group have the same meaning as each group represented by R.
- These groups may have a part of a hydrogen atom substituted with a group represented by the formula (5) or a substituent represented by the formula (5), or may have a group represented by the formula (5) or a substituent. ..
- RA in XA preferably has a group represented by the formula (5) and a group represented by the formula (5) from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material of a polymer compound. It is also a good alkyl group or an aryl group which may have a group represented by the formula (5).
- RA in YA preferably has a group represented by the formula (5) and a group represented by the formula (5) from the viewpoint of easiness of producing a monomer as a raw material of a polymer compound. It is also a good alkyl group or an aryl group which may have a group represented by the formula (5).
- n A represents an integer of 1 or more.
- n A is 2 or more, a plurality of YAs existing may be the same or different from each other.
- n A is preferably 1 from the viewpoint of ease of production of the monomer as a raw material for the polymer compound.
- the structural unit represented by the formula (1A) is preferably the structural unit represented by the formula (1A').
- Ar 1 , Ar 2 , YA and RA have the same meanings as described above.
- the structural unit represented by the formula (1A) is preferably the structural unit represented by the formula (1Aa).
- XA , YA and nA have the same meanings as described above.
- n A is preferably 1 from the viewpoint of ease of production of the monomer as a raw material for the polymer compound.
- R 1A represents a hydrogen atom, a group represented by the formula (5), or an alkyl group which may have a group represented by the formula (5) or a substituent.
- the alkyl group represented by R 1 has the same meaning as the alkyl group represented by R.
- R 1A is preferably an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent.
- the structural unit represented by the formula (1A) is preferably the structural unit represented by the formula (1Ab).
- RA preferably has a group represented by the formula (5) and an alkyl represented by the formula (5). It is an aryl group which may have a group or a group represented by the formula (5).
- the polymer compound preferably further has a structural unit represented by the formula (3).
- the structural unit represented by the formula (3) is the same as the structural unit represented by the formula (3) of the polymer compound of the first embodiment.
- the structural unit represented by the formula (3) is preferably a structural unit represented by the formula (2a), a structural unit represented by the formula (2b), a structural unit represented by the formula (2c), and a formula (2c). It contains at least one structural unit selected from the group consisting of the structural unit represented by 2d) and the structural unit represented by the formula (2e).
- the structural units represented by the formula (2a), the formula (2b), the formula (2c), the formula (2d) and the formula (2e) are the formula (2a) and the formula (2b) of the polymer compound of the first embodiment. , The same as the structural units represented by the formula (2c), the formula (2d) and the formula (2e).
- the polymer compound contains a structural unit represented by the formula (1A) and a structural unit represented by the formula (3), it is preferably represented by the formula (1A) with respect to all the structural units of the polymer compound.
- the content of the structural unit is 20 to 80% by mass, and the content of the structural unit structural unit represented by the formula (3) is preferably 20 to 80% by mass.
- the polymer compound of the present embodiment is generally a compound having a weight average molecular weight of 1000 or more.
- the weight average molecular weight of the polymer compound is preferably 3000 to 10,000,000, more preferably 8000 to 5000000, and even more preferably 10,000 to 1,000,000. If the weight average molecular weight is lower than 3000, nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated, and if it is larger than 10,000, the yield of nanoparticles may be lowered.
- the polymer compound of the present embodiment When the polymer compound of the present embodiment is used for nanoparticles, it is desirable that the polymer compound has high solubility in a solvent because of the ease of producing nanoparticles. Specifically, it is preferable that the polymer compound of the present embodiment has a solubility capable of preparing a solution containing 0.01% by mass or more of the polymer compound, and a solution containing 0.1% by mass or more is prepared. It is more preferable to have the solubility to be obtained, and it is further preferable to have the solubility to prepare a solution containing 0.4% by mass or more.
- the polymer compound of the second embodiment can be produced by the same method as the production method exemplified by the polymer compound of the first embodiment.
- the number average molecular weight of the polymer compound of this embodiment is preferably 1000 to 100,000,000. If the number average molecular weight is less than 1000, the nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated, and if it is larger than 100000000, the yield of the nanoparticles may be lowered.
- the terminal group of the polymer compound of the present embodiment may be protected by a stable group because if the polymerization active group remains, the nanoparticles may be aggregated or the photoacoustic characteristics may be deteriorated.
- a stable group is preferably a group having a continuous conjugated bond with the conjugated structure of the main chain. Further, for example, it may be a group containing a structure bonded to an aryl group or a heterocyclic group via a vinylene group.
- the monomer used as a raw material for the polymer compound of the present embodiment can be synthesized, for example, according to the description of International Publication No. 2011/052709.
- the absorption maximum wavelength of the polymer compound of this embodiment is preferably 500 to 2000 nm. From the viewpoint of enhancing the permeability of nanoparticles containing the polymer compound to a living body in photoacoustic imaging, the absorption maximum wavelength of the polymer compound is more preferably 700 to 1500 nm, further preferably 750 to 1300 nm.
- the method for measuring the absorption maximum wavelength of the polymer compound is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of the polymer compound according to the first embodiment.
- the fluorescence quantum yield of the polymer compound of this embodiment is preferably less than 20%. From the viewpoint of increasing the efficiency of photoacoustic signal generation of nanoparticles containing the polymer compound, the fluorescence quantum yield of the polymer compound is more preferably less than 10%, still more preferably less than 1%, and particularly preferably 0.1%. Is less than.
- the method for measuring the fluorescence quantum yield of the polymer compound is the same as the fluorescence quantum yield of the polymer compound of the first embodiment.
- the polymer compound of the present embodiment has a group represented by the formula (5). Since the group represented by the formula (5) is a group exhibiting hydrophilicity, nanoparticles can be produced even if they do not contain amphipathic molecules.
- the nanoparticles can be produced, for example, by the same method as in the first embodiment except that an amphipathic molecule is not used.
- the particle size of the nanoparticles of this embodiment is preferably 1 nm or more and less than 1000 nm.
- the particle size of the nanoparticles is more preferably 5 nm or more and less than 1000 nm, still more preferably 10 to 500 nm, and particularly preferably 20 from the viewpoint of enhancing the accumulation in the tumor tissue by the EPR effect (Enhanced permeation and retention effect) in the in-vivo diagnosis. It is ⁇ 250 nm.
- the method for measuring the particle size of the nanoparticles is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of the nanoparticles according to the first embodiment.
- the maximum absorption wavelength of the nanoparticles of this embodiment is preferably 500 to 2000 nm. From the viewpoint of increasing the depth of penetration in photoacoustic diagnosis, the absorption maximum wavelength of the nanoparticles is more preferably 700 to 1500 nm, further preferably 750 to 1300 nm.
- the method for measuring the absorption maximum wavelength of the nanoparticles is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of the nanoparticles according to the first embodiment.
- the concentration of the polymer compound in the dispersion liquid containing the nanoparticles of the present embodiment is usually 0.1 to 100,000 mg / L, preferably 1 to 10000 mg / L, and more preferably 10 to 1000 mg / L.
- the method for measuring the concentration of the polymer compound in the dispersion liquid containing nanoparticles is the same as the method for measuring the concentration of the polymer compound in the dispersion liquid containing nanoparticles of the first embodiment.
- the fluorescence quantum yield of the nanoparticles of this embodiment is preferably less than 20%. From the viewpoint of increasing the efficiency of generating photoacoustic signals of nanoparticles, the fluorescence quantum yield of nanoparticles is more preferably less than 10%, still more preferably less than 1%, and particularly preferably less than 0.1%.
- the method for measuring the fluorescence quantum yield of nanoparticles is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of nanoparticles according to the first embodiment.
- the nanoparticles of the present embodiment have capture molecules bonded to the polymer compound contained in the nanoparticles. This makes it possible to specifically label the target site. Therefore, by using such nanoparticles, it is possible to specifically detect the target site and track the dynamics, localization, metabolism, etc. of the target substance.
- the capture molecule is similar to the capture molecule in the first embodiment.
- the method of binding the trapping molecule to the nanoparticles is not particularly limited as long as the trapping molecule can be chemically bonded to the nanoparticles, and a known method can be adopted.
- Examples of the method of binding the capture molecule to the nanoparticles include a method of chemically bonding the terminal functional group of the polymer compound contained in the nanoparticles and the functional group contained in the capture molecule.
- nanoparticles of the present embodiment are excellent in the generation efficiency of photoacoustic signals, they can be used as photoacoustic contrast agents, photodynamic therapy agents or photothermotherapy agents.
- nanoparticles containing capsule material are polymer compounds having a group represented by the formula (5), and are encapsulated in addition to the polymer compound having a structural unit represented by the formula (1A). May include.
- the capsule material may form a covalent bond with the polymer compound, or may be mixed without forming a covalent bond.
- the polymer compound When the capsule material is mixed with the polymer compound without forming a covalent bond, the polymer compound may be completely or partially incorporated into the capsule material. In this case, the polymer compound may be uniformly or non-uniformly distributed in the capsule material.
- the capsule material may have a core portion and one or more shell layers surrounding the core portion.
- the core portion may contain a polymer compound. Further, the core portion may contain one or more additional materials, for example, a light absorbing material, and the light absorbing material may be covalently bonded to the capsule material.
- the core portion of the capsule material may be covered by forming an outer shell. This allows the core to be completely or partially isolated from the surrounding environment, and the nanoparticles containing the capsule material reduce the effect of the external environment on the stability or light absorption properties of the polymer compound. Can be done.
- any chemical interaction between a cell tissue or an endogenous substance and a polymer compound may be restricted from the viewpoint of being used as a photoacoustic contrast agent in PAI.
- the material used for the capsule material is the same as the material used for the capsule material of nanoparticles containing the capsule material of the first embodiment.
- the nanoparticles of the present embodiment containing the capsule material can be formed, for example, by polymerizing a silica monomer in the presence of a polymer compound.
- the silica monomer is preferably soluble in a protonic solvent such as alcohol, water, or a mixture thereof.
- Nanoparticles containing encapsulants can also be formed, for example, according to the methods described in WO 2018/060722 and references herein.
- the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is preferably 1 nm or more and less than 1000 nm.
- the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is more preferably 5 nm or more and less than 1000 nm, still more preferably 10 to 500 nm, from the viewpoint of enhancing the accumulation in the tumor tissue by the EPR effect (Enhanced permeation and retention effect) in the in-vivo diagnosis. Particularly preferably, it is 20 to 250 nm.
- the method for measuring the particle size of the nanoparticles containing the capsule material is the same as the method for measuring the absorption maximum wavelength of the nanoparticles according to the first embodiment.
- the nanoparticles containing the capsule material may have a surface modifying group.
- any group can be selected from the viewpoint of the uniform dispersibility of the nanoparticles or the binding property of the trapping molecule.
- the method of binding the trapping molecule to the nanoparticles containing the capsule material is not particularly limited as long as the trapping molecule can be chemically bonded to the nanoparticles, and a known method can be adopted.
- Examples of the method of binding the capture molecule to the nanoparticles containing the capsule material include a method of chemically bonding a surface modifying group contained in the nanoparticles and a functional group contained in the capture molecule.
- the photoacoustic contrast agent of the present embodiment contains the above-mentioned nanoparticles (nanoparticles of the first embodiment or nanoparticles of the second embodiment).
- the photoacoustic contrast agent may contain a dispersion medium in addition to the nanoparticles.
- the photoacoustic contrast agent may further contain a pharmacologically acceptable additive.
- the dispersion medium is a liquid substance for dispersing nanoparticles.
- the dispersion medium include physiological saline, distilled water for injection, and phosphate buffer.
- the photoacoustic contrast agent of the present embodiment one in which nanoparticles are dispersed in a dispersion medium in advance may be used, or nanoparticles and a dispersion medium are prepared as a kit and before administration into a living body. Nanoparticles may be used by dispersing them in a dispersion medium.
- the nanoparticles of the present embodiment do not easily leak the predetermined polymer compound, the nanoparticles contain a large amount of the predetermined polymer compound.
- the predetermined polymer compound is useful as a light absorber for a photoacoustic probe, the nanoparticles of the present embodiment can be suitably used for photoacoustic imaging (PAI) applications.
- PAI photoacoustic imaging
- the contrast method for detecting the nanoparticles of the present embodiment administered in vivo by using PAI will be described below.
- the contrast method of the present embodiment includes, for example, the following steps. However, the contrast method of the present embodiment may include steps other than the following steps.
- the method for administering the nanoparticles of the present embodiment into a living body is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
- the method for administering the nanoparticles of the present embodiment into a living body is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
- PAI and fluorescence imaging can be used in combination.
- the wavelength of the light irradiating the living body is usually 500 to 2000 nm, preferably 700 to 1500 nm, and more preferably 750 to 1300 nm.
- the contrast method using nanoparticles of the present embodiment can image a site such as cancer or tumor by going through the steps (a) and (b).
- the nanoparticles of this embodiment can also be suitably used as a photodynamic therapy (PDT) drug.
- PDT is a treatment method that utilizes a reaction caused by accumulating a light absorber at a site such as a tumor and irradiating the site with light.
- the photodynamic therapy agent of the present embodiment contains the above-mentioned nanoparticles (nanoparticles of the first embodiment or nanoparticles of the second embodiment).
- the photodynamic therapy agent may contain a dispersion medium in addition to the nanoparticles. Examples of the dispersion medium include a dispersion medium in a photoacoustic contrast medium.
- the photodynamic therapy agent may further contain a pharmacologically acceptable additive.
- the photodynamic therapy drug may be used in combination with a PDT drug other than nanoparticles because PDT becomes more effective.
- PDT agents other than nanoparticles examples include Photofrin, Visudine, and Foscan.
- n represents an integer of 0 to 6.
- the treatment method (use method) of the present embodiment includes, for example, the following steps.
- the treatment method (usage method) of the present embodiment may include steps other than the following steps.
- the method for administering the nanoparticles of the present embodiment in vivo is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
- fluorescence imaging can be used in combination.
- the wavelength of the light irradiating the living body is usually 500 to 2000 nm, preferably 700 to 1500 nm, and more preferably 750 to 1300 nm.
- the treatment method (use method) using nanoparticles of the present embodiment can treat a site such as cancer or tumor by going through the steps (c) and (d).
- the nanoparticles of the present embodiment can also be suitably used as a photothermal therapy (PTT) drug.
- PTT is a therapeutic method that utilizes the photothermal effect around cancer cells in order to kill only cancer cells that are relatively sensitive to heat as compared to normal cells.
- the phototherapeutic agent of the present embodiment contains the above-mentioned nanoparticles (nanoparticles of the first embodiment or nanoparticles of the second embodiment).
- the phototherapeutic agent may contain a dispersion medium in addition to the nanoparticles. Examples of the dispersion medium include a dispersion medium in a photoacoustic contrast medium.
- the phototherapeutic agent may further contain a pharmacologically acceptable additive.
- the photodynamic drug may be used in combination with, for example, a PDT drug other than nanoparticles. Examples of the PDT drug other than nanoparticles include PDT drugs other than nanoparticles in photodynamic therapy agents.
- the treatment method (use method) of the present embodiment includes, for example, the following steps.
- the treatment method (usage method) of the present embodiment may include steps other than the following steps.
- the method for administering the nanoparticles of the present embodiment in vivo is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
- fluorescence imaging can be used in combination.
- the wavelength of the light irradiating the living body is usually 500 to 2000 nm, preferably 700 to 1500 nm, and more preferably 750 to 1300 nm.
- the treatment method (use method) using nanoparticles of the present embodiment can treat a site such as cancer or tumor by going through the steps (e) and step (f).
- the nanoparticles of the present embodiment it is possible to simultaneously perform two or more of the contrast with a photoacoustic contrast agent, the treatment with photodynamic therapy (PDT), and the treatment with photoheat therapy (photoheat therapy).
- PDT photodynamic therapy
- photoheat therapy photoheat therapy
- NMR ⁇ Measurement method of NMR> NMR was measured by the following method. A 10 mg measurement sample was dissolved in 1 mL of deuterated chloroform (CDCl 3 ) and measured using an NMR device (manufactured by Agilent, trade name: INOVA300, or JEOL RESONANCE, trade name: JNM-ECZ400S / L1).
- GPC measuring device CTO-10AC (column oven manufactured by Shimadzu Corporation), SPD-10A (detector manufactured by Shimadzu Corporation) Column: Shodex KD-806 8.0 mm (diameter) x 30 cm (manufactured by Showa Denko KK) Column temperature: 60 ° C Mobile phase: o-dichlorobenzene Flow rate: 1 mL / min Detection: Visible light detection (wavelength 600 nm)
- Synthesis Example 1 Synthesis of compound CM3-C
- CM3-A manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
- CM3-B manufactured by Luminesis Technology
- tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) ) 0.29 g, 0.30 g of tert-butylphosphonium terrorafluoroborate, 52 mL of tetrahydrofuran and 8.2 mL of 3.0 M potassium phosphate aqueous solution were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
- Synthesis Example 3 (Synthesis of Polymer Compound 3) After the inside of the reaction vessel was made into an inert gas atmosphere, 50 mg of compound CM-3D and 52 mg of compound CM3-E were dissolved in 1.3 mL of mecitylene, 3.9 mL of ion-exchanged water and 2.0 mL of tetrahydrofuran. After adding 3.5 mg of bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0), 0.9 mL of tetrahydrofuran and 0.2 mL of a 3.0 M potassium phosphate aqueous solution to the solution, the mixture was reacted at 70 ° C. for 2 hours.
- the ⁇ max of the polymer compound 1 in the xylene solution was 793 nm, and the ⁇ was 87.1 Lcm -1 g -1 .
- the ⁇ max of the polymer compound 2 in the xylene solution was 901 nm, and the ⁇ was 57.5 Lcm -1 g -1 .
- the ⁇ max of the polymer compound C1 in the xylene solution was 710 nm, and the ⁇ was 89.1 Lcm -1 g -1 .
- the polymer compound 1B bismuth trifluoromethanesulfonate (III), tetraethylene glycol monoether and 1,2-dichloroethane are mixed, and the mixture is stirred at 110 ° C. and then cooled to room temperature (25 ° C.). Water is added to the resulting reaction mixture, the compound is extracted with toluene, the organic layer is dehydrated with anhydrous sodium sulfate and the insoluble material is removed by filtration.
- the polymer compound 1A is synthesized by removing the obtained filtrate under reduced pressure.
- Example 1 (Preparation of nanoparticles 1) (Step 1-1) Add xylene to 5 mg of the polymer compound 1 so that the total amount becomes 1 g, and then stir at 60 ° C. for 6 hours to obtain 0.5 mass of the polymer compound 1. A% xylene solution (polymer compound solution 1) was prepared. (Step 1-2) To 25 mg of EMULGEN350 (manufactured by Kao Co., Ltd., registered trademark) which is an amphipathic molecule, 25.7 mL of THF (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and 17.2 mL of ion-exchanged water (IEW) are added.
- EMULGEN350 manufactured by Kao Co., Ltd., registered trademark
- THF manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
- IEW ion-exchanged water
- a 0.5 mass% THF / IEW solution of EMULGEN350 was prepared.
- Step 1-3 Add ion-exchanged water to the phosphate buffer powder (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 0.01 mol / L, pH 7.2 to 7.4) so that the total amount becomes 1 L. By adding, a 0.01 mol / L phosphate buffer was prepared.
- Step 1-4 40 mL of the phosphate buffer solution prepared in Step 1-3 was taken, and 1000 mg of the solution of EMULGEN350 prepared in Step 1-2 and the polymer compound solution 1 prepared in Step 1-1 were taken.
- An emulsion was prepared by adding 800 mg, stirring vigorously, and then irradiating with ultrasonic waves for 30 minutes. (Step 1-5) The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 16 hours to volatilize the organic solvent from the dispersoid. Then, the solid content was removed using a 0.45 ⁇ m filter (syringe filter DISMIC CS type manufactured by Advantech) to obtain a dispersion liquid (dispersion liquid 1) of nanoparticles 1.
- Example 2 (Preparation of nanoparticles 2) (Step 2-1) Xylene was added to 30 mg of the polymer compound 1 so that the total amount was 3 g, and then the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours to obtain 1.0 of the polymer compound 1. A mass% xylene solution (polymer compound solution 2) was prepared.
- Step 2-2 30 mL of the phosphate buffer prepared in Step 1-3 was taken, and 30 mg of Tween® 80 (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), which is an amphipathic molecule, and Step 2-1
- An emulsion was prepared by adding 2600 mg of the polymer compound solution prepared in 1 above, stirring vigorously, and then irradiating with ultrasonic waves for 30 minutes.
- Step 2-3 The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 3 days to volatilize the organic solvent from the dispersoid.
- a dispersion liquid (dispersion liquid 2) of nanoparticles 2 was obtained by removing solid content using a 1 ⁇ m filter (syringe filter membrane filter / hydrophilic PTFE type manufactured by Advantech Co., Ltd.).
- Example 3 (Preparation of nanoparticles 3) (Step 3-1) A 0.5% by mass xylene solution (polymer compound solution 3) of the polymer compound 2 is prepared by replacing the "polymer compound 1" in the step 1-1 with the "polymer compound 2". bottom. (Step 3-2) 20 mL of the 1 mol / L phosphate buffer prepared in Step 1-3 was taken, 300 mg of the EMULGEN350 solution prepared in Step 1-2, and the polymer prepared in Step 3-1. An emulsion was prepared by adding 600 mg of a compound solution, stirring vigorously, and then irradiating with ultrasonic waves for 30 minutes. (Step 3-3) The above emulsion was stirred at 20 ° C.
- a dispersion liquid (dispersion liquid 3) of nanoparticles 3 was obtained by removing solid content using a centrifuge (manufactured by Kokusan Co., Ltd., high-speed centrifuge for trace amounts H-1500F, 4000 rpm, 10 minutes). ..
- Example 4 preparation of nanoparticles 4)
- Step 4-1 To 10 mL of ion-exchanged water, 20 mg of DSPE-PEG-2k Amine (manufactured by Broadfarm), which is an amphipathic molecule, and 2400 mg of the polymer compound solution prepared in step (2-1) are added. After vigorous stirring, the emulsion was prepared by irradiating with ultrasonic waves for 30 minutes. (Step 4-2) The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 16 hours to volatilize the organic solvent from the dispersoid.
- a dispersion liquid (dispersion liquid 4) of nanoparticles 4 was obtained by removing solid content using a 1 ⁇ m filter (syringe filter membrane filter / hydrophilic PTFE type manufactured by Advantech Co., Ltd.).
- Example 5 preparation of nanoparticles 5) (Step 5-1) To 15 mL of ion-exchanged water, 15 mg of Tween 80, which is an amphipathic molecule, and 1 300 mg of the polymer compound solution prepared in step (1-1) were added, and the mixture was vigorously stirred and then ultrasonically used for 30 minutes. The emulsion was prepared by irradiating with. (Step 5-2) The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 16 hours to volatilize the organic solvent from the dispersoid.
- a nanoparticle dispersion was obtained by removing solids using a 1 ⁇ m filter (syringe filter, membrane filter, hydrophilic PTFE type, manufactured by Advantech).
- a 1 ⁇ m filter small cell filter
- a 28% aqueous ammonia solution manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
- 0.18 mL of triethoxysilane manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
- Example 6 Preparation of nanoparticles 6) (Step 6-1) A 1% by mass xylene solution (polymer compound solution 4) of the polymer compound 3 was prepared by replacing the "polymer compound 1" in the step 2-1 with the "polymer compound 3". (Step 6-2) To 10 mL of ion-exchanged water, 5 mg of Tween 80 and 100 mg of the polymer compound solution prepared in step (6-1) were added, and the mixture was vigorously stirred and then irradiated with ultrasonic waves for 30 minutes. An emulsion was prepared. (Step 6-3) The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 16 hours to volatilize the organic solvent from the dispersoid. Then, the solid content was removed using a 1 ⁇ m filter to obtain a dispersion liquid (dispersion liquid 6) of the nanoparticles 6.
- Example 7 preparation of nanoparticles 7)
- Step 7-1 To 16 mL of ion-exchanged water, 10 mg of Tween80, 10 mg of DSPE-PEG-2k-Amine and 1400 mg of the polymer compound solution prepared in Step 2-1 were added, and the mixture was vigorously stirred for more than 30 minutes. An emulsion was prepared by irradiating with ultrasonic waves. (Step 7-2) The above emulsion was stirred at 20 ° C. for 16 hours to volatilize the organic solvent from the dispersoid.
- Example 8 (Preparation of nanoparticles 8) The point of adding "10 mg of Tween 80, 10 mg of DSPE-PEG-2k-Amine and 1 400 mg of the polymer compound solution prepared in step 2-1" described in step 7-1 to "16 mL of ion exchange water" is referred to as "ion exchange.” Same as Example 7 except that 20 mg of Tween80, 50 mg of DSPE-PEG-2k-CH2COOH (manufactured by Broad Pharma) and 1000 mg of the polymer compound solution prepared in step 6-1 are added to 100 mL of water. Then, a dispersion liquid of the nanoparticles 8 (dispersion liquid 8) was obtained.
- Example 9 (Preparation of nanoparticles 9) CM4 is Sci. Rep. It was synthesized according to the method described in 2015, 5, 9321.
- Step C2-1 By substituting the "polymer compound 1" described in step 2-1 with the "polymer compound C1", a 1.0% by mass xylene solution of the polymer compound C1 (polymer compound solution C1). Was prepared.
- Step C2-2 To 10 mL of ion-exchanged water, 2.5 mg of Tween 80, which is an amphipathic molecule, and 50 mg of the polymer compound solution C1 prepared in Step C2-1 are added, and the mixture is vigorously stirred and then ultrasonically used for 30 minutes. The emulsion was prepared by irradiating with. (Step C2-3) The above emulsion was stirred at 20 ° C.
- a dispersion liquid (dispersion liquid C2) of nanoparticles C2 was obtained by removing solid content using a 1 ⁇ m filter (syringe filter membrane filter / hydrophilic PTFE type manufactured by Advantech Co., Ltd.).
- the absorption maximum wavelength ⁇ max'of the nanoparticles or dye was measured from the obtained dispersion or dye solution using the spectrophotometer used above. Further, the concentration c of the polymer compound in the dispersion liquid or the concentration c of the dye in the dye solution was calculated from the following formula (1) based on Lambert-Beer's law.
- c ⁇ A / ( ⁇ l) (1)
- c represents the concentration of the polymer compound in the dispersion liquid or the concentration of the dye in the dye solution.
- ⁇ represents the dilution ratio.
- A represents the absorbance of the polymer compound in the diluted dispersion or the dye in the diluted dye solution at the absorption maximum wavelength ⁇ max'.
- ⁇ represents the gram absorption coefficient of the polymer compound solution or the dye solution.
- l represents the optical path length in the spectrophotometric measurement.
- Table 1 shows the respective concentrations c of the polymer compound in the dispersion liquid of Examples 1 to 9 and Comparative Example 2 and the dye in the dye solution of Comparative Example 1 measured by the above method.
- the nanoparticle yield x of Examples 1 to 9 and Comparative Example 2 was calculated from the following formula (2). Since the dye in the dye solution of Comparative Example 1 is a small molecule compound, the dye solution does not contain nanoparticles. Therefore, the nanoparticulation yield x was not measured for Comparative Example 1.
- x cw / (c 0 w 0 ) (2)
- x represents the nanoparticulation yield.
- c has the same meaning as above.
- w represents the mass of the nanoparticle dispersion liquid.
- c 0 represents the concentration of the polymer compound in the polymer compound solution.
- w 0 represents the mass of the polymer compound solution.
- Table 1 shows the nanoparticulation yield x of the dispersion liquid in Examples 1 to 9 and Comparative Example 2 calculated by the above method.
- Particle size of nanoparticles The average particle size in the dynamic light scattering method using the zetasizer nano-ZS (manufactured by Malvern Panasonic) was defined as the particle size of the nanoparticles. Table 1 shows the particle sizes of nanoparticles 1 to 9 in Examples 1 to 9.
- the pulse energy of the excitation light is the reflected light from the beam sampler (BSF-A, Thorlabs, Newton, NJ, USA) inserted in the optical path between the light source and the optical fiber, and the energy meter (PE25-C, Optics, Jerusalem, It was observed using (Israel) and monitored over time by dividing the observed value by the branching ratio by the beam sampler.
- the excitation light was introduced into an optical fiber (M40L02, Thorlabs) having a core diameter of 400 ⁇ m, and the emission end of the optical fiber was fixed through the center of a non-focus ring type acoustic sensor having an outer diameter of 4.0 mm and an inner diameter of 1.4 mm, respectively.
- the sensor composed of P (VDF-TrFE) film (KF piezo film, Kureha Corporation) having a thickness of 20 ⁇ m had a -6 dB bandwidth of 3.0 to 19.5 MHz.
- a low noise field effect transistor amplifier (SA220F5, NF Circuit Design Block Co., Ltd.) was used to amplify the photoacoustic signal detected by the sensor.
- the amplified photoacoustic signal was recorded by a 10-bit resolution PXI digitizer (M9210A; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) operating at a sampling frequency of 100 MHz.
- a dispersion of nanoparticles or a dye solution of a dye (100 ⁇ L) was dropped onto the slide glass, and the cover glass on the bottom of the water tank was in contact with the aqueous solution and fixed at a position 1 mm away from the surface of the slide glass.
- the aqueous solution was irradiated with excitation light having a pulse energy of 100 ⁇ J per pulse.
- the wavelength of the excitation light was set in the range of 700 to 1100 nm or 700 to 1200 nm every 10 nm.
- the photoacoustic signal generated for each pulse of the excitation light was observed 50 times per wavelength and added and averaged. The maximum value of the photoacoustic signal was measured with the offset removed.
- the offset is derived from the fact that the pyroelectric signal generated by the back-reflected excitation light is absorbed by the acoustic sensor.
- the signal intensity per pulse energy was calculated by dividing the maximum value of the photoacoustic signal by the pulse energy of the excitation light.
- a sample diluted with a dispersion solvent so that the absorbance was 1.0 cm -1 , 1.5 cm -1 and 2.0 cm -1 was used as the dispersion of nanoparticles or the dye solution of the dye.
- the generation efficiency of the photoacoustic signal was calculated from the slope of the linear approximation in the plot when the horizontal axis is the absorbance at the maximum wavelength of the photoacoustic signal and the vertical axis is the signal intensity per pulse energy.
- Table 2 shows the maximum wavelength of the photoacoustic signal and the generation efficiency of the photoacoustic signal measured by the above method.
- Example 10 Preparation of antibody-bound nanoparticles 1 (Step 10-1) As the antibody, a mouse monoclonal antibody (antibody name: 3B1E2) that binds to the human pancreatic cancer cell line KP-3L (JCRB biological resource bank, cell registration number: JCRB0178.1) was used. A biotin-labeled antibody was prepared using 50 ⁇ g of the antibody using Biotin Labeling Kit-NH 2 (manufactured by Dojindo, catalog number: LK03).
- Step 10-2 To 10 ⁇ g of the nanoparticles 7 described in Example 7, 90 times the amount of streptavidin in terms of molar ratio and 1 ⁇ L of the Modifier reserve contained in FastLink Streptavidin Labeling Kit (manufactured by Abnova, catalog number: KA1556) are added. , The mixture was allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 hours under shading. Next, 15 ⁇ L of Quencher reagent contained in FastLink Streptavidin Labeling Kit was added and allowed to stand for 15 minutes to stop the reaction. It was transferred to OD300C33) and centrifuged (15000 rpm, 5 minutes) to remove unreacted streptavidin.
- FastLink Streptavidin Labeling Kit manufactured by Abnova, catalog number: KA1556
- Step 10-3 The streptavidin-bound nanoparticles described in Step 10-2 were added to the biotin-labeled antibody according to Step 10-1 and mixed at 4 ° C. for 1 hour, and then the nanocep centrifugal filtration device (molecular weight cut-off fraction) was added. 300K, manufactured by Pall Corporation, catalog number: OD300C33) was added in its entirety and centrifuged. After washing the filter membrane with distilled water, 50 ⁇ L of distilled water was added twice to recover the reaction product from the filter membrane to obtain antibody-bound nanoparticles 1.
- Example 11 Preparation of antibody-bound nanoparticles 2
- the "mouse monoclonal antibody (antibody name: 3B1E2) that binds to the human pancreatic cancer cell line KP-3L (JCRB biological resource bank, cell registration number: JCRB0178.1)" described in step 10-1 is replaced with "Control IgG”.
- the antibody-bound nanoparticles 2 were obtained in the same manner as in Example 10 except for the above.
- Example 12 (Preparation of antibody-bound nanoparticles 3) 100 ⁇ g of nanoparticles 8 according to Example 8 was added to antibody 3B1E2 using 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2-yl) -4-methyl-morpholinium chloride at room temperature (25 ° C.). I made it react all night. The reaction solution was transferred to a NanoCep centrifugal filtration device (molecular weight cut off of 300 K) and centrifuged (10000 rpm, 1 minute). The operation of adding 100 ⁇ L of ion-exchanged water and centrifuging was repeated a total of 3 times. The antibody-bound nanoparticles 3 were obtained by adding 50 ⁇ L of ion-exchanged water twice and recovering the reaction product from the filtration membrane.
- Example 13 Preparation of antibody-bound nanoparticles 4
- the antibody-bound nanoparticles 4 were obtained in the same manner as in Example 12 except that the “antibody 3B1E2” described in Example 12 was replaced with “Control IgG”.
- Example 14 (Preparation of antibody-bound nanoparticles 5) The antibody-bound nanoparticles 5 were obtained in the same manner as in Example 12 except that the "nanoparticle 8 described in Example 8" described in Example 12 was replaced with the "nanoparticle 9 described in Example 9". ..
- Example 15 Preparation of antibody-bound nanoparticles 6 Same as Example 12 except that "nanoparticle 8 described in Example 8" described in Example 12 is replaced with “nanoparticle 9 described in Example 9" and “antibody 3B1E2" is replaced with "Control IgG”. The antibody-bound nanoparticles 6 were obtained.
- Peroxidase-labeled rabbit anti-mouse IgG polyclonal antibody is a rabbit anti-mouse IgG polyclonal antibody (manufactured by Bethyl Laboratories, catalog number: A90-217A) 10 ⁇ g and Ab-10 Rapid Peroxidase Labeling Kit (manufactured by Dojindo, catalog number: LK33). ). 100 ⁇ L of 10 ⁇ g / mL rabbit anti-mouse IgG polyclonal antibody was added to each well of the MaxiSorp 96-well plate, and the mixture was allowed to stand at 4 ° C. for 16 hours.
- each well was washed 3 times with 200 ⁇ L of wash solution (50 mM Tris-HCl (pH 8.0) containing 0.05% Triton-X 100, 140 mM NaCl) and 200 ⁇ L of wash solution containing 5% BSA was added. It was allowed to stand at room temperature for 1 hour.
- wash solution 50 mM Tris-HCl (pH 8.0) containing 0.05% Triton-X 100, 140 mM NaCl
- wash solution containing 5% BSA was added. It was allowed to stand at room temperature for 1 hour.
- 100 ⁇ L of sample (antibody-bound nanoparticles 1 to 6) or mouse IgG (manufactured by BioLegend, catalog number: 400102) at each concentration was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour, and then each well was allowed to stand 5 times.
- FIG. 1 is a fluorescence microscope observation image for evaluating antibody-bound nanoparticles and the accumulation of nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 1 (a) is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 1 of Example 10 is used
- FIG. 1 (b) is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 2 of Example 11 are used.
- It is a microscope observation image
- FIG. 1 (c) is a fluorescence microscope observation image when the nanoparticles 2 of Example 2 are used.
- red light emission was observed at the portion surrounded by the dotted line circle and around the cell, and it was confirmed that the antibody-bound nanoparticles 1 of Example 10 were accumulated in the KP-3L cell.
- Blocking buffer diluted 5-fold with ion-exchanged water
- each antibody-binding nano of Examples 12 to 15 The particles were added and allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 1 hour.
- Alexa Fluor 488-labeled donkey anti-mouse IgG antibody manufactured by Invitrogen, catalog number: A32766
- Hoechst 33342 diluted 1000-fold with Blocking buffer were added and reacted at room temperature for 1 hour.
- the cells were observed under a fluorescence microscope.
- FIG. 2 is a fluorescence microscope observation image for evaluating the accumulation of antibody-bound nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 2A is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 3 of Example 12 are used
- FIG. 2B is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 4 of Example 13 are used. It is a microscope observation image.
- green light emission was observed around the cells, and it was confirmed that the antibody-bound nanoparticles 3 of Example 12 were accumulated in the KP-3L cells.
- FIG. 2B such green emission was not observed, and it was confirmed that the antibody-bound nanoparticles 4 of Example 13 did not accumulate in KP-3L cells.
- FIG. 3 is a fluorescence microscope observation image for evaluating the accumulation of antibody-bound nanoparticles in a cancer cell line.
- FIG. 3A is a fluorescence microscope observation image when the antibody-bound nanoparticles 5 of Example 14 are used
- FIG. 3B is fluorescence when the antibody-bound nanoparticles 6 of Example 15 are used. It is a microscope observation image.
- green light emission was observed around the cells, and it was confirmed that the antibody-bound nanoparticles 5 of Example 14 were accumulated in the KP-3L cells.
- FIG. 3B such green emission was not observed, and it was confirmed that the antibody-bound nanoparticles 6 of Example 15 did not accumulate in KP-3L cells.
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Abstract
式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む、ナノ粒子。 [式(1)中、Ar1及びAr2は、3価の芳香族炭化水素環基又は3価の芳香族複素環基を表す。X及びYは、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CR2-、-SiR2-、-NR-、-BR-、-PR-又は-P(=O)(R)-を表す。Rは、アルキル基、アリール基等を表す。nは、1以上の整数を表す。]
Description
本発明は、ナノ粒子、光音響造影剤、光線力学療法薬、及び光熱療法薬に関する。
近年、深部診断が可能であり、取り扱いが容易である非侵襲分子プローブの候補として光音響効果を利用した光音響イメージング(PAI)が注目されている。PAIは、生体組織に対して透過性に優れる近赤外光領域の励起光を照射し、励起光を吸収する光吸収体が熱膨張する際に発生する光音響シグナルを捉える技術である。PAIの光吸収体に用いられる光音響材料として、例えば、特許文献1では、シリコンナフタロシアニンと界面活性剤とから構成されるナノ粒子が提案されている。
しかし、従来の光音響材料は、光音響シグナルの発生効率が必ずしも充分でなかった。そこで、本発明は、光音響シグナルの発生効率に優れるナノ粒子、及び、当該ナノ粒子を用いた光音響造影剤、光線力学療法薬、及び光熱療法薬を提供することを目的とする。
本発明は、以下の[1]~[26]を提供するものである。
[1]式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む、ナノ粒子。
[式(1)中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、3価の芳香族炭化水素環基又は3価の芳香族複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
X及びYは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CR2-、-SiR2-、-NR-、-BR-、-PR-又は-P(=O)(R)-を表す。
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールオキシカルボニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Rが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nは、1以上の整数を表す。
nが2以上の場合、複数存在するYは同一でも相異なってもよい。]
[2]式(1)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、[1]に記載のナノ粒子。
[3]式(1)で表される構成単位が式(1a)で表される構成単位である、[1]又は[2]に記載のナノ粒子。
[式(1a)中、X、Y及びnは前記と同じ意味を表す。
R1は、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。]
[4]nが1である、[1]~[3]のいずれかに記載のナノ粒子。
[5]式(1)で表される構成単位が式(1b)で表される構成単位である、[1]~[4]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(1b)中、R、R1及びYは前記と同じ意味を表す。]
[6]Yが-O-である、[1]~[5]のいずれかに記載のナノ粒子。
[7]高分子化合物が式(3)で表される構成単位を更に有する、[1]~[6]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(3)中、Ar3は、式(1)で表される構成単位とは異なり、置換基を有していてもよいアリーレン基又は置換基を有していてもよい2価の複素環基を表す。]
[8]式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、[7]に記載のナノ粒子。
[式(2a)~式(2e)中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、酸イミド基、イミン残基、アミノ基、シリル基、シリルオキシ基、シリルチオ基、シリルアミノ基、1価の複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アリールアルケニル基、アリールエチニル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。複数存在するR3は、同一でも相異なっていてもよい。
Ar4及びAr5は、式(1)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。]
[9]両親媒性分子が式(5a)で表される基を有する、[1]~[8]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(5a)中、a3は0又は1以上の整数を表す。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。
Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。]
[10]式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、[9]に記載のナノ粒子。
[11]高分子化合物及び両親媒性分子の少なくとも一方に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、[1]~[10]のいずれかに記載のナノ粒子。
[12]式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物を含む、ナノ粒子。
[式(5)中、a3は0又は1以上の整数を表す。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
R’’は、-Y31(R’’2)又は-Y31(M)を表す。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Mは、アルカリ金属カチオン又は第四級アンモニウムを表す。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。
Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。]
[式(1A)中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、3価の芳香族炭化水素環基又は3価の芳香族複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
XA及びYAは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CRA 2-、-SiRA 2-、-NRA-、-BRA-、-PRA-又は-P(=O)(RA)-を表す。
RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基又は式(5)で表される基を表し、式(5)で表される基以外の基は式(5)で表される基又は置換基を有していてもよい。
RAが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nAは1以上の整数を表す。
nAが2以上の場合、複数存在するYAは同一でも相異なってもよい。]
[13]式(1A)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、[12]に記載のナノ粒子。
[14]式(1A)で表される構成単位が式(1Aa)で表される構成単位である、[12]又は[13]に記載のナノ粒子。
[式(1Aa)中、XA、YA及びnAは前記と同じ意味を表す。
R1Aは、水素原子、式(5)で表される基又は式(5)で表される基若しくは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。]
[15]nAが1である、[12]~[14]のいずれかに記載のナノ粒子。
[16]式(1A)で表される構成単位が式(1Ab)で表される構成単位である、[12]~[15]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(1Ab)中、RA、R1A及びYAは前記と同じ意味を表す。]
[17]YAが-O-である、[12]~[16]のいずれかに記載のナノ粒子。
[18]高分子化合物が式(3)で表される構成単位を更に有する、[12]~[17]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(3)中、Ar3は、式(1A)で表される構成単位とは異なり、置換基を有していてもよいアリーレン基又は置換基を有していてもよい2価の複素環基を表す。]
[19]式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、[18]に記載のナノ粒子。
[式(2a)~式(2e)中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、酸イミド基、イミン残基、アミノ基、シリル基、シリルオキシ基、シリルチオ基、シリルアミノ基、1価の複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アリールアルケニル基、アリールエチニル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。複数存在するR3は、同一でも相異なっていてもよい。
Ar4及びAr5は、式(1A)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。]
[20]式(5)で表される基が式(5a)で表される基である、[12]~[19]のいずれかに記載のナノ粒子。
[式(5a)中、a3、R’、Y31A、R’’2及びY31は前記と同じ意味を表す。]
[21]式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、[20]に記載のナノ粒子。
[21]高分子化合物に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、[12]~[21]のいずれかに記載のナノ粒子。
[23]光音響造影剤、光線力学療法薬又は光熱療法薬に用いられる、[1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子。
[24][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光音響造影剤。
[25][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光線力学療法薬。
[26][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光熱療法薬。
[1]式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む、ナノ粒子。
X及びYは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CR2-、-SiR2-、-NR-、-BR-、-PR-又は-P(=O)(R)-を表す。
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールオキシカルボニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Rが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nは、1以上の整数を表す。
nが2以上の場合、複数存在するYは同一でも相異なってもよい。]
[2]式(1)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、[1]に記載のナノ粒子。
[3]式(1)で表される構成単位が式(1a)で表される構成単位である、[1]又は[2]に記載のナノ粒子。
R1は、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。]
[4]nが1である、[1]~[3]のいずれかに記載のナノ粒子。
[5]式(1)で表される構成単位が式(1b)で表される構成単位である、[1]~[4]のいずれかに記載のナノ粒子。
[6]Yが-O-である、[1]~[5]のいずれかに記載のナノ粒子。
[7]高分子化合物が式(3)で表される構成単位を更に有する、[1]~[6]のいずれかに記載のナノ粒子。
[8]式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、[7]に記載のナノ粒子。
[式(2a)~式(2e)中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、酸イミド基、イミン残基、アミノ基、シリル基、シリルオキシ基、シリルチオ基、シリルアミノ基、1価の複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アリールアルケニル基、アリールエチニル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。複数存在するR3は、同一でも相異なっていてもよい。
Ar4及びAr5は、式(1)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。]
[9]両親媒性分子が式(5a)で表される基を有する、[1]~[8]のいずれかに記載のナノ粒子。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。
Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。]
[10]式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、[9]に記載のナノ粒子。
[11]高分子化合物及び両親媒性分子の少なくとも一方に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、[1]~[10]のいずれかに記載のナノ粒子。
[12]式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物を含む、ナノ粒子。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
R’’は、-Y31(R’’2)又は-Y31(M)を表す。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Mは、アルカリ金属カチオン又は第四級アンモニウムを表す。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。
Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。]
XA及びYAは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CRA 2-、-SiRA 2-、-NRA-、-BRA-、-PRA-又は-P(=O)(RA)-を表す。
RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基又は式(5)で表される基を表し、式(5)で表される基以外の基は式(5)で表される基又は置換基を有していてもよい。
RAが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nAは1以上の整数を表す。
nAが2以上の場合、複数存在するYAは同一でも相異なってもよい。]
[13]式(1A)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、[12]に記載のナノ粒子。
[14]式(1A)で表される構成単位が式(1Aa)で表される構成単位である、[12]又は[13]に記載のナノ粒子。
R1Aは、水素原子、式(5)で表される基又は式(5)で表される基若しくは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。]
[15]nAが1である、[12]~[14]のいずれかに記載のナノ粒子。
[16]式(1A)で表される構成単位が式(1Ab)で表される構成単位である、[12]~[15]のいずれかに記載のナノ粒子。
[17]YAが-O-である、[12]~[16]のいずれかに記載のナノ粒子。
[18]高分子化合物が式(3)で表される構成単位を更に有する、[12]~[17]のいずれかに記載のナノ粒子。
[19]式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、[18]に記載のナノ粒子。
[式(2a)~式(2e)中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、酸イミド基、イミン残基、アミノ基、シリル基、シリルオキシ基、シリルチオ基、シリルアミノ基、1価の複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アリールアルケニル基、アリールエチニル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。複数存在するR3は、同一でも相異なっていてもよい。
Ar4及びAr5は、式(1A)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。]
[20]式(5)で表される基が式(5a)で表される基である、[12]~[19]のいずれかに記載のナノ粒子。
[21]式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、[20]に記載のナノ粒子。
[21]高分子化合物に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、[12]~[21]のいずれかに記載のナノ粒子。
[23]光音響造影剤、光線力学療法薬又は光熱療法薬に用いられる、[1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子。
[24][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光音響造影剤。
[25][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光線力学療法薬。
[26][1]~[22]のいずれかに記載のナノ粒子を含む、光熱療法薬。
本発明によれば、光音響シグナルの発生効率に優れるナノ粒子を提供することができる。また、本発明によれば、当該ナノ粒子を用いた光音響造影剤、光線力学療法薬、及び光熱療法薬を提供することを提供することができる。
以下、本実施形態の好適な実施形態について詳細に説明する。
[ナノ粒子]
本実施形態のナノ粒子は、粒径がnm(ナノメートル)オーダー、すなわち1000nm未満の粒子である。ただし、粒径が1000nm以上の粒子が含まれていても、平均粒径が1000nm未満の粒子の集合であれば本実施形態のナノ粒子の定義に含まれるものとする。
本実施形態のナノ粒子は、粒径がnm(ナノメートル)オーダー、すなわち1000nm未満の粒子である。ただし、粒径が1000nm以上の粒子が含まれていても、平均粒径が1000nm未満の粒子の集合であれば本実施形態のナノ粒子の定義に含まれるものとする。
<第1実施形態>
第1実施形態のナノ粒子は、式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む。
第1実施形態のナノ粒子は、式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む。
(高分子化合物)
高分子化合物は、式(1)で表される構成単位を有する。式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物は、生体透過性の高い波長域(NIR-I(700~950nm)又はNIR-II(1000~1400nm))に極大吸収波長を有し易い傾向にあり、光音響プローブの光吸収体として有用である。
高分子化合物は、式(1)で表される構成単位を有する。式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物は、生体透過性の高い波長域(NIR-I(700~950nm)又はNIR-II(1000~1400nm))に極大吸収波長を有し易い傾向にあり、光音響プローブの光吸収体として有用である。
式(1)中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、3価の芳香族炭化水素環基又は3価の芳香族複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。式(1)に示されるとおり、Ar1は3つの結合部を有し、それらのうちの1つはAr2との結合部、もう1つはX1との結合部であり、更に1つは水素原子又はその他の原子との結合部を示す。その他の原子は、他の構成単位を構成する原子の一部であってもよい。式(1)に示されるとおり、Ar2は3つの結合部を有し、それらのうちの1つはAr1との結合部、もう1つはX2との結合部であり、更に1つは、水素原子又はその他の原子との結合部を示す。その他の原子は、他の構成単位を構成する原子の一部であってもよい。
3価の芳香族炭化水素環基とは、芳香族炭化水素から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子3個を除いた基を意味する。3価の芳香族炭化水素環基における芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環、ペリレン環、テトラセン環、ペンタセン環が挙げられる。芳香族炭化水素環は、好ましくはベンゼン環又はナフタレン環、より好ましくはベンゼン環である。3価の芳香族炭化水素環基は、置換基を有していてもよい。
3価の芳香族複素環基とは、芳香族複素環式化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子3個を除いた基を意味する。3価の芳香族複素環基における芳香族複素環としては、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環、キナゾリン環、アクリジン環、フェナントロリン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ジベンゾフラン環、ピロール環、インドール環、ジベンゾピロール環、シロール環、ベンゾシロール環、ジベンゾシロール環、ボロール環、ベンゾボロール環、ジベンゾボロール環が挙げられる。芳香族複素環は、好ましくはチオフェン環、フラン環又はピロール環、より好ましくはチオフェン環又はフラン環、更に好ましくはチオフェン環である。3価の芳香族複素環基は、置換基を有していてもよい。
Ar1及びAr2は、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、好ましくは3価の芳香族複素環基である。
式(1)中、X及びYは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CR2-、-SiR2-、-NR-、-BR-、-PR-又は-P(=O)(R)-を表す。ここで、Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールオキシカルボニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。Rが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
Rで表されるアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。アルキル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~30である。アルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル墓、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、2-エチルヘキシル基、3,7-ジメチルオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル墓、オクタデシル基及びエイコシル基等の鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びアダマンチル基等のシクロアルキル基が挙げられる。
Rで表されるアルケニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。アルケニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~30である。アルケニル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子が挙げられる。アルケニル基の具体例としては、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、7-オクテニル基が挙げられる。
Rで表されるアルキニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。アルキニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~20である。アルキニル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子が挙げられる。アルキニル基の具体例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基が挙げられる。
Rで表されるアルキルオキシ基におけるアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。アルキルオキシ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~20である。アルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。アルキルオキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、2-エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、3,7-ジメチルオクチルオキシ基、ラウリルオキシ基が挙げられる。置換基を有するアルキルオキシ基の具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、パーフルオロブトキシ基、パーフルオロヘキシルオキシ基、パーフルオロオクチルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、2-メトキシエチルオキシ基が挙げられる。
Rで表されるアリール基は、芳香族炭化水素から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子1個を除いた基を意味する。アリール基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60である。アリール基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、C1~C12アルコキシフェニル基(ここで、C1~C12アルコキシ基は、炭素原子数1~12のアルコキシ基であることを示す。C1~C12アルコキシ基は、好ましくはC1~C8アルコキシ基であり、より好ましくはC1~C6アルコキシ基である。C1~C8アルコキシ基は、炭素原子数1~8のアルコキシ基であることを示し、C1~C6アルコキシ基は、炭素原子数1~6のアルコキシ基であることを示す。C1~C12アルコキシ基、C1~C8アルコキシ基及びC1~C6アルコキシ基の具体例としては、上記アルコキシ基で説明し例示したものが挙げられる。以下も同様である。)、C1~C12アルキルフェニル基(C1~C12アルキル基は、炭素原子数1~12のアルキル基であることを示す。C1~C12アルキル基は、好ましくはC1~C8アルキル基であり、より好ましくはC1~C6アルキル基である。C1~C8アルキル基は、炭素原子数1~8のアルキル基であることを示し、C1~C6アルキル基は、炭素原子数1~6のアルキル基であることを示す。C1~C12アルキル基、C1~C8アルキル基及びC1~C6アルキル基の具体例としては、上記アルキル基で説明し例示したものが挙げられる。以下も同様である。)、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ペンタフルオロフェニル基が挙げられる。
Rで表されるアリールオキシ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60である。アリールオキシ基におけるアリール基は、置換基を有していてもよい。置換基を有していてもよいアリールオキシ基の具体例としては、フェノキシ基、C1~C12アルキルオキシフェノキシ基、C1~C12アルキルフェノキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基、ペンタフルオロフェニルオキシ基が挙げられる。
Rで表されるアリールアルキル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常7~60である。アリールアルキル基は、置換基を有していてもよい。置換基を有していてもよいアリールアルキル基の具体例としては、フェニル-C1~C12アルキル基、C1~C12アルキルオキシフェニル-C1~C12アルキル基、C1~C12アルキルフェニル-C1~C12アルキル基、1-ナフチル-C1~C12アルキル基、2-ナフチル-C1~C12アルキル基が挙げられる。
Rで表されるアシル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~20である。アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ペンタフルオロベンゾイル基が挙げられる。
Rで表されるアシルオキシ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~20である。アシルオキシ基の具体例としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、ペンタフルオロベンゾイルオキシ基が挙げられる。
Rで表されるアミド基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~20である。なお、アミド基とは、アミドから窒素原子に結合した水素原子を除いた基を意味する。アミド基の具体例としては、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオアミド基、ブチロアミド基、ベンズアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ペンタフルオロベンズアミド基、ジホルムアミド基、ジアセトアミド基、ジプロピオアミド基、ジブチロアミド基、ジベンズアミド基、ジトリフルオロアセトアミド基、ジペンタフルオロベンズアミド基が挙げられる。
Rで表されるアミノ基は、NH2基、及び、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を有する置換アミノ基を意味する。置換アミノ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~40である。アミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、2-エチルヘキシルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、3,7-ジメチルオクチルアミノ基、ラウリルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、ジトリフルオロメチルアミノ基、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基、C1~C12アルコキルオキシフェニルアミノ基、ジ(C1~C12アルキルオキシフェニル)アミノ基、ジ(C1~C12アルキルフェニル)アミノ基、1-ナフチルアミノ基、2-ナフチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリダジニルアミノ基、ピリミジルアミノ基、ピラジルアミノ基、トリアジルアミノ基、フェニル-C1~C12アルキルアミノ基、C1~C12アルキルオキシフェニル-C1~C12アルキルアミノ基、C1~C12アルキルフェニル-C1~C12アルキルアミノ基、ジ(C1~C12アルキルオキシフェニル-C1~C12アルキル)アミノ基、ジ(C1~C12アルキルフェニル-C1~C12アルキル)アミノ基、1-ナフチル-C1~C12アルキルアミノ基、2-ナフチル-C1~C12アルキルアミノ基が挙げられる。
Rで表される1価の芳香族複素環基としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、キナゾリジン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、β-カルボリン、ペリミジン、フェナントロリン等の芳香族複素環式化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子1個を除いた基が挙げられる。1価の芳香族複素環基は、置換基を有していてもよい。
Rで表されるヘテロアリールオキシ基におけるヘテロアリール基は、上記1価の芳香族複素環基と同じ意味である。ヘテロアリールオキシ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~60である。ヘテロアリールオキシ基は、置換基を有していてもよい。置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基の具体例としては、チエニルオキシ基、C1~C12アルキルチエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、C1~C12アルキルピリジルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、チアゾールオキシ基、チアジアゾールオキシ基が挙げられる。
Rで表されるヘテロアリールチオ基におけるヘテロアリール基は、上記1価の芳香族複素環基と同じ意味である。ヘテロアリールチオ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~60である。ヘテロアリールチオ基は、置換基を有していてもよい。置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基の具体例としては、チエニルメルカプト基、C1~C12アルキルチエニルメルカプト基、ピロリルメルカプト基、フリルメルカプト基、ピリジルメルカプト基、C1~C12アルキルピリジルメルカプト基、イミダゾリルメルカプト基、ピラゾリルメルカプト基、トリアゾリルメルカプト基、オキサゾリルメルカプト基、チアゾールメルカプト基、チアジアゾールメルカプト基が挙げられる。
Rで表されるアルキルオキシカルボニル基におけるアルキルオキシ基は、上記アルキルオキシ基と同様の意味である。アルキルオキシカルボニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~20である。アルキルオキシカルボニル基は、置換基を有していてもよい。アルキルオキシカルボニル基の具体例としては、メチルエステル構造を有する基、エチルエステル構造を有する基、ブチルエステル構造を有する基が挙げられる。
Rで表されるアリールオキシカルボニル基におけるアリールオキシ基は、上記アリールオキシ基と同様の意味である。アリールオキシカルボニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60である。アリールオキシカルボニル基は、置換基を有していてもよい。アリールオキシカルボニル基の具体例としては、フェニルエステル構造を有する基が挙げられる。
Rで表されるアリールアルキルオキシカルボニル基におけるアリールアルキル基は、上記アリールアルキル基と同様の意味である。アリールアルキルオキシカルボニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常7~60である。アリールアルキルオキシカルボニル基は、置換基を有していてもよい。アリールアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、上記アリールアルキル基を有する基が挙げられる。
Rで表されるヘテロアリールオキシカルボニル基におけるヘテロアリール基は、上記1価の芳香族複素環基と同様の意味である。ヘテロアリールオキシカルボニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常2~60である。ヘテロアリールオキシカルボニル基は、置換基を有していてもよい。アリールアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、上記1価の芳香族複素環基を有する基が挙げられる。
本明細書において、置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、シアノ基、アルキル基、アリール基、1価の芳香族複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられる。
Xは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは-C(=O)-又は-CR2-、より好ましくは-CR2-である。XにおけるRは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくはアルキル基又はアリール基である。
Yは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは-O-、-S-、-C(=O)-、-CR2-又は-NR-、より好ましくは-O-、-C(=O)-又は-CR2-、更に好ましくは-O-である。YにおけるRは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくはアルキル基又はアリール基である。
nは、1以上の整数を表す。nが2以上の場合、複数存在するYは同一でも相異なってもよい。nは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは1である。
-X-(Y)n-としては、式(26)~式(28)で表される基が例示される。
-X-(Y)n-は、高分子化合物の安定性の観点から、好ましくは式(27)又は式(28)で表される基、より好ましくは式(28)で表される基である。
式(1)で表される構成単位は、好ましくは式(1’)で表される構成単位である。
式(1’)中、Ar1、Ar2、Y及びRは前記と同じ意味を表す。
式(1)で表される構成単位(又は式(1’)で表される構成単位)としては、式(301)~式(345)で表される構成単位が例示される。なお、式中、RAAは、水素原子又は置換基を表す。
式(1)で表される構成単位は、好ましくは式(1a)で表される構成単位である。
式(1a)中、X、Y及びnは前記と同じ意味を表す。nは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは1である。
R1は、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。R1で表されるアルキル基は、Rで表されるアルキル基と同じ意味を表す。
式(1)で表される構成単位は、好ましくは式(1b)で表される構成単位である。
式(1b)中、R、R1及びYは前記と同じ意味を表す。Yは好ましくは-O-である。Rは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくはアルキル基又はアリール基である。
高分子化合物は、好ましくは式(3)で表される構成単位を更に有する。
式(3)中、Ar3は、式(1)で表される構成単位とは異なり、置換基を有していてもよいアリーレン基又は置換基を有していてもよい2価の複素環基を表す。
Ar3で表されるアリーレン基は、芳香族炭化水素から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子2個を除いた基を意味し、その炭素原子数は置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60である。アリーレン基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。
アリーレン基としては、例えば、単環式の芳香族炭化水素(例えば、ベンゼンが挙げられる。)、又は、多環式の芳香族炭化水素(例えば、ナフタレン、インデン等の2環式の芳香族炭化水素;アントラセン、フェナントレン、ジヒドロフェナントレン、フルオレン等の3環式の芳香族炭化水素;ベンゾアントラセン、ベンゾフェナントレン、ベンゾフルオレン、ピレン、フルオランテン等の4環式の芳香族炭化水素;ジベンゾアントラセン、ジベンゾフェナントレン、ジベンゾフルオレン、ペリレン、ベンゾフルオランテン等の5環式の芳香族炭化水素;スピロビフルオレン等の6環式の芳香族炭化水素;並びに、ベンゾスピロビフルオレン、アセナフトフルオランテン等の7環式の芳香族炭化水素が挙げられる。)から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子2個を除いた基が挙げられる。アリーレン基は、これらの芳香族炭化水素が複数連結してなる芳香族炭化水素から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子2個を除いた基(例えば、ビフェニルジイル基、ターフェニルジイル基等)が含まれる。
Ar3で表される2価の複素環基は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、プラゾリジン、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、クロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、キナゾリジン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、キサンテン、フェナントリジン、アクリジン、β-カルボリン、ペリミジン、フェナントロリン、チアントレン、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン等の複素環式化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を2個除いた基を意味する。2価の複素環基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。2価の複素環基は、これらの複素環式化合物が複数連結してなる複素環式化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子2個を除いた基が含まれる。
Ar3で表される2価の複素環基としては、式(2Aa)~式(2Ae)で表される基も例示される。
式(2Aa)~式(2Ae)中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、酸イミド基、イミン残基、アミノ基、シリル基、シリルオキシ基、シリルチオ基、シリルアミノ基、1価の複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アリールアルケニル基、アリールエチニル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R3で表されるアルキル基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基は、Rで表されるものと同様の意味である。
R3で表されるアルキルチオ基におけるアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、環状であってもよい。アルキルチオ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~20である。アルキルチオ基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子が挙げられる。アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、2-エチルヘキシルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基、3,7-ジメチルオクチルチオ基、ラウリルチオ基が挙げられる。置換基を有するアルキルチオ基の具体例としては、トリフルオロメチルチオ基が挙げられる。
R3で表されるアリールチオ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60である。アリールチオ基におけるアリール基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。置換基を有していてもよいアリールチオ基の具体例としては、フェニルチオ基、C1~C12アルコキシフェニルチオ基、C1~C12アルキルフェニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、ペンタフルオロフェニルチオ基が挙げられる。
R3で表されるアリールアルキルオキシ基におけるアリールアルキル基は、Rで表されるアリールアルキル基と同様の意味である。アリールアルキルオキシ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常7~60である。アリールアルキル基は、置換基を有していてもよい。
R3で表されるアリールアルキルチオ基におけるアリールアルキル基は、Rで表されるアリールアルキル基と同様の意味である。アリールアルキルチオ基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常7~60である。アリールアルキル基は、置換基を有していてもよい。
R3で表される酸イミド基とは、酸イミドから窒素原子に結合した水素原子を除いた基を意味する。酸イミド基の具体例としては、スクシンイミド基、フタル酸イミド基が挙げられる。
R3で表されるイミン残基とは、式:H-N=C(R47)2又は式:H-C(R48)=N-R49で表されるイミン化合物から、該式中の「H」を除いた残基を意味する。式中、R47、R48及びR49は、それぞれ独立に、Rで表されるアルキル基、Rで表されるアリール基、Rで表されるアルケニル基、Rで表されるアルキニル基又は後述の1価の複素環基を表す。R47、R48及びR49におけるアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基及び1価の複素環基は、置換基を有していてもよい。複数存在するR47は、互いに同一でも異なっていてもよく、互いに連結して環構造を形成してもよい。
R3で表されるシリル基とは、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を有するシリル基を意味する。シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ-n-プロピルシリル基、トリ-iso-プロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリ-p-キシリルシリル基、トリベンジルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基が挙げられる。
R3で表されるシリルオキシ基は、上記のシリル基に酸素原子が結合した基である。シリルオキシ基の具体例としては、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリ-n-プロピルシリルオキシ基、トリ-iso-プロピルシリルオキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基、トリ-p-キシリルシリルオキシ基、トリベンジルシリルオキシ基、ジフェニルメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基、ジメチルフェニルシリルオキシ基が挙げられる。
R3で表されるシリルチオ基は、上記のシリル基に硫黄原子が結合した基である。シリルチオ基の具体例としては、トリメチルシリルチオ基、トリエチルシリルチオ基、トリ-n-プロピルシリルチオ基、トリ-iso-プロピルシリルチオ基、tert-ブチルジメチルシリルチオ基、トリフェニルシリルチオ基、トリ-p-キシリルシリルチオ基、トリベンジルシリルチオ基、ジフェニルメチルシリルチオ基、tert-ブチルジフェニルシリルチオ基、ジメチルフェニルシリルチオ基が挙げられる。
R3で表される1価の複素環基は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、プラゾリジン、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、クロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、キナゾリジン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、キサンテン、フェナントリジン、アクリジン、β-カルボリン、ペリミジン、フェナントロリン、チアントレン、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン等の複素環式化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子1個を除いた基が挙げられる。1価の複素環基は、置換基を有していてもよい。1価の複素環基は、好ましくはRで表される1価の芳香族複素環基である。
R3で表されるアリールアルケニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常8~20である。アリールアルケニル基におけるアリール基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。アリールアルケニル基の具体例としては、スチリル基が挙げられる。
R3で表されるアリールアルキニル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常8~20である。アリールアルキニル基のアリール基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基(例えば、炭素原子数1~20)が挙げられる。アリールアルキニル基の具体例としては、フェニルアセチレニル基が挙げられる。
R3は、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは水素原子、アルキル基又はアリール基である。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表し、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、好ましくは-O-、-S-又は-Se-である。Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表し、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは=S=又は=Se=である。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。
式(3)で表される構成単位は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。
式(2a)~式(2e)中、R3、Y1、Y2及びZは、前記と同じ意味を表す。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。i及びjは、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、好ましくは0である。一方、i及びjは、高分子化合物の吸光係数の向上の観点から、好ましくは1である。
Ar4及びAr5は、式(1)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。アリーレン基は、Ar3で表されるアリーレン基と同様の意味であり、2価の複素環基は、Ar3で表される2価の複素環基と同様の意味である。Ar4及びAr5は、好ましくはフェニレン基又はチオフェン環基(チオフェンジイル基)、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、より好ましくはチオフェン環基(チオフェンジイル基)である。これらの基は、置換基を有していてもよい。
式(2a)~式(2e)で表される構成単位の中でも、高分子化合物の光安定性を向上させる観点から、好ましくは式(2a)で表される構成単位又は式(2d)で表される構成単位、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、より好ましくは式(2d)で表される構成単位である。
式(2a)で表される構成単位としては、式(2a-1)~式(2a-6)で表される構成単位が例示される。これらの中でも、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(2a-1)、式(2a-2)又は式(2a-3)で表される構成単位、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、より好ましくは式(2a-2)又は式(2a-3)で表される構成単位である。
式(2b)で表される構成単位としては、式(2b-1)~式(2b-4)で表される構成単位が例示される。これらの中でも、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(2b-1)で表される構成単位である。
式(2c)で表される構成単位としては、式(2c-1)~式(2c-4)で表される構成単位が例示される。
式(2d)で表される構成単位としては、式(2d-1)~式(2d-4)で表される構成単位が例示される。これらの中でも、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(2d-1)又は式(2d-2)で表される構成単位、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、より好ましくは式(2d-2)で表される構成単位である。
式(2d)で表される構成単位としては、式(2d-1)~式(2d-4)で表される構成単位が例示される。これらの中でも、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(2d-1)又は式(2d-2)で表される構成単位、高分子化合物の吸収極大波長の長波長化の観点から、より好ましくは式(2d-2)で表される構成単位である。
式(2e)で表される構成単位としては、式(2e-1)~式(2e-4)で表される構成単位が例示される。
高分子化合物が式(1)で表される構成単位及び式(3)で表される構成単位を含む場合、高分子化合物の全構成単位を基準として、式(1)で表される構成単位の含有量は、好ましくは20~80質量%であり、式(3)で表される構成単位構成単位の含有量は、好ましくは20~80質量%である。
本実施形態の高分子化合物は、一般に、重量平均分子量が1000以上の化合物である。高分子化合物の重量平均分子量は、好ましくは1000~10000000、より好ましくは1000~5000000、更に好ましくは1000~1000000である。重量平均分子量が1000より低いと、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じることがあり、10000000より大きいと、ナノ粒子の収率が低下することがある。
本明細書において、重量平均分子量とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ(GPC)を用い、ポリスチレンの標準試料を用いて算出したポリスチレン換算の重量平均分子量を意味する。
本実施形態の高分子化合物は、ナノ粒子に用いられる場合、ナノ粒子作成の容易性から、溶媒への溶解度が高いことが望ましい。具体的には、本実施形態の高分子化合物が、該高分子化合物を0.01質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することが好ましく、0.1質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することがより好ましく、0.4質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することが更に好ましい。
式(1)で表される構成単位及び式(3)で表される構成単位からなる高分子化合物の製造方法としては、特に制限されるものではないが、高分子化合物の合成の容易さから、Suzukiカップリング反応又はStilleカップリング反応を用いる方法が好ましい。
Suzukiカップリング反応を用いる方法としては、例えば、式(100):
Q100-E1-Q200 (100)
[式中、E1は、式(3)で表される構成単位を表す。Q100及びQ200は、それぞれ独立に、ジヒドロキシボリル基[-B(OH)2]又はホウ酸エステル残基を表す。]
で表される1種類以上の化合物と、式(200):
T1-E2-T2 (200)
[式中、E2は、式(1)で表される構成単位を表す。T1及びT2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子又はスルホン酸残基を表す。]
で表される2種類以上の化合物とを、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を有する製造方法が挙げられる。E1は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。
Q100-E1-Q200 (100)
[式中、E1は、式(3)で表される構成単位を表す。Q100及びQ200は、それぞれ独立に、ジヒドロキシボリル基[-B(OH)2]又はホウ酸エステル残基を表す。]
で表される1種類以上の化合物と、式(200):
T1-E2-T2 (200)
[式中、E2は、式(1)で表される構成単位を表す。T1及びT2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子又はスルホン酸残基を表す。]
で表される2種類以上の化合物とを、パラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を有する製造方法が挙げられる。E1は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。
この場合、反応に用いる式(200)で表わされる2種類以上の化合物のモル数の合計が、式(100)で表わされる1種類以上の化合物のモル数の合計に対して、過剰であることが好ましい。反応に用いる式(200)で表わされる2種類以上の化合物のモル数の合計を1モルとしたときに、式(100)で表わされる1種類以上の化合物のモル数の合計は、好ましくは0.6~0.99モル、より好ましくは0.7~0.95モルである。
ホウ酸エステル残基とは、ホウ酸ジエステルから水酸基を除去した基を意味し、ジアルキルエステル残基、ジアリールエステル残基、ジ(アリールアルキル)エステル残基などが挙げられる。ホウ酸エステル残基の具体例としては、下記式:
(式中、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表す。)で表される基が例示される。
式(200)における、T1及びT2で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。高分子化合物の合成の容易さから、ハロゲン原子は好ましくは臭素原子又はヨウ素原子、より好ましくは臭素原子である。
式(200)における、T1及びT2で表されるスルホン酸残基とは、スルホン酸(-SO3H)から酸性水素を除いた原子団(基)を意味する。スルホン酸残基の具体例としては、アルキルスルホネート基(例えば、メタンスルホネート基、エタンスルホネート基)、アリールスルホネート基(例えば、ベンゼンスルホネート基、p-トルエンスルホネート基)、アリールアルキルスルホネート基(例えば、ベンジルスルホネート基)、トリフルオロメタンスルホネート基が挙げられる。
Suzukiカップリング反応を行う方法としては、具体的に、任意の溶媒中において、触媒としてパラジウム触媒を用い、塩基の存在下で反応させる方法等が挙げられる。
Suzukiカップリング反応に使用するパラジウム触媒としては、例えば、Pd(0)触媒、Pd(II)触媒が挙げられる。より具体的には、パラジウム[テトラキス(トリフェニルホスフィン)]、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムアセテート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムが挙げられる。パラジウム触媒は、反応(重合)操作の容易さ、反応(重合)速度の観点から、好ましくはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムアセテート又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。
パラジウム触媒の添加量は、触媒としての有効量であれば特に限定されないが、式(100)で表される化合物1モルに対して、通常、0.0001モル~0.5モル、好ましくは0.0003モル~0.1モルである。
Suzukiカップリング反応に使用するパラジウム触媒としてパラジウムアセテート類を用いる場合は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(o-メトキシフェニル)ホスフィン等のリン化合物を配位子として添加することができる。この場合、配位子の添加量は、パラジウム触媒1モルに対して、通常、0.5モル~100モルであり、好ましくは0.9モル~20モル、より好ましくは1モル~10モルである。
Suzukiカップリング反応に使用する塩基としては、無機塩基、有機塩基、無機塩が挙げられる。無機塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウムが挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンが挙げられる。無機塩としては、例えば、フッ化セシウムが挙げられる。
塩基の添加量は、式(100)で表される化合物1モルに対して、通常、0.5モル~100モル、好ましくは0.9モル~20モル、より好ましくは1モル~10モルである。
Suzukiカップリング反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランが例示される。本実施形態の高分子化合物の溶解性の観点から、溶媒は、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランである。また、塩基は、水溶液として加え、2相系で反応させてもよい。塩基として無機塩を用いる場合は、無機塩の溶解性の観点から、通常、水溶液として加えて反応させる。なお、塩基を水溶液として加え、2相系で反応させる場合は、必要に応じて、第4級アンモニウム塩などの相間移動触媒を加えてもよい。
Suzukiカップリング反応を行う温度は、使用される溶媒にも依るが、通常、50~160℃であり、高分子化合物の高分子量化の観点から、好ましくは60~120℃である。また、溶媒の沸点近くまで昇温し、還流させてもよい。反応時間は、目的の重合度に達したときを終点としてもよいが、通常、0.1時間~200時間であり、1時間~30時間が効率的で好ましい。
Suzukiカップリング反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性雰囲気下、Pd(0)触媒が失活しない反応系で行う。例えば、アルゴンガス、窒素ガス等で、充分脱気された系で行う。具体的には、重合容器(反応系)内を窒素ガスで充分置換し、脱気した後、当該重合容器に、式(100)で表される化合物、式(200)で表される化合物及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を仕込み、更に、重合容器を窒素ガスで充分に置換し脱気する。次いで、あらかじめ窒素ガスでバブリングすることにより、脱気した溶媒、例えば、トルエンを加えた後、当該溶液に、あらかじめ窒素ガスでバブリングすることにより脱気した塩基、例えば、炭酸ナトリウム水溶液を滴下する。その後、加熱、昇温し、例えば、還流温度で8時間、不活性雰囲気を保持しながら重合する。
Stilleカップリング反応を用いる方法としては、例えば、式(300):
Q300-E3-Q400 (300)
[式中、E3は、式(3)で表される構成単位を表す。Q300及びQ400は、それぞれ独立に、置換スタンニル基を表す。]で表される1種類以上の化合物と、上記式(200)で表される2種類以上の化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を有する製造方法が挙げられる。E1は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。
Q300-E3-Q400 (300)
[式中、E3は、式(3)で表される構成単位を表す。Q300及びQ400は、それぞれ独立に、置換スタンニル基を表す。]で表される1種類以上の化合物と、上記式(200)で表される2種類以上の化合物とを、パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を有する製造方法が挙げられる。E1は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。
置換スタンニル基としては、-SnR100
3で表される基等が挙げられる。ここでR100は1価の有機基を表す。1価の有機基としては、アルキル基、アリール基などが挙げられる。
該アルキル基の炭素原子数は通常1~30である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル墓、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、2-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル墓、オクタデシル基、エイコシル基等の鎖状アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
置換スタンニル基は、好ましくは-SnMe3、-SnEt3、-SnBu3又は-SnPh3、より好ましくは-SnMe3、-SnEt3又は-SnBu3である。ここで、Meはメチル基、Etはエチル基、Buはブチル基、Phはフェニル基を表す。
式(200)における、T1及びT2で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。高分子化合物の合成の容易さから、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。
式(200)における、T1及びT2で表されるアルキルスルホネート基としては、メタンスルホネート基、エタンスルホネート基、トリフルオロメタンスルホネート基が例示される。アリールスルホネート基としては、ベンゼンスルホネート基、p-トルエンスルホネート基が例示される。アリールスルホネート基としては、ベンジルスルホネート基が例示される。
Stilleカップリング反応を用いる方法としては、具体的には、触媒として、例えば、パラジウム触媒下で任意の溶媒中で反応する方法が挙げられる。
Stilleカップリング反応に使用するパラジウム触媒としては、例えば、Pd(0)触媒、Pd(II)触媒が挙げられる。より具体的には、パラジウム[テトラキス(トリフェニルホスフィン)]、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムアセテート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムが挙げられる。反応(重合)操作の容易さ、反応(重合)速度の観点から、パラジウム触媒は、好ましくはパラジウム[テトラキス(トリフェニルホスフィン)]又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。
Stilleカップリング反応に使用するパラジウム触媒の添加量は、触媒としての有効量であれば特に限定されないが、式(100)で表される化合物1モルに対して、通常、0.0001モル~0.5モル、好ましくは0.0003モル~0.2モルである。
Stilleカップリング反応において、必要に応じて配位子又は助触媒を用いることもできる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(o-メトキシフェニル)ホスフィン、トリス(2-フリル)ホスフィン等のリン化合物、トリフェニルアルシン、トリフェノキシアルシン等の砒素化合物が挙げられる。助触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、2-テノイル酸銅(I)が挙げられる。
配位子又は助触媒を用いる場合、配位子又は助触媒の添加量は、パラジウム触媒1モルに対して、通常、0.5モル~100モルであり、好ましくは0.9モル~20モル、より好ましくは1モル~10モルである。
Stilleカップリング反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランが挙げられる。本実施形態の高分子化合物の溶解性の観点から、溶媒は好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランである。Stilleカップリング反応を行う温度は、使用される溶媒にも依るが、通常、50~160℃であり、高分子化合物の高分子量化の観点から、好ましくは60~120℃である。また、溶媒の沸点近くまで昇温し、還流させてもよい。反応を行う時間(反応時間)は、目的の重合度に達したときを終点としてもよいが、通常、0.1時間~200時間であり、1時間~30時間が効率的で好ましい。
Stilleカップリング反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性雰囲気下、Pd触媒が失活しない反応系で行う。例えば、アルゴンガス、窒素ガス等で、充分脱気された系で行う。具体的には、重合容器(反応系)内を窒素ガスで充分置換し、脱気した後、当該重合容器に、式(300)で表される化合物、式(200)で表される化合物及びパラジウム触媒を仕込み、更に、重合容器を窒素ガスで充分置換し脱気する。次いで、あらかじめ窒素ガスでバブリングすることにより、脱気した溶媒、例えば、トルエンを加えた後、必要に応じて配位子や助触媒を加える。その後、加熱、昇温し、例えば、還流温度で8時間、不活性雰囲気を保持しながら重合する。
本実施形態の高分子化合物の数平均分子量は、好ましくは1000~100000000である。数平均分子量が1000より小さいと、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じることがあり、100000000より大きいと、ナノ粒子の収率が低下することがある。
本明細書において、数平均分子量とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ(GPC)を用い、ポリスチレンの標準試料を用いて算出したポリスチレン換算の数平均分子量を意味する。
本実施形態の高分子化合物の末端基は、重合活性基が残存していると、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じる可能性があるので、安定な基で保護されていてもよい。安定な基は、好ましくは主鎖の共役構造と連続した共役結合を有している基である。また、例えば、ビニレン基を介してアリール基又は複素環基と結合している構造を含む基であってもよい。
本実施形態の高分子化合物の原料となるモノマーは、例えば、国際公開第2011/052709号の記載に従って合成することが可能である。
本実施形態の高分子化合物の吸収極大波長は、好ましくは500~2000nmである。高分子化合物を含むナノ粒子の光音響イメージングにおける生体への透過性を高める観点から、高分子化合物の吸収極大波長は、より好ましくは700~1500nm、更に好ましくは750~1300nmである。
高分子化合物の吸収極大波長は、分光光度計を用いて測定することができる。測定手法は、例えば、以下のとおりに行うことができる。まず、高分子化合物3mgに対して有機溶媒(例えば、キシレン)を加えて全量が300mgになるように調整し、高分子化合物の1質量%有機溶媒溶液を調製する。次いで、調製した溶液を有機溶媒(例えば、キシレン)にて所定の割合に希釈する。このようにして調製したそれぞれの溶液を1cm角の石英製セルに入れ、分光光度計を用いて分光スペクトルを測定する。このようにして、高分子化合物の吸収極大波長を求めることができる。
本実施形態の高分子化合物の蛍光量子収率は、好ましくは20%未満である。高分子化合物を含むナノ粒子の光音響シグナルの発生効率を高める観点から、高分子化合物の蛍光量子収率は、より好ましくは10%未満、更に好ましくは1%未満、特に好ましくは0.1%未満である。
高分子化合物の蛍光量子収率は、例えば、以下の方法によって測定することができる。まず、高分子化合物を含む溶液1mLを10mLメスフラスコに分取し、メニスカスにて10mLメスフラスコの標線と一致するまで溶媒を加える。次いで、調製した高分子化合物溶液の絶対PL量子収率測定装置を用いて、励起光波長794nm、室温(25℃)、大気下にて蛍光量子収率を測定する。このようにして、高分子化合物の蛍光量子収率を求めることができる。
(両親媒性分子)
本実施形態の両親媒性分子としては、例えば、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、高分子界面活性剤、リン脂質、多糖類が挙げられる。これらの両親媒性分子は、1種類を単独で又は2種類以上を組み合わせて用いてもよい。両親媒性分子は、好ましくは界面活性剤又はリン脂質である。
本実施形態の両親媒性分子としては、例えば、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、高分子界面活性剤、リン脂質、多糖類が挙げられる。これらの両親媒性分子は、1種類を単独で又は2種類以上を組み合わせて用いてもよい。両親媒性分子は、好ましくは界面活性剤又はリン脂質である。
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン系脂肪酸エステル(例えば、式(20)で表される化合物)が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン系脂肪酸エステルとしては、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85が挙げられる。
式(20)中、R21、R22、R23及びR24は、それぞれ独立に、水素原子又は-OCR20’を表す。R20’は、炭素原子数1~18の飽和又は不飽和アルキル基を表す。w、x、y、zは、wとxとyとzの総和が10~30となる整数を表す。
アニオン性界面活性剤としては、例えば、ドデシル硫酸、ドデシルベンゼンスルホネート、デシルベンゼンスルホネート、ウンデシルベンゼンスルホネート、トリデシルベンゼンスルホネート、ノニルベンゼンスルホネート及びこれらのナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩;ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸のナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩が挙げられる。
カチオン性界面活性剤としては、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化ヘキサデシルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。
高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、ゼラチン等を挙げることができる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体としては、式(30)で表される化合物が挙げられる。
式(30)中、x1及びz1は、それぞれ独立に、70~110の整数であり、好ましくは75~106の整数である。y1は、20~80の整数であり、好ましくは30~70の整数である。
リン脂質としては、好ましくは、水酸基、メルカプト基、メトキシ基、アミノ基又はカルボキシル基のいずれかの官能基を有するホスファチジル系リン脂質である。リン脂質は、PEG(Polyethylene glycol)鎖を含むものであってもよい。
多糖類としては、例えば、デキストラン、ヘパリンが挙げられる。
両親媒性分子は、ナノ粒子の形状安定性の向上の観点から、好ましくは式(5a)で表される基を有する。
式(5a)中、a3は0又は1以上の整数を表す。a3は通常0~20の整数であり、好ましくは1~20の整数、より好ましくは2~10の整数である。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。R’は、好ましくはアルキレン基である。
R’で表されるアルキレン基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~10であり、好ましくは2~10、より好ましくは2~6である。
R’で表されるシクロアルキレン基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常3~50であり、好ましくは3~30であり、より好ましくは4~20である。
R’で表されるアルキレン基又はR’で表されるシクロアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、1,3-プロピレン基、1,2-ブチレン基、1,3-ブチレン基、1,4-ブチレン基、1,4-シクロヘキシレン基が挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
R’で表されるアリーレン基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60であり、好ましくは6~30、より好ましくは6~18である。
R’で表されるアリーレン基としては、例えば、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,4-ナフチレン、2,6-ナフチレンが挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
R’は、好ましくはアルキレン基又はアリーレン基、より好ましくはアルキレン基である。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’’2で表されるアルキル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常1~50であり、好ましくは3~30、より好ましくは4~20である。
R’’2で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
R’’2で表されるシクロアルキル基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常3~50であり、好ましくは3~30、より好ましくは4~20である。
R’’2で表されるシクロアルキル基としては、例えば、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基が挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
R’’2で表されるアリール基の炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含めないで、通常6~60であり、好ましくは6~20、より好ましくは6~10である。
R’’2で表されるアリール基としては、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-アントラセニル基、2-アントラセニル基、9-アントラセニル基、1-ピレニル基、2-ピレニル基、4-ピレニル基、2-フルオレニル基、3-フルオレニル基、4-フルオレニル基、2-フェニルフェニル基、3-フェニルフェニル基、4-フェニルフェニル基が挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよい。
R’’2は、好ましくは水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基である。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。Y31は、好ましくは-S-、-C(=O)O-又は-NH-である。
Y31が-O-である場合、R’’2は、好ましくは水素原子又はアルキル基、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。Y31が、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-である場合、R’’2は、好ましくは水素原子又はアルキル基、より好ましくは水素原子である。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。Y31Aは、好ましく-O-である。
式(5a)で表される基としては、例えば、式(5-1)~式(5-5)で表される基が例示される。式(5a)で表される基は、他の分子との結合を可能にする観点から、好ましくは、式(5-3)、式(5-4)、又は式(5-5)で表される基である。
本実施形態の両親媒性分子の使用量(含有量)は、高分子化合物を100質量部としたとき、通常10~10000質量部であり、好ましくは50~5000質量部、より好ましくは10~1000質量部である。
(ナノ粒子の製造方法)
本実施形態のナノ粒子の製造方法は、公知の製造方法を利用することができる。製造方法としては、例えば、Nanoemulsion法、Nanoprecipitation法が挙げられる。
本実施形態のナノ粒子の製造方法は、公知の製造方法を利用することができる。製造方法としては、例えば、Nanoemulsion法、Nanoprecipitation法が挙げられる。
本実施形態の製造方法で使用される有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロへキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類、ピリジン誘導体が挙げられる。
Nanoemulsion法においては、従来公知の乳化手法によってエマルションを調製することができる。従来公知の乳化手法としては、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹拌機、タービン型撹拌機等のミキサーを利用する撹拌法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法が挙げられる。これらの乳化手法は、単独で用いても、複数組み合わせて用いてもよい。エマルションは1段階の乳化によって調製しても、多段階の乳化によって調製してもよい。ただし、乳化手法は、本発明の目的を達成できる範囲において上記手法に限定されない。
Nanoprecipitation法においては、従来公知の、両親媒性分子を含む分散水溶液に、高分子化合物を含む有機溶媒分散液を混合して撹拌する方法、又は、高分子化合物を含む有機溶媒分散液に、両親媒性分子を含む分散水溶液を混合して撹拌する方法によってナノ粒子を調製することができる。
Nanoemulsion法における、両親媒性分子を含む分散水溶液と高分子化合物を含む有機溶媒分散液との質量比は、水中油(O/W)型のエマルションを形成することができれば特に制限されないが、有機溶媒分散液と分散水溶液との比(有機溶媒分散液:分散水溶液)において、好ましくは1:2~1:1000である。
Nanoprecipitation法における、両親媒性分子を含む分散水溶液と高分子化合物を含む有機溶媒分散液との質量比は、ナノ粒子を回収できるのであれば特に制限されないが、有機溶媒分散液と分散水溶液との比(有機溶媒分散液:分散水溶液)において、好ましくは1:2~1:1000である。
高分子化合物を含む有機溶媒分散液中の高分子化合物の含有量は、通常0.01~20質量%であり、好ましくは0.1~5質量%、より好ましくは0.4~2質量%である。
両親媒性分子を含む分散水溶液と高分子化合物を含む有機溶媒分散液とを反応させるときの温度は、通常0~100℃であり、好ましくは4~50℃、より好ましくは10~40℃である。
ナノ粒子及び有機溶媒を含む分散液から、有機溶媒を除去することによって、ナノ粒子を含む分散液を得ることができる。有機溶媒の除去方法は、例えば、加熱による除去方法、エバポレーター等の減圧装置を利用する除去方法が挙げられる。Nanoemulsion法において、加熱による除去方法における加熱温度は、O/W型のエマルションを維持できれば特に限定されないが、好ましくは0~80℃の温度である。Nanoprecipitation法において、加熱による除去方法における加熱温度は、ナノ粒子の収率が低下する高次凝集を防ぐことができるのであれば特に限定されないが、好ましくは0~80℃の温度である。ただし、加熱による除去方法は、本発明の目的を達成できる範囲において上記方法に限定されない。
このようにして、ナノ粒子を含む分散液を得ることができる。得られたナノ粒子を含む分散液に対して精製操作を行ってもよい。精製操作としては、例えば、サイズ排除カラムクロマトグラフィー法、限外濾過法、透析法、遠心分離法が挙げられる。
本実施形態のナノ粒子の粒径は、好ましくは1nm以上1000nm未満である。体内診断におけるEPR効果(Enhanced permeation and retention effect)によって腫瘍組織への集積性を高める観点から、ナノ粒子の粒径は、より好ましくは5nm以上1000nm未満、更に好ましくは10~500nm、特に好ましくは20~250nmである。なお、ナノ粒子の粒径は、動的光散乱法における平均粒子径を意味する。
本実施形態のナノ粒子の吸収極大波長は、好ましくは500~2000nmである。光音響診断における深達度を高める観点から、ナノ粒子の吸収極大波長は、より好ましくは700~1500nm、更に好ましくは750~1300nmである。
本実施形態のナノ粒子を含む分散液における高分子化合物の濃度は、通常0.1~100000mg/Lであり、好ましくは1~10000mg/L、より好ましくは10~1000mg/Lである。
ナノ粒子を含む分散液中の高分子化合物の濃度は、例えば、以下の方法によって測定することができる。ナノ粒子を含む分散液1mLに対して、全量がαmLとなるまでを分散媒を加える。次いで、分光光度計を用いて調整したナノ粒子分散液を、吸収極大波長λmax’及びλmax’における吸光度Aを測定する。ランベルト・ベールの法則に基づいて、ナノ粒子を含む分散液中の高分子化合物の濃度cは、下記式(1)より算出することができる。
c=αA/(εl) (1)
cは、分散液中の高分子化合物の濃度を表す。
αは、希釈倍率を表す。
Aは、希釈後の分散液中の高分子化合物の吸収極大波長λmax’における吸光度を表す。
εは、高分子化合物溶液のグラム吸光係数を表す。
lは、分光光度測定における光路長さを表す。
c=αA/(εl) (1)
cは、分散液中の高分子化合物の濃度を表す。
αは、希釈倍率を表す。
Aは、希釈後の分散液中の高分子化合物の吸収極大波長λmax’における吸光度を表す。
εは、高分子化合物溶液のグラム吸光係数を表す。
lは、分光光度測定における光路長さを表す。
本実施形態のナノ粒子の蛍光量子収率は、好ましくは20%未満である。ナノ粒子の光音響シグナルの発生効率を高める観点から、ナノ粒子の蛍光量子収率は、より好ましくは10%未満、更に好ましくは1%未満、特に好ましくは0.1%未満である。
ナノ粒子の蛍光量子収率は、例えば、以下の方法によって測定することができる。まず、ナノ粒子を含む分散液1mLを10mLメスフラスコに分取し、メニスカスにて10mLメスフラスコの標線と一致するまで分散媒を加える。次いで、調製したナノ粒子の絶対PL量子収率測定装置を用いて、励起光波長794nm、室温(25℃)、大気下にて蛍光量子収率を測定する。このようにして、ナノ粒子の蛍光量子収率を求めることができる。
本実施形態のナノ粒子は、当該ナノ粒子に含まれる高分子化合物及び両親媒性分子の少なくとも一方に、捕捉分子が結合していることが好ましい。これによって、標的部位を特異的に標識することが可能となる。そのため、このようなナノ粒子を用いることによって、標的部位の特異的な検出、標的物質の動態、局在、代謝等の追跡を行うことが可能となる。
捕捉分子とは、腫瘍等の標的部位に特異的に結合する物質、標的部位の周辺に存在する物質に特異的に結合する物質などを意味する。捕捉分子は、生体分子、医薬品等の化学物質などから任意に選択することができる。捕捉分子は、好ましくは、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つである。捕捉分子は、1種類を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
捕捉分子は、より好ましくは抗体である。抗体としては、例えば、マウス、ラット、ウシ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモット等の脊椎動物由来の抗体が挙げられる。これらの中でも、捕捉分子は、好ましくはマウス由来の抗体である。
抗体のアイソタイプは特に制限されない。該アイソタイプとしては、例えば、IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA、IgD、IgE、IgG、IgM等が挙げられる。これらの中でも、抗体のアイソタイプは、好ましくは、IgG又はIgMである。
抗体は、腫瘍組織への集積性を高める観点から、好ましくは癌抗原特異的抗体である。
ナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法は、ナノ粒子に捕捉分子を化学結合させることができるのであれば特に制限されず、公知の方法を採用することができる。ナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法としては、例えば、ナノ粒子に含まれる両親媒性分子の末端官能基と捕捉分子に含まれる官能基とを化学結合させる方法が挙げられる。
本実施形態のナノ粒子は、光音響シグナルの発生効率に優れることから、光音響造影剤、光線力学療法薬又は光熱療法薬として用いることができる。
(カプセル材を含むナノ粒子)
本実施形態のナノ粒子は、式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子の他に、カプセル材(encapsulant)を含んでいてもよい。
本実施形態のナノ粒子は、式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子の他に、カプセル材(encapsulant)を含んでいてもよい。
カプセル材は、高分子化合物又は両親媒性分子との間で共有結合を形成していてもよいし、共有結合を形成することなく混合されていてもよい。
カプセル材が高分子化合物又は両親媒性分子との間で共有結合を形成することなく混合されている場合、高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子は、カプセル材内に完全又は部分的に取り込まれていてもよい。この場合、高分子化合物及び両親媒性分子は、カプセル材内に均一に又は不均一に分布していてもよい。
カプセル材は、コア部と、コア部を取り囲む1つ以上のシェル層とを有していてもよい。コア部は、高分子化合物及び両親媒性分子を含んでいてもよい。また、コア部は、1つ以上のさらなる材料、例えば、光吸収材料を含んでいてもよく、光吸収材料はカプセル材との間で共有結合を形成していてもよい。
カプセル材におけるコア部は、外殻を形成することによって被覆されていてもよい。これにより、コア部を周囲の環境から完全に又は部分的に隔離することができ、カプセル材を含むナノ粒子は、外部環境が高分子化合物の安定性又は光吸収特性に及ぼす影響を低減することができる。
カプセル材を含むナノ粒子においては、PAIにおける光音響造影剤として用いる観点から、細胞組織又は内因性物質と、高分子化合物又は両親媒性分子との間の任意の化学的相互作用が制限されていてもよい。
カプセル材に用いられる材料としては、例えば、有機高分子化合物、無機高分子化合物が挙げられる。
有機高分子化合物としては、例えば、各種のポリマー、ポリペプチド及びこれらの誘導体、2種以上の繰り返し単位を有する共重合体、有機デンドリマー化合物が挙げられる。ただし、有機高分子化合物は、式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物を除く。これらの有機高分子化合物は、1種類を単独で又は2種類以上を組み合わせて用いてもよい。
無機高分子化合物としては、例えば、シリカ、アルミナ、シリカ及びアルミナの少なくとも1つを主成分とする複合体が挙げられる。これらの無機高分子化合物は、1種類を単独で又は2種類以上を組み合わせて用いてもよい。
カプセル材に用いられる材料は、有機高分子化合物及び無機高分子化合物に限定されるものではなく、例えば、低分子の脂質化合物、有機-無機ハイブリッド化合物、又は、有機化合物と無機化合物との混合物を用いることもできる。
カプセル材に用いられる材料は、ナノ粒子の形状安定性を向上させる観点で、好ましくは無機高分子化合物、より好ましくはシリカである。
(カプセル材を含むナノ粒子の製造方法)
カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、高分子化合物又は両親媒性分子の存在下でシリカモノマーを重合することによって形成することができる。シリカモノマーは、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、水、又はそれらの混合物に可溶であることが好ましい。カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、国際公開第2018/060722号及び当該明細書中の参照に記載されている方法に従って形成することもできる。
カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、高分子化合物又は両親媒性分子の存在下でシリカモノマーを重合することによって形成することができる。シリカモノマーは、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、水、又はそれらの混合物に可溶であることが好ましい。カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、国際公開第2018/060722号及び当該明細書中の参照に記載されている方法に従って形成することもできる。
カプセル材を含むナノ粒子の粒径は、好ましくは1nm以上1000nm未満である。体内診断におけるEPR効果(Enhanced permeation and retention effect)によって腫瘍組織への集積性を高める観点から、カプセル材を含むナノ粒子の粒径は、より好ましくは5nm以上1000nm未満、更に好ましくは10~500nm、特に好ましくは20~250nmである。カプセル材を含むナノ粒子の粒径の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子の吸収極大波長の測定方法と同様の測定方法である。
カプセル材を含むナノ粒子は、表面修飾基を有していてもよい。カプセル材を含むナノ粒子における表面修飾基は、ナノ粒子の均一な分散性又は捕捉分子の結合性の観点から、任意の基を選択することができる。
カプセル材を含むナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法は、ナノ粒子に捕捉分子を化学結合させることができるのであれば特に制限されず、公知の方法を採用することができる。カプセル材を含むナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法としては、例えば、ナノ粒子に含まれる表面修飾基と捕捉分子に含まれる官能基とを化学結合させる方法が挙げられる。
<第2実施形態>
第2実施形態のナノ粒子は、式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物を含む。
第2実施形態のナノ粒子は、式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物を含む。
なお、第2の実施形態のナノ粒子における各記号は、第1実施形態のナノ粒子における各記号と同様の意味である。また、第2の実施形態のナノ粒子における各記号の好ましい範囲等も、第1実施形態のナノ粒子における各記号の好ましい範囲等と同様である。したがって、第2の実施形態において、第1実施形態と重複する部分については説明を省略する場合がある。
(高分子化合物)
高分子化合物は、式(5)で表される基を有する。
高分子化合物は、式(5)で表される基を有する。
式(5)中、a3、R’及びY31Aは、第1実施形態の両親媒性分子の式(5a)で表される基におけるa3、R’及びY31Aと同様の意味である。
R’’は、-Y31(R’’2)又は-Y31(M)を表す。Y31及びR’’2は、第1実施形態の両親媒性分子の式(5a)で表される基におけるY31及びR’’2と同様の意味である。
Mは、アルカリ金属カチオン又は第四級アンモニウムを表す。アルカリ金属カチオンとしては、例えば、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+が挙げられる。第四級アンモニウムとしては、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムが挙げられる。
式(5)で表される基は、ナノ粒子の形状安定性の向上の観点から、好ましくは式(5a)で表される基である。式(5)で表される基は、第1実施形態の両親媒性分子の式(5a)で表される基と同様である。
高分子化合物は、式(1A)で表される構成単位を有する。
式(1A)中、Ar1及びAr2は、第1実施形態の高分子化合物の式(1)で表される構成単位におけるAr1及びAr2と同様の意味である。
XA及びYAは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CRA
2-、-SiRA
2-、-NRA-、-BRA-、-PRA-又は-P(=O)(RA)-を表す。ここで、RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基又は式(5)で表される基を表し、式(5)で表される基以外の基は式(5)で表される基又は置換基を有していてもよい。RAが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
RAで表される、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基は、Rで表される各基と同様の意味である。これらの基は、水素原子の一部が式(5)で表される基又は置換基で置換されていてもよく、式(5)で表される基又は置換基を有していてもよい。
XAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは-C(=O)-又は-CRA
2-、より好ましくは-CRA
2-である。XAにおけるRAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(5)で表される基、式(5)で表される基を有していてもよいアルキル基又は式(5)で表される基を有していてもよいアリール基である。
YAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは-O-、-S-、-C(=O)-、-CRA
2-又は-NR-、より好ましくは-O-、-C(=O)-又は-CRA
2-、更に好ましくは-O-である。YAにおけるRAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(5)で表される基、式(5)で表される基を有していてもよいアルキル基又は式(5)で表される基を有していてもよいアリール基である。
nAは、1以上の整数を表す。nAが2以上の場合、複数存在するYAは同一でも相異なってもよい。nAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは1である。
式(1A)で表される構成単位は、好ましくは式(1A’)で表される構成単位である。
式(1A’)中、Ar1、Ar2、YA及びRAは前記と同じ意味を表す。
式(1A)で表される構成単位は、好ましくは式(1Aa)で表される構成単位である。
式(1a)中、XA、YA及びnAは前記と同じ意味を表す。nAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは1である。
R1Aは、水素原子、式(5)で表される基又は式(5)で表される基若しくは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。R1で表されるアルキル基は、Rで表されるアルキル基と同じ意味を表す。R1Aは、好ましくは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基である。
式(1A)で表される構成単位は、好ましくは式(1Ab)で表される構成単位である。
式(1Ab)中、RA、R1A及びYAは前記と同じ意味を表す。YAは好ましくは-O-である。RAは、高分子化合物の原料となるモノマーの製造の容易さの観点から、好ましくは式(5)で表される基、式(5)で表される基を有していてもよいアルキル基又は式(5)で表される基を有していてもよいアリール基である。
高分子化合物は、好ましくは式(3)で表される構成単位を更に有する。式(3)で表される構成単位は、第1実施形態の高分子化合物の式(3)で表される構成単位と同様である。
式(3)で表される構成単位は、好ましくは、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む。式(2a)、式(2b)、式(2c)、式(2d)及び式(2e)で表される構成単位は、第1実施形態の高分子化合物の式(2a)、式(2b)、式(2c)、式(2d)及び式(2e)で表される構成単位と同様である。
高分子化合物が式(1A)で表される構成単位及び式(3)で表される構成単位を含む場合、高分子化合物の全構成単位を基準として、好ましくは式(1A)で表される構成単位の含有量は、20~80質量%であり、好ましくは式(3)で表される構成単位構成単位の含有量は、20~80質量%である。
本実施形態の高分子化合物は、一般に、重量平均分子量が1000以上の化合物である。高分子化合物の重量平均分子量は、好ましくは3000~10000000、より好ましくは8000~5000000、更に好ましくは10000~1000000である。重量平均分子量が3000より低いと、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じることがあり、10000000より大きいと、ナノ粒子の収率が低下することがある。
本実施形態の高分子化合物は、ナノ粒子に用いられる場合、ナノ粒子作成の容易性から、溶媒への溶解度が高いことが望ましい。具体的には、本実施形態の高分子化合物が、該高分子化合物を0.01質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することが好ましく、0.1質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することがより好ましく、0.4質量%以上含む溶液を作製し得る溶解性を有することが更に好ましい。
第2実施形態の高分子化合物は、第1実施形態の高分子化合物で例示される製造方法と同様の方法によって製造することができる。
本実施形態の高分子化合物の数平均分子量は、好ましくは1000~100000000である。数平均分子量が1000より小さいと、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じることがあり、100000000より大きいと、ナノ粒子の収率が低下することがある。
本実施形態の高分子化合物の末端基は、重合活性基が残存していると、ナノ粒子の凝集又は光音響特性低下が生じる可能性があるので、安定な基で保護されていてもよい。安定な基は、好ましくは主鎖の共役構造と連続した共役結合を有している基である。また、例えば、ビニレン基を介してアリール基又は複素環基と結合している構造を含む基であってもよい。
本実施形態の高分子化合物の原料となるモノマーは、例えば、国際公開第2011/052709号の記載に従って合成することが可能である。
本実施形態の高分子化合物の吸収極大波長は、好ましくは500~2000nmである。高分子化合物を含むナノ粒子の光音響イメージングにおける生体への透過性を高める観点から、高分子化合物の吸収極大波長は、700~1500nmがより好ましく、750~1300nmが更に好ましい。高分子化合物の吸収極大波長の測定方法は、第1の実施形態の高分子化合物の吸収極大波長の測定方法と同様である。
本実施形態の高分子化合物の蛍光量子収率は、好ましくは20%未満である。高分子化合物を含むナノ粒子の光音響シグナルの発生効率を高める観点から、高分子化合物の蛍光量子収率は、より好ましくは10%未満、更に好ましくは1%未満、特に好ましくは0.1%未満である。高分子化合物の蛍光量子収率の測定方法は、第1の実施形態の高分子化合物の蛍光量子収率と同様である。
(ナノ粒子の製造方法)
本実施形態の高分子化合物は、式(5)で表される基を有する。式(5)で表される基は、親水性を示す基であることから、両親媒性分子を含まなくともナノ粒子を製造することが可能である。ナノ粒子は、例えば、両親媒性分子を用いない以外は第1の実施形態と同様の方法で製造することができる。
本実施形態の高分子化合物は、式(5)で表される基を有する。式(5)で表される基は、親水性を示す基であることから、両親媒性分子を含まなくともナノ粒子を製造することが可能である。ナノ粒子は、例えば、両親媒性分子を用いない以外は第1の実施形態と同様の方法で製造することができる。
本実施形態のナノ粒子の粒径は、好ましくは1nm以上1000nm未満である。体内診断におけるEPR効果(Enhanced permeation and retention effect)によって腫瘍組織への集積性を高める観点から、ナノ粒子の粒径は、より好ましくは5nm以上1000nm未満、更に好ましくは10~500nm、特に好ましくは20~250nmである。ナノ粒子の粒径の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子の吸収極大波長の測定方法と同様である。
本実施形態のナノ粒子の吸収極大波長は、好ましくは500~2000nmである。光音響診断における深達度を高める観点から、ナノ粒子の吸収極大波長は、700~1500nmがより好ましく、750~1300nmが更に好ましい。ナノ粒子の吸収極大波長の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子の吸収極大波長の測定方法と同様である。
本実施形態のナノ粒子を含む分散液における高分子化合物の濃度は、通常0.1~100000mg/Lであり、好ましくは1~10000mg/L、より好ましくは10~1000mg/Lである。ナノ粒子を含む分散液における高分子化合物の濃度の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子を含む分散液における高分子化合物の濃度の測定方法と同様である。
本実施形態のナノ粒子の蛍光量子収率は、好ましくは20%未満である。ナノ粒子の光音響シグナルの発生効率を高める観点から、ナノ粒子の蛍光量子収率は、より好ましく10%未満、更に好ましくは1%未満、特に好ましくは0.1%未満である。ナノ粒子の蛍光量子収率の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子の吸収極大波長の測定方法と同様である。
本実施形態のナノ粒子は、当該ナノ粒子に含まれる高分子化合物に、捕捉分子が結合していることが好ましい。これによって、標的部位を特異的に標識することが可能となる。そのため、このようなナノ粒子を用いることによって、標的部位の特異的な検出、標的物質の動態、局在、代謝等の追跡を行うことが可能となる。捕捉分子は、第1の実施形態における捕捉分子と同様である。
ナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法は、ナノ粒子に捕捉分子を化学結合させることができるのであれば特に制限されず、公知の方法を採用することができる。ナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法としては、例えば、ナノ粒子に含まれる高分子化合物の末端官能基と捕捉分子に含まれる官能基とを化学結合させる方法が挙げられる。
本実施形態のナノ粒子は、光音響シグナルの発生効率に優れることから、光音響造影剤、光線力学療法薬又は光熱療法薬として用いることができる。
(カプセル材を含むナノ粒子)
本実施形態のナノ粒子は、式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物の他に、カプセル材(encapsulant)を含んでいてもよい。
本実施形態のナノ粒子は、式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物の他に、カプセル材(encapsulant)を含んでいてもよい。
カプセル材は、高分子化合物との間で共有結合を形成していてもよいし、共有結合を形成することなく混合されていてもよい。
カプセル材が高分子化合物との間で共有結合を形成することなく混合されている場合、高分子化合物は、カプセル材内に完全又は部分的に取り込まれていてもよい。この場合、高分子化合物は、カプセル材内に均一に又は不均一に分布していてもよい。
カプセル材は、コア部と、コア部を取り囲む1つ以上のシェル層とを有していてもよい。コア部は、高分子化合物を含んでいてもよい。また、コア部は、1つ以上のさらなる材料、例えば、光吸収材料を含んでいてもよく、光吸収材料はカプセル材との間で共有結合していてもよい。
カプセル材におけるコア部は、外殻を形成することによって被覆されていてもよい。これにより、コア部を周囲の環境から完全に又は部分的に隔離することができ、カプセル材を含むナノ粒子は、外部環境が高分子化合物の安定性又は光吸収特性に及ぼす影響を低減することができる。
カプセル材を含むナノ粒子においては、PAIにおける光音響造影剤として用いる観点から、細胞組織又は内因性物質と、高分子化合物との間の任意の化学的相互作用が制限されていてもよい。
カプセル材に用いられる材料は、第1実施形態のカプセル材を含むナノ粒子のカプセル材に用いられる材料と同様である。
(カプセル材を含むナノ粒子の製造方法)
カプセル材を含む本実施形態のナノ粒子は、例えば、高分子化合物の存在下でシリカモノマーを重合することによって形成することができる。シリカモノマーは、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、水、又はそれらの混合物に可溶であることが好ましい。カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、国際公開第2018/060722号及び当該明細書中の参照に記載されている方法に従って形成することもできる。
カプセル材を含む本実施形態のナノ粒子は、例えば、高分子化合物の存在下でシリカモノマーを重合することによって形成することができる。シリカモノマーは、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、水、又はそれらの混合物に可溶であることが好ましい。カプセル材を含むナノ粒子は、例えば、国際公開第2018/060722号及び当該明細書中の参照に記載されている方法に従って形成することもできる。
カプセル材を含むナノ粒子の粒径は、好ましくは1nm以上1000nm未満である。体内診断におけるEPR効果(Enhanced permeation and retention effect)によって腫瘍組織への集積性を高める観点から、カプセル材を含むナノ粒子の粒径は、より好ましくは5nm以上1000nm未満、更に好ましくは10~500nm、特に好ましくは20~250nmである。カプセル材を含むナノ粒子の粒径の測定方法は、第1の実施形態のナノ粒子の吸収極大波長の測定方法と同様の測定方法である。
カプセル材を含むナノ粒子は、表面修飾基を有していてもよい。カプセル材を含むナノ粒子における表面修飾基は、ナノ粒子の均一な分散性又は捕捉分子の結合性の観点から、任意の基を選択することができる。
カプセル材を含むナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法は、ナノ粒子に捕捉分子を化学結合させることができるのであれば特に制限されず、公知の方法を採用することができる。カプセル材を含むナノ粒子に捕捉分子を結合させる方法としては、例えば、ナノ粒子に含まれる表面修飾基と捕捉分子に含まれる官能基とを化学結合させる方法が挙げられる。
[光音響造影剤]
本実施形態の光音響造影剤は、上記のナノ粒子(第1実施形態のナノ粒子又は第2実施形態のナノ粒子)を含む。光音響造影剤は、ナノ粒子に加えて、分散媒を含んでいてもよい。光音響造影剤は、薬理上許容可能な添加物を更に含んでいてもよい。
本実施形態の光音響造影剤は、上記のナノ粒子(第1実施形態のナノ粒子又は第2実施形態のナノ粒子)を含む。光音響造影剤は、ナノ粒子に加えて、分散媒を含んでいてもよい。光音響造影剤は、薬理上許容可能な添加物を更に含んでいてもよい。
分散媒は、ナノ粒子を分散させるための液状物質である。分散媒としては、例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝液が挙げられる。本実施形態の光音響造影剤は、ナノ粒子を分散媒に予め分散させておいたものを使用してもよいし、ナノ粒子と分散媒とをキットにしておき、生体内に投与する前にナノ粒子を分散媒に分散させて使用してもよい。
本実施形態のナノ粒子は、所定の高分子化合物が漏出し難いことから、粒子内に所定の高分子化合物が多く含まれている。上記のとおり、所定の高分子化合物は、光音響プローブの光吸収体として有用であることから、本実施形態のナノ粒子は、光音響イメージング(PAI)用途に好適に用いることができる。
生体内に投与された本実施形態のナノ粒子を、PAIを用いて検出する造影方法について、以下説明する。本実施形態の造影方法は、例えば、以下の工程を備えている。ただし、本実施形態の造影方法は、以下の工程以外の工程を備えていてもよい。
工程(a):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(b):生体に光を照射し、生体内から発せられる光音響シグナルを検出する工程。
工程(a):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(b):生体に光を照射し、生体内から発せられる光音響シグナルを検出する工程。
工程(a)において、本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する方法は特に制限されず、経口投与であっても、非経口投与であってもよい。なお、例えば、ナノ粒子に対して、蛍光性色素を結合させる又は添加させることで、PAIと蛍光イメージングを併用することが可能となる。
工程(b)において、生体に照射する光の波長は、通常500~2000nmであり、好ましくは700~1500nm、より好ましくは750~1300nmである。
本実施形態のナノ粒子を用いた造影方法は、工程(a)及び工程(b)の工程を経ることによって、がん、腫瘍等の部位を造影することができる。
[光線力学療法薬]
本実施形態のナノ粒子は、光線力学療法(PDT)薬としても好適に用いることができる。PDTとは、腫瘍等の部位に光吸収体を集積させ、そこに光を照射することによって引き起こされる反応を利用する治療法である。
本実施形態のナノ粒子は、光線力学療法(PDT)薬としても好適に用いることができる。PDTとは、腫瘍等の部位に光吸収体を集積させ、そこに光を照射することによって引き起こされる反応を利用する治療法である。
本実施形態の光線力学療法薬は、上記のナノ粒子(第1実施形態のナノ粒子又は第2実施形態のナノ粒子)を含む。光線力学療法薬は、ナノ粒子に加えて、分散媒を含んでいてもよい。分散媒としては、光音響造影剤における分散媒が例示される。光線力学療法薬は、薬理上許容可能な添加物を更に含んでいてもよい。光線力学療法薬は、PDTがより効果的になることから、ナノ粒子以外のPDT薬剤と組み合わせて用いてもよい。
ナノ粒子以外のPDT薬剤としては、Photofrin、Visudyne、Foscanが例示される。
生体内に投与された本実施形態のナノ粒子を、PDTとして使用する治療方法(使用方法)について、本実施形態の治療方法(使用方法)は、例えば、以下の工程を備えている。ただし、本実施形態の治療方法(使用方法)は、以下の工程以外の工程を備えていてもよい。
工程(c):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(d):生体に光を照射し、生体内にて発せられる活性酸素(一重項酸素)によってがん細胞又は悪性腫瘍組織を破壊する工程。
工程(c):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(d):生体に光を照射し、生体内にて発せられる活性酸素(一重項酸素)によってがん細胞又は悪性腫瘍組織を破壊する工程。
工程(c)において、本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する方法は特に制限されず、経口投与であっても、非経口投与であってもよい。なお、例えば、ナノ粒子に対して、蛍光性色素を結合させる又は添加させることで、蛍光イメージングを併用することが可能となる。
工程(d)において、生体に照射する光の波長は、通常500~2000nmであり、好ましくは700~1500nm、より好ましくは750~1300nmである。
本実施形態のナノ粒子を用いた治療方法(使用方法)は、工程(c)及び工程(d)の工程を経ることによって、がん、腫瘍等の部位を治療することができる。
[光熱療法薬]
本実施形態のナノ粒子は、光熱療法(PTT)薬としても好適に用いることができる。PTTとは、正常細胞に比べて、相対的に熱に弱いがん細胞だけを死滅させるために、がん細胞の周辺での光発熱効果を利用する治療法である。
本実施形態のナノ粒子は、光熱療法(PTT)薬としても好適に用いることができる。PTTとは、正常細胞に比べて、相対的に熱に弱いがん細胞だけを死滅させるために、がん細胞の周辺での光発熱効果を利用する治療法である。
本実施形態の光熱療法薬は、上記のナノ粒子(第1実施形態のナノ粒子又は第2実施形態のナノ粒子)を含む。光熱療法薬は、ナノ粒子に加えて、分散媒を含んでいてもよい。分散媒としては、光音響造影剤における分散媒が例示される。光熱療法薬は、薬理上許容可能な添加物を更に含んでいてもよい。光熱療法薬は、例えば、ナノ粒子以外のPDT薬剤と組み合わせて用いてもよい。ナノ粒子以外のPDT薬剤としては、光線力学療法薬におけるナノ粒子以外のPDT薬剤が例示される。
生体内に投与された本実施形態のナノ粒子を、PTTとして使用する治療方法(使用方法)について、本実施形態の治療方法(使用方法)は、例えば、以下の工程を備えている。ただし、本実施形態の治療方法(使用方法)は、以下の工程以外の工程を備えていてもよい。
工程(e):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(f):生体に光を照射し、生体内にて発せられる熱によってがん細胞又は悪性腫瘍組織を破壊する工程。
工程(e):本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する工程。
工程(f):生体に光を照射し、生体内にて発せられる熱によってがん細胞又は悪性腫瘍組織を破壊する工程。
工程(e)において、本実施形態のナノ粒子を生体内に投与する方法は特に制限されず、経口投与であっても、非経口投与であってもよい。なお、例えば、ナノ粒子に対して、蛍光性色素を結合させる又は添加させることで、蛍光イメージングを併用することが可能となる。
工程(f)において、生体に照射する光の波長は、通常500~2000nmであり、好ましくは700~1500nm、より好ましくは750~1300nmである。
本実施形態のナノ粒子を用いた治療方法(使用方法)は、工程(e)及び工程(f)の工程を経ることによって、がん、腫瘍等の部位を治療することができる。
本実施形態のナノ粒子を用いることによって、光音響造影剤による造影、光線力学療法(PDT)による治療及び光熱療法(光熱療法)による治療のうち、二以上を同時に行うことが可能となる。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
<NMRの測定方法>
NMRは以下の方法で測定した。10mgの測定試料を1mLの重クロロホルム(CDCl3)に溶解させ、NMR装置(Agilent社製、商品名:INOVA300、または、JEOL RESONANCE製、商品名:JNM-ECZ400S/L1)を用いて測定した。
NMRは以下の方法で測定した。10mgの測定試料を1mLの重クロロホルム(CDCl3)に溶解させ、NMR装置(Agilent社製、商品名:INOVA300、または、JEOL RESONANCE製、商品名:JNM-ECZ400S/L1)を用いて測定した。
<重量平均分子量(Mw)の測定方法>
得られた高分子化合物は、以下の分析条件にて、GPCにより分析し、分析結果からポリスチレン換算の重量平均分子量(Mw)を算出した。
(GPC分析条件)
GPC測定装置:CTO-10AC(株式会社島津製作所製カラムオーブン)、SPD-10A(株式会社島津製作所製検出器)
カラム:Shodex KD-806 8.0mm(直径)×30cm(昭和電工株式会社製)
カラム温度:60℃
移動相:o-ジクロロベンゼン
流量:1mL/分
検出:可視光検出(波長600nm)
得られた高分子化合物は、以下の分析条件にて、GPCにより分析し、分析結果からポリスチレン換算の重量平均分子量(Mw)を算出した。
(GPC分析条件)
GPC測定装置:CTO-10AC(株式会社島津製作所製カラムオーブン)、SPD-10A(株式会社島津製作所製検出器)
カラム:Shodex KD-806 8.0mm(直径)×30cm(昭和電工株式会社製)
カラム温度:60℃
移動相:o-ジクロロベンゼン
流量:1mL/分
検出:可視光検出(波長600nm)
1.高分子化合物の合成
1-1.高分子化合物1及び高分子化合物2の合成
高分子化合物1及び高分子化合物2は、国際公開第2011/052709号の方法に従って合成した。
1-1.高分子化合物1及び高分子化合物2の合成
高分子化合物1及び高分子化合物2は、国際公開第2011/052709号の方法に従って合成した。
1-2.高分子化合物3の合成
高分子化合物3は、以下の合成経路に従って合成した。
高分子化合物3は、以下の合成経路に従って合成した。
1-2(1).合成例1(化合物CM3-Cの合成)
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、CM3-A(東京化成工業株式会社製)0.86g、CM3-B(Luminescence Technology社製)1.66g、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.29g、tert-ブチルホスホニウムテロラフルオロボラート0.30g、テトラヒドロフラン52mL及び3.0Mのリン酸カリウム水溶液8.2mLを加え、50℃で2時間撹拌した。得られた反応生成物を室温(25℃)まで冷却した後、トルエンを加え、続いてイオン交換水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をメタノールで洗浄することによって緑色固体として化合物CM3-C(0.13g、9%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)=8.82(d,2H),7.27(d,2H),2.71(d,4H),1.81-1.76(m,2H),1.41-1.28(m,16H),0.95-0.88(m,12H).
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、CM3-A(東京化成工業株式会社製)0.86g、CM3-B(Luminescence Technology社製)1.66g、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.29g、tert-ブチルホスホニウムテロラフルオロボラート0.30g、テトラヒドロフラン52mL及び3.0Mのリン酸カリウム水溶液8.2mLを加え、50℃で2時間撹拌した。得られた反応生成物を室温(25℃)まで冷却した後、トルエンを加え、続いてイオン交換水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をメタノールで洗浄することによって緑色固体として化合物CM3-C(0.13g、9%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)=8.82(d,2H),7.27(d,2H),2.71(d,4H),1.81-1.76(m,2H),1.41-1.28(m,16H),0.95-0.88(m,12H).
1-2(2).合成例2(化合物CM3-Dの合成)
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、CM3-C 86mgをクロロホルム26mL及び酢酸26mLに溶解させ、溶液を0℃まで冷却した後、N-ブロモスクシンイミド53mg、クロロホルム6.5mL及び酢酸6.5mLの溶液を滴下した。反応混合物を0℃にて3時間撹拌した後、クロロホルム26mLを加え、イオン交換水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリルで洗浄することによって、緑色固体として化合物CM3-D(129mg、86%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)=8.69(s,2H),2.65(d,4H),1.82-1.74(m,2H),1.43-1.24(m,16H),0.97-0.87(m,12H).
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、CM3-C 86mgをクロロホルム26mL及び酢酸26mLに溶解させ、溶液を0℃まで冷却した後、N-ブロモスクシンイミド53mg、クロロホルム6.5mL及び酢酸6.5mLの溶液を滴下した。反応混合物を0℃にて3時間撹拌した後、クロロホルム26mLを加え、イオン交換水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリルで洗浄することによって、緑色固体として化合物CM3-D(129mg、86%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)=8.69(s,2H),2.65(d,4H),1.82-1.74(m,2H),1.43-1.24(m,16H),0.97-0.87(m,12H).
1-2(3).合成例3(高分子化合物3の合成)
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、化合物CM-3D 50mg及び化合物CM3-E 52mgをメシチレン1.3mL、イオン交換水3.9mL及びテトラヒドロフラン2.0mLに溶解させた。溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)3.5mg、テトラヒドロフラン0.9mL及び3.0Mのリン酸カリウム水溶液0.2mLを加えた後、70℃にて2時間反応させた。反応生成物にメシチレン1.3mLを加え、10%酢酸及び水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をメシチレン6mLに再度溶解させた後、溶液をメタノール35mLに撹拌しながら滴下した。得られた沈殿物をメタノールにて洗浄した後、減圧乾燥させることにより、緑色固体として高分子化合物3(54mg、72%収率、Mw=5100)を得た。
反応容器内を不活性ガス雰囲気にした後、化合物CM-3D 50mg及び化合物CM3-E 52mgをメシチレン1.3mL、イオン交換水3.9mL及びテトラヒドロフラン2.0mLに溶解させた。溶液にビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)3.5mg、テトラヒドロフラン0.9mL及び3.0Mのリン酸カリウム水溶液0.2mLを加えた後、70℃にて2時間反応させた。反応生成物にメシチレン1.3mLを加え、10%酢酸及び水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をメシチレン6mLに再度溶解させた後、溶液をメタノール35mLに撹拌しながら滴下した。得られた沈殿物をメタノールにて洗浄した後、減圧乾燥させることにより、緑色固体として高分子化合物3(54mg、72%収率、Mw=5100)を得た。
1-3.高分子化合物C1の合成
高分子化合物C1は、米国特許出願公開第2015/0031996号明細書の方法に従って合成した。
高分子化合物C1は、米国特許出願公開第2015/0031996号明細書の方法に従って合成した。
1-4.高分子化合物の吸収極大波長及びグラム吸光係数の測定
得られた高分子化合物を分光光度計(アジレントテクノロジー株式会社製:Cary 5000 UV-Vis-NIR 分光光度計)を用いてキシレン溶液中で吸収極大波長(λmax)及びグラム吸光係数(ε)を測定した。測定手法は、例えば以下のとおり行なった。
得られた高分子化合物を分光光度計(アジレントテクノロジー株式会社製:Cary 5000 UV-Vis-NIR 分光光度計)を用いてキシレン溶液中で吸収極大波長(λmax)及びグラム吸光係数(ε)を測定した。測定手法は、例えば以下のとおり行なった。
(高分子化合物のキシレン溶液の調製)
得られた高分子化合物3mgに対してキシレン(関東化学株式会社製)を加えて全量が300mgになるように調整した後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物の1質量%キシレン溶液を調製した。
得られた高分子化合物3mgに対してキシレン(関東化学株式会社製)を加えて全量が300mgになるように調整した後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物の1質量%キシレン溶液を調製した。
(分光光度測定用サンプルの調製及びサンプル測定)
次いで、調製した溶液をキシレンにて50倍、125倍、250倍、500倍に希釈した。このようにして調製したそれぞれの溶液を1cm角の石英製セルに入れ、分光光度計を用いて分光スペクトルを測定した。λmaxはそれぞれの分光スペクトルにおける最大の極大波長とした。εは、横軸を高分子化合物の濃度、縦軸をλmaxにおける吸光度とした場合の線形近似の傾きの値とした。
次いで、調製した溶液をキシレンにて50倍、125倍、250倍、500倍に希釈した。このようにして調製したそれぞれの溶液を1cm角の石英製セルに入れ、分光光度計を用いて分光スペクトルを測定した。λmaxはそれぞれの分光スペクトルにおける最大の極大波長とした。εは、横軸を高分子化合物の濃度、縦軸をλmaxにおける吸光度とした場合の線形近似の傾きの値とした。
高分子化合物1のキシレン溶液におけるλmaxは793nmであり、εは87.1Lcm-1g-1であった。
高分子化合物2のキシレン溶液におけるλmaxは901nmであり、εは57.5Lcm-1g-1であった。
高分子化合物C1のキシレン溶液におけるλmaxは710nmであり、εは89.1Lcm-1g-1であった。
高分子化合物2のキシレン溶液におけるλmaxは901nmであり、εは57.5Lcm-1g-1であった。
高分子化合物C1のキシレン溶液におけるλmaxは710nmであり、εは89.1Lcm-1g-1であった。
1-5.高分子化合物1Aの合成
先行文献Chem.Lett.2018,47,927の記載を参考に、国際公開第2013/051676号に記載の高分子化合物1Bから高分子化合物1Aを合成することができる。以下に合成例を記載する。
先行文献Chem.Lett.2018,47,927の記載を参考に、国際公開第2013/051676号に記載の高分子化合物1Bから高分子化合物1Aを合成することができる。以下に合成例を記載する。
高分子化合物1B、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(III)、テトラエチレングリコールモノエーテル及び1,2-ジクロロエタンを混合し、混合物を110℃にて撹拌した後、室温(25℃)まで冷却する。得られる反応混合物に水を加え、化合物をトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムによって脱水し、ろ過によって不溶物を除去する。得られるろ液を減圧下で除去することで、高分子化合物1Aを合成する。
2.実施例及び比較例
2-1.実施例1(ナノ粒子1の作製)
(工程1-1)5mgの高分子化合物1に対してキシレンを加え、全量が1gになるように加えた後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物1の0.5質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液1)を調製した。
(工程1-2)両親媒性分子であるEMULGEN350(花王株式会社製、登録商標)25mgに対して、THF(関東化学株式会社製)25.7mL及びイオン交換水(IEW)17.2mLを加えることで、EMULGEN350の0.5質量%THF/IEW溶液を調製した。
(工程1-3)リン酸緩衝粉末(富士フイルム和光純薬株式会社製、0.01mol/L、pH7.2~7.4)に対して、イオン交換水を加え全量が1Lになるように加えることで、0.01mol/Lのリン酸緩衝液を調製した。
(工程1-4)工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を40mL分取し、工程1-2にて調製したEMULGEN350の溶液1000mg及び工程1-1にて調製した高分子化合物溶液1 800mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程1-5)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、0.45μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルター DISMIC CSタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子1の分散液(分散液1)を取得した。
2-1.実施例1(ナノ粒子1の作製)
(工程1-1)5mgの高分子化合物1に対してキシレンを加え、全量が1gになるように加えた後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物1の0.5質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液1)を調製した。
(工程1-2)両親媒性分子であるEMULGEN350(花王株式会社製、登録商標)25mgに対して、THF(関東化学株式会社製)25.7mL及びイオン交換水(IEW)17.2mLを加えることで、EMULGEN350の0.5質量%THF/IEW溶液を調製した。
(工程1-3)リン酸緩衝粉末(富士フイルム和光純薬株式会社製、0.01mol/L、pH7.2~7.4)に対して、イオン交換水を加え全量が1Lになるように加えることで、0.01mol/Lのリン酸緩衝液を調製した。
(工程1-4)工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を40mL分取し、工程1-2にて調製したEMULGEN350の溶液1000mg及び工程1-1にて調製した高分子化合物溶液1 800mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程1-5)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、0.45μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルター DISMIC CSタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子1の分散液(分散液1)を取得した。
2-2.実施例2(ナノ粒子2の作製)
(工程2-1)30mgの高分子化合物1に対して、キシレンを加え、全量が3gになるように加えた後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物1の1.0質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液2)を調製した。
(工程2-2)工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を30mL分取し、両親媒性分子であるTween(登録商標)80(東京化成工業株式会社製)30mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液2 600mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程2-3)上記のエマルションを20℃にて3日間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子2の分散液(分散液2)を取得した。
(工程2-1)30mgの高分子化合物1に対して、キシレンを加え、全量が3gになるように加えた後、60℃にて6時間撹拌することで、高分子化合物1の1.0質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液2)を調製した。
(工程2-2)工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を30mL分取し、両親媒性分子であるTween(登録商標)80(東京化成工業株式会社製)30mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液2 600mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程2-3)上記のエマルションを20℃にて3日間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子2の分散液(分散液2)を取得した。
2-3.実施例3(ナノ粒子3の作製)
(工程3-1)工程1-1における「高分子化合物1」を「高分子化合物2」に代えることで、高分子化合物2の0.5質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液3)を調製した。
(工程3-2)工程1-3にて調製した1mol/Lのリン酸緩衝液を20mL分取し、工程1-2にて調製したEMULGEN350溶液300mg及び工程3-1にて調製した高分子化合物溶液3 600mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程3-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、遠心分離機(株式会社コクサン製、微量用高速遠心機H-1500F、4000rpm、10分間)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子3の分散液(分散液3)を取得した。
(工程3-1)工程1-1における「高分子化合物1」を「高分子化合物2」に代えることで、高分子化合物2の0.5質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液3)を調製した。
(工程3-2)工程1-3にて調製した1mol/Lのリン酸緩衝液を20mL分取し、工程1-2にて調製したEMULGEN350溶液300mg及び工程3-1にて調製した高分子化合物溶液3 600mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程3-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、遠心分離機(株式会社コクサン製、微量用高速遠心機H-1500F、4000rpm、10分間)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子3の分散液(分散液3)を取得した。
2-4.実施例4(ナノ粒子4の作製)
(工程4-1)イオン交換水10mLに、両親媒性分子であるDSPE-PEG-2k Amine(ブロードファーム社製)20mg及び工程(2-1)にて調製した高分子化合物溶液2 400mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程4-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子4の分散液(分散液4)を取得した。
(工程4-1)イオン交換水10mLに、両親媒性分子であるDSPE-PEG-2k Amine(ブロードファーム社製)20mg及び工程(2-1)にて調製した高分子化合物溶液2 400mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程4-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子4の分散液(分散液4)を取得した。
2-5.実施例5(ナノ粒子5の作製)
(工程5-1)イオン交換水15mLに、両親媒性分子であるTween80 15mg及び工程(1-1)にて調製した高分子化合物溶液1 300mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程5-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子分散液を取得した。
(工程5-3)上記のナノ粒子分散液5mLに、28%アンモニア水溶液(関東化学株式会社製)68μL及びトリエトキシシラン0.18mL(東京化成工業株式会社製)を加えて、16時間撹拌した。得られた反応生成物を、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去した後、100KDa(ミリポア社製)の超遠心チューブ(4000rpmで30分間、2回)を用いて限外ろ過をすることで、ナノ粒子5の分散液(分散液5)を取得した。
(工程5-1)イオン交換水15mLに、両親媒性分子であるTween80 15mg及び工程(1-1)にて調製した高分子化合物溶液1 300mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程5-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子分散液を取得した。
(工程5-3)上記のナノ粒子分散液5mLに、28%アンモニア水溶液(関東化学株式会社製)68μL及びトリエトキシシラン0.18mL(東京化成工業株式会社製)を加えて、16時間撹拌した。得られた反応生成物を、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去した後、100KDa(ミリポア社製)の超遠心チューブ(4000rpmで30分間、2回)を用いて限外ろ過をすることで、ナノ粒子5の分散液(分散液5)を取得した。
2-6.実施例6(ナノ粒子6の作製)
(工程6-1)工程2-1における「高分子化合物1」を「高分子化合物3」に代えることで、高分子化合物3の1質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液4)を調製した。
(工程6-2)イオン交換水10mLに、Tween80 5mg及び工程(6-1)にて調製した高分子化合物溶液4 100mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程6-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルターを用いて固形分を除去することで、ナノ粒子6の分散液(分散液6)を取得した。
(工程6-1)工程2-1における「高分子化合物1」を「高分子化合物3」に代えることで、高分子化合物3の1質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液4)を調製した。
(工程6-2)イオン交換水10mLに、Tween80 5mg及び工程(6-1)にて調製した高分子化合物溶液4 100mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程6-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルターを用いて固形分を除去することで、ナノ粒子6の分散液(分散液6)を取得した。
2-7.実施例7(ナノ粒子7の作製)
(工程7-1)イオン交換水16mLに、Tween80 10mg、DSPE-PEG-2k-Amine 10mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液1 400mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程7-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、0.45μmフィルターを用いて不溶物を除去した後、全量を遠心濃縮器(分画分子量300K)(ザルトリウス社製、ビバスピン(R)20、カタログ番号:VS2051)に移し、遠心分離処理(4000rpm、20分)し、上澄み液を除去した。さらにイオン交換水を加えて遠心分離する操作を2回繰り返して過剰の両親媒性分子を除去した。少量のイオン交換水を加えてろ過膜から反応物を回収することで、ナノ粒子7の分散液(分散液7)を取得した。
(工程7-1)イオン交換水16mLに、Tween80 10mg、DSPE-PEG-2k-Amine 10mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液1 400mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程7-2)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、0.45μmフィルターを用いて不溶物を除去した後、全量を遠心濃縮器(分画分子量300K)(ザルトリウス社製、ビバスピン(R)20、カタログ番号:VS2051)に移し、遠心分離処理(4000rpm、20分)し、上澄み液を除去した。さらにイオン交換水を加えて遠心分離する操作を2回繰り返して過剰の両親媒性分子を除去した。少量のイオン交換水を加えてろ過膜から反応物を回収することで、ナノ粒子7の分散液(分散液7)を取得した。
2-8.実施例8(ナノ粒子8の作製)
工程7-1に記載の「イオン交換水16mLに、Tween80 10mg、DSPE-PEG-2k-Amine 10mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液1 400mg」を加えるという点を、「イオン交換水100mLに、Tween80 50mg、DSPE-PEG-2k-CH2COOH(Broad Pharm社製)50mg及び工程6-1にて調製した高分子化合物溶液4 1000mg」を加えることに代える以外は、実施例7と同様にして、ナノ粒子8の分散液(分散液8)を取得した。
工程7-1に記載の「イオン交換水16mLに、Tween80 10mg、DSPE-PEG-2k-Amine 10mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液1 400mg」を加えるという点を、「イオン交換水100mLに、Tween80 50mg、DSPE-PEG-2k-CH2COOH(Broad Pharm社製)50mg及び工程6-1にて調製した高分子化合物溶液4 1000mg」を加えることに代える以外は、実施例7と同様にして、ナノ粒子8の分散液(分散液8)を取得した。
2-9.実施例9(ナノ粒子9の作製)
CM4は、Sci.Rep.2015,5,9321に記載の方法に従って合成した。
CM4は、Sci.Rep.2015,5,9321に記載の方法に従って合成した。
工程7-1に記載の「イオン交換水16mLに、Tween80 10mg、DSPE-PEG-2k-Amine 10mg及び工程2-1にて調製した高分子化合物溶液1 400mg」を加えるという点を、「イオン交換水100mLに、Tween80 50mg、DSPE-PEG-2k-CH2COOH 50mg、CM4 1mg及び工程6-1にて調製した高分子化合物溶液4 1000mg」を加えることに代える以外は、実施例7と同様にして、ナノ粒子9の分散液(分散液9)を取得した。
2-10.比較例1(色素溶液C1の作製)
(工程C1-1)牛血清由来アルブミン(富士フイルム和光純薬株式会社)400mgに対して、工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を加え、全量を10mLとすることで、アルブミン4質量%溶液を得た。
(工程C2-2)上記のアルブミン溶液10mLに、色素として両親媒性分子であるインドシアニングリーン25mgを添加し、色素溶液C1を得た。
(工程C1-1)牛血清由来アルブミン(富士フイルム和光純薬株式会社)400mgに対して、工程1-3にて調製したリン酸緩衝液を加え、全量を10mLとすることで、アルブミン4質量%溶液を得た。
(工程C2-2)上記のアルブミン溶液10mLに、色素として両親媒性分子であるインドシアニングリーン25mgを添加し、色素溶液C1を得た。
2-11.比較例2(ナノ粒子C2の作製)
(工程C2-1)工程2-1に記載の「高分子化合物1」を「高分子化合物C1」に代えることで、高分子化合物C1の1.0質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液C1)を調製した。
(工程C2-2)イオン交換水10mLに、両親媒性分子であるTween80 2.5mg及び工程C2-1にて調製した高分子化合物溶液C1 50mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程C2-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子C2の分散液(分散液C2)を取得した。
(工程C2-1)工程2-1に記載の「高分子化合物1」を「高分子化合物C1」に代えることで、高分子化合物C1の1.0質量%キシレン溶液(高分子化合物溶液C1)を調製した。
(工程C2-2)イオン交換水10mLに、両親媒性分子であるTween80 2.5mg及び工程C2-1にて調製した高分子化合物溶液C1 50mgを加え、勢いよく撹拌した後、30分間超音波を照射することで、エマルションを調製した。
(工程C2-3)上記のエマルションを20℃にて16時間撹拌し、分散質から有機溶媒を揮発させた。その後、1μmフィルター(アドバンテック社製、シリンジフィルターメンブレンフィルター・親水性PTFEタイプ)を用いて固形分を除去することで、ナノ粒子C2の分散液(分散液C2)を取得した。
2-12.ナノ粒子の吸収極大波長及び色素の吸収極大波長の測定、分散液中の高分子化合物の濃度及び色素溶液中の色素の濃度の測定、並びに、ナノ粒子化率の算出
実施例1~9、比較例2のナノ粒子の吸収極大波長及び比較例1の色素の吸収極大波長の測定を行った。また、実施例1~9、比較例2の分散液中の高分子化合物の濃度及び比較例1の色素溶液中の色素の濃度の測定を行った。更に、実施例1~5及び比較例2のナノ粒子化率の算出を行った。
実施例1~9、比較例2のナノ粒子の吸収極大波長及び比較例1の色素の吸収極大波長の測定を行った。また、実施例1~9、比較例2の分散液中の高分子化合物の濃度及び比較例1の色素溶液中の色素の濃度の測定を行った。更に、実施例1~5及び比較例2のナノ粒子化率の算出を行った。
ナノ粒子又は色素の吸収極大波長λmax’は、上記で使用した分光光度計を用いて、得られた分散液又は色素溶液から測定した。また、分散液中の高分子化合物の濃度c又は色素溶液中の色素の濃度cは、ランベルト・ベールの法則に基づいて下記式(1)より算出した。
c=αA/(εl) (1)
cは、分散液中の高分子化合物の濃度又は色素溶液中の色素の濃度を表す。
αは、希釈倍率を表す。
Aは、希釈後の分散液中の高分子化合物又は希釈後の色素溶液中の色素の吸収極大波長λmax’における吸光度を表す。
εは、高分子化合物溶液又は色素溶液のグラム吸光係数を表す。
lは、分光光度測定における光路長さを表す。
c=αA/(εl) (1)
cは、分散液中の高分子化合物の濃度又は色素溶液中の色素の濃度を表す。
αは、希釈倍率を表す。
Aは、希釈後の分散液中の高分子化合物又は希釈後の色素溶液中の色素の吸収極大波長λmax’における吸光度を表す。
εは、高分子化合物溶液又は色素溶液のグラム吸光係数を表す。
lは、分光光度測定における光路長さを表す。
上記の手法によって測定した、実施例1~9、比較例2の分散液中の高分子化合物及び比較例1の色素溶液中の色素のそれぞれの濃度cを表1に示す。
また、実施例1~9及び比較例2のナノ粒子化収率xは、下記式(2)より算出した。なお、比較例1の色素溶液中の色素は低分子化合物であるため、色素溶液はナノ粒子を含まない。したがって、比較例1についてはナノ粒子化収率xを測定しなかった。
x=cw/(c0w0) (2)
xは、ナノ粒子化収率を表す。
cは、上記と同じ意味を表す。
wは、ナノ粒子分散液の質量を表す。
c0は、高分子化合物溶液中の高分子化合物の濃度を表す。
w0は、高分子化合物溶液の質量を表す。
x=cw/(c0w0) (2)
xは、ナノ粒子化収率を表す。
cは、上記と同じ意味を表す。
wは、ナノ粒子分散液の質量を表す。
c0は、高分子化合物溶液中の高分子化合物の濃度を表す。
w0は、高分子化合物溶液の質量を表す。
上記の手法によって算出した、実施例1~9及び比較例2における分散液のナノ粒子化収率xを表1に示す。
2-13.ナノ粒子の粒径
ゼータサイザーnano-ZS(マルバーンパナリティカル社製)を用いた動的光散乱法における平均粒子径をナノ粒子の粒径とした。実施例1~9におけるナノ粒子1~9の粒径を表1に示す。
ゼータサイザーnano-ZS(マルバーンパナリティカル社製)を用いた動的光散乱法における平均粒子径をナノ粒子の粒径とした。実施例1~9におけるナノ粒子1~9の粒径を表1に示す。
2-14.ナノ粒子の蛍光量子収率の測定
得られたナノ粒子1の分散液1mLを10mLメスフラスコに分取し、メニスカスにて10mLメスフラスコの標線と一致するまで分散媒を加えて希釈した。次いで、調製したナノ粒子1の希釈液に対して、絶対PL量子収率測定装置(浜松ホトニクス株式会社)を用いて、励起光波長794nm、室温(25℃)、大気下にて蛍光量子収率を測定した。実施例1におけるナノ粒子1の蛍光量子収率は0.008%であった。
得られたナノ粒子1の分散液1mLを10mLメスフラスコに分取し、メニスカスにて10mLメスフラスコの標線と一致するまで分散媒を加えて希釈した。次いで、調製したナノ粒子1の希釈液に対して、絶対PL量子収率測定装置(浜松ホトニクス株式会社)を用いて、励起光波長794nm、室温(25℃)、大気下にて蛍光量子収率を測定した。実施例1におけるナノ粒子1の蛍光量子収率は0.008%であった。
2-15.光音響シグナルの極大波長及び光音響シグナルの発生効率の測定
(光音響シグナルの計測システム)
励起光源として、パルスNd:YAGレーザー(Quanta-Ray Pro-190-THDA-FE、Spectra-Physics社)の第三高調波発生により励起された波長可変光パラメトリック発振器(OPO、Versascan MBI-FE、Spectra-Physics社、カリフォルニア州、米国)から出力されるアイドラ光を用いた。励起光は、パルス幅を6~8ns、パルス繰り返し周波数を10Hzとした。励起光のパルスエネルギーは、光源と光ファイバーとの間の光路中に挿入したビームサンプラー(BSF-A、Thorlabs,Newton,NJ,米国)による反射光をエネルギーメーター(PE25-C、Ophir Optics,Jerusalem,イスラエル)を用いて観測し、観測値をビームサンプラーによる分岐比率で除することにより継時的にモニターした。励起光は、コア径400μmの光ファイバー(M40L02、Thorlabs)に導入し、光ファイバーの出射端は、それぞれ外径4.0mmと内径1.4mmの無焦点リング型音響センサーの中心を通して固定した。厚さ20μmのP(VDF-TrFE)フィルム(KFピエゾフィルム、クレハ株式会社)で構成されたセンサーは、3.0~19.5MHzの-6dB帯域幅を有していた。センサーで検出された光音響シグナルの増幅には、低ノイズ電界効果トランジスタ増幅器(SA220F5、株式会社エヌエフ回路設計ブロック)を用いた。増幅された光音響シグナルは、サンプリング周波数100MHzで動作する10ビット分解能のPXIデジタイザ(M9210A;Agilent Technologies,Santa Clara,CA,米国)によって記録した。
(光音響シグナルの計測システム)
励起光源として、パルスNd:YAGレーザー(Quanta-Ray Pro-190-THDA-FE、Spectra-Physics社)の第三高調波発生により励起された波長可変光パラメトリック発振器(OPO、Versascan MBI-FE、Spectra-Physics社、カリフォルニア州、米国)から出力されるアイドラ光を用いた。励起光は、パルス幅を6~8ns、パルス繰り返し周波数を10Hzとした。励起光のパルスエネルギーは、光源と光ファイバーとの間の光路中に挿入したビームサンプラー(BSF-A、Thorlabs,Newton,NJ,米国)による反射光をエネルギーメーター(PE25-C、Ophir Optics,Jerusalem,イスラエル)を用いて観測し、観測値をビームサンプラーによる分岐比率で除することにより継時的にモニターした。励起光は、コア径400μmの光ファイバー(M40L02、Thorlabs)に導入し、光ファイバーの出射端は、それぞれ外径4.0mmと内径1.4mmの無焦点リング型音響センサーの中心を通して固定した。厚さ20μmのP(VDF-TrFE)フィルム(KFピエゾフィルム、クレハ株式会社)で構成されたセンサーは、3.0~19.5MHzの-6dB帯域幅を有していた。センサーで検出された光音響シグナルの増幅には、低ノイズ電界効果トランジスタ増幅器(SA220F5、株式会社エヌエフ回路設計ブロック)を用いた。増幅された光音響シグナルは、サンプリング周波数100MHzで動作する10ビット分解能のPXIデジタイザ(M9210A;Agilent Technologies,Santa Clara,CA,米国)によって記録した。
(光音響シグナルの計測方法)
上記に記載の光音響測定システムを用いて、実施例1~6、比較例2のナノ粒子及び比較例1の色素の光音響シグナルを測定した。音響センサーを脱気した水を満たした水槽に浸漬し、センサーの検出面とその水槽の底面との距離を10mmに固定した。水槽の底面には厚さ80μmのカバーガラス(マイクロカバーガラスNo.00、松浪ガラス株式会社)を取り付けた。スライドガラス上に、ナノ粒子の分散液又は色素の色素溶液(100μL)を滴下させ、水槽底面のカバーガラスは水溶液に接触し、スライドガラス表面から1mm離れた位置に固定した。光音響シグナルを測定するために、1パルスあたり100μJのパルスエネルギーを有する励起光を水溶液に照射した。励起光の波長は、10nmおきに700~1100nm又は700~1200nmの範囲に設定した。励起光1パルスごとに発生する光音響シグナルを、1波長当たり50回観測して加算平均した。光音響シグナルの最大値は、オフセットを除去して測定した。オフセットは、後方反射された励起光によって発生した焦電シグナルが音響センサーで吸収されたことに由来するものである。パルスエネルギーあたりのシグナル強度は、光音響シグナルの最大値を励起光のパルスエネルギーで割って算出した。ナノ粒子の分散液又は色素の色素溶液は、吸光度が1.0cm-1、1.5cm-1及び2.0cm-1になるように分散溶媒にて希釈したサンプルを用いた。光音響シグナルの発生効率は、横軸を光音響シグナルの極大波長における吸光度とし、縦軸をパルスエネルギーあたりのシグナル強度とした場合のプロットにおける線形近似の傾きから算出した。上記の手法によって測定した光音響シグナルの極大波長及び光音響シグナルの発生効率を表2に示す。
上記に記載の光音響測定システムを用いて、実施例1~6、比較例2のナノ粒子及び比較例1の色素の光音響シグナルを測定した。音響センサーを脱気した水を満たした水槽に浸漬し、センサーの検出面とその水槽の底面との距離を10mmに固定した。水槽の底面には厚さ80μmのカバーガラス(マイクロカバーガラスNo.00、松浪ガラス株式会社)を取り付けた。スライドガラス上に、ナノ粒子の分散液又は色素の色素溶液(100μL)を滴下させ、水槽底面のカバーガラスは水溶液に接触し、スライドガラス表面から1mm離れた位置に固定した。光音響シグナルを測定するために、1パルスあたり100μJのパルスエネルギーを有する励起光を水溶液に照射した。励起光の波長は、10nmおきに700~1100nm又は700~1200nmの範囲に設定した。励起光1パルスごとに発生する光音響シグナルを、1波長当たり50回観測して加算平均した。光音響シグナルの最大値は、オフセットを除去して測定した。オフセットは、後方反射された励起光によって発生した焦電シグナルが音響センサーで吸収されたことに由来するものである。パルスエネルギーあたりのシグナル強度は、光音響シグナルの最大値を励起光のパルスエネルギーで割って算出した。ナノ粒子の分散液又は色素の色素溶液は、吸光度が1.0cm-1、1.5cm-1及び2.0cm-1になるように分散溶媒にて希釈したサンプルを用いた。光音響シグナルの発生効率は、横軸を光音響シグナルの極大波長における吸光度とし、縦軸をパルスエネルギーあたりのシグナル強度とした場合のプロットにおける線形近似の傾きから算出した。上記の手法によって測定した光音響シグナルの極大波長及び光音響シグナルの発生効率を表2に示す。
表2に示すとおり、実施例1~6のナノ粒子が比較例1の色素及び比較例2のナノ粒子に比べて光音響シグナルの発生効率に優れることが判明した。また、実施例7~9のナノ粒子は、実施例1~6のナノ粒子と同様の構成を有することから、光音響シグナルの発生効率に優れることが推測される。以上より、本発明のナノ粒子が、光音響シグナルの発生効率を向上させることが可能であることが確認された。
2-16.実施例10(抗体結合ナノ粒子1の作製)
(工程10-1)抗体は、ヒト膵臓癌細胞株KP-3L(JCRB生物資源バンク、細胞登録番号:JCRB0178.1)に結合するマウスモノクローナル抗体(抗体名:3B1E2)を使用した。抗体50μgをBiotin Labeling Kit-NH2(Dojindo製、カタログ番号:LK03)を用いてビオチン標識抗体を作製した。
(工程10-2)実施例7に記載のナノ粒子7 10μgに、モル比で90倍量のストレプトアビジンとFastLinkStreptavidin Labeling Kit(Abnova製、カタログ番号:KA1556)に含まれているModifier reagent 1μLを加え、遮光下にて室温(25℃)で3時間静置した。次に、FastLink Streptavidin Labeling Kitに含まれているQuencher reagent 15μLを加えて15分間静置して反応を停止した後に、全量をナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K)(Pall Corporation製、カタログ番号:OD300C33)に移し、遠心分離(15000rpm、5分間)して未反応のストレプトアビジンを除去した。蒸留水300μL加えて遠心分離する操作を3回繰り返してろ過膜を洗浄した後に、蒸留水50μLを2回加えてろ過膜からストレプトアビジン結合ナノ粒子を回収した。
(工程10-3)工程10-1に記載のビオチン標識抗体に、工程10-2に記載のストレプトアビジン結合ナノ粒子を加えて4℃で1時間混和した後に、ナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K、Pall Corporation製、カタログ番号:OD300C33)に全量を加えて遠心分離した。ろ過膜を蒸留水で洗浄した後に、蒸留水50μLを2回加えてろ過膜から反応物を回収することで抗体結合ナノ粒子1を取得した。
(工程10-1)抗体は、ヒト膵臓癌細胞株KP-3L(JCRB生物資源バンク、細胞登録番号:JCRB0178.1)に結合するマウスモノクローナル抗体(抗体名:3B1E2)を使用した。抗体50μgをBiotin Labeling Kit-NH2(Dojindo製、カタログ番号:LK03)を用いてビオチン標識抗体を作製した。
(工程10-2)実施例7に記載のナノ粒子7 10μgに、モル比で90倍量のストレプトアビジンとFastLinkStreptavidin Labeling Kit(Abnova製、カタログ番号:KA1556)に含まれているModifier reagent 1μLを加え、遮光下にて室温(25℃)で3時間静置した。次に、FastLink Streptavidin Labeling Kitに含まれているQuencher reagent 15μLを加えて15分間静置して反応を停止した後に、全量をナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K)(Pall Corporation製、カタログ番号:OD300C33)に移し、遠心分離(15000rpm、5分間)して未反応のストレプトアビジンを除去した。蒸留水300μL加えて遠心分離する操作を3回繰り返してろ過膜を洗浄した後に、蒸留水50μLを2回加えてろ過膜からストレプトアビジン結合ナノ粒子を回収した。
(工程10-3)工程10-1に記載のビオチン標識抗体に、工程10-2に記載のストレプトアビジン結合ナノ粒子を加えて4℃で1時間混和した後に、ナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K、Pall Corporation製、カタログ番号:OD300C33)に全量を加えて遠心分離した。ろ過膜を蒸留水で洗浄した後に、蒸留水50μLを2回加えてろ過膜から反応物を回収することで抗体結合ナノ粒子1を取得した。
2-17.実施例11(抗体結合ナノ粒子2の作製)
工程10-1に記載の「ヒト膵臓癌細胞株KP-3L(JCRB生物資源バンク、細胞登録番号:JCRB0178.1)に結合するマウスモノクローナル抗体(抗体名:3B1E2)」を「Control IgG」に代えた以外は、実施例10と同様にして、抗体結合ナノ粒子2を取得した。
工程10-1に記載の「ヒト膵臓癌細胞株KP-3L(JCRB生物資源バンク、細胞登録番号:JCRB0178.1)に結合するマウスモノクローナル抗体(抗体名:3B1E2)」を「Control IgG」に代えた以外は、実施例10と同様にして、抗体結合ナノ粒子2を取得した。
2-18.実施例12(抗体結合ナノ粒子3の作製)
実施例8に記載のナノ粒子8 100μgを4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chlorideを用いて抗体3B1E2と室温(25℃)で終夜反応させた。反応液をナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K)に移し、遠心分離(10000rpm、1分間)した。イオン交換水100μLを加えて遠心分離する操作を計3回繰り返した。イオン交換水50μLを2回加えてろ過膜から反応物を回収することで抗体結合ナノ粒子3を取得した。
実施例8に記載のナノ粒子8 100μgを4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chlorideを用いて抗体3B1E2と室温(25℃)で終夜反応させた。反応液をナノセップ遠心ろ過デバイス(分画分子量300K)に移し、遠心分離(10000rpm、1分間)した。イオン交換水100μLを加えて遠心分離する操作を計3回繰り返した。イオン交換水50μLを2回加えてろ過膜から反応物を回収することで抗体結合ナノ粒子3を取得した。
2-19.実施例13(抗体結合ナノ粒子4の作製)
実施例12に記載の「抗体3B1E2」を「Control IgG」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子4を取得した。
実施例12に記載の「抗体3B1E2」を「Control IgG」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子4を取得した。
2-20.実施例14(抗体結合ナノ粒子5の作製)
実施例12に記載の「実施例8に記載のナノ粒子8」を「実施例9に記載のナノ粒子9」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子5を取得した。
実施例12に記載の「実施例8に記載のナノ粒子8」を「実施例9に記載のナノ粒子9」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子5を取得した。
2-21.実施例15(抗体結合ナノ粒子6の作製)
実施例12に記載の「実施例8に記載のナノ粒子8」を「実施例9に記載のナノ粒子9」に、「抗体3B1E2」を「Control IgG」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子6を取得した。
実施例12に記載の「実施例8に記載のナノ粒子8」を「実施例9に記載のナノ粒子9」に、「抗体3B1E2」を「Control IgG」に代える以外は、実施例12と同様にして、抗体結合ナノ粒子6を取得した。
2-22.マウスIgG濃度の測定
ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体は、ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体(Bethyl Laboratories製、カタログ番号:A90-217A)10μg及びAb-10 Rapid Peroxidase Labeling Kit(Dojindo製、カタログ番号:LK33)を用いて作製した。MaxiSorp 96ウエルプレートの各ウエルに10μg/mLのウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体100μL加え、4℃、16時間静置した。次に、各ウエルを洗浄液(0.05%のTriton-X 100を含む50mM Tris-HCl(pH8.0)、140mM NaCl)200μLで3回洗浄し、5%のBSAを含む洗浄液200μLを加えて室温で1時間静置した。各ウエルを3回洗浄し、検体(抗体結合ナノ粒子1~6)又は各濃度のマウスIgG(BioLegend製、カタログ番号:400102)100μL添加して室温で1時間静置後、各ウエルを5回洗浄し、検体希釈溶液で1000倍に希釈したペルオキシダーゼ標識ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体を100μLずつ添加して室温で1時間静置した。各ウエルを5回洗浄した後に、ペルオキシダーゼ基質液(SeraCare Life Sciences製、カタログ番号:5120-0053)を100μLずつ添加して室温で30分間静置した。反応後、2%硫酸を50μL添加して反応を停止させ、各ウエルの450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、各濃度のマウスIgGによる検量線から検体中のマウスIgGの濃度を算出した。上記の手法によって算出した、実施例10~15の抗体結合ナノ粒子の水分散液における抗体濃度を表3に示す。
ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体は、ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体(Bethyl Laboratories製、カタログ番号:A90-217A)10μg及びAb-10 Rapid Peroxidase Labeling Kit(Dojindo製、カタログ番号:LK33)を用いて作製した。MaxiSorp 96ウエルプレートの各ウエルに10μg/mLのウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体100μL加え、4℃、16時間静置した。次に、各ウエルを洗浄液(0.05%のTriton-X 100を含む50mM Tris-HCl(pH8.0)、140mM NaCl)200μLで3回洗浄し、5%のBSAを含む洗浄液200μLを加えて室温で1時間静置した。各ウエルを3回洗浄し、検体(抗体結合ナノ粒子1~6)又は各濃度のマウスIgG(BioLegend製、カタログ番号:400102)100μL添加して室温で1時間静置後、各ウエルを5回洗浄し、検体希釈溶液で1000倍に希釈したペルオキシダーゼ標識ウサギ抗マウスIgGポリクローナル抗体を100μLずつ添加して室温で1時間静置した。各ウエルを5回洗浄した後に、ペルオキシダーゼ基質液(SeraCare Life Sciences製、カタログ番号:5120-0053)を100μLずつ添加して室温で30分間静置した。反応後、2%硫酸を50μL添加して反応を停止させ、各ウエルの450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、各濃度のマウスIgGによる検量線から検体中のマウスIgGの濃度を算出した。上記の手法によって算出した、実施例10~15の抗体結合ナノ粒子の水分散液における抗体濃度を表3に示す。
2-23.抗体結合ナノ粒子及びナノ粒子の癌細胞株への集積性の評価
(実施例10の抗体結合ナノ粒子、実施例11の抗体結合ナノ粒子及び実施例2のナノ粒子の癌細胞株への集積性の評価)
実施例10の抗体結合ナノ粒子1、実施例11の抗体結合ナノ粒子2及び実施例2のナノ粒子2を用いて、癌細胞株への集積性を評価した。KP-3L細胞を96ウエルプレートに播種し、4%パラホルムアルデヒドを加えて4℃で20分間固定した。PBS(-)で細胞を3回洗浄し、2%牛胎児血清を含むPBS(-)でブロッキングした後に抗体結合ナノ粒子又はナノ粒子の癌細胞株を加えて室温で1時間反応させた。次に、PBS(-)で細胞を3回洗浄した後に、1000倍希釈したAlexa Fluor 594標識ヤギ抗マウスIgG抗体(Invitrogen製、カタログ番号:A11032)及びHoechst33342を加えて室温で1時間反応させ、PBS(-)で細胞を3回洗浄した後、細胞を蛍光顕微鏡で観察した。
(実施例10の抗体結合ナノ粒子、実施例11の抗体結合ナノ粒子及び実施例2のナノ粒子の癌細胞株への集積性の評価)
実施例10の抗体結合ナノ粒子1、実施例11の抗体結合ナノ粒子2及び実施例2のナノ粒子2を用いて、癌細胞株への集積性を評価した。KP-3L細胞を96ウエルプレートに播種し、4%パラホルムアルデヒドを加えて4℃で20分間固定した。PBS(-)で細胞を3回洗浄し、2%牛胎児血清を含むPBS(-)でブロッキングした後に抗体結合ナノ粒子又はナノ粒子の癌細胞株を加えて室温で1時間反応させた。次に、PBS(-)で細胞を3回洗浄した後に、1000倍希釈したAlexa Fluor 594標識ヤギ抗マウスIgG抗体(Invitrogen製、カタログ番号:A11032)及びHoechst33342を加えて室温で1時間反応させ、PBS(-)で細胞を3回洗浄した後、細胞を蛍光顕微鏡で観察した。
図1は、抗体結合ナノ粒子及びナノ粒子の癌細胞株への集積性を評価するための蛍光顕微鏡観察像である。図1(a)は、実施例10の抗体結合ナノ粒子1を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像であり、図1(b)は、実施例11の抗体結合ナノ粒子2を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像であり、図1(c)は、実施例2のナノ粒子2を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像である。図1(a)では、点線の円で囲った箇所及び細胞周辺に赤色発光が観察され、実施例10の抗体結合ナノ粒子1がKP-3L細胞に集積していることが確認された。一方、図1(b)及び図1(c)では、そのような赤色発光は観測されず、実施例11の抗体結合ナノ粒子2及び実施例2のナノ粒子2がKP-3L細胞に集積していないことが確認された。
(実施例12~15の抗体結合ナノ粒子の癌細胞株への集積性の評価)
実施例12の抗体結合ナノ粒子3、実施例13の抗体結合ナノ粒子4、実施例14の抗体結合ナノ粒子5及び実施例15の抗体結合ナノ粒子6を用いて、癌細胞株への集積性を評価した。KP-3L細胞を96ウエルプレートに播種した翌日にPBSで細胞を2回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドを加えて室温で30分間固定した。イオン交換水で5倍希釈したBlocking One(ナカライテスク株式会社、カタログ番号:03953-66、以下「Blocking buffer」とする)で細胞を2回洗浄した後、実施例12~15の各抗体結合ナノ粒子を添加し、室温(25℃)で1時間静置した。Blocking bufferで細胞を3回洗浄した後、blocking bufferで1000倍希釈したAlexa Fluor 488標識ロバ抗マウスIgG抗体(Invitrogen製、カタログ番号:A32766)及びHoechst33342を加えて室温で1時間反応させた。Blocking bufferで細胞を2回洗浄した後、細胞を蛍光顕微鏡で観察した。
実施例12の抗体結合ナノ粒子3、実施例13の抗体結合ナノ粒子4、実施例14の抗体結合ナノ粒子5及び実施例15の抗体結合ナノ粒子6を用いて、癌細胞株への集積性を評価した。KP-3L細胞を96ウエルプレートに播種した翌日にPBSで細胞を2回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドを加えて室温で30分間固定した。イオン交換水で5倍希釈したBlocking One(ナカライテスク株式会社、カタログ番号:03953-66、以下「Blocking buffer」とする)で細胞を2回洗浄した後、実施例12~15の各抗体結合ナノ粒子を添加し、室温(25℃)で1時間静置した。Blocking bufferで細胞を3回洗浄した後、blocking bufferで1000倍希釈したAlexa Fluor 488標識ロバ抗マウスIgG抗体(Invitrogen製、カタログ番号:A32766)及びHoechst33342を加えて室温で1時間反応させた。Blocking bufferで細胞を2回洗浄した後、細胞を蛍光顕微鏡で観察した。
図2は、抗体結合ナノ粒子の癌細胞株への集積性を評価するための蛍光顕微鏡観察像である。図2(a)は、実施例12の抗体結合ナノ粒子3を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像であり、図2(b)は、実施例13の抗体結合ナノ粒子4を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像である。図2(a)では、細胞の周辺に緑色発光が観察され、実施例12の抗体結合ナノ粒子3がKP-3L細胞に集積していることが確認された。一方、図2(b)では、そのような緑色発光は観測されず、実施例13の抗体結合ナノ粒子4がKP-3L細胞に集積していないことが確認された。
図3は、抗体結合ナノ粒子の癌細胞株への集積性を評価するための蛍光顕微鏡観察像である。図3(a)は、実施例14の抗体結合ナノ粒子5を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像であり、図3(b)は、実施例15の抗体結合ナノ粒子6を用いた場合の蛍光顕微鏡観察像である。図3(a)では、細胞の周辺に緑色発光が観察され、実施例14の抗体結合ナノ粒子5がKP-3L細胞に集積していることが確認された。一方、図3(b)では、そのような緑色発光は観測されず、実施例15の抗体結合ナノ粒子6がKP-3L細胞に集積していないことが確認された。
Claims (26)
- 式(1)で表される構成単位を有する高分子化合物及び少なくとも1つの両親媒性分子を含む、ナノ粒子。
X及びYは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CR2-、-SiR2-、-NR-、-BR-、-PR-又は-P(=O)(R)-を表す。
Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基又はヘテロアリールオキシカルボニル基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Rが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nは、1以上の整数を表す。
nが2以上の場合、複数存在するYは同一でも相異なってもよい。] - 前記式(1)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記nが1である、請求項1~3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記Yが-O-である、請求項1~5のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、請求項7に記載のナノ粒子。
Ar4及びAr5は、式(1)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。] - 前記式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、請求項9に記載のナノ粒子。
- 前記高分子化合物及び前記両親媒性分子の少なくとも一方に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、請求項1~10のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 式(5)で表される基を有する高分子化合物であって、式(1A)で表される構成単位を有する高分子化合物を含む、ナノ粒子。
R’は、アルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
R’が複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
R’’は、-Y31(R’’2)又は-Y31(M)を表す。
R’’2は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
Mは、アルカリ金属カチオン又は第四級アンモニウムを表す。
Y31は、-O-、-S-、-C(=O)O-又は-N(R’’2)-を表す。
Y31Aは、-O-又は-S-を表す。
Y31Aが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。]
XA及びYAは、それぞれ独立に、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-CRA 2-、-SiRA 2-、-NRA-、-BRA-、-PRA-又は-P(=O)(RA)-を表す。
RAは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、アミノ基、1価の芳香族複素環基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基又は式(5)で表される基を表し、式(5)で表される基以外の基は式(5)で表される基又は置換基を有していてもよい。
RAが複数存在する場合、それぞれ同一でも相異なってもよい。
nAは1以上の整数を表す。
nAが2以上の場合、複数存在するYAは同一でも相異なってもよい。] - 前記式(1A)中、Ar1及びAr2が3価の芳香族複素環基である、請求項12に記載のナノ粒子。
- 前記nAが1である、請求項12~14のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記YAが-O-である、請求項12~16のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記式(3)で表される構成単位が、式(2a)で表される構成単位、式(2b)で表される構成単位、式(2c)で表される構成単位、式(2d)で表される構成単位及び式(2e)で表される構成単位からなる群より選ばれる少なくとも1つの構成単位を含む、請求項18に記載のナノ粒子。
Ar4及びAr5は、式(1A)で表される構成単位とは異なり、それぞれ独立に、アリーレン基又は2価の複素環基を表し、これらの基は置換基を有していてもよい。
i及びjは、それぞれ独立に、0又は1の整数を表す。
Y1は、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-Se-、-Te-又は-N(R3)-を表す。
Y2は、=S=、=Se=又は=Te=を表す。
Zは、-C(R4)=又は-N=を表す。R4は、R3と同じ意味を表す。複数存在するR4は、同一でも相異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
複数存在するZはそれぞれ同一でも相異なってもよい。] - 前記式(5a)中、R’’2が水素原子を表し、Y31が-S-、-C(=O)O-又は-NH-を表す、請求項20に記載のナノ粒子。
- 前記高分子化合物に、抗体、糖鎖、アプタマー、レセプタ、ペプチド、輸送タンパク及び酵素からなる群より選ばれる少なくとも1つの捕捉分子が結合している、請求項12~21のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 光音響造影剤、光線力学療法薬又は光熱療法薬に用いられる、請求項1~22のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載のナノ粒子を含む、光音響造影剤。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載のナノ粒子を含む、光線力学療法薬。
-
請求項1~22のいずれか一項に記載のナノ粒子を含む、光熱療法薬。
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