WO2022039551A1 - 피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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WO2022039551A1
WO2022039551A1 PCT/KR2021/011116 KR2021011116W WO2022039551A1 WO 2022039551 A1 WO2022039551 A1 WO 2022039551A1 KR 2021011116 W KR2021011116 W KR 2021011116W WO 2022039551 A1 WO2022039551 A1 WO 2022039551A1
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chlorophenyl
butoxy
trimethyl
tert
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김경진
김욱일
방형태
이슬기
한시연
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에스티팜 주식회사
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to antiviral compounds, particularly compounds having high selectivity and physiological activity against human immunodeficiency virus (HIV), and uses thereof.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS Abquired Immuno Deficiency Syndrome
  • HIV-1 HIV-1
  • HIV-2 HIV-2
  • Enzyme inhibitors have been developed according to the mechanism of action of HIV for the treatment of AIDS. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI), Protease Inhibitor (PI), Fusion Inhibitors Inhibitors) and integrase inhibitors.
  • NRTI Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
  • PI Protease Inhibitor
  • Fusion Inhibitors Inhibitors Fusion Inhibitors Inhibitors
  • Integrase inhibitors are divided into catalytic site inhibitory action and non-catalytic site inhibitory action according to their mechanism of action.
  • Research on catalytic site integrase inhibitors has been actively conducted so far, and three drugs have been developed and sold on the market.
  • Raltegravir, developed in 2008, is a representative drug.
  • the mechanism of inhibition of non-catalytic site integrase was introduced by Zeger Debyser et al. (Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442-448). Development of inhibitors for this mechanism of action This has been actively pursued.
  • a pyrrolopyridine derivative compound having a new skeleton has an effect of inhibiting the proliferation of HIV, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a pyrrolopyridine derivative, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an effect of inhibiting the proliferation of HIV-1 by inhibiting the activity of the integrase enzyme of HIV-1 will be.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a novel pyrrolopyridine derivative, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the compound.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 and R 2 are each independently —NR 3 R 4 , —NR 3 OR 4 or —OR 5 ;
  • R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;
  • R 5 is -C 5-20 alkyl, -(CH 2 )nO-(CH 2 )-O-CH 3 , -(CH 2 )n-OCOO-CH 3 , -(CH)CH 3 -OCOO-C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 )n-heteroaryl;
  • B is -(CH 2 )nR 6 ;
  • R 6 is -hydroxy, -amino, -azido, -cyano, -trifluoromethyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkoxy, -CONH ( C 1-3 alkyl), -CON(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH, -S-(C 1-6 alkyl), -SO 2 -(C 1-6 alkyl), -carbamoyl, -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl ⁇ wherein one or more of said -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl H is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl,
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently —NR 3 R 4 , —NR 3 OR 4 or —OR 5 ;
  • R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;
  • R 5 is -C 5-20 alkyl, -(CH 2 )nO-(CH 2 )-O-CH 3 , -(CH 2 )n-OCOO-CH 3 , -(CH)CH 3 -OCOO-C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 )n-heteroaryl;
  • B is -(CH 2 )nR 6 ;
  • R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -aryl or -heteroaryl ⁇ wherein said -C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered hetero at least one H of cycloalkyl, -aryl or -heteroaryl is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1 6 may be substituted with alkoxy, -cyano, -carboxy, -amino, -nitro, -azido, -hydroxy, -carbamoyl, -thiol or -halogen ⁇ ;
  • n 1, 2 or 3.
  • the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently —NR 3 R 4 , —NR 3 OR 4 or —OR 5 ;
  • R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;
  • R 5 is -C 5-20 alkyl, -(CH 2 )nO-(CH 2 )-O-CH 3 , -(CH 2 )n-OCOO-CH 3 , -(CH)CH 3 -OCOO-C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 )n-heteroaryl;
  • B is -(CH 2 )nR 6 ;
  • R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl, ⁇ wherein at least one H of said 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl is -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 aminoalkyl, -C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkoxy, -cyano, -carboxy, -amino, -nitro, - which may be substituted with -azido, -hydroxy, -carbamoyl, -thiol or -halogen ⁇ ;
  • n 1, 2 or 3.
  • the compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be as follows.
  • R 1 is -NR 3 R 4 , -NR 3 OR 4 or -OR 5 ;
  • R 2 is —NR 3 R 4 ;
  • R 3 and R 4 are each independently -hydrogen, -C 1-6 alkyl or -heteroaryl;
  • R 5 is -C 5-20 alkyl, -(CH 2 )nO-(CH 2 )-O-CH 3 , -(CH 2 )n-OCOO-CH 3 , -(CH)CH 3 -OCOO-C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 )n-heteroaryl;
  • B is -(CH 2 )nR 6 ;
  • R 6 is -C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl, ⁇ wherein at least one H of said 4-6 membered heterocycloalkyl, -aryl or -heteroaryl is -C may be substituted with 1-6 alkyl or -halogen ⁇ ;
  • n 1 or 2.
  • the compound represented by Formula I of the present invention may be selected from the group consisting of the following compounds.
  • the compounds of formula (I) of the present invention thus prepared are capable of forming salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are not particularly limited to those commonly used in the art, such as acid addition salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; or organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid,
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be obtained by a conventional method using a base.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be obtained by dissolving the compound of Formula I in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • a salt or solvate of the compound of formula (I) that is not pharmaceutically acceptable may be used as an intermediate in the preparation of the compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound of formula (I) of the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also possible solvates and hydrates that can be prepared therefrom. Stereoisomers of the compounds of formula (I) and intermediates can be prepared using conventional methods.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be prepared in crystalline or amorphous form, and when the compounds of formula (I) are prepared in crystalline form, they may optionally be hydrated or solvated.
  • the present invention provides a pharmaceutical use of the compound of formula (I), a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an antiviral pharmaceutical composition comprising the compound of Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the antiviral composition may be an antihuman immunodeficiency virus (HIV) composition.
  • the compound of Formula I has low cytotoxicity and excellent HIV inhibitory effect, and as a bioisostere and prodrug, improves physicochemical properties, improves drug absorption, controls stability and toxicity
  • bioisostere and prodrug improves physicochemical properties, improves drug absorption, controls stability and toxicity
  • composition of the present invention may be formulated in oral or injection dosage form.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets and capsules, and these formulations include, in addition to the active ingredient, diluents (eg, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants ( Examples: silica, talc, stearic acid and its magnesium calcium salt or polyethylene glycol).
  • diluents eg, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine
  • lubricants examples: silica, talc, stearic acid and its magnesium calcium salt or polyethylene glycol.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpicolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium salt It may contain disintegrants or effervescent mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents and sweetening agents such as As an injectable formulation, an isotonic aqueous solution or suspension is preferred.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpicolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium salt It may contain disintegrants or effervescent mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents and sweetening agents such as As an injectable formulation, an isotonic aqueous solution or suspension is preferred.
  • compositions may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances.
  • the formulation may be prepared by a conventional mixing, granulating or coating method and may contain the active ingredient in the range of about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight.
  • a unit dosage form for a mammal weighing about 50 to 70 kg contains about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. Administration may be administered once a day or in divided doses via oral or parenteral routes.
  • composition of the present invention may be administered to mammals, including rats, mice, livestock, and humans, by various routes. Any mode of administration can be envisaged, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventricular injection.
  • the present invention provides a viral infection comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula I, a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , in particular a method for preventing or treating HIV infection.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula (I), a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a viral infection, particularly an HIV infection. Possible uses of salts are provided.
  • the compound of the present invention a racemate thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has high selectivity and physiological activity and low toxicity against a virus, particularly human immunodeficiency virus (HIV), and thus has low toxicity. It can be usefully used in the treatment of deficiency virus (HIV) infection.
  • a virus particularly human immunodeficiency virus (HIV)
  • HIV human immunodeficiency virus
  • Example 1 tridecyl (S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6-trimethyl-1-((1-methyl-1H-pyra) zol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate
  • Example 5 The compound obtained in Example 5 (100 mg, 0.20 mmol) was dissolved in DCM (0.7 mL), cooled to 0 to 5 °C, triethylamine (31 ⁇ L, 0.61 mmol), TFAA (31 ⁇ L, 0.22 mmol) was added After addition, the mixture was stirred at 0 to 5 °C for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was extracted and washed with purified water. The organic layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (53 mg) as an off-white solid.
  • Example 12 To the compound obtained in Example 12 (325 mg, 0.64 mmol), p-toluenesulfonic acid hydrate (36 mg, 0.19 mmol), zinc chloride (26 mg, 0.19 mmol), and acetonitrile (2.1 mL) were added, and then at 80 °C. Stirred for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. The organic layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (9 mg) as an off-white solid.
  • Example 17 1-(((cyclohexyloxy)carbonyl)oxy)ethyl (2S)-2-(tert-butoxy)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,6 -trimethyl-1-((1-methyl-1H-parazol-4-yl)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetate
  • step 1 The compound (122 mg, 0.225 mmol) obtained in step 1 was dissolved in a THF:MeOH (1:1) mixture, and then NaOH (27.1 mg, 0.676 mmol) was added thereto, followed by stirring at 40° C. for 13 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with purified water. The organic layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography to obtain the title compound (89.5 mg) as an off-white solid.
  • step 2 The compound obtained in step 2 (20 mg, 0.038 mmol) and 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (9 mg, 0.057 mmol) were prepared in a similar manner to Example 15. to give the title compound (3.1 mg) as a pale yellow solid.
  • HIV-1 Wild type of the compound of the present invention
  • MT-4 cells were used as host cells, and NL4-3 strain of HIV-1 was used as the virus strain.
  • Viruses and cells were mixed in the presence of a compound of the invention and incubated for 6 days.
  • Antiviral effect was measured as a percentage reduction in viral cytopathic effect (CPE), and compound cytotoxicity was assessed by dye reduction MTS (CellTiter® 96 Reagent, Promega, Madison WI). The results are shown in Table 1 below.

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Abstract

본 발명은 피롤로피리딘 유도체, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물은 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높고 독성이 낮으므로 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염에 대한 치료제로 유용하다.

Description

피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도
본 발명은 항바이러스성 화합물, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높은 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
에이즈(Acquired Immuno Deficiency Syndrome; AIDS)는 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)의 감염에 의하여 유발된다. HIV는 HIV-1과 HIV-2의 두 가지 형태가 있는데, 전세계에 만연되어 있는 형태는 HIV-1이다. AIDS 치료를 위하여 HIV의 작용기전에 따라 효소 억제제들이 개발되어 왔으며, 그의 작용점에 따라 핵산계열의 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI), 프로티아제 저해제(Protease Inhibitor: PI), 퓨전 저해제 (Fusion Inhibitor), 인테그라제 저해제(Integrase Inhibitor)로 분류하고 있다.
인테그라제 저해제는, 그 기전에 따라 Catalytic site 저해 작용과 Non-catalytic site 저해 작용으로 작용점이 구분되어 있다. Catalytic site 인테그라제 저해제에 관한 연구는 그간 활발히 진행되어 3종의 약물이 개발되어 시중에 판매되고 있으며, 2008년에 개발된 랄테그라비르(Raltegravir)가 대표적인 약물이다. 반면에, Non-catalytic site 인테그라제 저해작용기전은 Zeger Debyser 등에 의하여 소개되었으며(Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442-448) 이 작용 기전에 대한 저해제 개발이 활발히 진행되어 왔다.
이 외에도 내성이 발현된 바이러스를 효과적으로 치료하기 위한 약물을 개발하기 위하여 다양한 연구들이 진행되고 있는데, 이러한 화학요법제들은 Highly Active Anti Retroviral Therapies(HAART)라 하여 서로 다른 기전을 저해하는 2~4종의 약물을 병용 투여하여 수명연장의 큰 효과를 나타내고 있다. 그러나, 이러한 노력에도 불구하고 에이즈가 완치되지 못하고, 심지어 약물들의 독성 문제와 현 치료제들에 대한 내성발현으로 새로운 치료제의 개발은 지속적으로 요구되고 있다.
이러한 문제점들을 해결하기 위한 노력의 일환으로 새로운 에이즈 치료제 개발을 위한 연구를 거듭한 결과, 새로운 골격의 피롤로피리딘 유도체 화합물이 HIV의 증식을 억제하는 효과가 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 HIV-1의 인테그라제 효소의 활성을 저해함으로써 HIV-1의 증식을 억제하는 효과를 가지는 피롤로피리딘 유도체, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 I로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물이 HIV 증식을 억제한다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
피롤로피리딘 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2021011116-appb-img-000001
상기 식에서,
A는 -히드록시, -아미노, -아지도, -시아노, -트리플루오로메틸, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 또는 -헤테로아릴이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
B는 -(CH2)n-R6 이며;
R6는 -히드록시, -아미노, -아지도, -시아노, -트리플루오로메틸, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알콕시, -CONH(C1-3 알킬), -CON(C1-3 알킬)2, -COOH, -S-(C1-6 알킬), -SO2-(C1-6 알킬), -카바모일, -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래와 같을 수 있다.
A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 또는 -헤테로아릴이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
B는 -(CH2)n-R6 이며;
R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -C3-6 사이클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
n은 1, 2 또는 3이다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래와 같을 수 있다.
A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2 또는 -헤테로아릴이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
B는 -(CH2)n-R6 이며;
R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
n은 1, 2 또는 3이다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래와 같을 수 있다.
A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2 또는 -헤테로아릴이며;
R1는 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
R2는 -NR3R4 이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
B는 -(CH2)n-R6 이며;
R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
n은 1 또는 2이다.
더 나아가, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
1) 트리데실 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
2) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
3) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
4) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
5) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트아미드;
6) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세토니트릴;
7) (S)-5-(터트-부톡시(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
8) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아미드;
9) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시아세트아미드;
10) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드;
11) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-히드록시아세트아미드;
12) (S,Z)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-5-일)-N'-히드록시아세트이미다마이드;
13) (S)-3-(터트-부톡시(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸l-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
14) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2H-테트라졸-5-일)아세트아미드;
15) ((메톡시카보닐)옥시)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
16) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
17) 1-(((시클로헥실옥시)카보닐)옥시)에틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-파라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트; 및
18) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트이다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 적합한 염은 산 부가 염과 같이, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물 및 중간체들의 입체이성질체는 통상적인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 I의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다.
피롤로피리딘 유도체 화합물의 용도
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 의약 용도를 제공한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 항바이러스용 조성물은 항인간면역결핍바이러스(HIV)용 조성물일 수 있다.
본 발명의 실험예에서, 상기 화학식 I의 화합물이 세포독성이 낮으면서 HIV 억제효과가 우수하고, 생동등체(bioisostere) 및 프로드럭으로서 물리화학적 성질 향상, 약물의 흡수 향상, 안정성 및 독성을 조절하는 등 약물 개발에서 다양한 장점이 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캡슐제 등이 있으며, 이들 제형은 활성성분 이외에 희석제(예: 락토스, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 칼슘염 또는 폴리에틸렌글리콜)을 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량 %, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량 %의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 HIV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높고 독성이 낮으므로 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염에 대한 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 트리데실 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.40 mmol)에 세슘카보네이트(112 mg, 0.81 mmol), 1-브로모트리데칸(128 mg, 0.49 mmol), 다이메틸아세타마이드(1.3 mL)를 가하고 55 내지 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 오일의 표제 화합물(255 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 677.2 (M+H+).
실시예 2: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(47 mg 0.10 mmol)과 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(22 mg, 0.15 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하여 미백색 고체의 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 583.2 (M+H+).
실시예 3: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(342 mg 0.75 mmol)과 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(184 mg, 1.12 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하여 미백색 고체의 표제 화합물(272 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 571.1 (M+H+).
실시예 4: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(70 mg, 0.14 mmol)과 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(34 mg, 0.21 mmol)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응하여 미백색 고체의 표제 화합물(55 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 607.2 (M+H+).
실시예 5: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.40 mmol)에 염화암모늄(32 mg, 0.61 mmol), 디이소프로필에틸아민(157 mg, 1.21 mmol), PyBOP(315 mg, 0.61 mmol), 다이메틸포름아미드(1.3 mL)를 가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미백색 고체의 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 494.2 (M+H+).
실시예 6: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세토니트릴
실시예 5에서 수득한 화합물(100 mg, 0.20 mmol)을 DCM(0.7 mL)에 녹인 후 0 내지 5 ℃로 냉각하고 트리에틸아민(31 μL, 0.61 mmol), TFAA(31 μL, 0.22 mmol)를 가한 후 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액에 희석하고 유기층을 추출한 후 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미백색 고체의 표제 화합물(53 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 476.2 (M+H+).
실시예 7: (S)-5-(터트-부톡시(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 6에서 수득한 화합물(50 mg, 0.11 mmol)에 소디움아자이드(10 mg, 0.16 mmol), 염산 암모늄(8 mg, 0.16 mmol), 다이메틸포름아미드(0.4 mL)를 가하고 95 내지 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미백색 고체의 표제 화합물(21 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 519.2 (M+H+).
실시예 8: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.404 mmol)과 메틸아민 염산염(40.9 mg, 0.606 mmol)을 실시예 5와 유사한 방법으로 반응하여 미색 고체로 158 mg의 표제화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 508.1 (M+H+).
실시예 9: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.404 mmol)과 O-메틸히드록시아민 염산염(50.6 mg, 0.606 mmol)을 실시예 5와 유사한 방법으로 반응하여 미색 고체의 표제 화합물(141.6 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 524.2 (M+H+).
실시예 10: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.404 mmol)과 N,O-다이메틸히드록시아민 염산염(59.1 mg, 0.606 mmol)을 실시예 5와 유사한 방법으로 반응하여 미색 고체의 표제 화합물(71.2 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 538.2 (M+H+).
실시예 11: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-히드록시아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(300 mg, 0.606 mmol)과 히드록시아민 염산염(473 mg, 0.909 mmol)을 실시예 5와 동일한 방법으로 반응하여 미색 고체의 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 510.1 (M+H+).
실시예 12: (S,Z)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-5-일)-N'-히드록시아세트이미다마이드
실시예 6에서 수득한 화합물(413 mg, 0.87 mmol)에 히드록실아민 염산염(121 mg, 1.74 mmol), 탄산수소나트륨(146 mg, 1.74 mmol), 에탄올(4.3 mL)을 가하고 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미백색 고체의 표제 화합물(390 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 509.3 (M+H+).
실시예 13: (S)-3-(터트-부톡시(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸l-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
실시예 12에서 수득한 화합물(325 mg, 0.64 mmol)에 p-톨루엔설폰산 수화물(36 mg, 0.19 mmol), 염화아연(26 mg, 0.19 mmol), 아세토니트릴(2.1 mL)을 가하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미백색 고체의 표제 화합물(9 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 533.3 (M+H+).
실시예 14: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2H-테트라졸-5-일)아세트아미드
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.404 mmol)과 5-아미노-1H-테트라졸(51.6 mg, 0.606 mmol)을 실시예 5와 동일한 방법으로 반응하여 미색 고체의 표제 화합물(83.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 562.1 (M+H+).
실시예 15: ((메톡시카보닐)옥시)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(300 mg, 0.606 mmol)을 DMF(1.21 mL)에 희석한 후 클로로메틸 메틸 카보네이트(113 mg, 0.909 mmol), 탄산세슘(592 mg, 1.818 mmol)을 가한 후 상온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미색 고체의 표제 화합물(316 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 583.1 (M+H+).
실시예 16: 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(200 mg, 0.404 mmol)과 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(123 mg, 0.606 mmol)을 실시예 15와 동일한 방법으로 반응하여 미색 고체의 표제 화합물(118.6 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 597.2 (M+H+).
실시예 17: 1-(((시클로헥실옥시)카보닐)옥시)에틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-파라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
(S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산(700 mg, 2.121 mmol)과 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트(438 mg, 2.121 mmol)을 실시예 15와 동일한 방법으로 반응하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(912 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 665.2 (M+H+).
실시예 18: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
[단계 1] 메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(150 mg, 0.362 mmol), 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(374 mg, 1.808 mmol), 수산화 칼륨(50.7 mg, 0.904 mmol), TBAB(11.65 mg, 0.036 mmol)을 DCM(3.23 mL)에 희석시킨 후 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물(122 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 541.1 (M+H+).
[단계 2] (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(122 mg, 0.225 mmol)을 THF:MeOH(1:1) 혼합액에 용해시킨 후 NaOH(27.1 mg, 0.676 mmol)을 가하고 40 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고 정제수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 미색 고체의 표제 화합물(89.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 527.2 (M+H+).
[단계 3] (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
상기 단계 2에서 수득한 화합물(20 mg, 0.038 mmol)과 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(9 mg, 0.057 mmol)을 실시예 15와 유사한 방법으로 반응하여 연한 노랑색 고체의 표제 화합물(3.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 639.1 (M+H+).
실험예 1: 본 발명 화합물의 HIV-1(Wild type) 억제 효과 조사 및 세포독성시험
본 발명의 화합물의 HIV-1(Wild type) 억제 효과를 알아보기 위해 하기와 같이 시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하고 바이러스 strain은 HIV-1의 NL4-3 균주를 사용하였다. 바이러스 및 세포를 본 발명의 화합물 존재 하에 혼합하고 6 일 동안 인큐베이션하였다. 항 바이러스 효과는 바이러스 세포 병증 효과(CPE)의 감소 백분율로 측정하였고, 화합물 세포 독성은 MTS(CellTiter®96 Reagent, Promega, Madison WI)염료 환원에 의해 평가되었다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2021011116-appb-img-000002
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2021011116-appb-img-000003
    상기 식에서,
    A는 -히드록시, -아미노, -아지도, -시아노, -트리플루오로메틸, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 또는 -헤테로아릴이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
    R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
    B는 -(CH2)n-R6 이며;
    R6는 -히드록시, -아미노, -아지도, -시아노, -트리플루오로메틸, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-6 알콕시, -CONH(C1-3 알킬), -CON(C1-3 알킬)2, -COOH, -S-(C1-6 알킬), -SO2-(C1-6 알킬), -카바모일, -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2, -B(OH)2, -SO3H, -P=O(OH)2 또는 -헤테로아릴이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
    R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
    B는 -(CH2)n-R6 이며;
    R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -C3-6 사이클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 -C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
    n은 1, 2 또는 3인;
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2 또는 -헤테로아릴이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
    R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
    B는 -(CH2)n-R6 이며;
    R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 아미노알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -시아노, -카르복시, -아미노, -니트로, -아지도, -히드록시, -카바모일, -티올 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
    n은 1, 2 또는 3인;
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A는 -시아노, -COR1, -C=NOHR2 또는 -헤테로아릴이며;
    R1는 -NR3R4, -NR3OR4 또는 -OR5 이며;
    R2는 -NR3R4 이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -수소, -C1-6 알킬 또는 -헤테로아릴이며;
    R5는 -C5-20 알킬, -(CH2)n-O-(CH2)-O-CH3, -(CH2)n-OCOO-CH3, -(CH)CH3-OCOO-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
    B는 -(CH2)n-R6 이며;
    R6는 -C1-6 알콕시, 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴이고 {여기서, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6 알킬 또는 -할로겐으로 치환될 수 있음};
    n은 1 또는 2인;
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    1) 트리데실 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    2) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    3) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    4) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    5) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트아미드;
    6) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세토니트릴;
    7) (S)-5-(터트-부톡시(1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    8) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아미드;
    9) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시아세트아미드;
    10) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    11) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-히드록시아세트아미드;
    12) (S,Z)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-5-일)-N'-히드록시아세트이미다마이드;
    13) (S)-3-(터트-부톡시(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸l-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸;
    14) (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2H-테트라졸-5-일)아세트아미드;
    15) ((메톡시카보닐)옥시)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    16) 2-(2-메톡시에톡시)에틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
    17) 1-(((시클로헥실옥시)카보닐)옥시)에틸 (2S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-파라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트; 및
    18) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    항인간면역결핍바이러스(HIV)용 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 바이러스 감염 치료방법.
  9. 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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