WO2022025242A1 - 新規スチリペントール誘導体およびその用途 - Google Patents

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WO2022025242A1
WO2022025242A1 PCT/JP2021/028307 JP2021028307W WO2022025242A1 WO 2022025242 A1 WO2022025242 A1 WO 2022025242A1 JP 2021028307 W JP2021028307 W JP 2021028307W WO 2022025242 A1 WO2022025242 A1 WO 2022025242A1
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group
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mmol
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剛 井上
渚 佐田
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国立大学法人 岡山大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel stiripentol derivative and its use, more specifically, a novel stiripentol derivative and a lactate dehydrogenase inhibitor and a drug (antiepileptic agent, anticancer agent, etc.) containing the derivative as an active ingredient.
  • Epilepsy is a neurological disorder characterized by hyperexcitability of electrical brain activity. Therefore, existing epilepsy treatments have been designed to act on molecules that control electrical activity in the brain (ion channels, synaptic receptors, etc.). However, these existing drugs are not effective for about 30% of patients (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 a diet called “ketogenic diet” is effective for this intractable epilepsy.
  • “therapeutic agents based on the mechanism of action of the ketogenic diet” are sought after.
  • a metabolic enzyme “lactate dehydrogenase” (LDH) has been clarified as a molecule responsible for the mechanism of action of this ketone diet (Non-Patent Document 3). That is, “lactate dehydrogenase inhibitor” (sometimes referred to as “LDH inhibitor” in the present specification) is expected as a new drug completely different from the mechanism of action (electrically controlled molecule) of existing drugs.
  • Non-Patent Document 3 the inhibitory effect of lactate dehydrogenase was first reported on the existing antiepileptic drug "stiripentol" (see formula (I) below) (Non-Patent Document 3).
  • This stiripentol has been clinically used in recent years as a therapeutic agent for Dravet syndrome (pediatric epilepsy with a high mortality rate) (Non-Patent Document 4).
  • stiripentol is originally designed to act on the GABA system in the brain (Non-Patent Document 5), and the inhibitory effect of lactate dehydrogenase is weak. That is, it is theoretically possible to develop a new drug by modifying the chemical structure of stiripentol and enhancing the lactate dehydrogenase inhibitory action.
  • lactate dehydrogenase is also known as a "cancer drug discovery target molecule" (Non-Patent Documents 6 and 7).
  • a cancer drug discovery target molecule lactate dehydrogenase
  • an anticancer effect is obtained through the "Warburg effect", which is an energy metabolism (Cancer metabolism) characteristic of cancer. Since anticancer drugs based on the Warburg effect are expected to be effective for "refractory cancer” such as pancreatic cancer, many lactate dehydrogenase inhibitors have been proposed so far (Non-Patent Document 8-- 10).
  • the anticancer effect of stiripentol has also been reported (Patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 11 and 12 More recently, it has been reported that stiripentol is also effective for multiple diseases (calcium oxalate stone disease, neuropathic pain) (Non-Patent Documents 11 and 12).
  • Stiripentol has a unique structure as a lactate dehydrogenase inhibitor. Moreover, many stiripentol derivatives reported in the previous invention (Patent Document 1) have a stronger lactate dehydrogenase inhibitory action than stiripentol. These stiripentol derivatives are expected to be effective for multiple diseases such as intractable epilepsy and intractable cancer, but there is still room for further improvement in order to develop therapeutic agents with excellent in vivo activity. There may be. For example, in orally administered therapeutic agents, metabolic stability in blood is extremely important. If the metabolic stability is low, the unchanged drug disappears quickly in the body even if it is taken, so that a sufficient medicinal effect cannot be obtained. If a stiripentol derivative with higher metabolic stability than before can be obtained, it is expected that the development of an excellent therapeutic agent with in vivo activity will be greatly promoted.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that can be used as a lactate dehydrogenase inhibitor and as an active ingredient of a drug such as an antiepileptic agent and an anticancer agent, particularly a novel compound having excellent metabolic stability. do.
  • Patent Document 1 Among the stiripentol derivatives reported in the previous invention (Patent Document 1), the present inventors have shown a strong lactate dehydrogenase inhibitory action (Patent Document 1, Compounds 1 and 3- in FIG. 6). 6, 9, 11. In the present specification, the following formula (III) is comprehensively expressed. R in the formula (III) represents various substituents). Among them, the strongest lactate dehydrogenase inhibitory activity has been reported in the stiripentol derivative having a biphenyl structure (Compound 9 of Patent Document 1, FIG. 6; represented by the following formula (IV) in the present specification).
  • Patent Document 1 Among the stiripentol derivatives of the previous invention (Patent Document 1), the present inventors have converted a preferable compound represented by the formula (III), for example, a compound in which the carbonyl group of the compound represented by the formula (IV) is converted into a hydroxy group. That is, the compound represented by the following formula (1A) and the compound represented by the following formula (1B) into which the substituents R a to R d have been introduced, for example, the compound No. 1 shown in Example (Table 1). It was found that strong lactate dehydrogenase inhibitory activity is maintained even for various compounds such as Compound No. 10 (the novel stiripentol derivative according to the present invention).
  • a preferable compound represented by the formula (III) for example, a compound in which the carbonyl group of the compound represented by the formula (IV) is converted into a hydroxy group. That is, the compound represented by the following formula (1A) and the compound represented by the following formula (1B) into which the substituents R a to
  • the novel stiripentol derivative according to the present invention exhibits high metabolic stability in vivo and already exists. It was also found that oral administration (clinical administration route) of the novel stiripentol derivative according to the present invention to a model mouse of intractable epilepsy (temporal lobar epilepsy with hippocampal sclerosis) for which the drug does not work shows a remarkable antiepileptic effect. rice field.
  • R in the formula (1A) or the formula (1B) can be used as another cyclic structure.
  • substituents When the substituent is replaced with another substituent or when the substituent is introduced at a site other than R, that is, various compounds represented by the following formula (1) can be similarly expected, and further, the formula described later.
  • the present invention has been completed based on the possibility that the compound represented by (1') can also be expected.
  • a compound represented by the following formula (1) R represents an arbitrary substituent, and R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , and R i are hydrogen atoms (unsubstituted), respectively. Or represents any substituent.
  • R represents an aromatic or non-aromatic 3- to 14-membered monovalent substituent which may be unsubstituted or substituted, monocyclic or polycyclic. The compound described.
  • Item 2 Item 1 wherein R is an aromatic or non-aromatic 3- to 14-membered monovalent substituent which may be unsubstituted or substituted, monocyclic or polycyclic. The compound described.
  • the invention is any of items 1-7, "used to inhibit lactate dehydrogenase (as a lactate dehydrogenase inhibitor) or used as an active ingredient in a pharmaceutical. (Lactate dehydrogenase) for inhibiting lactate dehydrogenase of the compound, salt or admixture according to any one of Items 1 to 7 and the compound, salt or admixture according to item (1).
  • the present invention provides a novel compound having a strong lactate dehydrogenase inhibitory activity, which is equivalent to the stiripentol derivative of the previous invention (Patent Document 1), preferably a novel compound having further improved metabolic stability.
  • novel compounds as active ingredients provides better antiepileptic agents, anticancer agents and other pharmaceuticals.
  • HPLC analysis of plasma components by oral administration of compound No. 1 to mice see Examples.
  • Compound No. 1 was orally administered using a vehicle.
  • MS analysis of plasma components by oral administration of compound No. 1 to mice see Examples.
  • A: Extraction ion chromatogram (EIC) trace of plasma components (m / z 329.12 ⁇ 0.1) for oral administration of Vehicle (gray) or compound No.
  • HPLC analysis of plasma components by oral administration of compound No. 2 to mice see Examples.
  • Compound No. 2 was orally administered using a vehicle.
  • HPLC analysis of plasma components by oral administration of compound No. 4 to mice see Examples.
  • Compound No. 4 was orally administered using a vehicle.
  • B HPLC trace of compound No. 4 as a standard substance.
  • the HPLC retention time of the compound No. 4 derived peak (A, arrow) in plasma by oral administration is completely in agreement with the compound No. 4 peak (B) which is a standard substance.
  • HPLC analysis of plasma components by oral administration of compound No. 9 to mice (see Examples).
  • A HPLC trace of plasma components for compound No. 9 oral administration (50 mg / kg).
  • Compound No. 9 was orally administered using a vehicle.
  • B HPLC trace of compound No. 9 as a standard substance.
  • the HPLC retention time of the compound No. 9-derived peak (A, arrow) in plasma by oral administration is completely in agreement with the compound No. 9 peak (B) which is a standard substance.
  • A The effect of vehicle on epileptic seizure waves. Hippocampal EEG before administration (Baseline) and 2.5 hours after administration (Vehicle) are shown.
  • B Effect of compound No. 2 (150 mg / kg) on seizure waves. Hippocampal EEG before administration (Baseline) and 2.5 hours after administration (Compound No. 2) are shown.
  • C Aggregated data on the effects of vehicle and compound No. 2 on the number of spontaneous epileptic seizures. It counts the number of epileptic seizures observed per hour.
  • compound represented by the formula (N) (N is 1 to 7, 1A to 7A, 1B to 7B, 1', 1'A, etc.) is referred to as “compound (N)".
  • compound or salt thereof or solvate thereof may be referred to as “compound or the like”
  • compound represented by the formula (N) or salt thereof or solvate thereof may be referred to as “compound or solvate thereof”. It may be described as “compound (N), etc.”
  • the “compound represented by the formula (N)” contains a stereoisomer, that is, an enantiomer (mirror isomer) and / or a diastereomer (a stereoisomer other than the mirror isomer).
  • a stereoisomer that is, an enantiomer (mirror isomer) and / or a diastereomer (a stereoisomer other than the mirror isomer).
  • Diastereomers also include, for example, cis-trans isomers in any cyclic structure contained in compound (N) and cis-trans isomers (E-form-Z) in any double bond.
  • a mixture of stereoisomers (for example, a racemic mixture of enantiomers) may be used as the compound (N) as long as a predetermined action and effect are exhibited, or the purity of a specific stereoisomer may be determined.
  • An enhanced purified product for example, a purified product having a purity of 90% or more, preferably a purity of 95% or more, more preferably a purity of 99% or more, and ideally substantially only the stereoisomer thereof may be used.
  • the compound of the present invention (new stiripentol derivative) is a compound represented by the following formula (1), that is, the compound (1).
  • R represents an arbitrary substituent
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , and R i are hydrogen atoms (unsubstituted), respectively. Or represents any substituent.
  • compound (1) has lactate dehydrogenase inhibitory activity and is preferably further improved. It is not particularly limited as long as it has the required metabolic stability.
  • R What substituents should be selected as R, and what substituents should be selected as R a , R b , R c , R d , Re , R f , R g , R h and R i . Whether it is substituted or not can be appropriately determined in consideration of the target lactate dehydrogenase inhibitory activity, metabolic stability, other properties (for example, solubility in water) and the like.
  • a person skilled in the art can design and manufacture a compound (1) that exhibits the effects of the present invention and can be used for carrying out the present invention without requiring undue trial and error.
  • lactate dehydrogenase inhibitory activity "metabolic stability", and other properties can be measured and evaluated according to a conventional method, for example, according to the method shown in the examples below.
  • improved metabolic stability means that the compound (1) of the present invention has the same substituent as the conventional stiripentol derivative described in Patent Document 1 (compound (1) of the present invention). It means that the metabolic stability is higher than that of the compound in which the hydroxy group in the above is a carbonyl group).
  • R include substituents belonging to the following substituent group 1, substituent group 2, or substituent group 3.
  • Each substituent is all (arbitrary) unless otherwise specified in the presence of a stereoisomer. It can refer to a stereoisomer.
  • [Substituent group 2] [A1] May be substituted C 1-6 alkyl group [A2] C 2-6 alkenyl group [A3] C 2-6 alkynyl group [A4] C 3-10 cycloalkyl group [A5] C 3-10 Cycloalkenyl group [A6] optionally substituted C 6-14 aryl group [A7] C 7-16 aralkyl group [H1] optionally substituted 5--14 member aromatic heterocyclic group [H2] substituted May be a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group
  • halogen atom in [X] and the like refers to, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the "C 1-6 alkyl group” in [A1] and the like refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl Can be mentioned.
  • the "C 1-6 alkyl group” in [A1] and the like is preferably a "C 1-4 alkyl group", more preferably a "C 1-2 alkyl group”.
  • Examples of the substituent that the C 1-6 alkyl group such as [A1] may have include those belonging to the substituent group 1, that is, a halogen atom, an amino group, a carboxy group and the like.
  • a "Halogenated""C 1-6 alkyl group” that has a halogen atom as a substituent is one or more hydrogen atoms in the alkyl group, such as 1-7, preferably 1-5 hydrogens. It means a group in which an atom is substituted with a halogen atom, and is sometimes referred to as "C 1-6 haloalkyl group".
  • Examples of the C 1-6 haloalkyl group include trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and penta.
  • Fluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6 -Trifluorohexyl can be mentioned.
  • the "C 2-6 alkenyl group” in [A2] and the like refers to a linear or branched hydrocarbon group having one carbon-carbon double bond and having 2 to 6 carbon atoms, for example. , Ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl , 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl.
  • the "C 2-6 alkenyl group" in [A2] and the like is preferably a "C 2-4 alkenyl group”.
  • the "C 2-6 alkynyl group” in [A3] and the like refers to a linear or branched hydrocarbon group having one carbon-carbon triple bond and having 2 to 6 carbon atoms, for example. Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, Examples thereof include 4-hexynyl, 5-hexynyl and 4-methyl-2-pentynyl.
  • the "C 2-6 alkynyl group" in [A3] and the like is preferably a "C 2-4 alkynyl group".
  • C 3-10 cycloalkyl group in [A4] and the like refers to a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. , Cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, adamantyl.
  • C 3-10 cycloalkenyl group in [A5] and the like refers to a monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having one unsaturated bond and having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclo. Examples thereof include propenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • C 6-14 aryl group in [A6] and the like refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (preferably 6 to 10 members), for example.
  • Phenyl, naphthyl eg 1-naphthyl, 2-naphthyl
  • acenaphtylenyl azurenyl
  • anthryl eg 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl
  • phenanthryl can be mentioned.
  • Examples of the substituent that the C 6-14 aryl group such as [A6] may have include a substituent belonging to the substituent group 1 and a substituent belonging to the substituent group 2 or the substituent group 3.
  • substituent group 1 a substituent belonging to the substituent group 1
  • substituent group 2 a substituent belonging to the substituent group 3.
  • substituent group 3 Those having no cyclic structure, for example, [A1] "C 1-6 (or C 1-4 or C 1-2 ) alkyl group which may be substituted" belonging to the substituent group 2 can be mentioned.
  • C7-16 aralkyl group in [A7] and the like refers to an alkyl group to which an aryl group is bonded, and means that the total number of carbon atoms of the aryl group and the number of carbon atoms of the alkyl group is 7 to 16. do.
  • Examples of the "C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and phenylpropyl.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group" in [H1] and the like is selected from a group consisting of a 5- to 14-membered aromatic heterocycle, that is, a group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- to 14-membered (preferably 5 to 10-membered) aromatic cyclic (even monocyclic) containing at least one (preferably 1-4, more preferably 1-2) heteroatoms. refers to a monovalent group derived from a compound (which may be a polycyclic (condensed ring)).
  • the position of the heteroatom is arbitrary.
  • Examples of the "5- to 14-membered aromatic heterocycle” include: Thiadiazole, furan, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isooxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as 2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzoimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazolepyridine, thienopyridine, flopyr
  • the "3-14-membered non-aromatic heterocyclic group" in [H2] and the like is composed of a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle, that is, a group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • the position of the heteroatom (the position relative to the position bonded to another site as a monovalent group) is arbitrary.
  • Examples of the "3-14 member non-aromatic heterocycle” include: Aziridine, oxylan, thiirane, azetidine, oxetane, thietan, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrrolin, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazolin, thiazolidine, tetrahydroisothiazole, tetrahydroxazole, tetrahydroisoxazole, piperidine.
  • Examples of the substituents that the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group such as [H1] and the 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group such as [H2] may have are included in the substituent group 1.
  • the above-mentioned substituents, substituents belonging to the substituent group 2 or the substituent group 3 which do not have a cyclic structure, for example, "may be substituted" of [A1] belonging to the substituent group 2 "C 1-6 (or C 1-4 or C 1-2 ) alkyl group" can be mentioned.
  • the "C 1-6 alkoxy group” in [O11a] and the like is a group in which a “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, that is, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Point to.
  • Examples of the "C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy and hexyloxy. ..
  • the "3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group” has a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, and a 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group, 3 to 14, as described above, respectively. It is a group to which a member non-aromatic heterocyclic group is bonded.
  • the "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group" of [O13a] and the "C 6-14 aryl-carbamoyloxy group” of [O13b] are respectively carbamoyloxy group-O-CO-NH 2 . , C 1-6 alkyl group (1 or 2) as described above, C 6-14 aryl group bonded as a substituent.
  • Halogenated C 1-6 alkylthio group in [S11] is a group in which a halogenated C 1-6 alkyl group as described above is bonded to a sulfur atom.
  • the "C 7-16 aralkylamino group” of [N11d] is an amino group -NH 2 , a C 1-6 alkyl group (1 or 2) as described above, a C 6-14 aryl group, 5 to, respectively. It is a group to which a 14-membered aromatic heterocyclic group and a C 7-16 aralkyl group are bonded.
  • the formylamino group of [N12a] is a group in which a formyl group is bonded to an amino group.
  • [N12b] "C 1-6 alkyl-carbonylamino group”
  • [N12c] "(C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group”
  • [N12d] "C 6-14 ""Aryl-carbonylaminogroup”
  • C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group are carbonylamino group-NH-CO-, respectively.
  • C 1-6 alkyl sulfonylamino group of [N13a] and the "C 6-14 aryl sulfonyl amino group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group” of [N13b] are sulfonylamino groups-NH, respectively.
  • -SO 2 - is a group to which a C 6-14 aryl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group as described above is bonded.
  • [C11a] "C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be halogenated”
  • [C11b] "C 6-14 aryl-carbonyl group”
  • [C11c] "5-14 member aromatic heterocycle”
  • Preferred R in the present invention is, for example, an aromatic or non-aromatic 3- to 14-membered monovalent substituent which may be unsubstituted or substituted, monocyclic or polycyclic.
  • R an aromatic or non-aromatic 3- to 14-membered monovalent substituent which may be unsubstituted or substituted, monocyclic or polycyclic.
  • Examples thereof include a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted [H2].
  • the formula (1) can be expressed as the following formula (2).
  • ring A may be unsubstituted or substituted, and may be monocyclic or polycyclic, and is an aromatic or non-aromatic 3- to 14-membered monovalent substituent.
  • it represents [A4], [A5], [A6], [H1], [H2], etc., which belong to the above-mentioned substituent group 2.
  • R' represents an arbitrary substituent attached to the ring A, for example, a substituent belonging to the substituent group 1 or a substituent belonging to the substituent group 2 or the substituent group 3 which does not have a cyclic structure.
  • [A1] may be substituted C 1-6 (or C 1-4 or C 1-2 ) alkyl group" belonging to the substituent group 2 (that is, [A6], [A6] of the substituent group 2 As a further substituent that H1], [H2] and the like may have, the above-mentioned ones) can be mentioned.
  • n is the number of substituents that ring A has, i.e. n is 0 if ring A is unsubstituted, and any integer greater than or equal to 1 if ring A is substituted (preferably 1, 2 or 3). Represents.
  • the binding site for R'in ring A is arbitrary.
  • the more preferred R (more preferred ring A) in the present invention is an aromatic or non-aromatic 5- to 10-membered ring, which may be unsubstituted or substituted, monocyclic or polycyclic, and the like.
  • a monovalent substituent on a 5- or 6-membered ring such as a phenyl group, a pyridyl group (eg, 2-pyridyl group), a thienyl group (eg, 2-thienyl group), a cyclohexenyl group (eg, which may be substituted).
  • 1-Cyclohexenyl group), cyclopentenyl group for example, 1-cyclopentenyl group
  • Such preferable formulas (1) and (2) in the present invention can also be expressed as the following formulas (3) to (7).
  • R'and n in equations (3) to (7) are synonymous with those in equation (2).
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h and R i in the formula (1) may be hydrogen atoms (unsubstituted), or at least.
  • One may be a substituent.
  • R a , R b , R c and R d may all be hydrogen atoms (unsubstituted), or at least one may be a substituent.
  • Both Re and R f may be hydrogen atoms (unsubstituted), or at least one may be a substituent.
  • R g , R h and R i may all be hydrogen atoms (unsubstituted), or at least one may be a substituent.
  • the provisions of (i), (ii) and (iii) above can be arbitrarily combined.
  • Re and R f of the above (ii) and R g , R h and Ri of the above ( iii ) are all hydrogen atoms (unsubstituted), and the above ( i ).
  • R a , R b , R c and R d may all be hydrogen atoms (unsubstituted) or at least one may be a substituent.
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h or R i substituents
  • specific examples of the respective substituents include the above-mentioned Substituent Group 1, Substituent. Examples thereof include substituents belonging to the group 2 or the substituent group 3.
  • the respective substituents are a group of substituents. Substituents belonging to Substituent Group 1 and Substituents belonging to Substituent Group 2 or Substituent Group 3 that do not have a cyclic structure are preferable.
  • R a , R b , R c , R d , Re e , R f , R g , R h and R i are all hydrogen atoms (unsubstituted).
  • the formulas (1) to (7) can also be expressed as the following formulas (1A) to (7A).
  • Re , R f , R g , R h and Ri are all hydrogen atoms (unsubstituted).
  • the formulas (1) to (7) can also be expressed as the following formulas (1B) to (7B).
  • R a , R b , R c and R d may be independent hydrogen atoms (unsubstituted) or substituents.
  • all of R a , R b , R c and R d are hydrogen atoms, it has the same meaning as the above formulas (1A) to (7A).
  • R a , R b , R c and R d are a substituent, for example, R a and R b are hydrogen atoms (unsubstituted) and one or both of R c and R d are substituents.
  • R a and R b are hydrogen atoms (unsubstituted) and one or both of R c and R d are substituents.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (1'), that is, a compound (1').
  • the compound (1') is a compound represented by the above formula (1), that is, the compound (1) is a cis-trans isomer (E-form-Z-form) in the double bond specified in the formula.
  • E-form-Z-form a cis-trans isomer
  • trans form a compound represented by the following formula (1')
  • the description of compound (1) and similar trans-forms that is, compounds (2) to (7), formulas (1A) to (7A) and formulas (1B) to (7B)), for example, in the formula.
  • the definition of the substituent of the above is defined as that of the compound (1') and a similar cis compound (that is, the trans compounds (2) to (7), formulas (1A) to (7A) and formulas (1B) to (. 7B)
  • the cis compound corresponding to each, for example, the compound represented by the following formula (1'A)) can also be applied.
  • the description regarding the embodiment, action and effect, etc. of the "compound (etc.)" of the present invention in the present specification refers not only to a trans form such as compound (1) but also to a cis form such as compound (1'). Can also be applied.
  • the compound of the present invention may be in the form of a salt. Further, the compound of the present invention and a salt thereof may be in the form of a solvate.
  • a “salt" (basic salt or acidic salt) of the compound of the present invention can be obtained by reacting with a base or an acid, respectively.
  • a salt of a compound of the invention is used as an active ingredient in a pharmaceutical (in the preparation of a pharmaceutical composition), a pharmaceutically acceptable salt is appropriate.
  • Examples of the "basic salt” include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; N-methylmorpholin salt, triethylamine salt and tributylamine.
  • Organic basic salts such as salts, diisopropylethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N-methylpiperidin salts, pyridine salts, 4-pyrrolidinohilysin salts, picolin salts; glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates.
  • Amino acid salts such as asparagitate.
  • Acid salts include, for example, hydrohalogenates such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates.
  • Inorganic acid salts such as salts; alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate, p-toluene sulfonate;
  • Organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; chrysin, lysine, arginine, ornithine. Examples include amino acid salts such as salts, glutamates and asparagitates.
  • solvate By coordinating a molecule of a solvent to the compound of the present invention or a salt thereof (for example, by crystallization after mixing with a solvent), a “solvate” of the compound of the present invention or a salt thereof can be obtained.
  • the “solvate” include hydrates, ethanol solvates, and dimethyl sulfoxide solvates.
  • the compound of the present invention (new stiripentol derivative) can be prepared by a person skilled in the art (for example, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. described in Examples) using a well-known conventional or known means (reaction method, reaction, condition, process, apparatus, etc.). It can be synthesized by a person skilled in the art, or can be obtained by contract synthesis with a person skilled in the art.
  • the salt of the compound of the present invention and the solvate of the compound of the present invention and the salt thereof can also be obtained by a well-known conventional method or a known means.
  • the disclosure of Examples described later can be referred to, and the compound as a raw material is changed or the reaction conditions are adjusted according to the target compound. It is possible to do it.
  • the outline of the synthesis scheme is as follows: (i) Organic halogen compounds such as 4-halogenated acetophenone or derivatives thereof (such as those having Ra to R d corresponding to the target compound) and organic boron compounds.
  • RB (OH) 2 R corresponds to the formula (1), etc.
  • a palladium catalyst Sudzuki-Miyaura cross-coupling reaction
  • the synthesized compound of the present invention and the like can be isolated and purified by a well-known conventional or known means such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, the chemical structure of the compound or the like of the present invention is identified by using general instruments and analytical methods such as 1H-NMR, 13C-NMR, HPLC, and a high-resolution liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MS / MS). can do.
  • general instruments and analytical methods such as 1H-NMR, 13C-NMR, HPLC, and a high-resolution liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MS / MS).
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the lactate dehydrogenase (LDH) inhibitor of the present invention comprises the compound, salt or solvate of the present invention (compound of the present invention, etc.).
  • the compound of the present invention or the like used under conditions (particularly in an amount) in which LDH inhibitory activity is observed in vitro or in vivo can be referred to as the LDH inhibitor of the present invention.
  • Lactate dehydrogenase is a protein with a molecular weight of about 140 kD that catalyzes the interconversion of lactic acid (L-lactic acid in vivo) and pyruvate (at that time, the interconversion of NADH and NAD also occurs at the same time).
  • LDH is a tetramer consisting of two types of subunits, LDHA (M) and LDHB (H), and LDH1 (4 LDHB) and LDH2 (3 LDHB and 1) depending on the binding mode of these subunits.
  • LDH5 converts pyruvate to L-lactic acid in astrocytes (stellar cells), while the conversion of L-lactic acid to pyruvate taken up by neurons (nerve cells) is LDH1. It is done by. Further, in cancer cells, energy is produced by conversion of pyruvic acid to lactic acid even if it is not in a hypoxic state, and therefore the expression of LDH5 is remarkably enhanced.
  • the LDH inhibitor of the present invention can be targeted at any of the above isozymes.
  • the LDH inhibitor of the present invention may have inhibitory activity against at least one of the above isozymes, for example, it may have inhibitory activity against at least one of LDH1 and LDH5, preferably both. can.
  • the LDH inhibitor of the present invention can target LDH derived from humans, and other animals having LDH, such as mice, rats, guinea pigs, rabbits, goats, cats, dogs, pigs, and monkeys, other than humans. LDH derived from mammals can also be targeted. Therefore, the drug of the present invention containing the LDH inhibitor of the present invention (compound of the present invention, etc.) as an active ingredient can be targeted at humans or animals other than humans.
  • the medicine of the present invention contains the compound of the present invention or the LDH inhibitor of the present invention as an active ingredient.
  • pharmaceutical includes both those approved in accordance with the laws and regulations of each country (pharmaceutical products) and those used in clinical trials before approval.
  • pharmaceutical refers to those having a therapeutic or (recurrence) preventive effect (collectively referred to as “medicinal effect” in the present specification) for a predetermined disease, and the medicinal effect thereof. Presence or absence can be determined by appropriate criteria according to the disease and purpose.
  • the medicine of the present invention has an effect of treating, improving, alleviating, preventing, etc. on a disease in which the LDH inhibitory activity of the compound of the present invention exerts a medicinal effect, that is, by inhibiting LDH on the symptom or lesion tissue of the disease.
  • the drug of the present invention is not limited to these, and other diseases having the above-mentioned mechanism of action, such as calcium oxalate stone disease and neuropathic pain for which a medicinal effect due to stiripentol has been reported, are included. It is also possible to target various diseases.
  • the "epilepsy” targeted by the drug of the present invention is not particularly limited.
  • the drug of the present invention is an intractable epilepsy for which no effective existing drug has been found, such as adult intractable epilepsy (medial temporal lobe epilepsy associated with hippocampal sclerosis) for which stiripentol is not effective. It is preferable to target.
  • the "cancer” targeted by the drug of the present invention is not particularly limited, and is, for example, malignant lymphoma (hodgkin lymphoma, non-hodgkin lymphoma, etc.), gastric cancer, penis cancer, pharyngeal cancer (nasopharyngeal cancer, etc.).
  • the method and amount of the drug of the present invention are not particularly limited, and are in vitro or. Appropriate usage and dosage can be set to achieve the desired therapeutic effect through in vivo studies and also in consideration of the patient's age, gender, weight, pathology, concomitant medications, etc. ..
  • the pharmaceutical product of the present invention is generally prepared as a pharmaceutical composition containing an active ingredient (an effective amount of the compound of the present invention) and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for oral administration, for example, tablets, capsules, granules, powders, dry syrups, liquids (including syrups, external liquids, etc.), suppositories, ointments, creams, eye drops, etc. It can be prepared as a nasal drop, a patch, or the like, or it can be prepared for parenteral administration, for example, as an injection.
  • Appropriate additives can be selected depending on the dosage form, and examples thereof include excipients, bulking agents, diluents (solvents for injection, etc.), stabilizers, and preservatives.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared in appropriate amounts of active ingredients and additives, depending on the dosage form, according to methods commonly used in the art.
  • Compounds No. 1 to No. 10 in the following examples represent the compounds shown in the table below, respectively.
  • Compound No. 1 (CAS: 42580-60-9) is a compound of the prior invention described in the above-mentioned Patent Document 1, and Compounds No. 2 to No. 10 are novel compounds according to the present invention. All of Compounds No. 1 to No. 10 were obtained by commissioning Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. for the purity and shape shown in the table below. Among the new compounds, the methods for synthesizing compounds No. 4 to No. 8 and No. 10 as typical examples are shown below. The yields shown in these synthetic methods are all isolated yields.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, 2 N hydrochloric acid (10 mL) was added, the mixture was stirred for 10 minutes, the solid was filtered off (filtration aid: cellulose), and washed with ethyl acetate. Ethyl acetate (15 mL) was added to the filtrate, and the mixture was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate) to obtain the first intermediate compound c4 (207). mg, 0.966 mmol, yield 96%) was obtained as a pale pink solid.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 2 N hydrochloric acid (75 mL) was added, the mixture was stirred for 30 minutes, the solid was filtered off (filtration aid: cellulose), and washed with ethyl acetate. Ethyl acetate (50 mL) was added to the filtrate, and the mixture was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue is dissolved in dichloromethane, filtered (filtration aid: silica gel), the solution washed with dichloromethane is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (silica gel, hexane / methylene chloride). Purification gave the first intermediate compound c10 (11.48 g, 49.4 mmol, yield 93%) as a pink solid.
  • Lactate dehydrogenase produces lactate and NAD from pyruvate and NADH. That is, if the lactate dehydrogenase activity is high, NADH decreases, and if the enzyme activity is inhibited, NADH does not decrease. Therefore, in order to evaluate the enzymatic activity of lactate dehydrogenase, an experiment was conducted using an evaluation system (Patent Document 1, Non-Patent Document 9) consisting of an enzymatic reaction (step 1) and a color development reaction (step 2).
  • step 1 sodium pyruvate (100 ⁇ M), NADH (100 ⁇ M), lactate dehydrogenase (human LDH1 or LDH5) are added, and an inhibitor of each concentration (Compound No. 1-10) is added.
  • the reaction was carried out under 100 mM sodium phosphate buffer (pH 7.3, 37 ° C.) for 60 minutes (200 ⁇ L / well).
  • the background absorbance at 492 nm was first measured with a plate reader (absorbance before the color reaction).
  • step 2 in order to measure the amount of NADH remaining in the enzymatic reaction of step 1, 100 ⁇ L / well of a color-developing solution in which diaphorase (25 U / mL) and INT (5 mM) were dissolved was added. It was allowed to react for 10 minutes. INT was changed to INT formazan by diaphorase in the presence of NADH, and the absorbance at 492 nm was measured with a plate reader (absorbance after color reaction). In other words, if lactate dehydrogenase is inhibited, NADH remains, indicating absorption at 492 nm.
  • the value obtained by subtracting the absorbance before the color development reaction from the absorbance after the color development reaction was calculated as the "absorbance change value ( ⁇ A)". Furthermore, the absorbance when the above reaction was carried out in the absence of an inhibitor was "0% control value”, and the above reaction was carried out in the absence of lactate dehydrogenase (LDH1, LDH5) in the absence of an inhibitor. Absorbance was calculated as "100% control value", and the inhibition rate (%) in Fig. 1-5 was 100 x ( ⁇ A-0% control value in the presence of inhibitor) / (100% control value-0% control value). Calculated as. Based on this equation, 100% is shown if lactate dehydrogenase is completely inhibited, and 0% if it is not.
  • mice Compound No. 1, 2, 4, 9, Fig. 6-10: In the pharmacokinetic test, 6-7 week old ICR mice were used in the experiment. Since compounds No. 1, No. 2, No. 4, and No. 9 are all highly lipophilic, they were orally administered using a vehicle containing an oily solvent triglyceride and a surfactant polyoxyethylene castor oil. Vehicle or each compound (50 mg / kg) was orally administered using a disposable sonde, and blood was obtained by decapitation after 30 min. Heparin sodium (10 ⁇ g / mL) was added to blood as an anticoagulant and centrifuged (1000 g, 4 ° C) for 15 min, and the supernatant was obtained as plasma.
  • Each compound was detected at 295 nm using a UV detector, and data was acquired and analyzed using software ChromNAV (JASCO Corporation).
  • the compound itself was directly analyzed by HPLC as a standard substance, and its retention times were compared.
  • an LC-MS / MS system (Agilent 1200 HPLC-Chip and 6520 Accurate-Mass Q-TOF) manufactured by Agilent Technologies was used.
  • the pretreated sample is adsorbed on a C18 chip using a mobile phase consisting of 25% acetonitrile containing 0.1% formic acid and 75% water, and then a mobile phase consisting of 60% acetonitrile containing 0.1% formic acid and 40% water.
  • Plasma components were separated using.
  • the MS spectrum of the separated plasma component was detected using a mass spectrometer, and the data was acquired and analyzed using the software MassHunter Qualitative Analysis (Agilent Technologies).
  • Hippocampal sclerosis model mice used for antiepileptic effect evaluation were prepared according to past documents (Non-Patent Documents 3, 13). First, 6-7 week old ICR mice were anesthetized with a mixture of ketamine (100 mg / kg) and xylazine (40 mg / kg) and set in a brain localization device. Next, the scalp was removed, and a U-shaped plastic frame necessary for in vivo EEG measurement was attached to the head.
  • kainic acid 0.8 nmol, 40 nL
  • a metal electrode (diameter 200 ⁇ m) for measuring epileptic EEG was embedded near the kainic acid injection site.
  • the reference electrode was placed in the cerebellum.
  • the mouse head was fixed via a U-shaped frame, the hippocampus brain waves were recorded via an analog filter of 0.5-30 Hz, and digitized at a sampling rate of 1 kHz by an AD converter.
  • vehicle or compound No. 2 was orally administered using a disposable sonde, and recorded for another 3 hours.
  • Epileptic seizure waves were analyzed using Igor Pro (WaveMetrics), and epileptic seizure waves lasting 8 seconds or longer were counted.
  • Statistical processing was performed using SigmaPlot (Systat Software).
  • Lactate dehydrogenase inhibitory activity of the novel stiripentol derivative was investigated and compared with the stiripentol derivative (Compound No. 1) of the previous invention (Patent Document 1) (FIG. 1).
  • Lactate dehydrogenase is a tetrameric metabolic enzyme consisting of two subunits (LDHA, LDHB). Therefore, the inhibitory activity of the stiripentol derivative was investigated for the LDHA tetramer (LDH5) and the LDHB tetramer (LDH1).
  • LDH5 LDHA tetramer
  • LH1 LDHB tetramer
  • Patent Document 1 This is almost in agreement with the result of the previous invention (Patent Document 1).
  • Compound No. 2 represented by this formula (3A-1) is a novel compound, and its lactate dehydrogenase inhibitory action and usefulness as a pharmaceutical (active ingredient) have not been reported so far.
  • the compound represented by the formula (1A) has not been reported not only in the compound No. 2 in which R is a phenyl group, but also in the compound in which R is any substituent. Therefore, in order to verify whether the compound represented by the formula (1A) other than the compound No. 2 and the compound represented by the formula (1B) into which a substituent is further introduced also have a lactate dehydrogenase inhibitory action.

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Abstract

本発明は、乳酸脱水素酵素阻害剤として、また抗てんかん剤、抗がん剤などの医薬の有効成分として使用できる新規化合物、特に、代謝安定性に優れた新規化合物を提供する。本発明による新規化合物は、下記式（１）で表される化合物である。式（１）中、Ｒは任意の置換基（例えば、無置換であっても置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の３～１４員環の一価の置換基）を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、水素原子または任意の置換基（例えば、Ｒａ～Ｒｉ全てが水素原子、あるいは、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは水素原子で、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは少なくとも１つが任意の置換基）を表す。

Description

新規スチリペントール誘導体およびその用途
　本発明は、新規スチリペントール誘導体およびその用途、より詳細には、新規スチリペントール誘導体および当該誘導体を有効成分として含む、乳酸脱水素酵素阻害剤および医薬（抗てんかん剤、抗がん剤など）に関する。
　てんかんは、脳電気活動の過剰興奮で特徴づけられる神経疾患である。ゆえに、既存のてんかん治療薬は、脳の電気活動を制御する分子（イオンチャネル、シナプス受容体等）に作用するようにつくられてきた。しかしながら、これらの既存薬は約３割の患者には有効でない（非特許文献１）。
　興味深いことに、この難治性てんかんに「ケトン食療法」と呼ばれる食事療法が有効である（非特許文献２）。しかし、厳しい食事制限が課されるため、「ケトン食療法の作用機序に基づく治療薬」が渇望されている。そして近年、このケトン食の作用機序を担う分子として、代謝酵素である「乳酸脱水素酵素」（lactate dehydrogenase: ＬＤＨ）が明らかにされた（非特許文献３）。すなわち「乳酸脱水素酵素阻害剤」（本明細書において「ＬＤＨ阻害剤」と呼ぶことがある。）は、既存薬の作用機序（電気制御分子）とは全く異なる新薬として期待されている。
　この新薬開発に向け、まずは既存抗てんかん薬「スチリペントール」（下記式（I）参照）に、乳酸脱水素酵素の阻害作用が報告された（非特許文献３）。このスチリペントールは、ドラベ症候群（死亡率が高い小児てんかん）の治療薬として、近年臨床使用されている（非特許文献４）。しかし問題点として、スチリペントールはそもそも脳内ＧＡＢＡ系に作用するようにつくられており（非特許文献５）、乳酸脱水素酵素の阻害作用は弱い。すなわち、スチリペントールの化学構造を改変し、乳酸脱水素酵素阻害作用を強力にすることで、新薬開発が理論的に可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　これを踏まえ、スチリペントールを改変した乳酸脱水素酵素阻害剤が、多数報告されている（特許文献１）。この先行発明では、スチリペントールの部分構造（イソサフロール構造）を母核とすることで、多数の乳酸脱水素酵素阻害剤の同定に成功している。これらのスチリペントール誘導体（一例として、下記式（II）参照、Ｒｇは各種の置換基）は、スチリペントールやイソサフロールより格段に強い乳酸脱水素酵素阻害作用を持つ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　加えて、乳酸脱水素酵素は「がんの創薬標的分子」としても知られている（非特許文献６，７）。乳酸脱水素酵素を阻害すると、がんに特徴的なエネルギー代謝（Cancer metabolism）である「ワールブルグ効果」を介し、抗がん作用が得られる。ワールブルグ効果に基づく抗がん剤は、膵がんといった「難治性がん」にも有効と期待されるため、これまで多くの乳酸脱水素酵素阻害剤が提案されている（非特許文献８－１０）。そしてスチリペントールに関しても、抗がん作用が報告されている（特許文献２）。
　さらに最近、スチリペントールが複数の疾患（シュウ酸カルシウム結石症、神経障害性疼痛）にも有効であることが報告されている（非特許文献１１，１２）。
WO2016/129583（JP 6681072 B, US 10350192 B） WO2014/115764（JP 6194322 B）
Kwan and Brodie, N Engl J Med 342: 314-319, 2000 Neal et al, Lancet Neurol 7: 500-506, 2008 Sada et al, Science 347: 1362-1367, 2015 Chiron et al, Lancet 356: 1638-1642, 2000 Quilichini et al, Epilepsia 47: 704-716, 2006 Fantin et al, Cancer Cell 9: 425-434, 2006 Xie et al, Cell Metab 19: 795-809, 2014 Le  et al, Proc Natl Acad Sci USA 107: 2037-2042, 2010 Granchi et al, J Med Chem 54: 1599-1612, 2011 Billiard et al, Cancer Metab 1: 1-19, 2013 Le Dudal et al, J Clin Invest 129: 2571-2577, 2019 Fujiwara et al, J Anesth 34: 373-381, 2020 Riban et al, Neuroscience 112: 101-111, 2002
　スチリペントールは、乳酸脱水素酵素阻害剤としてユニークな構造を持っている。しかも、先行発明（特許文献１）で報告された多数のスチリペントール誘導体は、スチリペントールに比べて強力な乳酸脱水素酵素阻害作用を持つ。これらのスチリペントール誘導体は、難治性てんかんや難治性がんといった複数の疾患に有効であると期待されるが、in vivo 活性に優れた治療薬を開発するために、さらなる改善の余地が残されている可能性がある。例えば、経口投与される治療薬では、血中での代謝安定性が極めて重要である。代謝安定性が低ければ、服用しても未変化体が体内で早く消失してしまうため、十分な薬効を得ることができない。従来より代謝安定性が高いスチリペントール誘導体が得られれば、in vivo 活性により優れた治療薬の開発が大きく進むものと期待される。
　本発明は、乳酸脱水素酵素阻害剤として、また抗てんかん剤、抗がん剤などの医薬の有効成分として使用できる新規化合物、特に、代謝安定性に優れた新規化合物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、先行発明（特許文献１）で報告されているスチリペントール誘導体の中で、強い乳酸脱水素酵素阻害作用が示されている化合物（特許文献１、図６の化合物１、３－６、９、１１。本明細書において下記式（III）として総合的に表す。式（III）中のＲは各種の置換基を表す。）に着目した。その中でも、ビフェニル構造を持つスチリペントール誘導体（特許文献１、図６の化合物９。本明細書において下記式（IV）として表す。）において、最も強い乳酸脱水素酵素阻害活性が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明者らは、先行発明（特許文献１）のスチリペントール誘導体のうち、式（III）で表される好ましい化合物、例えば式（IV）で表される化合物のカルボニル基をヒドロキシ基に変換した化合物、すなわち下記式（１Ａ）で表される化合物や、さらに置換基Ｒａ～Ｒｄが導入された下記式（１Ｂ）で表される化合物、例えば実施例（表１）に示す化合物 No.1 から 化合物 No.10 のような様々な化合物（本発明による新規スチリペントール誘導体）に関しても、強力な乳酸脱水素酵素阻害活性が維持されることを見出した。さらに、先行発明における上記のスチリペントール誘導体が in vivo で容易に代謝されて血中から消失しやすいのに対し、本発明による新規スチリペントール誘導体は、in vivo で高い代謝安定性を示すこと、そして、既存薬が効かない難治性てんかん（海馬硬化症を伴う側頭葉てんかん）のモデルマウスに対し、本発明による新規スチリペントール誘導体を経口投与（臨床投与経路）すると顕著な抗てんかん作用を示すことをも見出した。上記のような複数の化合物について認められる強力な乳酸脱水素酵素阻害活性の維持や高い代謝安定性、in vivo における薬理作用から、式（１Ａ）または式（１Ｂ）においてＲを他の環状構造やその他の置換基に置き換えた場合にも、またＲ以外の部位に置換基を導入した場合にも、つまり下記式（１）で表される様々な化合物について同様に期待できること、さらには後述する式（１’）で表される化合物についても期待できる可能性があることなどに基づき、本発明は完成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　すなわち、本発明は一つの側面において、以下の発明を提供するものである。
［１］
　下記式（１）で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　式（１）中、Ｒは任意の置換基を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、水素原子（無置換）または任意の置換基を表す。
［２］
　前記Ｒが、無置換でも置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の３～１４員環の一価の置換基である、項１に記載の化合物。
［３］
　前記Ｒが、無置換でも置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基である、項２に記載の化合物。
［４］
　前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが全て、水素原子（無置換）である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
　前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄも全て、水素原子（無置換）である、項４に記載の化合物。
［６］
　前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、少なくとも１つが任意の置換基である、項４に記載の化合物。
［７］
　項１～６のいずれか一項に記載の化合物の、塩または溶媒和物。
［８］
　項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物を含む、乳酸脱水素酵素阻害剤。
［９］
　項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物を有効成分として含む、医薬。
［１０］
　抗てんかん剤または抗がん剤である、項９に記載の医薬。
　なお、当業者であれば、本発明の技術的思想および本明細書の記載事項に基づき、上記の化合物、乳酸脱水素酵素阻害剤および医薬（例えば抗てんかん剤および抗がん剤）に係る発明を、他のカテゴリーの発明に変換することが可能である。例えば、本発明は他の側面において、「乳酸脱水素酵素を阻害するために（乳酸脱水素酵素阻害剤として）使用される、または医薬の有効成分として使用される、項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物」、「項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物の、乳酸脱水素酵素を阻害するための（乳酸脱水素酵素阻害剤としての）使用、または医薬の有効成分としての使用」、「項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、疾患（例えばてんかん、がん）の治療方法」などに係る発明を提供する。
　本発明により、先行発明（特許文献１）のスチリペントール誘導体と同等の、強力な乳酸脱水素酵素阻害活性を有する新規化合物、好ましくはさらに代謝安定性が向上した新規化合物が提供される。そのような新規化合物を有効成分として使用することで、より優れた抗てんかん剤、抗がん剤、その他の医薬が提供される。
乳酸脱水素酵素（LDH1, LDH5）の酵素活性に対する、化合物 No.1 （先行技術としての、式（IV）の化合物）と化合物 No.2 （本発明による式(3A-1)の化合物）の阻害作用（実施例参照）。Ａ：LDH5（LDHA の4量体）に関する、化合物 No.1 （白丸）と化合物 No.2（黒丸）の阻害活性。Ｂ：LDH1（LDHB の4量体）に関する、化合物 No.1 （白丸）と化合物 No.2（黒丸）の阻害活性。グラフの縦軸は阻害率であり、100% は乳酸脱水素酵素が完全に阻害されていることを示している（図２～５において同様）。 乳酸脱水素酵素（LDH1, LDH5）の酵素活性に対する、化合物 No.3 （本発明による式(4A-1)の化合物）の阻害作用（実施例参照）。黒丸はLDH5（LDHA の4量体）に関する阻害活性、白丸はLDH1（LDHB の4量体）に関する阻害活性を表す。 乳酸脱水素酵素（LDH5 ＝ LDHA の4量体）の酵素活性に対する、化合物 No.4 （本発明による式(3A-2)の化合物）、化合物 No.5 （本発明による式(3A-3)の化合物）、化合物 No.6 （本発明による式(5A-1)の化合物）の阻害作用（実施例参照）。 乳酸脱水素酵素（LDH5 ＝ LDHA の4量体）の酵素活性に対する、化合物 No.7 （本発明による式(6A-1)の化合物）、化合物 No.8 （本発明による式(7A-1)の化合物）の阻害作用（実施例参照）。 乳酸脱水素酵素（LDH1, LDH5）の酵素活性に対する、化合物 No.9 （本発明による式(3B-1)の化合物）、化合物 No.10 （本発明による式(3B-2)の化合物）の阻害作用（実施例参照）。黒丸はLDH5（LDHA の4量体）に関する阻害活性、白丸はLDH1（LDHB の4量体）に関する阻害活性を表す。 化合物 No.1 のマウス経口投与による血漿成分の HPLC 分析（実施例参照）。Ａ：Vehicle 経口投与に対する、血漿成分の HPLC トレース。Ｂ：化合物 No.1 経口投与（50 mg/kg）に対する、血漿成分の HPLC トレース。化合物 No.1 は、vehicle を用いて経口投与した。Ｃ：標準物質としての化合物 No.1 の HPLC トレース。経口投与による血漿内の化合物 No.1 由来ピーク（Ｂ, 矢印）の HPLC 保持時間は、標準物質である化合物 No.1 ピーク（Ｃ）から僅かにずれている。 化合物 No.1 のマウス経口投与による血漿成分の MS 分析（実施例参照）。Ａ：Vehicle（灰色）もしくは化合物 No.1（50 mg/kg, 黒色）の経口投与に対する、血漿成分の抽出イオンクロマトグラム（EIC）トレース（m/z = 329.12±0.1）。化合物 No.1 のプロトン化分子の精密質量は、329.12 である。Ｂ：Vehicle（灰色）もしくは化合物 No.1（50 mg/kg, 黒色）の経口投与に対する、血漿成分の EIC トレース（m/z = 331.13±0.1）。Ｃ：血漿成分の EIC ピーク（1.9-2.1 min）における、vehicle 投与による MS スペクトル（上段）、化合物 No.1 投与による MS スペクトル（中段）、及びその減算スペクトル（下段）。減算スペクトルにおいて、未変化体を示す m/z = 329.12 のピークは観察されるが、それよりかなり大きい m/z = 331.13 の代謝物ピークも観察される。 化合物 No.2 のマウス経口投与による血漿成分の HPLC 分析（実施例参照）。Ａ：Vehicle 経口投与に対する、血漿成分の HPLC トレース。Ｂ：化合物 No.2 経口投与（50 mg/kg）に対する、血漿成分の HPLC トレース。化合物 No.2 は、vehicle を用いて経口投与した。Ｃ：標準物質としての化合物 No.2 の HPLC トレース。経口投与による血漿内の化合物 No.2 由来ピーク（Ｂ, 矢印）の HPLC 保持時間は、標準物質である化合物 No.2 ピーク（Ｃ）と完全に一致している。 化合物 No.4 のマウス経口投与による血漿成分の HPLC 分析（実施例参照）。Ａ：化合物 No.4 経口投与（50 mg/kg）に対する、血漿成分の HPLC トレース。化合物 No.4 は、vehicle を用いて経口投与した。Ｂ：標準物質としての化合物 No.4 の HPLC トレース。経口投与による血漿内の化合物 No.4 由来ピーク（Ａ, 矢印）の HPLC 保持時間は、標準物質である化合物 No.4 ピーク（Ｂ）と完全に一致している。 化合物 No.9 のマウス経口投与による血漿成分の HPLC 分析（実施例参照）。Ａ：化合物 No.9 経口投与（50 mg/kg）に対する、血漿成分の HPLC トレース。化合物 No.9 は、vehicle を用いて経口投与した。Ｂ：標準物質としての化合物 No.9 の HPLC トレース。経口投与による血漿内の化合物 No.9 由来ピーク（Ａ, 矢印）の HPLC 保持時間は、標準物質である化合物 No.9 ピーク（Ｂ）と完全に一致している。 海馬硬化症モデルマウスのてんかん発作に対する、化合物 No.2 の抗てんかん作用（実施例参照）。Ａ：てんかん発作波に対する vehicle の作用。投与前（Baseline）と投与後 2.5 時間（Vehicle）の海馬脳波を示してある。Ｂ：てんかん発作波に対する化合物 No.2 (150 mg/kg) の作用。投与前（Baseline）と投与後 2.5 時間（Compound No.2）の海馬脳波を示してある。Ｃ：自発的なてんかん発作数に対する vehicle と化合物 No.2 の作用の集計データ。1 時間あたりに観察されるてんかん発作数をカウントしている。統計解析は、one-way repeated measures ANOVA と Dunnett's test により、投与前（Baseline）における発作数からの有意差を評価した（*P < 0.05, **P < 0.01）。Ｄ：化合物 No.2 のてんかん発作抑制作用に関する投与量依存性。グラフの縦軸は、投与前 1 時間 (Baseline) に対する投与後 2-3 時間の変化率（%）を示している。統計解析は、one-way ANOVA と Dunnett's test により、vehicle (0 mg/kg) からの有意差を評価した（**P < 0.01）。
　本明細書において、「式（Ｎ）で表される化合物」（Ｎは１～７、１Ａ～７Ａ、１Ｂ～７Ｂ、１’、１’Ａ等）を「化合物（Ｎ）」と表記することがある。本明細書において、「化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物」を「化合物等」と表記することがあり、「式（Ｎ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物」を「化合物（Ｎ）等」と表記することがある。
　「式（Ｎ）で表される化合物」すなわち「化合物（Ｎ）」は、立体異性体、すなわちエナンチオマー（鏡像異性体）および／またはジアステレオマー（鏡像異性体以外の立体異性体）を含む場合がある。ジアステレオマーには、例えば、化合物（Ｎ）に含まれるいずれかの環状構造におけるシス－トランス異性体およびいずれかの二重結合におけるシス－トランス異性体（Ｅ体－Ｚ体）も含まれる。本発明では、所定の作用効果が奏される限り、化合物（Ｎ）として、立体異性体の混合物（例えばエナンチオマーの混合物であるラセミ体）を用いてもよいし、特定の立体異性体の純度を高めた精製物、例えば純度９０％以上、好ましくは純度９５％以上、より好ましくは純度９９％以上、理想的には実質的に当該立体異性体のみからなる精製物を用いてもよい。特に断らない限り、例えば式（Ｎ）中に破線－くさび形標記等により明示されていない場合や、式（Ｎ）の化合物名または式（Ｎ）に導入する置換基名にＲＳ表示、シス－トランス表示、Ｅ－Ｚ表示などが付されていない場合は、明細書中の「化合物（Ｎ）」は全ての（任意の）立体異性体を指すことができる。
　－化合物－
　本発明の化合物（新規スチリペントール誘導体）は、下記式（１）で表される化合物、すなわち化合物（１）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（１）中、Ｒは任意の置換基を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、水素原子（無置換）または任意の置換基を表す。Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、化合物（１）が乳酸脱水素酵素阻害活性を有し、好ましくはさらに改善された代謝安定性を有するものであればよく、特に限定されるものではない。Ｒとしてどのような置換基を選択するか、またＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉとしてどのような置換基を選択するか、それとも無置換とするかは、目的とする乳酸脱水素酵素阻害活性、代謝安定性、その他の性状（例えば水に対する溶解性）などを考慮しながら、適宜決定することができる。当業者であれば、過度の試行錯誤を要することなく、本発明の作用効果を奏し、本発明を実施するために使用できる化合物（１）を、設計して製造することができる。
　なお、「乳酸脱水素酵素阻害活性」および「代謝安定性」、その他の性状は、常法に従って、例えば後記実施例中に示した方法に従って、それぞれ測定および評価することができる。「改善された代謝安定性」を有するとは、本発明の化合物（１）の方が、それと同様の置換基を有する特許文献１に記載された従来のスチリペントール誘導体（本発明の化合物（１）におけるヒドロキシ基がカルボニル基である化合物）と比較して、代謝安定性が高いことを意味する。
　Ｒの具体例としては、下記の置換基群１、置換基群２または置換基群３に属する置換基が挙げられる。各置換基（特に、さらに置換されていてもよい環状構造を含む置換基や、二重結合を含む置換基）は、立体異性体が存在する場合、特に断らない限り、全ての（任意の）立体異性体を指すことができる。
［置換基群１］
　［Ｘ］ハロゲン原子
　［Ｏ１］ヒドロキシ基
　［Ｏ２］オキソ基
　［Ｓ１］スルファニル基（チオール基）
　［Ｓ２］スルホ基
　［Ｎ１］アミノ基
　［Ｎ２］イミノ基
　［Ｎ３］ニトロ基
　［Ｃ１］ホルミル基
　［Ｃ２］カルボキシ基
　［Ｃ３］チオカルボキシ基
　［Ｃ４］カルバモイル基
　［Ｃ５］チオカルバモイル基
　［Ｃ６］シアノ基
［置換基群２］
　［Ａ１］置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
　［Ａ２］Ｃ２－６アルケニル基
　［Ａ３］Ｃ２－６アルキニル基
　［Ａ４］Ｃ３－１０シクロアルキル基
　［Ａ５］Ｃ３－１０シクロアルケニル基
　［Ａ６］置換されていてもよいＣ６－１４アリール基
　［Ａ７］Ｃ７－１６アラルキル基
　［Ｈ１］置換されていてもよい５～１４員芳香族複素環基
　［Ｈ２］置換されていてもよい３～１４員非芳香族複素環基
［置換基群３］
　＜－ＯＲ＞
　［Ｏ１１ａ］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
　［Ｏ１１ｂ］Ｃ６－１４アリールオキシ基（例：フェノキシ、ナフトキシ）
　［Ｏ１１ｃ］Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例：ベンジルオキシ）
　［Ｏ１１ｄ］５～１４員芳香族複素環オキシ基（例：ピリジルオキシ）
　［Ｏ１１ｅ］３～１４員非芳香族複素環オキシ基（例：モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）
　＜－Ｏ－ＣＯ－Ｒ＞
　［Ｏ１２ａ］Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例：アセトキシ、プロパノイルオキシ）
　［Ｏ１２ｂ］Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例：ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）
　［Ｏ１２ｃ］５～１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：ニコチノイルオキシ）
　［Ｏ１２ｄ］３～１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例：モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）
　［Ｏ１２ｅ］Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例：メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）
　＜－Ｏ－ＣＯ－ＮＲＲ’＞
　［Ｏ１３ａ］モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例：メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）
　［Ｏ１３ｂ］Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例：フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）
　＜－Ｏ－ＳＯ２－Ｒ＞
　［Ｏ１４ａ］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例：メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
　［Ｏ１４ｂ］Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）
　＜－ＳＲ＞
　［Ｓ１１］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基
　＜－ＳＯ２－Ｒ＞
　［Ｓ２１ａ］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基
　［Ｓ２１ｂ］Ｃ６－１４アリールスルホニル基
　［Ｓ２１ｃ］５～１４員芳香族複素環スルホニル基（例：ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）
　＜－ＳＯ－Ｒ＞
　［Ｓ２２ａ］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基
　［Ｓ２２ｂ］Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例：フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）
　［Ｓ２２ｃ］５～１４員芳香族複素環スルフィニル基（例：ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）
　＜－ＮＲＲ’＞
　［Ｎ１１ａ］モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）
　［Ｎ１１ｂ］モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例：フェニルアミノ）
　［Ｎ１１ｃ］５～１４員芳香族複素環アミノ基（例：ピリジルアミノ）
　［Ｎ１１ｄ］Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例：ベンジルアミノ）
　＜－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)Ｈ／－ＮＨ－Ｃ(Ｏ)Ｒ＞
　［Ｎ１２ａ］ホルミルアミノ基
　［Ｎ１２ｂ］Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）
　［Ｎ１２ｃ］（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例：Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）
　［Ｎ１２ｄ］Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例：フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）
　［Ｎ１２ｅ］Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）
　［Ｎ１２ｆ］Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例：ベンジルオキシカルボニルアミノ）
　＜－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２Ｒ＞
　［Ｎ１３ａ］Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）
　［Ｎ１３ｂ］Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例：フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）
　＜－Ｃ(Ｏ)Ｒ＞
　［Ｃ１１ａ］ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基
　［Ｃ１１ｂ］Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
　［Ｃ１１ｃ］５～１４員芳香族複素環カルボニル基
　［Ｃ１１ｄ］３～１４員非芳香族複素環カルボニル基
　＜－ＣＯＯ－Ｒ＞
　［Ｃ２１ａ］Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　［Ｃ２１ｂ］Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）
　［Ｃ２１ｃ］Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）
　＜－ＣＯ－ＮＲＲ’＞
　［Ｃ４１ａ］モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基
　［Ｃ４１ｂ］Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）
　［Ｃ４１ｃ］５～１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）
　［Ｃ４１ｄ］３～１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）
　［Ｘ］等における「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
　［Ａ１］等における「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素原子数が１～６の、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。一実施形態において、［Ａ１］等における「Ｃ１－６アルキル基」は、好ましくは「Ｃ１－４アルキル基」、より好ましくは「Ｃ１－２アルキル基」である。
　［Ａ１］等のＣ１－６アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群１に属するもの、すなわちハロゲン原子や、アミノ基、カルボキシ基等の基が挙げられる。
　置換基としてハロゲン原子を有する、すなわち「ハロゲン化」された「Ｃ１－６アルキル基」は、当該アルキル基中の１以上の水素原子、例えば１～７個、好ましくは１～５個の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、「Ｃ１－６ハロアルキル基」と表記することもある。Ｃ１－６ハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、２－ヨードエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　［Ａ２］等における「Ｃ２－６アルケニル基」は、炭素－炭素二重結合を１つ有する、炭素原子数が２～６の、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。一実施形態において、［Ａ２］等における「Ｃ２－６アルケニル基」は、好ましくは「Ｃ２－４アルケニル基」である。
　［Ａ３］等における「Ｃ２－６アルキニル基」は、炭素－炭素三重結合を１つ有する、炭素原子数が２～６の、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。一実施形態において、［Ａ３］等における「Ｃ２－６アルキニル基」は、好ましくは「Ｃ２－４アルキニル基」である。
　［Ａ４］等における「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、炭素原子数が３～１０の、単環式または多環式の飽和炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　［Ａ５］等における「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」は、不飽和結合を１つ有する、炭素原子数が３～１０の、単環式または多環式の炭化水素基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　［Ａ６］等における「Ｃ６－１４アリール基」は、炭素原子数が６～１４（好ましくは６～１０員）の、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニル、ナフチル（例：１－ナフチル、２－ナフチル）、アセナフチレニル、アズレニル、アントリル（例：１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル）、フェナントリルが挙げられる。
　［Ａ６］等のＣ６－１４アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群１に属する置換基や、置換基群２または置換基群３に属する置換基のうち環状構造を有さないもの、一例として置換基群２に属する［Ａ１］「置換されていてもよいＣ１－６（またはＣ１－４もしくはＣ１－２）アルキル基」が挙げられる。
　［Ａ７］等における「Ｃ７－１６アラルキル基」は、アリール基が結合したアルキル基を指し、当該アリール基の炭素原子数とアルキル基の炭素原子数の合計が７～１６であることを意味する。「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　［Ｈ１］等における「５～１４員芳香族複素環基」は、５～１４員芳香族複素環、すなわち環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１～４個、より好ましくは１～２個）のヘテロ原子を含有する、５～１４員（好ましくは５～１０員）の芳香族性の環状の（単環式でも多環式（縮合環）であってもよい）化合物から誘導される一価の基を指す。ヘテロ原子の位置（一価の基として他の部位と結合している位置に対する相対的な位置）は任意である。「５～１４員芳香族複素環」としては、例えば次のものが挙げられる：
　チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
　ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８～１４員多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環。
　［Ｈ２］等における「３～１４員非芳香族複素環基」は、３～１４員非芳香族複素環、すなわち環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１～４個、より好ましくは１～２個）のヘテロ原子を含有する、３～１４員（好ましくは４～１０員）の、非芳香族性の環状の（単環式でも多環式（縮合環）であってもよい）化合物から誘導される一価の基を指す。ヘテロ原子の位置（一価の基として他の部位と結合している位置に対する相対的な位置）は任意である。「３～１４員非芳香族複素環」としては、例えば次のものが挙げられる：
　アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３～８員単環式非芳香族複素環；
　ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９～１４員多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環。
　［Ｈ１］等の５～１４員芳香族複素環基、［Ｈ２］等の３～１４員非芳香族複素環基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群１に挙げられている置換基や、置換基群２または置換基群３に属する置換基のうち環状構造を有さないもの、一例として置換基群２に属する［Ａ１］の「置換されていてもよいＣ１－６（またはＣ１－４もしくはＣ１－２）アルキル基」が挙げられる。
　［Ｏ１１ａ］等における「Ｃ１－６アルコキシ基」は、酸素原子に「Ｃ１－６アルキル基」が結合した基、すなわち炭素原子数が１～６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を指す。「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　［Ｏ１１ｂ］における「Ｃ６－１４アリールオキシ基」、［Ｏ１１ｃ］における「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」、［Ｏ１１ｄ］における「５～１４員芳香族複素環オキシ基」、［Ｏ１１ｅ］における「３～１４員非芳香族複素環オキシ基」はそれぞれ、酸素原子に、上述したようなＣ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５～１４員芳香族複素環基、３～１４員非芳香族複素環基が結合した基である。
　［Ｏ１２ａ］の「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基」、［Ｏ１２ｂ］の「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、［Ｏ１２ｃ］の「５～１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基」、［Ｏ１２ｄ］の「３～１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基」、［Ｏ１２ｅ］の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基」はそれぞれ、カルボニルオキシ基に、上述したようなＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基、３～１４員非芳香族複素環基、Ｃ１－６アルコキシ基が結合した基である。
　［Ｏ１３ａ］の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基」、［Ｏ１３ｂ］の「Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」はそれぞれ、カルバモイルオキシ基－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ２に、上述したようなＣ１－６アルキル基（１つまたは２つ）、Ｃ６－１４アリール基が置換基として結合した基である。
　［Ｏ１４ａ］の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基」、［Ｏ１４ｂ］の「Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－スルホニルオキシ基」はそれぞれ、スルホニルオキシ基－Ｏ－ＳＯ３Ｈに、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基が置換基として結合した基である。
　［Ｓ１１］の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」は、硫黄原子に、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基が結合した基である。
　［Ｓ２１ａ］の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」、［Ｓ２１ｂ］の「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」、［Ｓ２１ｃ］の「５～１４員芳香族複素環スルホニル基」はそれぞれ、スルホニル基－Ｓ(＝Ｏ)２－に、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基か結合した基である。
　［Ｓ２２ａ］の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基」、［Ｓ２２ｂ］の「Ｃ６－１４アリールスルフィニル基」、［Ｓ２２ｃ］の「５～１４員芳香族複素環スルフィニル基」はそれぞれ、スルフィニル基－Ｓ(＝Ｏ)－に、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基が結合した基である。
　［Ｎ１１ａ］の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」、［Ｎ１１ｂ］の「Ｃ６－１４アリールアミノ基」、［Ｎ１１ｃ］の「５～１４員芳香族複素環アミノ基」、［Ｎ１１ｄ］の「Ｃ７－１６アラルキルアミノ基」はそれぞれ、アミノ基－ＮＨ２に、上述したようなＣ１－６アルキル基（１つまたは２つ）、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基、Ｃ７－１６アラルキル基が結合した基である。
　［Ｎ１２ａ］のホルミルアミノ基は、アミノ基にホルミル基が結合した基である。［Ｎ１２ｂ］の「Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基」、［Ｎ１２ｃ］の「（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基」、［Ｎ１２ｄ］の「Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基」、［Ｎ１２ｅ］の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基」、［Ｎ１２ｆ］の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基」はそれぞれ、カルボニルアミノ基－ＮＨ－ＣＯ－に、上述したようなＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基が結合した基である。
　［Ｎ１３ａ］の「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」、［Ｎ１３ｂ］の「Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基」はそれぞれ、スルホニルアミノ基－ＮＨ－ＳＯ２－に、上述したようなＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基が結合した基である。
　［Ｃ１１ａ］の「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」、［Ｃ１１ｂ］の「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」、［Ｃ１１ｃ］の「５～１４員芳香族複素環カルボニル基」、［Ｃ１１ｄ］の「３～１４員非芳香族複素環カルボニル基」はそれぞれ、カルボニル基－Ｃ(＝Ｏ)－に、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基、３～１４員非芳香族複素環基が結合した基である。
　［Ｃ２１ａ］の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」、［Ｃ２１ｂ］の「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」および［Ｃ２１ｃ］の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」はそれぞれ、カルボニル基－Ｃ(＝Ｏ)－に、上述したようなハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基が結合した基である。
　［Ｃ４１ａ］の「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、［Ｃ４１ｂ］の「Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」、［Ｃ４１ｃ］の「５～１４員芳香族複素環カルバモイル基」、［Ｃ４１ｄ］の「３～１４員非芳香族複素環カルバモイル基」はそれぞれ、カルバモイル基－ＣＯ－ＮＨ２に、上述したようなＣ１－６アルキル基（１つまたは２つ）、Ｃ６－１４アリール基、５～１４員芳香族複素環基、３～１４員非芳香族複素環基が窒素原子への置換基として結合した基である。
　本発明における好ましいＲとしては、例えば、無置換でも置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の３～１４員環の一価の置換基、例えば、上記置換基群２の［Ａ４］Ｃ３－１０シクロアルキル基、［Ａ５］Ｃ３－１０シクロアルケニル基、［Ａ６］置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、［Ｈ１］置換されていてもよい５～１４員芳香族複素環基、および［Ｈ２］置換されていてもよい３～１４員非芳香族複素環基が挙げられる。このような好ましい実施形態において、式（１）は、下記式（２）のように表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（２）中、環Ａは、無置換でも置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の３～１４員環の一価の置換基、例えば上記の置換基群２に属する［Ａ４］、［Ａ５］、［Ａ６］、［Ｈ１］、［Ｈ２］等を表す。Ｒ’は環Ａに結合する任意の置換基を表し、例えば、置換基群１に属する置換基や、置換基群２または置換基群３に属する置換基のうち環状構造を有さないもの、一例として置換基群２に属する［Ａ１］「置換されていてもよいＣ１－６（またはＣ１－４もしくはＣ１－２）アルキル基」（つまり、置換基群２の［Ａ６］、［Ｈ１］、［Ｈ２］等が有していてもよいさらなる置換基として前述したもの）が挙げられる。ｎは環Ａが有する置換基の数であり、すなわち環Ａが無置換の場合はｎは０、環Ａが置換されている場合は１以上の任意の整数（好ましくは１、２または３）を表す。環ＡにおけるＲ’の結合部位は任意である。
　本発明におけるより好ましいＲ（より好ましい環Ａ）としては、無置換でも置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の５～１０員環、特に５または６員環の一価の置換基、例えば、置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例えば２－ピリジル基）、チエニル基（例えば２－チエニル基）、シクロヘキセニル基（例えば１－シクロヘキセニル基）、シクロペンテニル基（例えば１－シクロペンテニル基）が挙げられる。そのような本発明における好ましい式（１）および（２）は、下記式（３）～（７）として表すこともできる。式（３）～（７）におけるＲ’およびｎは、式（２）におけるそれらと同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（１）中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、全てが水素原子（無置換）であってもよいし、少なくとも１つが置換基であってもよい。例えば、（i）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、全て水素原子（無置換）であってもよいし、少なくとも１つが置換基であってもよい。（ii）ＲｅおよびＲｆは、どちらも水素原子（無置換）であってもよいし、少なくとも１つが置換基であってもよい。（iii）Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、全て水素原子（無置換）であってもよいし、少なくとも１つが置換基であってもよい。式（１）において、上記（i）、（ii）および（iii）の規定は、任意に組み合わせることができる。本発明の一側面において、例えば、上記（ii）のＲｅおよびＲｆ、ならびに上記（iii）のＲｇ、ＲｈおよびＲｉは全て、水素原子（無置換）とし、上記（i）のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、全て水素原子（無置換）であってもよいし、少なくとも１つが置換基であってもよい、と規定することができる。
　Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉが置換基である場合、それぞれの置換基の具体例としては、前記置換基群１、置換基群２または置換基群３に属する置換基が挙げられる。本発明の一側面において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉが置換基である場合、それぞれの置換基としては、置換基群１に属する置換基や、置換基群２または置換基群３に属する置換基のうち環状構造を有さないものが好ましい。
　本発明の一側面において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは全て、水素原子（無置換）であることが好ましい。そのような実施形態に従う場合、式（１）～（７）は、下記式（１Ａ）～（７Ａ）として表すこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　本発明の一側面において、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは全て、水素原子（無置換）であることが好ましい。そのような実施形態に従う場合、式（１）～（７）は、下記式（１Ｂ）～（７Ｂ）として表すこともできる。Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子（無置換）であってもよいし、置換基であってもよい。Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの全てが水素原子の場合は、前記式（１Ａ）～（７Ａ）と同義となる。Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つが置換基である場合、例えば、ＲａおよびＲｂは水素原子（無置換）、ＲｃおよびＲｄの一方または両方は置換基であるような場合は、前記式（１Ａ）～（７Ａ）と重複しない、狭義の式（１Ｂ）～（７Ｂ）ということもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　本発明の一側面において、本発明の化合物は、下記式（１’）で表される化合物、すなわち化合物（１’）である。化合物（１’）は、前記式（１）で表される化合物、すなわち化合物（１）とは、式中に明示されている二重結合においてシス－トランス異性体（Ｅ体－Ｚ体）の関係にある。便宜上、化合物（１’）をシス体、化合物（１）をトランス体と呼ぶ。本明細書において、化合物（１）ならびにそれと同様のトランス体（すなわち化合物（２）～（７）、式（１Ａ）～（７Ａ）および式（１Ｂ）～（７Ｂ））に関する説明、例えば式中の置換基の定義等は、化合物（１’）ならびにそれと同様のシス体（すなわち、トランス体である化合物（２）～（７）、式（１Ａ）～（７Ａ）および式（１Ｂ）～（７Ｂ）それぞれに対応するシス体の化合物、一例として、下記式（１’Ａ）で表される化合物）に対しても適用できる。また、本明細書における「本発明の化合物（等）」の実施形態、作用効果などに関する記載は、化合物（１）等のトランス体のみならず、化合物（１’）等のシス体に対しても適用できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　本発明の化合物は、塩の形態であってもよい。また、本発明の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態であってもよい。
　本発明の化合物が酸性基または塩基性基を有する場合、それぞれ塩基または酸と反応させることにより、本発明の化合物の「塩」（塩基性塩または酸性塩）を得ることができる。本発明の化合物の塩が医薬の有効成分として（医薬組成物の調製において）使用される場合は、製薬学的に許容される塩が適切である。
　「塩基性塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノヒリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　「酸性塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；クリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
　本発明の化合物またはその塩に溶媒の分子を配位させることにより（例えば溶媒と混合した後に晶析させることにより）、本発明の化合物またはその塩の「溶媒和物」を得ることができる。「溶媒和物」としては、例えば、水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物が挙げられる。
　本発明の化合物（新規スチリペントール誘導体）は、当業者（例えば実施例に記載した東京化成工業株式会社）であれば周知慣用または公知の手段（反応方法、反応、条件、工程、装置等）を用いて合成することができ、また当業者への受託合成などにより入手することができる。本発明の化合物の塩や、本発明の化合物およびその塩の溶媒和物も、周知慣用または公知の手段により得られる。
　本発明の化合物を合成するためのより具体的な実施形態としては、後記実施例の開示を参照することができ、目的とする化合物に応じて原料とする化合物を変更したり、反応条件を調節したりすることが可能である。合成スキームの概略を示せば次の通りである：（i）有機ハロゲン化合物、例えば４－ハロゲン化アセトフェノンまたはその誘導体（目的化合物に対応したＲａ～Ｒｄを有するもの等）と、有機ホウ素化合物、例えばＲ－Ｂ(ＯＨ)２（Ｒは式（１）等に対応するもの）を、パラジウム触媒を用いてクロスカップリングさせ（鈴木－宮浦クロスカップリング反応）、第１の中間体を得るステップ、（ii）第１の中間体と、ピペロナールまたはその誘導体（目的化合物に対応したＲｅ～Ｒｉを有するもの等）を反応させ、第２の中間体を得るステップ、（iii）第２の中間体のカルボニル基を、ヒドリド還元剤を用いた還元によりヒドロキシ基として、目的化合物を得るステップ。
　合成された本発明の化合物等は、周知慣用または公知の手段、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明の化合物等の化学構造は、１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、高分解能液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）等の一般的な機器および分析法を用いて同定することができる。
　本発明の化合物等の用途は特に限定されるものではないが、典型的には、次に記載するような乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）阻害剤として、または抗てんかん剤、抗がん剤などの医薬の有効成分として、使用することができる。
　－乳酸脱水素酵素阻害剤－
　本発明の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）阻害剤は、本発明の化合物、塩または溶媒和物（本発明の化合物等）を含む。換言すれば、in vitroまたはin vivoにおいてＬＤＨ阻害活性が認められる条件下（特に量）で使用される本発明の化合物等を、本発明のＬＤＨ阻害剤と呼ぶことができる。
　乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）は、乳酸（生体内ではＬ－乳酸）とピルビン酸の相互変換を触媒する（そのときにＮＡＤＨとＮＡＤの相互変換も同時に起こる）、分子量約１４０ｋＤのタンパク質である。ＬＤＨは、ＬＤＨＡ（Ｍ）およびＬＤＨＢ（Ｈ）の２種類のサブユニットからなる四量体であり、それらのサブユニットの結合様式により、ＬＤＨ１（４つのＬＤＨＢ）、ＬＤＨ２（３つのＬＤＨＢと１つのＬＤＨＡ）、ＬＤＨ３（２つのＬＤＨＢと２つのＬＤＨＡ）、ＬＤＨ４（１つのＬＤＨＢと３つのＬＤＨＡ）およびＬＤＨ５（４つのＬＤＨＡ）の５種類のアイソザイムが存在する。例えば、脳では、アストロサイト（星状細胞）においてＬＤＨ５によってピルビン酸からＬ－乳酸への変換が行われ、一方でニューロン（神経細胞）に取り込まれたＬ－乳酸からピルビン酸への変換がＬＤＨ１によって行われている。また、がん細胞では、低酸素状態でなくてもピルビン酸から乳酸への変換によるエネルギー産生が行われており、そのためにＬＤＨ５の発現が顕著に亢進している。本発明のＬＤＨ阻害剤は、上記アイソザイムのいずれを対象とすることも可能である。本発明のＬＤＨ阻害剤は、上記アイソザイムのうち少なくとも１種に対して阻害活性を有すればよく、例えば、ＬＤＨ１およびＬＤＨ５の少なくとも一方、好ましくは両方に対して阻害活性を有するものとすることができる。
　本発明のＬＤＨ阻害剤は、ヒト由来のＬＤＨを対象とすることもできるし、ＬＤＨを有するその他の動物、たとえばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、サルなどのヒト以外の哺乳動物由来のＬＤＨを対象とすることもできる。したがって、本発明のＬＤＨ阻害剤（本発明の化合物等）を有効成分とする本発明の医薬も、ヒトを対象とするもできるし、ヒト以外の動物を対象とすることもできる。
　－医薬－
　本発明の医薬は、本発明の化合物、または本発明のＬＤＨ阻害剤を有効成分として含む。なお、用語「医薬」には、各国の法令に従って認可されたもの（医薬品）と、認可される前の臨床試験等において使用されるものの両方が包含される。また「医薬」は、所定の疾患に対して、治療的または（再発）予防的な効果（本明細書において「医薬的効果」と総称する。）が認められるものを指し、その医薬的効果の有無は、疾患および目的に応じた適切な基準により判断することができる。
　本発明の医薬は、本発明の化合物が有するＬＤＨ阻害活性が医薬的効果を奏する疾患、すなわちＬＤＨを阻害することによってその疾患の症状や病変組織に対して治療、改善、緩和、予防等の効果が表れる疾患を対象とすることができる。そのような疾患の代表例としては、てんかんおよびがんが挙げられる。すなわち、本発明の医薬は、代表的には、抗てんかん剤および抗がん剤である。ただし、本発明の医薬はこれらに限定されるものではなく、上記のような作用機序を有するその他の疾患、例えばスチリペントールによる薬効が報告されているシュウ酸カルシウム結石症、神経障害性疼痛などの各種疾患を対象とすることも可能である。
　本発明の医薬が対象とする「てんかん」は特に限定されるものではない。一例として、本発明の医薬（抗てんかん剤）は、スチリペントールが有効ではない成人難治性てんかん（海馬硬化症に伴う内側側頭葉てんかん）のように、有効な既存薬が見つかっていない難治性てんかんを対象とすることが好ましい。
　本発明の医薬が対象とする「がん」は特に限定されるものではなく、例えば、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、胃がん、陰茎がん、咽頭がん（上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がんなど）、外陰がん、下垂体線腫、肝細胞がん、胸腺腫、菌状息肉症、原発不明がん、骨髄異形成症候群、子宮がん（子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫など）、絨毛性疾患、食道がん、腎孟がん、尿管がん、神経膠腫、腎細胞がん、膵がん、膵内分泌腫瘍、精巣腫瘍、前立腺がん、大腸がん（盲腸がん、結腸がん、直腸がんなど）、多発性骨髄腫、胆管がん、胆嚢がん、膣がん、中皮腫、聴神経鞘腫、軟部肉腫、乳がん、脳腫瘍、肺がん、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、皮膚がん（悪性黒色腫など）、膀胱がん、慢性骨髄増殖性疾患、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍が挙げられる。一例として、本発明の医薬（抗がん剤）は、乳酸脱水素酵素阻害が有効とされる膵がんといった難治性がんを対象とすることが好ましい。
　本発明の医薬の使用方法および使用量（投与経路・部位、投与のタイミング、１回あたりの投与量、１日あたりの投与回数、投与期間等）は特に限定されるものではなく、in vitro または in vivo の試験を通じて、また患者の年齢、性別、体重、病態、併用薬などを考慮して、目的とする治療的効果が奏されるよう、適切な使用方法および使用量を設定することができる。
　本発明の医薬は一般的に、有効成分（有効量の本発明の化合物）と、製薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物として調製される。本発明の医薬組成物は、経口投与用に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ、液剤（シロップ剤、外用液剤などを含む）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等として調製することもできるし、非経口投与用に、例えば注射剤として調製することもできる。添加剤は、剤形に応じて適切なものを選択することができるが、例えば、賦形剤、増量剤、希釈剤（注射用溶媒等）、安定化剤、保存剤が挙げられる。医薬組成物は、剤形に応じて、適切な量の有効成分および添加剤を、斯界における一般的な方法に従って調製することができる。
　以下、本発明の化合物、ＬＤＨ阻害剤および医薬などのより詳細な実施形態を、実施例を通じて開示するが、本発明の技術的範囲は実施例として開示した具体的な実施形態に限定されるものではない。当業者であれば、目的とする用途や作用効果に適応するよう、本発明の技術的思想および図面を含む本明細書全体の記載に基づいて、実施例によって開示した実施形態を拡張したり、他の様々な実施形態に改変したりすること、あるいは必要に応じて、従来技術（公知の発明）が備える技術的特徴をさらに組み合わせたり、従来技術（公知の発明）を併用したりできることを、当業者は理解することができる。
　＜化合物＞
　以下の実施例における化合物 No.1 から No.10 は、それぞれ下記表に示す化合物を表す。化合物 No.1（CAS: 42580-60-9）は前掲特許文献１に記載されている先行発明の化合物であり、化合物 No.2 から No.10 は、本発明による新規化合物である。化合物 No.1 から No.10 はいずれも、東京化成工業株式会社に受託合成を依頼し、下記表にあわせて示す純度および形状のものとして入手した。新規化合物の内、その代表例として、化合物 No.4 から No.8 および No.10 の合成方法を以下に示す。なお、それらの合成方法中で示す収率は、全て単離収率である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　［化合物 No.4 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(1) 中間体化合物 c4の合成
　4’-ブロモアセトフェノン (化合物 a) (200 mg, 1.01 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸 (化合物 b4) (141 mg, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (82.1 mg, 0.101 mmol)、K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol)、水 (1.0 mL)、1,4-ジオキサン (1.7 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (10 mL) を加え、10分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄した。ろ液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル) にて精製し、第１の中間体である化合物 c4 (207 mg, 0.966 mmol, 収率96%) を淡桃色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e4の合成
　化合物 c4 (207 mg, 0.966 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (218 mg, 1.45 mmol)、水酸化ナトリウム (46.4 mg, 1.16 mmol)、水 (0.1 mL)、メタノール (4.8 mL) の混合溶液を65℃で15時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (10 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e4 (316 mg, 0.912 mmol, 収率94%) を黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.4の合成
　化合物 e4 (316 mg, 0.912 mmol)、テトラヒドロフラン (4.6 mL)、メタノール (4.6 mL) の混合溶液に、NaBH4 (69.0 mg, 1.83 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエン (10 mL) に懸濁させ、60℃に加熱し溶解させ、その後、室温まで冷却した。析出した固体をろ別、トルエン洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、目的物である化合物 No.4 (139 mg, 0.399 mmol, 収率44%) を無色固体として得た。
［化合物 No.5 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(1) 中間体化合物c5の合成
　4’-ブロモアセトフェノン (化合物 a) (200 mg, 1.01 mmol)、4-ニトロフェニルボロン酸 (化合物 b5) (168 mg, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (82.1 mg, 0.101 mmol)、K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol)、水 (1.0 mL)、1,4-ジオキサン (1.7 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (10 mL) を加え、10分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄し、ろ液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル) にて精製し、第１の中間体である化合物 c5 (187 mg, 0.775 mmol, 収率77%) を淡黄色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e5の合成
　化合物 e5 (187 mg, 0.775 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (175 mg, 1.16 mmol)、水酸化ナトリウム (37.2 mg, 0.930 mmol)、水 (0.1 mL)、メタノール (3.9 mL) の混合溶液を65℃で13時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (10 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e5 (267 mg, 0.715 mmol, 収率92%) を淡黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.5の合成
　化合物 e5 (267 mg, 0.715 mmol)、テトラヒドロフラン (3.6 mL)、メタノール (3.6 mL) の混合溶液に、NaBH4 (54.1 mg, 1.43 mmol) を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン) にて精製し、目的物である化合物 No.5 (54.1 mg, 0.144 mmol, 収率20%) を淡黄色固体として得た。
［化合物 No.6 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(1) 中間化合物 c6の合成
　4’-ブロモアセトフェノン (化合物 a) (200 mg, 1.01 mmol)、2-チオフェンボロン酸ピナコール(化合物 b6) (211 mg, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ・CH2Cl2 (82.1 mg, 0.101 mmol)、K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol)、水 (1.0 mL)、1,4-ジオキサン (1.7 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (10 mL) を加え、10分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄し、ろ液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル) にて精製し、第１の中間体である化合物 c6 (179 mg, 0.885 mmol, 収率88%) を無色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e6の合成
　化合物 c6 (179 mg, 0.885 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (199 mg, 1.33 mmol)、水酸化ナトリウム (42.5 mg, 1.06 mmol)、水 (0.1 mL)、メタノール (4.4 mL) の混合溶液を65℃で4.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (10 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e6 (284 mg, 0.849 mmol, 収率96%) を黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.6の合成
　化合物 e6 (284 mg, 0.849 mmol)、テトラヒドロフラン (4.3 mL)、メタノール (4.3 mL) の混合溶液に、NaBH4 (64.3 mg, 1.70 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、目的物である化合物 No.6 (263 mg, 0.782 mmol, 収率92%) を淡黄色固体として得た。
［化合物 No.7 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(1) 中間体化合物 c7の合成
　4’-ブロモアセトフェノン (化合物 a) (200 mg, 1.01 mmol)、1-シクロヘキセンボロン酸ピナコール (化合物 b7) (209 mg, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ・CH2Cl2 (82.1 mg, 0.101 mmol)、K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol)、水 (1.0 mL)、1,4-ジオキサン (1.7 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (10 mL) を加え、10分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄し、ろ液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル) にて精製し、第１の中間体である化合物 c7 (186 mg, 0.929 mmol, 収率92%) を無色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e7の合成
　化合物 c7 (186 mg, 0.929 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (209 mg, 1.39 mmol)、水酸化ナトリウム (44.6 mg, 1.11 mmol)、水 (0.1 mL)、メタノール (4.6 mL) の混合溶液を65℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (10 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e7 (295 mg, 0.887 mmol, 収率96%) を淡黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.7の合成
　化合物 e7 (295 mg, 0.887 mmol)、テトラヒドロフラン (4.2 mL)、メタノール (4.2 mL) の混合溶液に、NaBH4 (63.7 mg, 1.69 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、目的物である化合物 No.7 (167 mg, 0.499 mmol, 収率59%) を無色固体として得た。
［化合物 No.8 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(1) 中間体化合物 c8の合成
　4’-ブロモアセトフェノン (化合物 a) (200 mg, 1.01 mmol)、1-シクロペンテニルボロン酸 (化合物 b8) (113 mg, 1.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2・ CH2Cl2 (82.1 mg, 0.101 mmol)、K2CO3 (278 mg, 2.01 mmol)、水 (1.0 mL)、1,4-ジオキサン (1.7 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (10 mL) を加え、10分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄し、ろ液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル) にて精製し、第１の中間体である化合物 c8 (162 mg, 0.870 mmol, 収率87%) を無色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e8の合成
　化合物 c8 (162 mg, 0.870 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (196 mg, 1.31 mmol)、水酸化ナトリウム (41.8 mg, 1.04 mmol)、水 (0.1 mL)、メタノール (4.4 mL) の混合溶液を65℃で13時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (10 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e8 (256 mg, 0.804 mmol, 収率92%) を黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.8の合成
　化合物 e8 (100 mg, 0.314 mmol)、テトラヒドロフラン (1.6 mL)、メタノール (1.6 mL) の混合溶液に、NaBH4 (23.8 mg, 0.628 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (15 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン) にて精製し、目的物を含む分画を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、目的物である化合物 No.8 (70.8 mg, 0.221 mmol, 収率70%) を無色固体として得た。
［化合物 No.10 の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(1) 中間体化合物 c10の合成
　1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン (化合物 f) (12.5 g, 53.2 mmol)、フェニルボロン酸 (化合物 b10) (6.48 g, 53.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (2.17 g, 2.66 mmol)、K2CO3 (14.7 g, 106 mmol)、水 (53 mL)、1,4-ジオキサン (89 mL) の混合溶液を窒素置換し、80℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、2 N塩酸 (75 mL) を加え、30分攪拌し、固体をろ別 (濾過補助剤：セルロース) して、酢酸エチル洗浄した。ろ液に酢酸エチル (50 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ろ過 (濾過補助剤：シリカゲル) し、ジクロロメタンで洗浄した溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン) にて精製し、第１の中間体である化合物 c10 (11.48 g, 49.4 mmol, 収率93%) を桃色固体として得た。
(2) 中間体化合物 e10の合成
　化合物 c10 (11.48 g, 49.4 mmol)、ピペロナール (化合物 d) (11.1 g, 74.2 mmol)、水酸化ナトリウム (2.37 g, 59.3 mmol)、水 (4.9 mL)、メタノール (247 mL)の混合溶液を65℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水 (100 mL) を加え、固体をろ別、水洗浄、メタノール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、第２の中間体である化合物 e10 (17.65 g, 48.4 mmol, 収率98%) を黄色固体として得た。
(3) 目的化合物 No.10の合成
　化合物 e10 (17.6 g, 48.2 mmol)、塩化セリウム(III) 7水和物 (21.5 g, 57.8 mmol)、テトラヒドロフラン (240 mL)、メタノール (120 mL) の混合溶液を室温で20分攪拌し、氷浴下冷却し、NaBH4 (2.19 g, 57.8 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。反応溶液に酢酸エチル (250 mL) を加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、得られた残渣に、イソプロピルアルコール (200 mL) を加え、固体をろ別、イソプロピルアルコール洗浄し、ろ物を減圧下乾燥し、目的物である化合物 No.10 (16.20 g, 44.2 mmol, 収率92%) を無色固体として得た。
　＜評価方法＞
　乳酸脱水素酵素阻害作用の評価（化合物 No.1 - 10、図１－５）：乳酸脱水素酵素は、ピルビン酸と NADH から乳酸と NAD を産生する。つまり、乳酸脱水素酵素活性が高ければ NADH は減少し、その酵素活性が阻害されれば NADH は減少しない。そこで乳酸脱水素酵素の酵素活性を評価するために、酵素反応（ステップ１）と発色反応（ステップ２）からなる評価系（特許文献１, 非特許文献９）を用いて実験を行った。ステップ１の酵素反応では、ピルビン酸ナトリウム（100 μM）と NADH（100 μM）と乳酸脱水素酵素（human LDH1 もしくは LDH5）を加え、さらに各濃度の阻害剤（化合物 No.1-10）を加えた状態で、100 mM リン酸ナトリウム緩衝液下（pH 7.3, 37℃）で 60 分間反応させた（200 μL/well）。この段階でまず、バックグラウンドの 492 nm の吸光度をプレートリーダーで測定した（発色反応前の吸光度）。次にステップ２の発色反応において、ステップ１の酵素反応で残った NADH 量を測定するために、diaphorase（25 U/mL）と INT（5 mM）を溶かした発色溶液を 100 μL/well 加えて 10 分間反応させた。INT は NADH 存在下、diaphorase により INT formazan に変化し、その 492 nm の吸光度をプレートリーダーで測定した（発色反応後の吸光度）。つまり、乳酸脱水素酵素が阻害されれば NADH が残存するため、492 nm の吸収を示す。発色反応後の吸光度から発色反応前の吸光度を減じた値を「吸光度変化値（ΔA）」として計算した。さらに、阻害剤非存在下で上記反応を行った際の吸光度を「0% コントロール値」、阻害剤非存在下で乳酸脱水素酵素（LDH1, LDH5）も無い条件で上記反応を行った際の吸光度を「100% コントロール値」として求め、図１－５における阻害率（%）を 100 ×（阻害剤存在下でのΔA － 0% コントロール値）/（100% コントロール値 － 0% コントロール値）として算出した。本式に基づくと、乳酸脱水素酵素が完全に阻害されれば 100% を示し、阻害されなければ 0% を示す。
　マウス経口投与による薬物動態評価（化合物 No.1, 2, 4, 9、図６－１０）：薬物動態試験では、6-7 週齢の ICR マウスを実験に用いた。化合物 No.1、No.2、No.4、No.9 はいずれも脂溶性が高いため、油状溶媒トリグリセリドと界面活性剤ポリオキシエチレンヒマシ油を含む vehicle を用いて経口投与を行った。Vehicle もしくは各化合物 (50 mg/kg) をディスポーザブルゾンデを用いて経口投与し、30 min 後に断頭して血液を取得した。抗凝固剤としてヘパリンナトリウム（10 μg/mL）を血液に加えて 15 min 遠心し（1000 g, 4℃）、上清を血漿として取得した。次に、得られた血漿に酢酸エチルを加えて化合物を抽出し、窒素ガスで風乾した後、アセトニトリルで再溶解した前処理済サンプルを、以下の分析（HPLC, MS）に供与した。HPLC 分析では、日本分光株式会社製の HPLC システムを用い、C18 の逆相カラムを用いて流速 1.0 mL/min で血漿成分を分離した。化合物 No.1 の分析にはアセトニトリル 80% と水 20% からなる移動相、化合物 No.2、No.4、No.9 の分析にはアセトニトリル 70% と水 30% からなる移動相を用いた。各化合物は、UV 検出器を用いて 295 nm で検出し、ソフトウェア ChromNAV（日本分光株式会社）を用いてデータを取得・解析した。血漿成分内の未変化体化合物を同定するために、標準物質として化合物自体も直接 HPLC 分析し、その保持時間を比較した。MS 分析では、Agilent Technologies 社製の LC-MS/MS システム（Agilent 1200 HPLC-Chip and 6520 Accurate-Mass Q-TOF）を用いた。前処理済サンプルは、ギ酸 0.1% を含むアセトニトリル 25% と水 75% からなる移動相を用いて C18 chip に吸着させた後、ギ酸 0.1% を含むアセトニトリル 60% と水 40% からなる移動相を用いて血漿成分を分離した。分離された血漿成分の MS スペクトルは質量分析計を用いて検出し、ソフトウェア MassHunter Qualitative Analysis（Agilent Technologies 社）を用いてデータを取得・解析した。
　海馬硬化症モデルマウスを用いた薬効評価（化合物 No.2、図１１）：抗てんかん作用評価に用いる海馬硬化症モデルマウスは、過去の文献に従って作製した（非特許文献３,１３）。まず、6-7週齢の ICR マウスをケタミン（100 mg/kg）とキシラジン（40 mg/kg）混合液によって麻酔し、脳定位固定装置にセットした。次に頭皮を除去し、in vivo での脳波測定に必要な U 字型プラスチック枠を頭部に取り付けた。さらに、てんかん誘発のために少量のカイニン酸（0.8 nmol, 40 nL）を背側海馬（ブレグマから後方 1.6 mm, 中心線から側方 1.6 mm, 脳表面から 1.4 mm）に微小ガラス電極を介して注入し、てんかん脳波を測定するための金属電極（直径 200 μm）をカイニン酸注入部位付近に埋め込んだ。参照電極は、小脳に設置した。手術から 3 週間後、海馬から発する自発的なてんかん発作波を測定し、抗てんかん作用を評価した。マウス頭部は U 字枠を介して固定し、海馬脳波は 0.5-30 Hz のアナログフィルターを介して記録し、AD コンバータにより 1 kHz のサンプリングレートでデジタル化した。ベースライン脳波を 1 時間測定後、vehicle もしくは化合物 No.2 をディスポーザブルゾンデを用いて経口投与し、さらに 3 時間記録した。てんかん発作波は Igor Pro（WaveMetrics）を用いて解析し、8 秒以上持続するてんかん発作波をカウントした。統計処理は SigmaPlot（Systat Software）を用いて行った。
　＜結果＞
　まず、新規スチリペントール誘導体（化合物 No.2）の乳酸脱水素酵素阻害活性を調べ、先行発明（特許文献１）のスチリペントール誘導体（化合物 No.1）と比較した（図１）。乳酸脱水素酵素は、２つのサブユニット（LDHA, LDHB)からなる４量体の代謝酵素である。そこで、LDHA の4量体（LDH5）と、LDHB の4量体（LDH1）に関して、スチリペントール誘導体の阻害活性を調べた。まず LDHA に関して調べたところ、先行発明の化合物 No.1 は 5 μM という低濃度まで阻害活性を示した（図１Ａ，白丸，n = 3）。これは、先行発明（特許文献１）の結果とほぼ一致している。そして今回、カルボニル基をヒドロキシ基に置換した化合物 No.2 に関しても、同じ濃度で阻害活性を示すことが分かった（図１Ａ，黒丸、n = 3）。また、LDHB に関しても調べたところ、両化合物は同程度の強い阻害活性を示した（図１Ｂ，各 n = 3）。すなわち、今回見出した新規スチリペントール誘導体（化合物 No.2）も、強力な乳酸脱水素酵素阻害活性を有していることが明らかとなった。
　この式（３Ａ－１）で表される化合物 No.2 は新規化合物であり、乳酸脱水素酵素阻害作用及び医薬（有効成分）としての有用性もこれまで報告されていないものである。式（１Ａ）で表される化合物は、Ｒがフェニル基である化合物 No.2 のみならず、Ｒがいかなる置換基である化合物であっても、報告されていない。そこで、化合物 No.2 以外の式（１Ａ）で表される化合物や、さらに置換基を導入した式（１Ｂ）で表される化合物も乳酸脱水素酵素阻害作用を有するかを検証するために、式（１Ａ）または式（１Ｂ）に包含される、表１に示した所定の構造式で表される化合物 No.3 から No.10 を新規合成して酵素活性評価を行った。その結果、化合物 No.3 から No.10 はいずれも、化合物 No.2 とは阻害活性が多少相違する場合もあるが、明らかな乳酸脱水素酵素阻害活性を有することが明らかとなった（図２－５，各 n = 3）。すなわち、先行発明としての式（III）で表される化合物のカルボニル基をヒドロキシ基に置換した式（１Ａ）で表される様々な化合物や、さらに置換基を導入した式（１Ｂ）で表される様々な化合物も、乳酸脱水素酵素阻害剤として機能することが示された。
　次に、カルボニル基を有する先行発明のスチリペントール誘導体（化合物 No.1）と、ヒドロキシ基を有する新規スチリペントール誘導体（化合物 No.2、No.4、No.9）に関し、in vivo 代謝安定性に関して検討した（図６－１０）。まず先行発明の化合物 No.1をマウスに経口投与し（50 mg/kg）、30 分後の血漿成分を HPLC で分析したところ、vehicle 投与マウスでは観察されないピークが複数観察された（図６Ａ，Ｂ）。これらは、化合物 No.1 由来のピークである。さらに標準試料の HPLC ピーク（図６Ｃ）と比較することで、化合物 No.1 の未変化体と想定される HPLC 保持時間がほぼ同じピークを同定した（図６Ｂ，矢印）。
　しかしながら、この血漿における化合物 No.1 由来のピーク（図６Ｂ）と標準試料の化合物 No.1 のピーク（図６Ｃ）は僅かにずれていたため、代謝された変化体も混じっている可能性が考えられた。そこで次に、この血漿における化合物 No.1 由来ピーク（図６Ｂ，矢印）を LC-MS により質量分析した（図７）。化合物 No.1 の分子量は 328.37 であり、ポジティブモードでのプロトン化分子の精密質量は m/z = 329.12 となる。そこで、m/z = 329.12 の抽出イオンクロマトグラム（extracted ion chromatogram; EIC）を調べたところ、化合物 No.1 の経口投与により EIC ピークが大きくなった（図７Ａ）。すなわち、化合物 No.1 の未変化体が血中で検出されている。しかし、そのピークの MS スペクトルを vehicle 投与マウスと化合物 No.1 投与マウスの血漿から取得し、その減算スペクトルを計算したところ、m/z = 329.12 でも MS ピークが観察されたが、それよりも大きな MS ピークが m/z = 331.13 に観察された（図７Ｃ）。そこで m/z = 331.13の EIC を調べたところ、化合物 No.1 投与マウスの血漿で観察される EIC ピーク（図７Ｂ）は、m/z = 329.12 の EIC ピーク（図７Ａ）よりも明らかに大きいことが分かった。すなわち、先行発明の化合物 No.1 は in vivo での代謝安定性が低く、経口投与後に血中で観察されるものの、未変化体が早く消失することが明らかとなった。
　そこで次に、新規スチリペントール誘導体である化合物 No.2 をマウスに経口投与し（50 mg/kg）、30 分後の血漿成分を HPLC で分析した（図８）。その結果、vehicle 投与マウスでは観察されない化合物 No.2 由来の HPLC ピークとして、5.1 min に大きなピーク、5.4 min に小さなピークが観察された（図８Ａ，Ｂ）。次に、標準試料の化合物 No.2 の HPLC ピーク（図８Ｃ）と比較すると、化合物 No.2 由来の 5.1 min ピークと保持時間が完全に一致していた（図８Ｂ, 矢印）。すなわち、新規スチリペントール誘導体である化合物 No.2 は in vivo での代謝安定性が高く、経口投与後も血中で未変化体濃度が維持されることが明らかとなった。化合物 No.4 および化合物 No.9 についても、上記と同様に HPLC で分析したところ、上記の化合物 No.2 についての結果と同様に、血漿成分と標準試料の HPLC ピーク保持時間が完全に一致していたことから、in vivo での代謝安定性が高く、経口投与後も血中で未変化体濃度が維持されることが明らかとなった（図９Ａ，Ｂ、図１０Ａ，Ｂ）。
　最後に、新規スチリペントール誘導体である化合物 No.2 を経口投与した際の in vivo 薬効として、抗てんかん作用を評価した（図１１）。成人の代表的な薬剤抵抗性てんかんとして知られる「海馬硬化症を伴う側頭葉てんかん」のモデルマウス（非特許文献３,１３）では、自発的なてんかん発作が観察される（図１１Ａ，Ｂ，Baseline）。そこで、コントロールとして vehicle を経口投与してもてんかん発作に変化はなかったが（図１１Ａ，Vehicle）、化合物 No.2 を経口投与するとてんかん発作が抑えられた（図１１Ｂ，Compound No.2）。集計データとして、vehicle の投与により発作回数には変化が見られなかったが、化合物 No.2 の投与後 1 時間から発作回数の有意な減少が観察された（図１１Ｃ，各 n = 10）。また投与量依存性を調べたところ、50 mg/kg の経口投与で有意な発作数減少を示すことが分かった（図１１Ｄ, n = 20 for 0 mg/kg [vehicle], n = 11 for 50 mg/kg, n = 10 for 150 mg/kg, n = 9 for 300 mg/kg）。これらの結果は、新規スチリペントール誘導体である化合物 No.2 の経口投与により、難治性てんかんモデルのてんかん発作が抑えられることを示している。
　当業者であれば、以上の実施例を通じて化合物 No.2から化合物 No.10について示された乳酸脱水素酵素阻害作用、代謝安定性、医薬（有効成分）としての有用性などは、上記特定の化合物とは異なる置換基Ｒ’を有するものを包含する、式（３Ａ）～（７Ａ）または式（３Ｂ）～（７Ｂ）で表される化合物全般について、また上記特定の化合物とは異なる環ＡをＲとして有するものを包含する、式（２Ａ）または式（２Ｂ）で表される化合物全般について、さらには環Ａ以外の置換基をＲとして有するものを包含する、式（１Ａ）または式（１Ｂ）で表される化合物全般について、そして最終的には、式（１Ａ）または式（１Ｂ）においてＲ、Ｒａ～Ｒｄ以外の置換基が導入されていてもよい、式（１）で表される化合物全般についても、同様に認められるであろうことを理解することができる。

Claims (10)

  1. 　下記式（１）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（１）中、Ｒは任意の置換基を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ、水素原子（無置換）または任意の置換基を表す。
  2. 　前記Ｒが、無置換でも置換されていてもよく、単環式でも多環式でもよい、芳香族性または非芳香族性の３～１４員環の一価の置換基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 　前記Ｒが、無置換でも置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、シクロヘキセニル基またはシクロペンテニル基である、請求項２に記載の化合物。
  4. 　前記Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが全て、水素原子（無置換）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 　前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄも全て、水素原子（無置換）である、請求項４に記載の化合物。
  6. 　前記Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、少なくとも１つが任意の置換基である、請求項４に記載の化合物。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の、塩または溶媒和物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物を含む、乳酸脱水素酵素阻害剤。
  9. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩または溶媒和物を有効成分として含む、医薬。
  10. 　抗てんかん剤または抗がん剤である、請求項９に記載の医薬。
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