WO2022048545A1 - 一种吡啶并嘧啶化合物的晶型 - Google Patents

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compound
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cancer
formula
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徐招兵
蔡进峰
胡利红
丁照中
陈曙辉
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Suzhou Genhouse Bio Co Ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a crystal form of a pyridopyrimidine compound and a preparation method thereof, and also includes the application of the crystal form in the preparation of a drug for treating cancer.
  • RAS protein is the product expressed by the RAS gene, which refers to a class of closely related monomeric globulins composed of 189 amino acids with a molecular weight of 21KDa. It can bind to guanine trinucleotide phosphate (GTP) or guanine dinucleotide phosphate (GDP).
  • GTP guanine trinucleotide phosphate
  • GDP guanine dinucleotide phosphate
  • the active state of RAS protein has effects on cell growth, differentiation, cytoskeleton, protein transport and secretion, and its activity is regulated by binding to GTP or GDP.
  • the RAS protein When the RAS protein binds to GDP, it is in a dormant state, that is, in an "inactive" state; when stimulated by upstream specific cell growth factors, the RAS protein is induced to exchange GDP and bind to GTP, which is called “activation”. condition.
  • the RAS protein bound to GTP can activate downstream proteins for signal transmission.
  • the RAS protein itself has weak hydrolysis GTP hydrolysis activity and can hydrolyze GTP to GDP. In this way, the transition from the activated state to the deactivated state can be achieved. In this hydrolysis process, GAP (GTPase activating proteins, GTP hydrolase activating proteins) is also required. It can interact with RAS protein, greatly promoting its ability to hydrolyze GTP to GDP.
  • RAS protein Mutation of the RAS protein will affect its interaction with GAP, which also affects its ability to hydrolyze GTP to GDP, making it always active. Activated RAS proteins continue to give downstream proteins growth signals, which eventually lead to the continuous growth and differentiation of cells, and ultimately produce tumors.
  • GAP Kirsten rat sarcoma virus oncogene homolog
  • HRAS Harvey rat sarcoma virus oncogene homolog
  • NRAS neuronal Blastoma rat sarcoma virus oncogene homolog
  • the G12C mutation is one of the more common mutations in the KRAS gene, which refers to the mutation of glycine No. 12 to cysteine.
  • KRAS G12C mutation is the most common in lung cancer. According to the data reported in the literature (Nat Rev Drug Discov 2014; 13:828-851), KRAS G12C mutation accounts for about 10% of all lung cancer patients.
  • a covalently bound inhibitor ARS-1620 targeting KRAS G12C mutation the compound It has good metabolic stability, exhibits nM-level cell anti-proliferation activity at the cellular level, and can effectively inhibit tumor growth in the pancreatic cancer MIA-Paca2 cell subcutaneous xenograft tumor model.
  • Amgen's KRAS G12C inhibitor AMG 510 started Phase I clinical recruitment (NCT03600883), which is the first organic small molecule KRAS G12C inhibitor to enter clinical research.
  • the present invention provides a crystal form of compound A of formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of which has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.96 ⁇ 0.20°, 19.83 ⁇ 0.20°, 22.23 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form A its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.96 ⁇ 0.20°, 18.09 ⁇ 0.20°, 19.83 ⁇ 0.20°, 22.23 ⁇ 0.20°, 22.65 ⁇ 0.20°, 24.80 ⁇ 0.20°, 25.78 ⁇ 0.20°, 27.42 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned A crystal form, its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 5.921°, 9.960°, 11.718°, 15.071°, 15.584°, 17.401°, 18.089°, 18.954°, 19.826°, 22.231°, 22.646°, 23.377°, 24.796°, 25.783°, 27.417°, 29.860°, 30.334°, 30.649°, 32.095°, 33.691°, 35.187°, 38.757°, 39.073°.
  • the present invention provides a crystal form of compound A of formula (I), whose X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.96 ⁇ 0.20°, 19.83 ⁇ 0.20°, and also 22.23 ⁇ 0.20°, and/or 5.92 ⁇ 0.20°, and/or 11.72 ⁇ 0.20°, and/or 15.07 ⁇ 0.20°, and/or 15.58 ⁇ 0.20°, and/or 17.40 ⁇ 0.20°, and/or 18.09 ⁇ 0.20°, and/or 18.95 ⁇ 0.20° , and/or 22.65 ⁇ 0.20°, and/or 23.38 ⁇ 0.20°, and/or 24.80 ⁇ 0.20°, and/or 25.78 ⁇ 0.20°, and/or 27.42 ⁇ 0.20°, and/or 29.86 ⁇ 0.20°, and /or 30.33 ⁇ 0.20°, and/or 30.65 ⁇ 0.20°, and/or 32.10 ⁇ 0.20°, and/or 33.69 ⁇ 0.20°, and/or 35.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form A is shown in FIG. 1 .
  • the above-mentioned crystal form A the differential scanning calorimetry curve of which has an onset of an endothermic peak at 249.10 ⁇ 5°C.
  • the above-mentioned crystal form A the differential scanning calorimetry curve of which has an onset of an endothermic peak at 249.10 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned crystal form A is shown in FIG. 2 .
  • the above-mentioned crystal form A has a weight loss of 0.05409% in the thermogravimetric analysis curve at 120.17 ⁇ 3°C.
  • the above-mentioned crystal form A its TGA spectrum is shown in FIG. 3 .
  • the present invention also provides compounds of formula (II)
  • the present invention also provides compound B crystal form of formula (II), whose X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.16 ⁇ 0.20°, 17.75 ⁇ 0.20°, 24.32 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form B its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.16 ⁇ 0.20°, 17.75 ⁇ 0.20°, 19.25 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20°, 22.59 ⁇ 0.20°, 23.06 ⁇ 0.20°, 24.32 ⁇ 0.20°, 30.71 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form B its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.105°, 8.800°, 10.164°, 11.633°, 13.060°, 14.973°, 15.324°, 16.274°, 16.613°, 17.102°, 17.752°, 18.107°, 19.034°, 19.254°, 19.983°, 20.912°, 22.586°, 23.060°, 24.322°, 24.698°, 25.681°, 26.157°, 27.216° , 28.262°, 28.627°, 29.353°, 30.277°, 30.711°, 32.386°, 33.335°, 34.139°, 35.010°, 35.448°, 35.859°, 36.608°, 37.976°.
  • the present invention provides compound B crystal form of formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of which has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.16 ⁇ 0.20°, 17.75 ⁇ 0.20°, and also 24.32 ⁇ 0.20°, and/or 4.11 ⁇ 0.20°, and/or 8.80 ⁇ 0.20°, and/or 11.63 ⁇ 0.20°, and/or 13.06 ⁇ 0.20°, and/or 14.97 ⁇ 0.20°, and/or 15.32 ⁇ 0.20°, and/or 16.27 ⁇ 0.20° , and/or 16.61 ⁇ 0.20°, and/or 17.10 ⁇ 0.20°, and/or 18.11 ⁇ 0.20°, and/or 19.03 ⁇ 0.20°, and/or 19.25 ⁇ 0.20°, and/or 19.98 ⁇ 0.20°, and /or 20.91 ⁇ 0.20°, and/or 22.59 ⁇ 0.20°, and/or 23.06 ⁇ 0.20°, and/or 24.70 ⁇ 0.20°, and/or 25.68 ⁇ 0.20°, and/
  • the XRPD pattern of the above-mentioned crystal form B is shown in FIG. 4 .
  • the above-mentioned crystal form B its differential scanning calorimetry curve has an onset of an endothermic peak at 253.00 ⁇ 5°C.
  • the above-mentioned crystal form B its differential scanning calorimetry curve has an onset of an endothermic peak at 253.00 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned crystal form B is shown in FIG. 5 .
  • the above-mentioned crystal form B its thermogravimetric analysis curve has a weight loss of 0.4116% at 150.14 ⁇ 3°C.
  • the above-mentioned crystal form B its TGA spectrum is shown in FIG. 6 .
  • the present invention provides the compound of formula (I) p-toluenesulfonate salt form C, and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 19.57 ⁇ 0.20°, 21.56 ⁇ 0.20°, 24.01 ⁇ 0.20°.
  • the above crystal form C its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 12.17 ⁇ 0.20°, 15.78 ⁇ 0.20°, 16.69 ⁇ 0.20°, 19.57 ⁇ 0.20°, 21.56 ⁇ 0.20°, 24.01 ⁇ 0.20°, 25.02 ⁇ 0.20°, 34.80 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form C its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.030°, 12.169°, 13.194°, 14.399°, 15.332°, 15.779°, 16.055°, 16.496°, 16.687°, 18.996°, 19.289°, 19.567°, 20.556°, 20.987°, 21.562°, 21.897°, 22.864°, 24.006°, 24.281°, 25.018°, 26.433°, 28.397°, 28.82° , 31.066°, 31.773°, 31.935°, 34.795°.
  • the present invention provides compound C of formula (I), the X-ray powder diffraction pattern of which has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 19.57 ⁇ 0.20°, 21.56 ⁇ 0.20°, and also 24.01 ⁇ 0.20°, and/or 8.03 ⁇ 0.20° 0.20°, and/or 12.17 ⁇ 0.20°, and/or 13.19 ⁇ 0.20°, and/or 14.40 ⁇ 0.20°, and/or 15.33 ⁇ 0.20°, and/or 15.78 ⁇ 0.20°, and/or 16.06 ⁇ 0.20° , and/or 16.50 ⁇ 0.20°, and/or 16.69 ⁇ 0.20°, and/or 19.00 ⁇ 0.20°, and/or 19.29 ⁇ 0.20°, and/or 20.56 ⁇ 0.20°, and/or 20.99 ⁇ 0.20°, and /or 21.90 ⁇ 0.20°, and/or 22.86 ⁇ 0.20°, and/or 24.28 ⁇ 0.20°, and/or 25.02 ⁇ 0.20°, and/or 26.43 ⁇ 0.20°
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C is shown in FIG. 7 .
  • the above-mentioned crystal form C the differential scanning calorimetry curve of which has an onset of an endothermic peak at 262.38 ⁇ 5°C.
  • the above-mentioned crystal form C the differential scanning calorimetry curve of which has an onset of an endothermic peak at 262.38 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned crystal form C is shown in FIG. 8 .
  • the above-mentioned crystal form C its thermogravimetric analysis curve has a weight loss of 1.542% at 146.27 ⁇ 3°C.
  • the above-mentioned crystal form C its TGA spectrum is shown in FIG. 9 .
  • the present invention provides the compound of formula (I) hydrochloride salt form D, and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 17.50 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, 25.21 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form D its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 16.39 ⁇ 0.20°, 17.50 ⁇ 0.20°, 19.49 ⁇ 0.20°, 19.96 ⁇ 0.20°, 22.09 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, 25.21 ⁇ 0.20°, 27.85 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form D its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 6.742°, 10.435°, 11.853°, 16.392°, 16.927°, 17.499°, 18.248°, 19.487°, 19.958°, 20.317°, 22.091°, 23.558°, 24.498°, 25.207°, 26.215°, 27.851°, 28.506°, 29.667°, 34.121°, 37.360°.
  • the present invention provides a crystalline form of compound D of formula (I), whose X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 17.50 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, and also 25.21 ⁇ 0.20°, and/or 6.74 ⁇ 0.20°, and/or 10.44 ⁇ 0.20°, and/or 11.85 ⁇ 0.20°, and/or 16.39 ⁇ 0.20°, and/or 16.93 ⁇ 0.20°, and/or 18.25 ⁇ 0.20°, and/or 19.49 ⁇ 0.20° , and/or 19.96 ⁇ 0.20°, and/or 20.32 ⁇ 0.20°, and/or 22.09 ⁇ 0.20°, and/or 23.56 ⁇ 0.20°, and/or 26.22 ⁇ 0.20°, and/or 27.85 ⁇ 0.20°, and Characteristic diffraction peaks at 28.51 ⁇ 0.20°, and/or 29.67 ⁇ 0.20°, and/or 34.12 ⁇ 0.20°, and/or 37.36 ⁇ 0.20
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned D crystal form is shown in FIG. 10 .
  • the above-mentioned crystal form D the differential scanning calorimetry curve of which has an onset of an endothermic peak at 171.38 ⁇ 5°C.
  • the above-mentioned crystal form D its differential scanning calorimetry curve has an onset of an endothermic peak at 171.38 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned D crystal form is shown in FIG. 11 .
  • the above-mentioned crystal form D its thermogravimetric analysis curve has a weight loss of 0.7461% at 99.76 ⁇ 3°C, and a weight loss of 5.3141% at 169.75 ⁇ 3°C.
  • the TGA pattern of the above-mentioned D crystal form is shown in FIG. 12 .
  • the present invention also provides the above-mentioned formula (I) compound A crystal form, formula (II) compound B crystal form, formula (I) compound p-toluenesulfonate salt crystal form C and formula (I) compound hydrochloride salt crystal form D in preparation Application in the treatment of cancer drugs.
  • the aforementioned cancers include lung cancer, lymphoma, esophageal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, glioma, cervical cancer, urothelial cancer, gastric cancer, endometrial cancer, liver cancer , cholangiocarcinoma, breast cancer, colon cancer, leukemia and melanoma.
  • the compound of the present invention has good PK property and oral absorption rate, its crystal form is relatively stable, its solubility is good, its hygroscopicity is appropriate, and it is less affected by light and heat, and has good druggability.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • the intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, the examples of the present invention.
  • rt stands for room temperature
  • THF tetrahydrofuran
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DCM dichloromethane
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • MeOH stands for methanol
  • MsOH methanesulfonic acid
  • acetone stands for acetone
  • NIS stands for N-iodosuccinimide
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • TLC stands for thin layer chromatography.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • SXRD single crystal X-ray diffractometry
  • the cultivated single crystal is collected by Bruker D8venture diffractometer
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning method is as follows: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • Tube voltage 40kV
  • tube current 40mA
  • Test conditions Take a sample (0.5-1 mg) and place it in a DSC aluminum pot for testing.
  • Test conditions take a sample (2-5 mg) and place it in a TGA platinum pot for testing.
  • Fig. 1 is the XRPD spectrum of compound A of formula (I).
  • Figure 2 is the DSC spectrum of the crystal form of compound A of formula (I).
  • Figure 3 is a TGA spectrum of the crystal form of compound A of formula (I).
  • Fig. 4 is the XRPD spectrum of the crystal form of compound B of formula (II).
  • Figure 5 is the DSC spectrum of the crystalline form of compound B of formula (II).
  • Figure 6 is a TGA spectrum of the crystalline form of compound B of formula (II).
  • Figure 7 is the XRPD spectrum of the compound of formula (I) p-toluenesulfonate salt form C.
  • Figure 8 is the DSC spectrum of the compound of formula (I) p-toluenesulfonate salt form C.
  • Figure 9 is the TGA spectrum of the compound of formula (I) p-toluenesulfonate salt form C.
  • Figure 10 is the XRPD spectrum of the compound of formula (I) hydrochloride salt form D.
  • Fig. 11 is the DSC spectrum of the crystalline form D of the compound of formula (I) hydrochloride.
  • Figure 12 is the TGA spectrum of the compound of formula (I) hydrochloride salt form D.
  • Figure 13 is an ellipsoid diagram of the three-dimensional structure of the compound of formula (I).
  • the reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (2 L), the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was diluted with ethyl acetate (2 L), followed by water (8 L) and saturated brine (6 L) ), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (2 L), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product was dispersed in methyl tert-butyl ether (10 L) and stirred at 25°C for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried in a vacuum drying oven (50°C, -0.1 MPa) for 16 hours to obtain compound 5.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (20 liters) and water (10 liters), the pH of the aqueous phase was adjusted to 2 with 2 mol/liter aqueous hydrochloric acid, and the separated organic phase was used Washed with saturated brine (5L*2), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product dispersed in a mixed solution of ethanol (2L) and methyl tert-butyl ether (2L) , and stirred at 20°C for 1 hour.
  • Zinc powder (20.36 g, 311.38 mmol), DPPF (69.04 g, 124.56 mmol), Pd 2 (dba) 3 (57.02 g, 62.28 mmol) were added to the reaction system, and the above mixture was heated to 110 °C with stirring 15 hours.
  • To the reaction system was added zinc powder (6 g, 91.76 mmol), DPPF (10 g, 19.84 mmol), zinc cyanide (50 g, 425.80 mmol), Pd 2 (dba) 3 (10 g, 10.92 mmol), the above mixture was further stirred at 110°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 40°C and filtered.
  • the XRPD spectrum of the crystal form of compound A of formula (I) is shown in FIG. 1
  • the DSC spectrum is shown in FIG. 2
  • the TGA spectrum is shown in FIG. 3 .
  • the XRPD spectrum of the crystal form of compound B of formula (II) is shown in Fig. 4
  • the DSC spectrum is shown in Fig. 5
  • the TGA spectrum is shown in Fig. 6 .
  • Test conditions Take a sample (10-15 mg) and place it in the DVS sample tray for testing.
  • the hygroscopicity evaluation classification is shown in Table 5.
  • Hygroscopic classification Moisture gain weight* deliquescence Absorbs enough water to form a liquid Very hygroscopic ⁇ W% ⁇ 15% hygroscopic 15%> ⁇ W% ⁇ 2% slightly hygroscopic 2%> ⁇ W% ⁇ 0.2% No or almost no hygroscopicity ⁇ W% ⁇ 0.2%
  • the hygroscopic weight gain of compound B of formula (II) is 1.53%, and the hygroscopic weight gain of compound of formula (I) hydrochloride crystalline form D is 3.54%; the compound of formula (I) The hygroscopic weight gain of p-toluenesulfonate salt form C was 2.48%.
  • the crystal form of compound B of formula (II) is slightly hygroscopic.
  • Test item X includes: content and related substances; X* refers to the test items of the 0-day sample (including content and related substances), and X* will be used as a reference for sampling and testing at different time points in the later period; N/A means no sampling.
  • N/A means not detected.
  • Example 8 Solubility experiment of crystalline form simulating gastrointestinal fluid
  • FaSSIF simulates the intestinal fluid in the small intestine in the state of human pre-prandial starvation
  • FeSSIF simulates the intestinal fluid in the small intestine of humans in a state of satiety after a meal
  • SGF Simulates the gastric juice of empty stomach in human starvation state
  • the crystal form of compound B of formula (II) has better solubility, which is about 9 times higher than that of crystal form of compound A of formula (I) in water.
  • crystals of the compound of formula (I) are obtained by culturing at room temperature for 10 days under the condition of ethanol using a solvent evaporation method.
  • Multi-labeled microplate detector Envision, cell culture flask, 384 cell culture microplate, Vi-cell XR cell viability analyzer, CO2 incubator, 300 ⁇ L 12-channel electric pipette, Echo ultrasonic nano-upgrade liquid workstation
  • rows A, P, 1, 24 Add 40 ⁇ L of phosphate buffer to each well of the column, then place the cell plate back into the carbon dioxide incubator for 5 days. Add 20 ⁇ l of Promega CellTiter-Glo reagent per well to the cell plate, shake at room temperature in the dark for 10 minutes to stabilize the luminescence signal. Readings were performed on a PerkinElmer Envision multi-label analyzer.
  • the data of the antiproliferative activity IC50 of the compounds of the present invention on NCI-H358 (G12C mutant) cells, A375 (wild type) cells and MIA PaCa2 (G12C mutant) cells are shown in Table 11-1.
  • the compound of the present invention shows high cell anti-proliferation activity on KRAS G12C mutant cells NCI-H358 and MIA PaCa2, and at the same time has weak anti-proliferative activity on wild-type A375 cells, showing high selectivity.
  • mice Male SD rats were used as the test animals, and LC/MS/MS method was used to determine the drug concentrations in the plasma of rats at different times after intravenous and intragastric administration of the test compounds. To study the pharmacokinetic behavior of test compounds in rats, and to evaluate their pharmacokinetic characteristics.
  • Experimental scheme Experimental animals: 10 healthy adult male SD rats were divided into 4 groups according to the principle of similar body weight, with 2 rats in each group of IV group (two groups) and 3 rats in each group of PO group (two groups). Animals were purchased from Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Co., Ltd.
  • Group IV Weigh an appropriate amount of sample, add appropriate amount of DMSO, PEG400 and water in turn according to the volume ratio of 10:60:30, and then stir and ultrasonicate to reach a clear state of 1.5 mg/mL.
  • PO group Weigh an appropriate amount of sample, add an appropriate amount of DMSO, PEG400 and water in turn according to the volume ratio of 10:60:30, and after stirring and ultrasonicating, it reaches a clear state of 1.0 mg/mL.
  • the IV group was administered intravenously with a volume of 2 mL/kg and a dose of 3 mg/kg; the PO group was administered by intragastric administration with a volume of 10 mL/kg and a dose of 10 mg/kg.
  • test compounds Male SD rats in the intravenous injection group were given the test compounds, and 200 ⁇ L of blood was collected at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours, and placed in a commercial pre-filled EDTA-K 2 in the anticoagulant tube. After the test compound was administered to the gavage group, 200 ⁇ L of blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours, respectively, and placed in a commercial anticoagulation tube pre-filled with EDTA-K 2 middle. The tubes were centrifuged for 15 minutes to separate plasma and stored at -60°C. Animals were allowed to eat 2 hours after dosing. The content of the test compounds in the plasma of rats after intravenous and intragastric administration was determined by LC/MS/MS. The linear range of the method was 2.00-6000 nM; plasma samples were analyzed after acetonitrile precipitation of proteins.
  • the compound of the present invention showed higher exposure and better oral availability than the reference compound ARS-1620.
  • test compounds The in vivo efficacy of the test compounds on the human non-small cell lung cancer NCI-H358 subcutaneous xenograft tumor model was evaluated.
  • mice Female, 6-8 weeks old, weighing 18-21 grams. A total of 100 are required. Provided by Shanghai Lingchang Laboratory Animal Co., Ltd.
  • TGI (%) The tumor-inhibitory efficacy of the compounds was evaluated by TGI (%).
  • TGI (%) reflecting tumor growth inhibition rate.
  • Calculation of TGI (%): TGI (%) [(1-(average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group - average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)/(average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group) - Average tumor volume at the start of treatment in the solvent control group)] ⁇ 100%.
  • the compounds of the present invention show good in vivo efficacy in the human non-small cell lung cancer NCI-H358 subcutaneous xenograft tumor model. Twenty days after the start of administration, the compounds of the present invention had stronger antitumor effects than the reference compound ARS-1620.
  • test compounds The in vivo efficacy of test compounds was evaluated in a human pancreatic cancer x-MIA-PaCa2 cell subcutaneous xenograft tumor model.
  • NU/NU mice female, 6-8 weeks old, weighing 17-20 grams. A total of 100 animals are required (30% more animals vaccinated).
  • TGI (%) The tumor-inhibitory efficacy of the compounds was evaluated by TGI (%).
  • TGI (%) reflecting tumor growth inhibition rate.
  • Calculation of TGI (%): TGI (%) [(1-(average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group - average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)/(average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group) - Average tumor volume at the start of treatment in the solvent control group)] ⁇ 100%.
  • the compounds of the present invention show good in vivo efficacy in human pancreatic cancer x-MIA-PaCa2 cell subcutaneous xenograft tumor model. 14 days after the start of administration, the compound of the present invention has stronger antitumor effect than the reference compound ARS-1620.
  • TGI (%) The tumor-inhibitory efficacy of the compounds was evaluated by TGI (%).
  • TGI (%) reflecting tumor growth inhibition rate.
  • Calculation of TGI (%): TGI (%) [(1-(average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group - average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)/(average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group) - Average tumor volume at the start of treatment in the solvent control group)] ⁇ 100%.
  • the compounds of the present invention can dose-dependently inhibit the growth of subcutaneously transplanted tumors of human lung cancer NCI-H358 cells in tumor-bearing mice, show significant antitumor activity, and are well tolerated by animals. Compared with the control compound ARS-1620 at the same dose, the compound of the present invention has better antitumor activity.
  • the compounds of the present invention (5, 15, 45 mg/kg, PO, QD ⁇ 4W) can dose-dependently inhibit the growth of human lung cancer LU-01-0030 xenograft mouse model tumor, show significant anti-tumor activity, and Animals tolerated well.
  • the compound of the present invention has a significant inhibitory effect on the tumor growth of MIA PaCa-2 human pancreatic cancer tumor model in a dose-dependent manner; and at the same dose, the compound of the present invention can significantly inhibit the growth of MIA PaCa-2 human pancreatic cancer. Better than ARS-1620.

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Abstract

本发明公开了一种吡啶并嘧啶的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗癌症药物中的应用。

Description

一种吡啶并嘧啶化合物的晶型
本申请要求如下优先权：
PCT/CN2020/112863，申请日2020年09月01日。
技术领域
本发明涉及一种吡啶并嘧啶化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
第一个RAS癌基因发现自大鼠肉瘤(rat sarcoma)，因此得名。RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa。它可以与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性是通过与GTP或GDP的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，它处于休眠状态，也就是“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，RAS蛋白被诱导交换GDP，与GTP结合，此时称为“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，进行信号传递。RAS蛋白自身具有弱的水解GTP水解活性，能够水解GTP到GDP。这样就可以实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GAP(GTPase activating proteins,GTP水解酶活化蛋白)参与。它能与RAS蛋白作用，大大促进其水解GTP到GDP的能力。RAS蛋白的突变将影响其与GAP的作用，也就影响了其水解GTP到GDP的能力，使其一直处于活化状态。活化的RAS蛋白持续的给予下游蛋白生长信号，最终导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤。RAS基因家族成员众多，其中与各种癌症密切相关的亚家族主要有克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)、哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRAS)和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRAS)。人们发现大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因，其中以KRAS突变最为显著，占到所有RAS突变中的86％。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。
G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRAS G12C突变在肺癌中最为常见，根据文献(Nat Rev Drug Discov 2014；13:828-851)报道的数据推算，KRAS G12C突变占到所有肺癌患者的10％左右。
KRAS G12C突变蛋白作为一个前沿靶点，目前的研究还不是很多。文献(Nature.2013；503:548-551)报道了一类靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平也没有表现出显著活性。文献(Science 2016；351:604-608,Cancer Discov 2016；6:316-29)报道了一类化合物在细胞水平表现出了μM级别的细胞抗增殖活性，但是其结构代谢稳定性差，活性也很难进行进一步提高。除了少数的文献报道外，Araxes Pharma LLC公司申请了数篇针对KRAS G12C抑制剂的专利，例如WO2016164675和WO2016168540就报道了一类喹唑啉衍生物具有较高的酶结合活性，且表现出μM级别的细胞抗增殖活性，其结构稳定，并有一定的选择性。这类化合物都具有一个丙烯酰胺的片段，它作为迈克尔加成受体和KRAS蛋白上G12C残基作用形成共价结合复合物。2018年，LiuYi等人在Cell(Matthew R.Janes,Yi Liu et al.,Cell，2018，172,578–589.)上公开报道了靶向KRAS G12C突变的共 价结合抑制剂ARS-1620，该化合物具有很好的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nM级别的细胞抗增殖活性，且在胰腺癌MIA-Paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。2018年下半年，Amgen公司的KRAS G12C抑制剂AMG 510开始一期临床招募(NCT03600883)，这是首个进入临床研究的有机小分子KRAS G12C抑制剂，在2019年的AACR会议上，AMG 510的结构式及部分临床前的研究数据被公开，2019年的ASCO会议上，公布了AMG 510早期的一期临床结果，AMG 510对接受化疗后疾病进展的具有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疾病控制率达到90％。此外Mirati Therapeutics研发的KRAS G12C抑制剂MRTX849也在2019年1月份开始一期临床招募(NCT03785249)，其代表性专利有WO2017201161和WO2019099524。
Figure PCTCN2021115784-appb-000001
发明内容
本发明提供式(I)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.96±0.20°，19.83±0.20°，22.23±0.20°。
Figure PCTCN2021115784-appb-000002
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.96±0.20°，18.09±0.20°，19.83±0.20°，22.23±0.20°，22.65±0.20°，24.80±0.20°，25.78±0.20°，27.42±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.921°，9.960°，11.718°，15.071°，15.584°，17.401°，18.089°，18.954°，19.826°，22.231°，22.646°，23.377°，24.796°，25.783°，27.417°，29.860°，30.334°，30.649°，32.095°，33.691°，35.187°，38.757°，39.073°。
本发明提供式(I)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.96±0.20°、19.83±0.20°，还在22.23±0.20°、和/或5.92±0.20°、和/或11.72±0.20°、和/或15.07±0.20°、和/或15.58±0.20°、和/或17.40±0.20°、和/或18.09±0.20°、和/或18.95±0.20°、和/或22.65±0.20°、和/或23.38±0.20°、和/或24.80±0.20°、和/或25.78±0.20°、和/或27.42±0.20°、和/或29.86±0.20°、和/或30.33±0.20°、和/或30.65±0.20°、和/或32.10±0.20°、和/或33.69±0.20°、和/或35.19±0.20°、和/或38.76±0.20°、和/或39.07±0.20°处有特征衍射峰。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1 式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％)
1 5.921 14.9145 8.3 13 24.796 3.5877 40.9
2 9.960 8.8738 47.1 14 25.783 3.4526 25.8
3 11.718 7.5459 21.2 15 27.417 3.2503 31.8
4 15.071 5.8735 8.2 16 29.860 2.9897 8
5 15.584 5.6816 24.7 17 30.334 2.9441 18.9
6 17.401 5.0921 22.5 18 30.649 2.9146 12.5
7 18.089 4.8998 25.1 19 32.095 2.7865 8.7
8 18.954 4.6783 15.5 20 33.691 2.6581 8.8
9 19.826 4.4744 45.5 21 35.187 2.5484 7
10 22.231 3.9956 100 22 38.757 2.3215 8.6
11 22.646 3.9231 41.3 23 39.073 2.3034 6.7
12 23.377 3.8021 23 / / / /
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在249.10±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在249.10±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线在120.17±3℃时失重达0.05409％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(II)化合物
Figure PCTCN2021115784-appb-000003
本发明还提供式(II)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.16±0.20°，17.75±0.20°，24.32±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.16±0.20°，17.75±0.20°，19.25±0.20°，19.98±0.20°，22.59±0.20°，23.06±0.20°，24.32±0.20°，30.71±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.105°，8.800°，10.164°，11.633°，13.060°，14.973°，15.324°，16.274°，16.613°，17.102°，17.752°，18.107°，19.034°，19.254°，19.983°，20.912°，22.586°，23.060°，24.322°，24.698°，25.681°，26.157°，27.216°，27.674°，28.262°，28.627°，29.353°，30.277°，30.711°，32.386°，33.335°，34.139°，35.010°，35.448°，35.859°，36.608°，37.976°。
本发明提供式(I)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.16±0.20°、17.75±0.20°，还在24.32±0.20°、和/或4.11±0.20°、和/或8.80±0.20°、和/或11.63±0.20°、和/或13.06±0.20°、和/或14.97±0.20°、和/或15.32±0.20°、和/或16.27±0.20°、和/或16.61±0.20°、和/或17.10±0.20°、和/或18.11±0.20°、和/或19.03±0.20°、和/或19.25±0.20°、和/或19.98±0.20°、和/或20.91±0.20°、和/或22.59±0.20°、和/或23.06±0.20°、和/或24.70±0.20°、和/或25.68±0.20°、和/或26.16±0.20°、和/或27.22±0.20°、和/或27.67±0.20°、和/或28.26±0.20°、和/或28.63±0.20°、和/或29.35±0.20°、和/或30.28±0.20°、和/或30.71±0.20°、和/或32.39±0.20°、和/或33.34±0.20°、和/或34.14±0.20°、和/或35.01±0.20°、和/或35.45±0.20°、和/或35.86±0.20°、和/或36.61±0.20°、和/或37.98±0.20°处具有特征衍射峰。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2 式(II)化合物B晶型的XRPD图谱解析数据
编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％)
1 4.105 21.5094 1.2 20 24.698 3.6017 53.9
2 8.800 10.0397 13.4 21 25.681 3.4660 7.1
3 10.164 8.6960 75 22 26.157 3.4040 14.8
4 11.633 7.6006 5.7 23 27.216 3.2739 2.2
5 13.060 6.7730 1.8 24 27.674 3.2208 4.6
6 14.973 5.9119 11.2 25 28.262 3.1550 3.6
7 15.324 5.7774 16.2 26 28.627 3.1157 9
8 16.274 5.4420 12.6 27 29.353 3.0402 1.9
9 16.613 5.3317 11.4 28 30.277 2.9496 7.5
10 17.102 5.1803 11.1 29 30.711 2.9088 26.2
11 17.752 4.9922 61.1 30 32.386 2.7621 12.8
12 18.107 4.8950 17.2 31 33.335 2.6856 13.8
13 19.034 4.6588 3.1 32 34.139 2.6242 1.3
14 19.254 4.6061 29.6 33 35.010 2.5609 7.9
15 19.983 4.4396 25.9 34 35.448 2.5302 16.8
16 20.912 4.2445 3.9 35 35.859 2.5021 10.2
17 22.586 3.9335 17.2 36 36.608 2.4527 3.7
18 23.060 3.8537 56.4 37 37.976 2.3674 7
19 24.322 3.6565 100 / / / /
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在253.00±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在253.00±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其热重分析曲线在150.14±3℃时失重达0.4116％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其TGA图谱如图6所示。
本发明提供式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.57±0.20°，21.56±0.20°，24.01±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.17±0.20°，15.78±0.20°，16.69±0.20°，19.57±0.20°，21.56±0.20°，24.01±0.20°，25.02±0.20°，34.80±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.030°，12.169°，13.194°，14.399°，15.332°，15.779°，16.055°，16.496°，16.687°，18.996°，19.289°，19.567°，20.556°，20.987°，21.562°，21.897°，22.864°，24.006°，24.281°，25.018°，26.433°，28.397°，28.802°，30.430°，31.066°，31.773°，31.935°，34.795°。
本发明提供式(I)化合物C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.57±0.20°、21.56±0.20°，还在24.01±0.20°、和/或8.03±0.20°、和/或12.17±0.20°、和/或13.19±0.20°、和/或14.40±0.20°、和/或15.33±0.20°、和/或15.78±0.20°、和/或16.06±0.20°、和/或16.50±0.20°、和/或16.69±0.20°、和/或19.00±0.20°、和/或19.29±0.20°、和/或20.56±0.20°、和/或 20.99±0.20°、和/或21.90±0.20°、和/或22.86±0.20°、和/或24.28±0.20°、和/或25.02±0.20°、和/或26.43±0.20°、和/或28.40±0.20°、和/或28.80±0.20°、和/或30.43±0.20°、和/或31.07±0.20°、和/或31.77±0.20°、和/或31.94±0.20°、和/或34.80±0.20°、和/或38.48±0.20°处具有特征衍射峰。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱如图7所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3 式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的XRPD图谱解析数据
编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％)
1 8.030 11.001 12.7 16 21.897 4.0557 12.8
2 12.169 7.2671 17.9 17 22.864 3.8863 7.7
3 13.194 6.7049 9.1 18 24.006 3.7040 100
4 14.399 6.1462 13.3 19 24.281 3.6627 87
5 15.332 5.7744 10.6 20 25.018 3.5564 23.1
6 15.779 5.6118 14.8 21 26.433 3.3691 7.4
7 16.055 5.5158 14.9 22 28.397 3.1404 11
8 16.496 5.3694 7.5 23 28.802 3.0972 9.6
9 16.687 5.3084 13.9 24 30.430 2.9351 7.5
10 18.996 4.6680 6 25 31.066 2.8764 13.8
11 19.289 4.5976 17.7 26 31.773 2.8140 8.3
12 19.567 4.5330 33.8 27 31.935 2.8001 8.3
13 20.556 4.3170 12.9 28 34.795 2.5762 17.5
14 20.987 4.2294 7.5 29 38.484 2.3373 5.4
15 21.562 4.1180 48.1 / / / /
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线在262.38±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线在262.38±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其DSC图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其热重分析曲线在146.27±3℃时失重达1.542％。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其TGA图谱如图9所示。
本发明提供式(I)化合物盐酸盐D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.50±0.20°、24.50±0.20°、25.21±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.39±0.20°，17.50±0.20°，19.49±0.20°，19.96±0.20°，22.09±0.20°，24.50±0.20°，25.21±0.20°，27.85±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.742°，10.435°，11.853°，16.392°，16.927°，17.499°，18.248°，19.487°，19.958°，20.317°，22.091°，23.558°，24.498°，25.207°，26.215°，27.851°，28.506°，29.667°，34.121°，37.360°。
本发明提供式(I)化合物D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.50±0.20°、24.50±0.20°、还在25.21±0.20°、和/或6.74±0.20°、和/或10.44±0.20°、和/或11.85±0.20°、和/或16.39±0.20°、和/或16.93±0.20°、和/或18.25±0.20°、和/或19.49±0.20°、和/或19.96±0.20°、和/或20.32±0.20°、和/或22.09±0.20°、和/或23.56±0.20°、和/或26.22±0.20°、和/或27.85±0.20°、和/或28.51±0.20°、和/或29.67±0.20°、和/或34.12±0.20°、和/或37.36±0.20°处具有特征衍射峰。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱如图10所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4 式(I)化合物盐酸盐D晶型的XRPD图谱解析数据
编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 面间距(A) 相对强度(％)
1 6.742 13.0998 5 11 22.091 4.0205 38.9
2 10.435 8.4704 28.2 12 23.558 3.7733 7.2
3 11.853 7.4599 15.5 13 24.498 3.6307 100
4 16.392 5.4031 34.7 14 25.207 3.5301 75.2
5 16.927 5.2335 15.4 15 26.215 3.3966 4.8
6 17.499 5.0639 72.9 16 27.851 3.2007 31.6
7 18.248 4.8575 5.5 17 28.506 3.1286 3.4
8 19.487 4.5514 35.9 18 29.667 3.0088 18.1
9 19.958 4.445 57.9 19 34.121 2.6255 12.1
10 20.317 4.3674 28.6 20 37.360 2.405 13.9
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在171.38±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在171.38±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其DSC图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其热重分析曲线在99.76±3℃时失重达0.7461％，在169.75±3℃时失重达5.3141％。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其TGA图谱如图12所示。
本发明还提供上述式(I)化合物A晶型、式(II)化合物B晶型、式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型和式(I)化合物盐酸盐D晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述癌症包括肺癌、淋巴瘤、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、白血病和黑色素瘤。
技术效果
本发明化合物具有较好的PK性质及口服吸收率，其晶型较稳定、溶解性好、引湿性适当、受光热影响小，具备良好的成药性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；MsOH代表甲磺酸；acetone代表丙酮；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；HPLC代表高效液相色谱；TLC代表薄层色谱。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2021115784-appb-000004
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者
Figure PCTCN2021115784-appb-000005
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
1.仪器及分析方法
1.1.粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试条件：详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu,kα,
Figure PCTCN2021115784-appb-000006
管电压：40kV，管电流：40mA.
散射狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3-40度
步径：0.02度
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
1.2.差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：室温～250℃，升温速率为10℃/min。
1.3.热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温～300℃，升温速率为10℃/min。
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型XRPD谱图。
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(II)化合物B晶型XRPD谱图。
图5为式(II)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(II)化合物B晶型的TGA谱图。
图7为式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型XRPD谱图。
图8为式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的DSC谱图。
图9为式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的TGA谱图。
图10为式(I)化合物盐酸盐D晶型XRPD谱图。
图11为式(I)化合物盐酸盐D晶型的DSC谱图。
图12为式(I)化合物盐酸盐D晶型的TGA谱图。
图13为式(I)化合物的立体结构椭球图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2021115784-appb-000007
Figure PCTCN2021115784-appb-000008
第一步：
将化合物1(1千克，6.41摩尔，1当量)和碳酸钾(1.77千克，12.81摩尔，2当量)的乙腈(15升)溶液冷却至0℃，然后将化合物2(2.62千克，19.22摩尔，2.05升，3当量)滴加至上述溶液中(约滴加2小时)，滴加完毕后将该混合物加热至25℃，搅拌16小时。将饱和碳酸钠水溶液(5升)和水(5升)依次加入到反应体系中以淬灭反应，分液后水相用乙酸乙酯(5升)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(8升)洗涤，有机相减压浓缩。得到的残余物分散在石油醚：乙酸乙酯＝3:1(16升)混合溶剂中，并于25℃下搅拌16小时。将反应体系过滤，滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝3:1(2升)洗涤后置于真空干燥箱(50℃，-0.1MPa)中干燥16小时，得到化合物3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.84(td,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.55-7.48(m,1H),3.78(s,3H),3.66-3.47(m,2H)。
第二步：
向化合物3(1.42千克，5.14摩尔，1当量)的乙腈(15升)溶液中加入碳酸铯(1.67千克，5.14摩尔，1当量)，然后在1小时内将化合物4(881.08克，5.24摩尔，746.68毫升，1.02当量)滴加至上述混合溶 液中，得到的反应液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(2升)洗涤，滤液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(2升)稀释后，依次用水(8升)和饱和食盐水(6升)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤饼用乙酸乙酯(2升)洗涤，滤液减压浓缩。得到的粗产物分散在甲基叔丁基醚(10升)中，并于25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤饼置于真空干燥箱(50℃，-0.1MPa)中干燥16小时，得到化合物5。
第三步：
向化合物5(2370克，6.27摩尔，1当量)的三氟乙醇(12升)溶液中加入三乙胺(1.27千克，12.53摩尔，1.74升，2当量)，得到的混合物在80℃下搅拌16小时。HPLC显示原料反应完全，约85％的目标产物生成，约5％的中间体没有转化完全。将上述反应液在80℃下继续搅拌8小时。将反应液减压浓缩，得到的残余物溶解在乙酸乙酯(20升)和水(10升)中，用2摩尔/升的盐酸水溶液调节水相pH至2，分理出的有机相用饱和食盐水(5升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物分散在乙醇(2升)和甲基叔丁基醚(2升)的混合溶液中，并于20℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙醇(1升)洗涤，将滤饼溶解在乙醇(5.5升)中，加热至80℃，然后将反应体系降温至15℃，搅拌14小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙醇(0.5升)洗涤，置于真空干燥，得到化合物6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.43(br s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),8.14-7.95(m,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H)。
第四步：
向化合物6(1.70千克，7.83摩尔，1当量)的叔丁醇(12.7升)溶液中加入4A分子筛(850克)和三乙胺(978.40克，9.67摩尔，1.35升，2当量)，将上述混合物在80℃下搅拌1小时。然后向反应体系中滴加DPPA(1.33千克，4.83摩尔，1.05升，1当量)并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至50℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(1.5升*3)洗涤。将滤液减压浓缩，得到的残余物溶解在乙酸乙酯(17升)中，依次用水(17升)、柠檬酸水溶液(10％，5升)和饱和食盐水(7升)洗涤乙酸乙酯相，有机相减压浓缩，得到化合物7。
第五步：
向化合物7(2100克，4.21摩尔，1当量)的甲醇溶液(10.5升)中加入氯化氢/甲醇溶液(4摩尔/升，10.5升，9.97当量)，并将上述混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至20℃，过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物溶解在乙酸乙酯(20升)和水(15升)中，分液后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(7升)调节pH至7-8。有机相用饱和食盐水(10升)洗涤后减压浓缩，得到化合物8。
第六步：
在0℃下，向化合物8(1470克，4.28摩尔，1当量)的二氯甲烷(1470毫升)溶液中分批加入NBS(762.15克，4.28摩尔，1当量)，得到的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将饱和亚硫酸钠水溶液(5升)滴加至上述反应混合物中，并在10℃下搅拌30分钟，分液，得到的有机相依次用水(10升)和饱和食盐水(5升)洗涤后减压浓缩。得到残余物分散在甲基叔丁基醚：正庚烷＝1:1.5的混合溶剂(2.5倍体积)中，并于15℃搅拌5小时。将上述混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1:1.5的混合溶剂(0.2升*2)洗涤后真空干燥，得到化合物9。
第七步：
向化合物9(330克，795.48摩尔，1当量)的乙醇(3000毫升)和水(1500毫升)的混合溶液中加入氯化铵(212.76克，3.98摩尔，5当量)，将得到的反应混合物加热至80℃，然后分批加入铁粉(133.27克，2.39摩尔，3当量)，加料完毕后，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至30℃后过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物用乙酸乙酯(1.5升*2)萃取，有机相合并后依次用水(1升)和饱和食盐水(1升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到化合物10。
第八步：
向化合物10(1140克，3.11摩尔，1当量)的N,N’-二甲基甲酰胺(11.4升)溶液中加入DPPF(34.52克，62.28毫摩尔，0.02当量)，溴化锌(42.07克，186.83毫摩尔，9.35毫升，0.06当量)，锌粉(20.36克，311.38毫摩尔，0.1当量)，氰化锌(219.38克，1.87摩尔，0.6当量)和Pd 2(dba) 3(28.51克，31.14毫摩尔，0.01当量)，在氮气保护下将上述混合物加热至100℃搅拌16小时。向反应体系中补加锌粉(20.36克，311.38毫摩尔)，DPPF(69.04克，124.56毫摩尔)，Pd 2(dba) 3(57.02克，62.28毫摩尔)，将上述混合物加热至110℃搅拌15小时。向反应体系中补加锌粉(6克，91.76毫摩尔)，DPPF(10克，19.84毫摩尔)，氰化锌(50克，425.80毫摩尔)，Pd 2(dba) 3(10克，10.92毫摩尔)，将上述混合物在110℃下继续搅拌4小时。将反应混合物冷却至40℃后过滤，滤液倒入搅拌的氯化钠水溶液(10％，50升)中，将该混合物过滤，滤饼溶解在乙酸乙酯(20升)中并过滤，滤液用饱和食盐水(5升)洗涤，分液。向得到的有机相中加入硫脲树脂(750克)并在50℃下搅拌11小时。将上述混合物过滤，滤液减压浓缩，得到化合物11。LCMS(ESI)m/z:313.1(M+1)。
第九步：
将化合物11(970克，2.48摩尔，1当量)的甲酸(4900毫升)溶液加热至100℃，然后加入浓硫酸(607.75克，6.20摩尔，330.30毫升，2.5当量)，得到的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应液冷却至20℃，并倒入水(30升)中，过滤后收集滤饼，得到化合物12和化合物13的混合物。化合物12：LCMS(ESI)m/z:369.1(M+1)；化合物13：LCMS(ESI)m/z:341.1(M+1)。
第十步：
将上述化合物12和化合物13的混合物(1080克，2.93摩尔，1当量)溶解在乙醇(10升)和水(5升)的混合溶剂中，滴加浓硫酸(612.72克，6.25摩尔，333毫升，2.13当量)，将上述混合物加热至100℃，搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩除去乙醇，然后向残余物中加入水(10升)，用氢氧化钠水溶液(10％)调节溶液pH至7，将该混合物过滤，滤饼用水(3升)洗涤后真空干燥，得到粗产品。将该粗产品分散在甲醇/乙酸乙酯＝2/3的混合溶剂(4.5升)，将该混合物在20℃下搅拌16小时。过滤，滤饼真空干燥后得到化合物13。
第十一步：
将化合物13(490克，1.40摩尔，1当量)的N,N’-二甲基乙酰胺(1000升)溶液中加入化合物14(520.11克，2.79摩尔，2当量)、N,N’-二异丙基乙胺(541.37克，4.19摩尔，729.61毫升，3当量)和PyBrOP(846.19克，1.82摩尔，1.3当量)，将得到的混合物在25℃下搅拌16小时。在搅拌下，将反应混合物倒入水(20升)中，于15℃下搅拌1小时后过滤，滤饼用水(5升*2)洗涤后真空干燥。得到的粗产品分散在甲基叔丁基醚/石油醚＝1/1的混合溶剂(6升)，将该混合物在15℃下搅拌4小时。过滤，滤饼真空干燥后得到化 合物15。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85-8.69(m,1H),7.22-7.03(m,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.47-6.32(m,1H),5.70(s,2H),3.77(br t,J＝5.0Hz,4H),3.55(br s,4H),1.49-1.41(m,9H)。
第十二步：
向化合物15(720克，1.36摩尔，1当量)的乙腈(7.2升)溶液中加入NCS(398.97克，2.99摩尔，2.2当量)，将上述混合物在75℃下搅拌2小时。将上述混合物在80℃下搅拌2小时。向上述反应液中补加NCS(90.70克，679.26毫摩尔，0.5当量)并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至40℃，向反应体系中加入水(29升)，将得到的混合物过滤，滤饼用水(5升)洗涤后真空干燥，得到化合物16。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(s,1H),4.03-3.86(m,4H),3.66(br s,4H),1.52(s,9H)。
第十三步：
向化合物16(760克，1.18摩尔，1当量)的乙酸乙酯(3.8升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，3.8升，12.85当量)，将上述反应液在15℃下搅拌2小时。将上述反应混合物过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(2升*2)和石油醚(2升)洗涤后真空干燥，得到化合物17的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(br s,2H),9.04-8.84(m,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.23-4.11(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.29(br d,J＝3.7Hz,4H)。
第十四步：
向化合物17的盐酸盐(690克，1.24摩尔，1当量)的四氢呋喃(4850毫升)和水(2150毫升)溶液中加入N,N’-二异丙基乙胺(479.49克，3.71摩尔，646.22毫升，3当量)，将得到的混合物冷却至0℃，然后在约30分钟内向反应体系中滴加化合物18(111.93克，1.24摩尔，100.84毫升，1当量)，将上述混合物在0℃下搅拌30分钟。在搅拌下向上述反应混合物中加入水(20升)，过滤，滤饼真空干燥。得到的残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1，体积比)纯化，得到目标产物的消旋体。将该消旋体通过SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相A：二氧化碳；流动相B：含0.1％氨水的甲醇；50％-50％,2.55min；1255min)纯化，得到的粗产品(保留时间＝1.88min)分散在甲基叔丁基醚(2升)中，并于15℃下搅拌16小时。将此混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100毫升*2)洗涤，真空干燥后得到式(I)化合物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.83(dd,J＝10.4,16.7Hz,1H),6.33-6.10(m,3H),5.83-5.69(m,1H),3.99-3.65(m,8H)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
在60℃下，将式(I)化合物(2.01克，3.59毫摩尔，1当量)的乙酸乙酯(10毫升)溶液搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(5毫升)洗涤，干燥后得到式(I)化合物A晶型。
式(I)化合物A晶型的XRPD谱图见图1、DSC谱图见图2、TGA谱图见图3。
实施例3：式(II)化合物B晶型的制备
Figure PCTCN2021115784-appb-000009
将式(I)化合物(1克，1.83毫摩尔，1当量)和甲磺酸(175.55毫克，1.83毫摩尔，130.04微升，1当量)的乙腈(10毫升)溶液在20℃下搅拌16小时，有固体析出。过滤，得到式(II)化合物B晶型。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.86(s,1H),7.62(d,J＝7.46Hz,1H),7.48(s,1H),6.82(dd,J＝16.75,10.64Hz,1H),6.33(dd,J＝16.81,1.90Hz,1H),5.89-5.80(m,1H),4.46-4.29(m,4H),4.07-3.91(m,4H),2.66(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:531.1(M+1)。
式(II)化合物B晶型的XRPD谱图见图4、DSC谱图见图5、TGA谱图见图6。
实施例4：式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的制备
将式(I)化合物(1克，1.83毫摩尔，1当量)和对甲苯磺酸(314.56毫克，1.83毫摩尔，1当量)的乙腈(10毫升)溶液在20℃下搅拌16小时，有固体析出。过滤，得到式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.93-8.75(m,1H),7.63(dd,J＝14.31,7.82Hz,3H),7.46(s,1H),7.23(d,J＝7.95Hz,2H),6.80(dd,J＝16.75,10.64Hz,1H),6.32(dd,J＝16.81,1.90Hz,1H),5.79-5.95(m,1H),4.35(br d,J＝5.01Hz,4H),3.97(br d,J＝11.98Hz,4H),2.44-2.32(m,3H)。
式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的XRPD谱图见图7、DSC谱图见图8、TGA谱图见图9。
实施例5：式(I)化合物盐酸盐D晶型的制备
向式(I)化合物(1克，1.83毫摩尔，1当量)的乙腈(10毫升)溶液中加入盐酸(10摩尔/升，200.94微升，35％纯度，1.1当量)，将得到的混合物在15℃下搅拌16小时，有固体析出。过滤，得到式(I)化合物盐酸盐D晶型。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80-9.10(m,1H),7.77(d,J＝7.50Hz,1H),7.34(s,1H),6.81-6.95(m,1H),6.33-6.73(m,2H),6.15-6.28(m,1H),5.66-5.87(m,1H),3.61-4.22(m,8H)。
式(I)化合物盐酸盐D晶型的XRPD谱图见图10、DSC谱图见图11、TGA谱图见图12。
实施例6：晶型的吸湿性研究
实验条件：
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类见表5。
表5
引湿性分类 引湿增重*
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 ΔW％≥15％
有引湿性 15％>ΔW％≥2％
略有引湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无引湿性 ΔW％<0.2％
*在25±1℃和80±2％RH下的引湿增重。
实验结果：
在25℃、80％RH条件下，式(II)化合物B晶型的吸湿增重为1.53％，式(I)化合物盐酸盐D晶型的吸湿增重为3.54％；式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型的吸湿增重为2.48％。
实验结论：
式(II)化合物B晶型略有引湿性。
实施例7：晶型的稳定性试验
实验操作：
根据影响因素和加速试验条件，准确称取5mg式(II)化合物B晶型，一式两份分别置于40mL玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄的一层，放置在合适的条件下。敞口条件在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触。另外分别取少量样品放置在40mL玻璃样品瓶中，同样条件下待测定晶型状态。在考察时间点，将相应的供试样品取出，用瓶盖盖好，0天的样品从冰箱中取出，待样品恢复至室温后进行分析。大约10mg供试品用于XRPD检测。考察化合物在以下条件放置并在不同的时间点取样检测含量和有关物质。研究条件和检测项目见表6。
表6
Figure PCTCN2021115784-appb-000010
注：测试项目X包括：含量及有关物质；X*是指0天样品的测试项目(包括含量及有关物质)，并且X*将作为后期不同的时间点取样检测的参照；N/A代表未取样。
实验结果：实验结果见表7。
表7
Figure PCTCN2021115784-appb-000011
Figure PCTCN2021115784-appb-000012
注：N/A代表未检出。
实验结论：式(II)化合物B晶型稳定性较好。
实施例8：晶型模拟胃肠液的溶解度实验
实验操作：
称取2-3mg式(II)化合物B晶型和式(I)化合物A晶型，置于1.5mL的液相小瓶内，加入1mL媒介，置于37℃，700rpm磁力搅拌器上搅拌。于2小时后取样，测定pH值，使用HPLC测定浓度。
实验结果：实验结果见表8。
表8
溶解度(mg/mL)_2小时 FaSSIF FeSSIF SGF 水
式(II)化合物B晶型 0.041 0.409 0.366 0.073
式(I)化合物A晶型 0.029 0.181 0.030 0.008
注：FaSSIF:模拟人类餐前饥饿状态下小肠内的肠液；
FeSSIF:模拟人类餐后饱食状态下小肠内的肠液；
SGF:模拟人类饥饿状态下空胃时的胃液；
实验结论：
式(II)化合物B晶型溶解度较好，比式(I)化合物A晶型在水中的溶解度高9倍左右。
实施例9：式(II)化合物B晶型在不同pH介质中的溶解度试验
实验操作：
大约2毫克式(II)化合物B晶型加入到2毫升的玻璃瓶中，称取9份，然后分别加入1毫升不同的媒介(0.1mol/L HCl、0.01mol/L HCl、水、pH3.8、pH4.5、pH5.5、pH6.0、pH6.8、pH7.4缓冲液)，将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌器上(温度为37℃，避光)。待搅拌24小时后取样离心，上层样品用滤膜过滤，滤液用HPLC测定其浓度，并测定其pH值。
实验结果：实验结果见表9。
表9
溶媒 pH(24小时) 状态(24小时) 溶解度(mg/mL)_24小时
0.1mol/L HCl 0.98 混悬 0.98
0.01mol/L HCl 1.79 混悬 0.11
pH3.8 3.40 混悬 0.016
pH4.5 4.31 混悬 0.014
pH5.5 5.26 混悬 0.014
pH6.0 5.47 混悬 0.013
pH6.8 6.55 混悬 0.013
pH7.4 7.15 混悬 0.012
水 2.34 混悬 0.038
实验结论：
酸性越强，式(II)化合物B晶型溶解度越高。
实施例10：式(I)化合物立体构型确证
式(I)化合物晶体制备：式(I)化合物的晶体是在乙醇条件下，使用溶剂挥发法，室温经过10天培养获得的。
实验结果：式(I)化合物的立体结构椭球图见图13，为S构型。式(I)化合物晶体结构数据和参数见表10-1、10-2、10-3和10-4。
表10-1 式(I)化合物的晶体结构数据和测定参数
Figure PCTCN2021115784-appb-000013
表10-2 式(I)化合物晶体的原子坐标(×10 4)和等价各向同性移位参数
Figure PCTCN2021115784-appb-000014
/ x y z U(eq)
Cl(1) 4701(1) -2402(2) 2651(3) 66(1)
Cl(2) 4826(1) 3346(2) 2644(2) 58(1)
F(1) 4216(1) 1535(4) 8150(5) 45(1)
F(2) 4158(1) -739(4) 7878(4) 45(1)
F(3) 3845(1) 321(5) 9849(3) 48(1)
F(4) 4006(2) 3249(5) 4384(6) 68(1)
O(1) 3238(1) 914(4) 2351(4) 32(1)
O(2) 1607(2) -1111(4) 12986(6) 48(1)
N(1) 2026(1) 2154(5) 5751(5) 29(1)
N(2) 2467(1) 1878(4) 3421(5) 28(1)
N(3) 3562(1) 742(4) 5165(4) 24(1)
N(4) 2220(1) 1289(4) 8539(5) 24(1)
N(5) 1573(1) -39(4) 10314(6) 35(1)
N(6) 3921(1) -1815(4) 4361(5) 21(1)
C(1) 2325(1) 1487(5) 6890(5) 22(1)
C(2) 2117(2) 2303(6) 4113(6) 32(1)
C(3) 2786(1) 1313(5) 4599(5) 23(1)
C(4) 3199(1) 971(5) 3904(5) 24(1)
C(5) 3521(1) 631(5) 6955(5) 23(1)
C(6) 3131(1) 760(4) 7558(5) 22(1)
C(7) 2745(1) 1097(4) 6374(5) 21(1)
C(8) 1854(1) 2108(5) 9111(6) 26(1)
C(9) 1454(2) 1172(5) 9171(7) 33(1)
C(10) 1928(2) -905(5) 9751(7) 33(1)
C(11) 2335(1) -2(5) 9584(5) 25(1)
C(12) 1441(2) -237(5) 11915(8) 40(1)
C(13) 1061(2) 635(7) 12349(10) 62(1)
C(14) 681(3) 565(11) 11662(15) 87(1)
C(15) 3976(1) 674(5) 4465(5) 26(1)
C(16) 4138(2) -630(6) 4023(6) 32(1)
C(17) 4514(2) -742(7) 3212(7) 38(1)
C(18) 4726(2) 494(7) 2807(6) 38(1)
C(19) 4561(2) 1813(6) 3216(6) 35(1)
C(20) 4177(2) 1957(5) 4051(6) 30(1)
C(21) 3935(1) 441(6) 8208(5) 30(1)
H(6A) 3679 -1755 4858 25
H(6B) 4021 -2658 4086 25
H(2B) 1900 2783 3334 38
H(6C) 3110 629 8771 26
H(8A) 1779 2913 8291 31
H(8B) 1947 2513 10291 31
H(9A) 1217 1730 9620 40
H(9B) 1344 831 7976 40
H(10A) 1826 -1353 8605 40
H(10B) 2006 -1680 10614 40
H(11A) 2475 277 10767 30
H(11B) 2550 -575 9018 30
H(13A) 1122 1320 13261 75
H(14A) 601 -101 10743 104
H(14B) 465 1176 12047 104
H(18A) 4985 440 2249 46
表10-3 式(I)化合物晶体的键长
Figure PCTCN2021115784-appb-000015
和键角[deg]
Figure PCTCN2021115784-appb-000016
Figure PCTCN2021115784-appb-000017
Figure PCTCN2021115784-appb-000018
表10-4 式(I)化合物晶体的扭转角度[deg]
Figure PCTCN2021115784-appb-000019
实验例1：细胞实验
实验目的：
本实验旨在验证本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞、KRAS G12C突变的MIA PaCa2人胰腺癌细胞和野生型的A375人恶性黑色素瘤细胞的增殖抑制效果。主要试剂：
细胞株NCI-H358、细胞株A375、细胞株MIA Paca2、Cell Titer-Glo检测试剂盒、RPMI1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-EDTA消化液、DPBS、细胞培养级DMSO、青链霉素
主要仪器：
多标记微孔板检测仪Envision、细胞培养瓶、384细胞培养微孔板、Vi-cell XR细胞活性分析仪、CO2恒温培养箱、300μL 12道电动移液器、Echo超声波纳升级液体工作站
实验方法：
分别向3块384微孔板的外围孔中加入40μL磷酸盐缓冲液，分别向每块板的其它孔中加40μL待测细胞悬液(板1：NCI-H358细胞悬液，其中包含500个NCI-H358细胞；板2：MIA PaCa2细胞悬液，其中包含300个MIA PaCa2细胞；板3：A375细胞悬液，其中包含300个A375细胞)。然后将三块细胞板放到二氧化碳培养箱中过夜培养。用Echo对待测化合物进行3倍梯度稀释，将化合物稀释10个浓度梯度(从50μM稀释至0.003μM)并分别加100nl到细胞板的对应孔中，加药后，A、P行，1、24列每孔加入40μL磷酸盐缓冲液，然后将细胞板放回到二氧化碳培养箱中培养5天。向细胞板中加入每孔20μl的Promega CellTiter-Glo试剂，室温避光震荡10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：IC 50结果由IDBS公司的GraphPad Prism 5.0软件进行分析。
实验结果：
本发明化合物对NCI-H358(G12C突变)细胞，A375(野生型)细胞和MIA PaCa2(G12C突变)细胞的抗增殖活性IC 50的数据在表11-1中展示。
表11-1
受试化合物 NCI-H358 IC 50(μM) A375 IC 50(μM) MIA PaCa2 IC 50(μM)
式(I)化合物 0.05 7.32 0.07
实验结论：
本发明化合物对于KRAS G12C突变型细胞NCI-H358和MIA PaCa2显示了较高的细胞抗增殖活性，同时对于野生型的A375细胞抗增殖活性较弱，体现了高的选择性。
实验例2：大鼠药代动力学评价实验
实验目的：
以雄性SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：试验动物：健康成年雄性SD大鼠10只，按照体重相近的原则分成4组，IV组(两组)每组2只，PO组(两组)每组3只。动物购买自北京维通利华实验动物有限公司。
药物配制：
IV组：称取适量样品，按照体积比10:60:30依次加入适量DMSO，PEG400和水，搅拌超声后达到1.5mg/mL的澄清状态。
PO组：称取适量样品，按照体积比10:60:30依次加入适量DMSO，PEG400和水，搅拌超声后达 到1.0mg/mL的澄清状态。
给药：
禁食一夜后，IV组分别进行静脉给药，给药体积为2mL/kg，剂量为3mg/kg；PO组分别进行灌胃给药，给药体积为10mL/kg，剂量为10mg/kg。
实验操作：
雄性SD大鼠静脉注射组分别给与受试化合物后，在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采血200μL，置于预先加有EDTA-K 2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给与受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采血200μL，置于预先加有EDTA-K 2的商品化抗凝管中。将试管离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定大鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为2.00～6000nM；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
实验结果：实验结果见表11-2。
表11-2
Figure PCTCN2021115784-appb-000020
注：Cl：清除率；V d：分布容积；AUC：暴露量；T 1/2：半衰期；C max：口服给药后化合物浓度最大值；T max：达到C max的时间；F：生物利用度。
实验结论：
在大鼠药代动力学评价实验中，本发明化合物显示出较参考化合物ARS-1620更高的暴露量和更好的口服利用度。
实验例3：体内药效试验(一)
实验目的：
评价受试化合物在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-21克。共需100只。由上海灵畅实验动物有限公司提供。将NCI-H358肿瘤细胞重悬于PBS中，制备成0.1mL(5×10 6个)的细胞悬液，皮下接种于每只小鼠的右后背(5×10 6/只)等待肿瘤生长。在肿瘤平均体积达到约150-200mm 3时开始进行随机分组给药，给药剂量如表12所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤 体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表12。
表12
Figure PCTCN2021115784-appb-000021
实验结论：
本发明化合物在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型中展示出良好的体内药效。开始给药后20天，本发明化合物与参考化合物ARS-1620相比具有更强的抗肿瘤作用。
实验例4：体内药效试验(二)
实验目的：
评价受试化合物在人胰腺癌x-MIA-PaCa2细胞皮下异种移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
NU/NU小鼠，雌性，6-8周龄，体重17-20克。共需100只(多接种30％的动物)。由北京维通利华科技股份有限公司提供。将0.2mL(10×10 6个)x-MIA-PaCa2细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约150mm 3时开始分组给药，给药剂量如表13所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表13。
表13
组别 肿瘤体积(mm 3)(第14天) TGI(％)
溶剂对照组 1670 --
ARS-1620(50mg/kg) 907 50.36
式(I)化合物(50mg/kg) 204 96.77
实验结论：
本发明化合物在人胰腺癌x-MIA-PaCa2细胞皮下异种移植瘤模型中展示出良好的体内药效。开始给药后14天，本发明化合物与参考化合物ARS-1620相比具有更强的抗肿瘤作用。
实验例5：体内药效试验(三)
实验目的：
本试验采用人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异种移植肿瘤裸小鼠模型评价式(II)化合物B晶型的 抗肿瘤作用。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重17-22克。共需40只(不包括分组剩余鼠)。由北京维通利华科技股份有限公司提供。每只动物于右后背位置接种0.1mL(5×10 6细胞)人非小细胞肺癌NCI-H358细胞，肿瘤平均体积达到168mm 3时，采用随机分组，开始给药，给药剂量如表14所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表14。
表14
组别 肿瘤体积(mm 3) a(第23天) TGI(％)(第23天)
溶剂对照组 1169±152 --
ARS-1620(20mg/kg) 303±52 85.8
式(Ⅱ)化合物B晶型(1.5mg/kg) 566±120 60.2
式(Ⅱ)化合物B晶型(3mg/kg) 332±119 83.6
式(Ⅱ)化合物B晶型(20mg/kg) 114±63 105.4
注：a.数据以“平均值±标准误差”表示；
实验结论：
本发明化合物能够呈剂量依赖性的抑制人肺癌NCI-H358细胞荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长，显示出显著的抗肿瘤活性，并且动物耐受性良好。与同等剂量的对照化合物ARS-1620对比，本发明化合物的抗肿瘤活性更优。
实验例6：体内药效试验(四)
实验目的：
本试验采用人肺癌LU-01-0030皮下异种移植肿瘤裸小鼠模型评价式(II)化合物B晶型的抗肿瘤作用。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重15-21克。共需40只(不包括分组剩余鼠)。由北京维通利华科技股份有限公司提供。每只动物于右后背位置接种体积约30mm 3的LU-01-0030FP4代瘤块，肿瘤平均体积达到199mm 3时，采用随机分组，开始给药，给药剂量如表15所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表15。
表15
组别 肿瘤体积(mm 3) a(第27天) TGI(％)(第27天)
溶剂对照组 832±87 --
ARS-1620(200mg/kg) 186±23 102.1
式(Ⅱ)化合物B晶型(5mg/kg) 281±28 87.0
式(Ⅱ)化合物B晶型(15mg/kg) 142±14 109.2
式(Ⅱ)化合物B晶型(45mg/kg) 79±15 119.0
注：a.数据以“平均值±标准误差”表示；
实验结论：
本发明化合物(5、15、45mg/kg，PO，QD×4W)能够呈剂量依赖性抑制人肺癌LU-01-0030异种移植瘤小鼠模型肿瘤的生长，显示出显著的抗肿瘤活性，并且动物耐受性良好。
实验例7：体内药效试验(五)
实验目的：
评价受试物式(II)化合物B晶型在人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞株皮下异种移植BALB/c裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-7周龄，体重15.4-21.9克。共需72只(48只加24只富余小鼠)。由江苏集萃药康生物科技有限公司提供。每只动物于右侧皮下接种5×10 6个MIA PaCa-2细胞，肿瘤平均体积达到124mm 3时，采用随机分组，开始给药，给药剂量如表16所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表16。
表16
组别 肿瘤体积(mm 3) a(第27天) TGI(％)(第27天)
溶剂对照组 1261.63±132.77 --
ARS-1620(15mg/kg) 654.18±88.64 53
ARS-1620(45mg/kg) 364.84±63.75 79
式(Ⅱ)化合物B晶型(5mg/kg) 400.94±63.53 76
式(Ⅱ)化合物B晶型(15mg/kg) 70.11±8.38 105
式(Ⅱ)化合物B晶型(45mg/kg) 30.7±2.1 108
注：a.数据以“平均值±标准误差”表示；
实验结论：
本发明化合物对MIA PaCa-2人源胰腺癌肿瘤模型具有显著抑制肿瘤生长的作用，呈剂量相关性；且在同等剂量下，本发明化合物对MIA PaCa-2人源胰腺癌生长的抑制要明显优于ARS-1620。

Claims (35)

  1. 式(I)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.96±0.20°，
    19.83±0.20°，22.23±0.20°。
    Figure PCTCN2021115784-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.96±0.20°，18.09±0.20°，19.83±0.20°，22.23±0.20°，22.65±0.20°，24.80±0.20°，25.78±0.20°，27.42±0.20°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.921°，9.960°，11.718°，15.071°，15.584°，17.401°，18.089°，18.954°，19.826°，22.231°，22.646°，23.377°，24.796°，25.783°，27.417°，29.860°，30.334°，30.649°，32.095°，33.691°，35.187°，38.757°，39.073°。
  4. 根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在249.10±3℃处具有吸热峰的起始点。
  6. 根据权利要求5所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  7. 根据权利要求1～4任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在120.17±3℃时失重达0.05409％。
  8. 根据权利要求7所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
  9. 式(II)化合物
    Figure PCTCN2021115784-appb-100002
  10. 式(II)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.16±0.20°，17.75±0.20°，24.32±0.20°。
  11. 根据权利要求10所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.16±0.20°，17.75±0.20°，19.25±0.20°，19.98±0.20°，22.59±0.20°，23.06±0.20°，24.32±0.20°，30.71±0.20°。
  12. 根据权利要求11所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.105°，8.800°，10.164°，11.633°，13.060°，14.973°，15.324°，16.274°，16.613°，17.102°，17.752°，18.107°，19.034°，19.254°，19.983°，20.912°，22.586°，23.060°，24.322°，24.698°，25.681°，26.157°，27.216°，27.674°，28.262°，28.627°，29.353°，30.277°，30.711°，32.386°，33.335°，34.139°，35.01°，35.448°，35.859°，36.608°，37.976°。
  13. 根据权利要求12所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。
  14. 根据权利要求10～13任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在253.00±3℃处具有吸热峰的起始点。
  15. 根据权利要求14所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
  16. 根据权利要求10～13任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在150.14±3℃时失重达0.4116％。
  17. 根据权利要求16所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
  18. 式(I)化合物对甲苯磺酸盐C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.57±0.20°，21.56±0.20°，24.01±0.20°。
  19. 根据权利要求18所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.17±0.20°，15.78±0.20°，16.69±0.20°，19.57±0.20°，21.56±0.20°，24.01±0.20°，25.02±0.20°，34.80±0.20°。
  20. 根据权利要求19所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.030°，12.169°，13.194°，14.399°，15.332°，15.779°，16.055°，16.496°，16.687°，18.996°，19.289°，19.567°，20.556°，20.987°，21.562°，21.897°，22.864°，24.006°，24.281°，25.018°，26.433°，28.397°，28.802°，30.430°，31.066°，31.773°，31.935°，34.795°。
  21. 根据权利要求20所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱如图7所示。
  22. 根据权利要求18～21任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在262.38±3℃处具有吸热峰的起始点。
  23. 根据权利要求22所述的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
  24. 根据权利要求18～21任意一项所述的C晶型，其热重分析曲线在146.27±3℃时失重达1.542％。
  25. 根据权利要求24所述的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
  26. 式(I)化合物盐酸盐D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.50±0.20°，24.50±0.20°，25.21±0.20°。
  27. 根据权利要求26所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.39±0.20°，17.50±0.20°，19.49±0.20°，19.96±0.20°，22.09±0.20°，24.50±0.20°，25.21±0.20°，27.85±0.20°。
  28. 根据权利要求27所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.742°，10.435°，11.853°，16.392°，16.927°，17.499°，18.248°，19.487°，19.958°，20.317°，22.091°，23.558°，24.498°，25.207°，26.215°，27.851°，28.506°，29.667°，34.121°，37.360°。
  29. 根据权利要求28所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱如图10所示。
  30. 根据权利要求26～29任意一项所述的D晶型，其差示扫描量热曲线在171.38±3℃处具有吸热峰的起始点。
  31. 根据权利要求30所述的D晶型，其DSC图谱如图11所示。
  32. 根据权利要求26～29任意一项所述的D晶型，其热重分析曲线在99.76±3℃时失重达0.7461％，在169.75±3℃时失重达5.3141％。
  33. 根据权利要求32所述的D晶型，其TGA图谱如图12所示。
  34. 根据权利要求1～33任意一项所述的晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
  35. 根据权利要求34所述的应用，其中，所述癌症包括肺癌、淋巴瘤、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、白血病和黑色素瘤。
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